CN116283654A - 一种高效制备盐酸多巴胺原料药的工艺 - Google Patents

一种高效制备盐酸多巴胺原料药的工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种盐酸多巴胺的制备方法，包括如下步骤：⑴将邻苯二甲醚和氨基乙腈盐酸盐溶于有机溶剂中，在高压加氢下亲核取代还原，过滤浓缩成盐；⑵将⑴所得固体加到反应釜中，再滴加氢溴酸，升温回流反应，降温析晶过滤，滤饼用异丙醇打浆，过滤得溴酸多巴胺类白色固体粉末；⑶用纯化水升温溶清步骤⑵所得的固体，溶清后滴加盐酸，搅拌降温析晶过滤，滤饼用异丙醇打浆，过滤，45℃真空干燥至恒重。⑷用醇和水升温溶清步骤⑶的粗品，滴加盐酸搅拌，得到盐酸多巴胺白色晶状固体。本发明方法采用的原料廉价易得，反应产率高，副反应少，操作步骤少，反应流程短，后处理简单，适于工业化生产，产品纯度高、稳定性好、易于长期放置使用。

Description

一种高效制备盐酸多巴胺原料药的工艺
技术领域
本发明涉属于医药化学技术领域，尤其涉及一种化合物盐酸多巴胺的高效制备方法。
背景技术
盐酸多巴胺(Dopamine Hydrochloride),化学名4-(2-氨基乙基)-1,2-苯二酚盐酸盐。多巴胺具有β受体激动作用，也有一定的α受体激动作用，能增强心肌收缩力，增加心排血量，加快心率作用较轻微，对周围血管有轻度收缩作用，升高动脉压，对内脏血管则使之扩张，增加血流量，使肾血流量及肾小球滤过率均增加，从而促使尿量及钠排泄量增多，能改善末梢循环，明显增加尿量，对心率则无显著影响，为其优于其他血管收缩剂或血管扩张剂之处，临床主要可用于各种类型休克。其结构式如下:
Figure BDA0004065949780000011
根据文献调研，合成盐酸多巴胺现有的报道主要有：
中国医药工业杂志1977,2,21～22报道的合成方法如下：
Figure BDA0004065949780000012
以胡椒乙腈为起始原料，经催化加氢，开环脱保护得到多巴胺，纯度99％,总收率70％，催化加氢过程中容易产生仲胺类副产物，大大降低收率，第二步脱保护反应温度较高，且使用甲苯作为溶剂，甲苯属于易制毒管制品，不易获得，工业生产难度较大；
中国专利CN111925293A报道的合成方法如下：
Figure BDA0004065949780000021
该路线以藜芦醛作为起始物料,经Henrey反应生成，α，β不饱和硝基化合物，再经钯碳氢化制备2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺。该路线涉及易制爆化学品硝基甲烷的使用，且含有硝基甲烷的废液很难处理，并不适合工业化生产的需要；
山东轻工业学院学报，1990，4(3)，1-3和
Chemical&Pharmaceutical Bulletin，1988，36(2)，837-40报道合成路线如下：
Figure BDA0004065949780000022
该路线以3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(香兰素)为原料,首先在甲胺催化下与硝基甲烷缩合得到4-羟基-3-甲氧基-β-硝基乙苯,还原得到4-羟基-3-甲氧基苯乙胺盐酸盐，溴化氢催化脱去甲基得到多巴胺氢溴酸盐，然后与盐酸反应得到多巴胺盐酸盐，精制后得到成品，纯度98％，总收率40％。第一步用到易燃易爆的危化品硝基甲烷，但该步骤反应条件温和，室温即可反应，第二步用到大量的锌粉和盐酸﹐产生大量的三废，特别是产生氢气，工业生产危险性较高，且锌粉属于易制爆化学品。此外，该路线总收率较低，纯度无法达到原料药标准；
S.G.Lee et al.Enzyme and Microbial Technology 25(1999)298-302；Metabolic Engineering，2012，14(6),603-610报道合成路线如下：
