CN113214181A - 一种莫沙必利的新制备方法 - Google Patents

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刘辉
龚博文
冯成亮
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明公开了一种莫沙必利的新制备方法，以廉价的2‑氯甲苯为起始原料，经硝化，亲核取代，自由基溴代，氯代，烷基化，硝基还原，氧化酰胺化合成莫沙必利。本方案原料易得，无危险工艺，无剧毒试剂，绿色环保，采用氧化酰胺化，具有选择性，避免了芳酰胺副产物的形成，收率高。

Description

一种莫沙必利的新制备方法
技术领域
本发明涉及一种莫沙必利的新制备方法。
背景技术
枸橼酸莫沙必利(mosapride citrate)，化学名为2-乙氧基-4-氨基-5-氯-N-[[4-[(4-氟苯基)-甲基]吗啉-2-基]甲基]苯甲酰胺枸橼酸盐二水合物，是大日本制药有限公司开发的消化道促动力药，属于选择性5-羟色胺4受体激动剂；1998年6月首次在日本上市，临床多用于慢性胃炎伴灼热、恶心、呕吐等消化道疾病的治疗，具有受体选择性强、剂量小、安全高效等优点。
莫沙必利的合成方案主要是以4-氨基水杨酸为起始原料，经甲酯化、乙酰化、烷基化，氯代、水解，与氯甲酸异丁酯反应成酸酐，然后与与2-氨甲基-4-(4-氟苄基)吗啉反应制得莫沙必利。如：中国医药工业杂志，2017,48,1578-1581.该合成方案起始原料较贵，酰胺合成步骤用到剧毒试剂氯甲酸异丁酯。合成方案如下：
Figure BDA0002377277960000011
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中莫沙必利的合成方法起始原料较贵，酰胺合成步骤用到剧毒试剂氯甲酸异丁酯的缺陷，提供一种莫沙必利的新制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
一种莫沙必利的制备新方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002377277960000021
具体包括如下的步骤：
第一步：2-氯-4-硝基甲苯的合成(I)
2-氯甲苯溶于醋酸中，冰浴，滴加浓硝酸(70％)，然后室温反应制备2-氯-4-硝基甲苯(I)；具体反应如下：
Figure BDA0002377277960000022
第二步：2-乙氧基-4-硝基甲苯的制备(II)
2-氯-4-硝基甲苯与乙醇钾溶于乙醇中，升温反应制备2-乙氧基-4-硝基甲苯(II)；具体反应如下：
Figure BDA0002377277960000031
第三步：2-乙氧基-4-硝基苄溴的制备(III)
2-乙氧基-4-硝基甲苯与NBS溶于DMC，在BPO引发下制备2-氯-5-乙氧基-4-溴甲基乙酰苯胺(III)；具体反应如下：
Figure BDA0002377277960000032
第四步：2-乙氧基-5-氯-4-硝基苄溴的制备(IV)
2-乙氧基-4-硝基苄溴与NCS溶于DMF中，反应制备2-乙氧基-5-氯-4-硝基苄溴；具体反应如下：
Figure BDA0002377277960000033
第五步：2-乙氧基-4-硝基-5-氯苄甲醚的制备(V)
2-乙氧基-4-硝基-5-氯苄溴与醇钠反应制备2-乙氧基-4-硝基-5-氯苄甲醚(V)；具体反应如下：
Figure BDA0002377277960000034
第六步：2-乙氧基-4-氨基-5-氯苄甲醚的制备(VI)
2-乙氧基-4-硝基-5-氯苄甲醚溶于乙醇中，Pd/C催化氢化制得2-乙氧基-4-氨基-5-氯苄甲醚(VI)；具体反应如下：
Figure BDA0002377277960000041
第七步：莫沙必利的制备(VII)
2-乙氧基-4-氨基-5-氯苄甲醚与N-(4-氟苄基)-3-氨甲基吗啉溶于乙腈，加入TBHP,I2催化氧化酰胺化制备莫沙必利(VII)；具体反应如下：
Figure BDA0002377277960000042
本发明所达到的有益效果是：本发明以廉价的以2-氯甲苯为起始原料，经硝化，亲核取代，自由基溴代，氯代，烷基化，硝基还原，氧化酰胺化合成莫沙必利。本方案原料易得，无危险工艺，无剧毒试剂，绿色环保，采用氧化酰胺化，具有选择性，避免了芳酰胺副产物的形成，收率高。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例
一种莫沙必利的制备新方法，具体包括如下步骤：
第一步：2-氯-4-硝基甲苯的合成(I)
取2-氯甲苯126g,溶于200毫升冰乙酸中，冰浴下，滴加浓硝酸(70％)150g,滴加完毕后，升温至室温，反应4h,反应过程中析出大量黄色固体，反应结束后，过滤，滤饼水洗至中性，干燥得黄色固体粉末，70％甲醇溶液重结晶得黄色固体粉末159g,收率93％。