Figure BDA0004065949780000031
该路线以邻苯二酚或L-酪氨酸为原料，首先反应得到左旋多巴，再经脱羧反应得到多巴胺。中间体左旋多巴有市售品，也有文献报道直接以左旋多巴为起始原料。该路线多数是以酶做催化剂，反应条件苛刻，酶的价格较高，反应收率较低，且产物纯度较低，副产物较多，纯化困难，不利于成本控制，难以实现工业化生产；
中国专利CN114014766A报道合成路线如下：
Figure BDA0004065949780000032
该路线以邻苯二甲醚作为起始物料，经亲核取代、还原得到盐酸多巴胺中间体2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺。该路线第一步亲核取代会产生不稳定的中间态，对反应环境比较苛刻不易发生反应，容易发生氨基乙腈盐酸盐成环的副反应，纯度低，且第二步还原用到易制爆的危化品硼氢化钠，不利于工业化生产。
为了解决现有盐酸多巴胺成本高纯度低以及工艺路线过程中使用到易制毒易制爆化学品的问题，本发明的目的是提供一种高效制备盐酸多巴胺原料药的工艺，满足原料药的标准，且原料便宜易得，降低生产成本，所得产品更加稳定，易于保存。此外还具有路线中避免剧毒品以及易制爆化学品的使用，操作简便的优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效制备盐酸多巴胺原料药的工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案为：
一种盐酸多巴胺的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0004065949780000041
⑴将邻苯二甲醚和氨基乙腈盐酸盐溶于有机溶剂中，在高压加氢催化下升温亲核取代并还原，用HPLC跟踪反应进程，反应完成后，过滤，浓缩，萃取，浓缩，成盐，得到3,4-二甲氧基苯乙胺氢溴酸盐类白色固体粉末；
⑵在步骤⑴反应完成后，将⑴所得固体加到反应釜中，再滴加氢溴酸，滴加完毕后升温回流反应，用HPLC跟踪反应进程，反应完成，降至室温析晶，过滤，滤饼用异丙醇打浆，过滤得溴酸多巴胺类白色固体粉末；
⑶用纯化水升温溶清步骤⑵所得的固体，溶清后滴加盐酸，滴加完毕，继续回流一小时，降温析晶，过滤，滤饼用异丙醇打浆，过滤得盐酸多巴胺白色固体粉末粗品，45℃真空干燥至恒重；
⑷用醇和水做溶剂，升温溶清步骤⑶的粗品，再滴加盐酸，继续搅拌0.5小时，阶梯降温搅拌析晶，得到盐酸多巴胺白色晶状固体。
进一步优选的，步骤⑴中所用催化剂为5％钯碳、5％铂碳、钯碳(钯含量10％)、10％铂碳中的一种，催化效率钯碳(钯含量10％)更高，10％铂碳、5％钯碳或者铂碳反应不彻底，优选钯碳(钯含量10％)；更优选催化剂与邻苯二甲醚的质量比为0.03：1。
进一步优选的，步骤⑴中所述反应氢气压力为1MPa～2MPa，优选1MPa。
进一步优选的，步骤⑴中所述反应温度为60℃～80℃，优选反应温度70℃。
进一步优选的，步骤⑴中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种，甲醇对起始物料和氢气溶解性更好，反应效率更高，且在后处理浓缩过程中，甲醇更易于除去，优选甲醇。
进一步优选的，步骤⑵中所述的氢溴酸与3,4-二甲氧基苯乙胺氢溴酸盐的质量比为(3～6):1，所述的氢溴酸的浓度为40％～48％，优选5:1，更优选浓度为48％的氢溴酸。
进一步优选的，步骤⑵中所述的反应温度为110℃～130℃，优选125℃。
进一步优选的，步骤⑶中所述的盐酸与溴酸多巴胺的摩尔比为(1～3)：1，且盐酸的浓度为36％～38％，优选2:1，更优选浓度为38％的盐酸。
进一步优选的，步骤⑷中所述的醇、水和粗品盐酸多巴胺的体积与质量比为(0.2～1)：(0.5～2)：1，所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种，综合收率和稳定性，优选0.5:1:1，更优选醇为甲醇。
进一步优选的，步骤⑷中所述的盐酸与粗品盐酸多巴胺的摩尔比为(0.1～1)：1，优选0.5:1。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
1.本发明提供的盐酸多巴胺的制备方法，以邻苯二甲醚为起始原料，邻苯二甲醚为常见的医药中间体，广泛应用于合成延胡索乙素、异搏定等。该品也是检定血液中乳酸、测定甘油的试剂，用于香料及防腐剂。市场价为300-500元/kg。
2.本发明提供的盐酸多巴胺的制备方法，工艺过程中避免了剧毒危化品及易制爆危化品的使用，且后处理方法简单，三废较少，更适用于工业化放大生产。
3.本发明提供的盐酸多巴胺的制备方法，总收率比现有技术提高，且纯度可达99.9％，符合国内外药典标准，所得晶体更加稳定，降低了包装物料的苛刻要求，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明制备盐酸多巴胺的反应路线图。
图2为本发明制得的盐酸多巴胺液相色谱图。
图3为本发明制得的盐酸多巴胺质谱图。
图4为本发明制得的盐酸多巴胺红外图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步的详细说明。可以理解的是,此处所描述的具体实施例仅用于解释相关发明,而非对该发明的限定。
实施例1：
将20g(145mmol)邻苯二甲醚、14g(146mmol)氨基乙腈盐酸盐、0.6g钯碳(钯含量10％)和50mL甲醇加到高压反应釜中，室温氮气置换后，通入1MPa氢气，搅拌并升温至70℃，反应3h，HPLC检测反应完全后，过滤(滤饼为钯碳，可回收)，浓缩滤液至恒重，加入50mL水溶解，50mL*3二氯甲烷萃取，浓缩至恒重，加入100mL异丙醇，滴加32g(189mmol)HBr(浓度48％)成盐，过滤，滤饼35℃真空干燥得到37.24g类白色固体粉末，纯度98.20％，收率98.13％，为3,4-二甲氧基苯乙胺氢溴酸盐。
将得到的37.24g类白色固体粉末和186.2g氢溴酸(浓度48％)加到250mL三口烧瓶中，通入氮气保护，搅拌升温至125℃反应6h，HPLC检测反应完全后，自然冷却析晶6h，过滤，滤饼用70mL异丙醇打浆，过滤，得类白色固体粉末溴酸多巴胺湿品。在250mL三口瓶中，用33.4mL纯化水升温至85℃溶清滤饼，滴加27.38g(285mmol)盐酸(浓度38％)，滴加完毕继续搅拌1h后，自然降温析晶5h，过滤，滤饼45℃真空干燥得到26.13g白色固体粉末纯度99.53％，收率96.60％，为盐酸多巴胺粗品。
将26.13g盐酸多巴胺粗品、13.6mL甲醇、26.13g纯化水加到250mL三口烧瓶中，通入氮气保护，搅拌升温至65℃溶清，滴加6.6g(68.89mmol)盐酸(浓度38％)，滴加完毕继续搅拌1h后，自然冷却析晶8h，过滤，滤饼45℃真空干燥得到21.20g白色晶体颗粒，纯度99.98％，单一杂质不超0.1％，收率81.13％，总收率为77.09％。
实施例2：
将20g(145mmol)邻苯二甲醚、14g(146mmol)氨基乙腈盐酸盐、0.6g钯碳(钯含量10％)和50mL乙醇加到高压反应釜中，室温氮气置换后，通入1MPa氢气，搅拌并升温至70℃，反应5h，HPLC检测反应完全后，过滤(滤饼为钯碳，可回收)，浓缩滤液至恒重，加入50mL水溶解，50mL*3二氯甲烷萃取，浓缩至恒重，加入100mL异丙醇，滴加32g(189mmol)HBr(浓度48％)成盐，过滤，滤饼35℃真空干燥得到35.46g类白色固体粉末，纯度98.6％，收率93.44％，为3,4-二甲氧基苯乙胺氢溴酸盐。