第二步：2-乙氧基-4-硝基甲苯的制备(II)
取2-氯-4-硝基甲苯85g,溶于150毫升乙醇中，加入50克乙醇钾，升温至75～80℃，回流反应8h，反应结束后，减压回收大部分乙醇，残留物缓慢倒入冰水中，200毫升乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物石油醚：乙酸乙酯＝1:2重结晶得78.7g,收率87％。
第三步：2-乙氧基-4-硝基苄溴的制备(III)
取2-乙氧基-4-硝基甲苯90g,NBS 97.9g,溶于300毫升碳酸二甲酯中，体系升温至回流，缓慢分批加入BPO6g,反应6h,反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液倒入300毫升冰水中，分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物石油醚：乙酸乙酯＝1:2重结晶，得黄色固体粉末121.3g,收率94％。
第四步：2-乙氧基-5-氯-4-硝基苄溴制备(IV)
取2-乙氧基-4-硝基苄溴25.8g,NCS14g,溶于80毫升DMF中，体系升温至80℃，反应10h,反应结束后，体系冷却至室温，反应液倒入100毫升水中，50毫升乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物用石油醚：乙酸乙酯＝2:1重结晶，得黄色固体粉末26.7g,收率91％。
第五步：2-乙氧基-4-硝基-5-氯苄甲醚制备(V)
取2-乙氧基-5-氯-4-硝基苄溴29.3g,溶于60毫升氯仿中，加入甲醇钠溶液(40％)18g,加入完毕后，体系升温至回流反应6h,反应结束后，反应液冷却至室温，倒入冰水中，分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物无水乙醇重结晶得黄色固体21.8g,收率89％。
第六步：2-乙氧基-4-氨基-5-氯苄甲醚制备(VI)
2-乙氧基-4-硝基-5-氯苄甲醚12g,溶于30毫升无水乙醇中，加入1g Pd/C，通入氢气，回流反应4.5h,反应结束后，关闭氢气，冷却至室温，过滤，滤液减压回收溶剂，得黄色固体粉末20.9g，收率97％。
第七步：莫沙必利的合成(VII)
取2-乙氧基-4-氨基-5-氯苄甲醚11克，14g 2-氨甲基-4-(4-氟苄基)吗啉,60毫升乙腈，40g过氧化叔丁醇(TBHP),1g碘,70°反应8h,反应结束后，冷却至室温，反应体系中加入30克亚硫酸氢钠，水60毫升，50毫升乙酸乙酯萃取，有机层水洗两次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得白色粗品，粗品，70％的乙醇重结晶得白色固体15.5g,收率74％。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种莫沙必利的新制备方法，其特征在于，以2-氯甲苯为起始原料，经硝化，亲核取代，自由基溴代，氯代，烷基化，硝基还原，氧化酰胺化合成莫沙必利。
2.如权利要求1所述的莫沙必利的新制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
第一步：2-氯-4-硝基甲苯的合成(I)
2-氯甲苯溶于醋酸中，冰浴下滴加浓硝酸，然后室温反应制备2-氯-4-硝基甲苯(I)；
第二步：2-乙氧基-4-硝基甲苯的制备(II)
2-氯-4-硝基甲苯与乙醇钾溶于乙醇中，升温反应制备2-乙氧基-4-硝基甲苯(II)；
第三步：2-乙氧基-4-硝基苄溴的制备(III)
2-乙氧基-4-硝基甲苯与NBS溶于DMC，在BPO引发下制备2-氯-5-乙氧基-4-溴甲基乙酰苯胺(III)；
第四步：2-乙氧基-5-氯-4-硝基苄溴的制备(IV)
2-乙氧基-4-硝基苄溴与NCS溶于DMF中，反应制备2-乙氧基-5-氯-4-硝基苄溴；
第五步：2-乙氧基-4-硝基-5-氯苄甲醚的制备(V)
2-乙氧基-4-硝基-5-氯苄溴与醇钠反应制备2-乙氧基-4-硝基-5-氯苄甲醚(V)；
第六步：2-乙氧基-4-氨基-5-氯苄甲醚的制备(VI)
2-乙氧基-4-硝基-5-氯苄甲醚溶于乙醇中，Pd/C催化氢化制得2-乙氧基-4-氨基-5-氯苄甲醚(VI)；
第七步：莫沙必利的制备(VII)
2-乙氧基-4-氨基-5-氯苄甲醚与N-(4-氟苄基)-3-氨甲基吗啉溶于乙腈，加入TBHP,I2催化氧化酰胺化制备莫沙必利(VII)。
3.如权利要求2所述的莫沙必利的新制备方法，其特征在于，第二步中2-乙氧基-4-硝基甲苯制备的反应温度为75～80℃。
4.如权利要求2所述的莫沙必利的新制备方法，其特征在于，第四步：2-乙氧基-5-氯-4-硝基苄溴制备时反应温度为80℃。
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