将得到的35.46g类白色固体粉末和141.84g氢溴酸(浓度48％)加到250mL三口烧瓶中，通入氮气保护，搅拌升温至125℃反应11h，HPLC检测反应完全后，自然冷却析晶6h，过滤，滤饼用70mL异丙醇打浆，过滤，得类白色固体粉末溴酸多巴胺湿品。在250mL三口瓶中，用31.66mL纯化水升温至85℃溶清滤饼，滴加25.96g(271mmol)盐酸(浓度38％)，滴加完毕继续搅拌1h后，自然降温析晶5h，过滤，滤饼45℃真空干燥得到24.48g白色固体粉末纯度99.41％，收率95.45％，为盐酸多巴胺粗品。
将24.48g盐酸多巴胺粗品、12.24mL乙醇、24.48g纯化水加到250mL三口烧瓶中，通入氮气保护，搅拌升温至65℃溶清，滴加6.19g(64.54mmol)盐酸(浓度38％)，滴加完毕继续搅拌1h后，自然冷却析晶8h，过滤，滤饼45℃真空干燥得到18.47g白色片状固体，纯度99.97％，单一杂质不超0.1％，收率75.45％，总收率为67.16％。
实施例3：
将20g(145mmol)邻苯二甲醚、14g(146mmol)氨基乙腈盐酸盐、0.4g钯碳(钯含量10％)和50mL甲醇加到高压反应釜中，室温氮气置换后，通入1MPa氢气，搅拌并升温至70℃，反应5h，HPLC检测反应完全后，过滤(滤饼为钯碳，可回收)，浓缩滤液至恒重，加入50mL水溶解，50mL*3二氯甲烷萃取，浓缩至恒重，加入100mL异丙醇，滴加32g(189mmol)HBr(浓度48％)成盐，过滤，滤饼35℃真空干燥得到30.48g类白色固体粉末，纯度96.24％，收率80.32％，为3,4-二甲氧基苯乙胺氢溴酸盐。
将得到的30.48g类白色固体粉末和182.88g氢溴酸(浓度48％)加到250mL三口烧瓶中，通入氮气保护，搅拌升温至125℃反应6h，HPLC检测反应完全后，自然冷却析晶6h，过滤，滤饼用70mL异丙醇打浆，过滤，得类白色固体粉末溴酸多巴胺湿品。在250mL三口瓶中，用27.21mL纯化水升温至85℃溶清滤饼，滴加22.31g(233mmol)盐酸(浓度38％)，滴加完毕继续搅拌1h后，自然降温析晶5h，过滤，滤饼45℃真空干燥得到21.39g白色固体粉末纯度99.48％，收率97.01％，为盐酸多巴胺粗品。
将21.39g盐酸多巴胺粗品、16.04mL异丙醇、21.39g纯化水加到250mL三口烧瓶中，通入氮气保护，搅拌升温至65℃溶清，滴加5.4g(56.40mmol)盐酸(浓度38％)，滴加完毕继续搅拌1h后，自然冷却析晶8h，过滤，滤饼45℃真空干燥得到16.93g白色粉末固体，纯度99.95％，单一杂质不超0.1％，收率79.15％，总收率为61.56％。
实施例4：
将20g(145mmol)邻苯二甲醚、14g(146mmol)氨基乙腈盐酸盐、0.6g钯碳(钯含量10％)和50mL甲醇加到高压反应釜中，室温氮气置换后，通入2MPa氢气，搅拌并升温至80℃，反应3h，HPLC检测反应完全后，过滤(滤饼为钯碳，可回收)，浓缩滤液至恒重，加入50mL水溶解，50mL*3二氯甲烷萃取，浓缩至恒重，加入100mL异丙醇，滴加32g(189mmol)HBr(浓度48％)成盐，过滤，滤饼35℃真空干燥得到37.10g类白色固体粉末，纯度97.02％，收率97.76％，为3,4-二甲氧基苯乙胺氢溴酸盐。
将得到的37.10g类白色固体粉末和185.5g氢溴酸(浓度48％)加到250mL三口烧瓶中，通入氮气保护，搅拌升温至110℃反应22h，HPLC检测反应完全后，自然冷却析晶6h，过滤，滤饼用70mL异丙醇打浆，过滤，得类白色固体粉末溴酸多巴胺湿品。在250mL三口瓶中，用33.2mL纯化水升温至85℃溶清滤饼，滴加27.16g(283mmol)盐酸(浓度38％)，滴加完毕继续搅拌1h后，自然降温析晶5h，过滤，滤饼45℃真空干燥得到25.97g白色固体粉末纯度98.45％，收率96.76％，为盐酸多巴胺粗品。
将25.97g盐酸多巴胺粗品、25.97mL甲醇、51.94g纯化水加到250mL三口烧瓶中，通入氮气保护，搅拌升温至65℃溶清，滴加6.6g(68.47mmol)盐酸(浓度38％)，滴加完毕继续搅拌1h后，自然冷却析晶8h，过滤，滤饼45℃真空干燥得到16.94g白色晶体颗粒，纯度99.98％，单一杂质不超0.05％，收率65.23％，总收率为61.6％。

Claims (11)

1.一种盐酸多巴胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
⑴将邻苯二甲醚和氨基乙腈盐酸盐溶于有机溶剂中，在高压加氢催化下升温亲核取代并还原，用HPLC跟踪反应进程，反应完成后，过滤，浓缩，萃取，浓缩，成盐，得到3,4-二甲氧基苯乙胺氢溴酸盐类白色固体粉末；
⑵在步骤⑴反应完成后，将⑴所得固体加到反应釜中，再滴加氢溴酸，滴加完毕后升温回流反应，用HPLC跟踪反应进程，反应完成，降至室温析晶，过滤，滤饼用异丙醇打浆，过滤得溴酸多巴胺类白色固体粉末；
⑶用纯化水升温溶清步骤⑵所得的固体，溶清后滴加盐酸，滴加完毕，继续回流一小时，降温析晶，过滤，滤饼用异丙醇打浆，过滤得盐酸多巴胺白色固体粉末粗品，45℃真空干燥至恒重；
⑷用醇和水做溶剂，升温溶清步骤⑶的粗品，再滴加盐酸，继续搅拌0.5小时，阶梯降温搅拌析晶，得到盐酸多巴胺白色晶状固体；
具体反应路线如下：
Figure FDA0004065949770000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑴中所述催化剂与邻苯二甲醚的质量比为(0.02～0.05)：1，且步骤⑴中所述的催化剂为5％钯碳、5％铂碳、钯碳(钯含量10％)、10％铂碳中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑴中所述反应氢气压力为1MPa～2MPa，步骤⑴中所述反应温度为60℃～80℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑴中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑵中所述的氢溴酸与3,4-二甲氧基苯乙胺氢溴酸盐的质量比为(3～6):1，且步骤⑵中所述的氢溴酸的浓度为40％～48％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑵中所述的反应温度为110℃～130℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑶中所述的盐酸与溴酸多巴胺的摩尔比为(1～3)：1，且盐酸的浓度为36％～38％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑷中所述的醇、水和粗品盐酸多巴胺的体积与质量比为(0.2～1)：(0.5～2)：1，且步骤⑷中所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑷中所述的盐酸与粗品盐酸多巴胺的摩尔比为(0.1～1)：1。
10.如权利要求1-9任一项所述的盐酸多巴胺的制备方法获得高纯盐酸多巴胺原料药。
11.根据权利要求10所述的盐酸多巴胺原料药，其特征在于，纯度大于等于99.8％。
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