CN103804267B - 一种维达列汀的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种以维达列汀的合成方法，包括原料（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰或者（S）-1-（2-溴乙酰基）吡咯烷-2-甲氰与3-羟基-金刚烷胺在有机溶剂和水的混合体系中，在催化剂作用下缩合反应，反应结束进行萃取分离、浓缩、结晶得到高含量、高纯度、高产率的产品。该方法工艺简洁、操作简单、绿色环保，适用于工业化大生产。

Description

一种维达列汀的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种治疗糖尿病药物维达列汀的合成，具体涉及合成原料为3-羟基-金刚烷胺和(S)-1-(2-卤代乙酰基)吡咯烷-2-甲氰，在温和绿色环保流程下缩合、结晶纯化得到产物高纯度维达列汀。
背景技术
维达列汀，英文名：Vildgliptin，也叫维格列汀。是2008年诺华制药公司上市的是一种新的口服治疗糖尿病药物。其作用机制为能有效的选择性、竞争性及可逆的抑制二肽基肽酶Ⅳ，能增强胰高血糖样肽I活性和降低2型糖尿病患者的高血糖症状。维格列汀通过与二肽基肽酶Ⅳ结合形成二肽基肽酶Ⅳ复合物而抑制该酶的活性，在提高胰高血糖素样多肽1浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。研究表明，维达列汀无论是单用还是与其他抗糖尿病药物合用，均能明显降低具有临床意义的糖基化血红蛋白水平，具有良好的耐受性，且无体重增加和浮肿等不良反应，低血糖和胃肠道等不良反应发生率也较低。其与盐酸二甲双胍合用的抗糖尿病复方效果尤佳。
维达列汀新药保护专利在美国、欧洲和中国的保护期均在2019年12月，其市场将在未来的10年内达到顶峰，当前是进行仿制药前期研究的最佳时机。通过查阅国内外文献，维达列汀合成研究的文献有50多份，其中论文和专利各占一半。维达列汀合成路线主要有以下一些路线：第一条路线为以L-脯氨酸为原料，先进行L-脯氨酸的胺基保护，再合成酰胺、脱保护得到L-脯氨酰胺。然后对胺基进行氯乙酰化，然后在三氟乙酸酐作用下脱水得到关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰，再与3-羟基-金刚烷胺反应得到维达列汀（Villhauer,E.B.;Brinkman,J.A.;Naderi,G.B.;Burkey,B.F.;Dunning,B.E.;Prasad,K.;Mangold,B.L.;Russel,M.E.;Hughes,T.E.J.Med.Chem.2003,46,2774–2789.Fukushima,H.;Hiratate,A.;Takahashi,M.;Saito,M.;Munetomo,E.;Kitano,K.;Saito,H.;Takaoka,Y.;Yamamoto,K.Bioorg.Med.Chem.2004,12,6053–6061.Shekhar,R.;Girgis,M.J.Processforproducingaminoacidamides.USPatentApplicationUS6,271,394B1,August7,2001.）。
第二条路线为以L-脯氨酸为原料，先进行胺基氯乙酰化，碳碳二环己基亚胺催化下与碳酸氢铵反应得到酰胺再合成酰胺，然后在三氟乙酸酐作用下脱水得到关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰，再与3-羟基-金刚烷胺反应得到维达列汀（Fedorov,A.E.;Shestopalov,A.M.;Belyakov,P.A.Russ.Chem.Bull.2003,52,2197–2202.SantoshK.Singh,NarendraManneandManojitPal.Synthesisof(S)-1-(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile:AkeyintermediatefordipeptidylpeptidaseIVinhibitors.BeilsteinJournalofOrganicChemistry,2008,4,(20):1-5.UlrichHassiepen,Lorrach;MatthiasKittelmannUS8252751B2.）。
其他路线也主要是中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰和3-羟基-金刚烷胺的制备或者起始原料不同而有所区别。有文献报道直接使用L-脯氨酰胺为原料制备1-（2-氯乙酰基）-脯氨酰胺，再以不同的脱水试剂反应制备中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰（HalamaAles;KOlsine.WO2010/022690A2）。而3-羟基-金刚烷胺的制备方法是以盐酸金刚烷胺为原料，在硝酸和浓硫酸体系硝化，再以强碱还原得到（张检，维达列汀的制备及其衍生物的合成研究，重庆医科大学硕士学位论文，2011.）。
由于从最普通化工原料制备关键中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰和3-羟基-金刚烷胺步骤长，产率不高，工艺流程复杂，污染大。目前，这两种关键中间体市场供应厂家较多，供应量充足。文献报道，中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰和3-羟基-金刚烷胺缩合得到维达列汀工艺均为在有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、2-丁酮等体系中，以碳酸钾等弱碱加热反应10-30h，这一步的产率大概在30-50%。以上用中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰和3-羟基-金刚烷胺制备维达列汀的工艺主要存在以下一些缺点：
（1）在有机溶剂中碳酸溶解度极低，所以要加入过量很多的碳酸钾以维持可进行缩合胺化的反应pH值；（2）在加入更多碳酸钾后，为了提高pH值，必须加热促进碳酸钾溶解，这导致酰胺键可能水解，同时在高温条件下，3-羟基-金刚烷胺可能与两分子（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰反应，生产副产物多；（3）反应体系催化剂均用到了大量碘化钾，成为主要的污染物之一；（4）由于反应转化率不高，副产物多，维达列汀最终产率较低，切结晶分离效果差，甚至有柱层析分离工艺，成本过高，不利于产业化。
为解决上述以（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰和3-羟基-金刚烷胺为原料一步法制备维达列汀的缺点，本发明工艺路线采用更合适的中间体、更加绿色环保的路线，直接以（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰或者（S）-1-（2-溴乙酰基）吡咯烷-2-甲氰与3-羟基-金刚烷胺反应。工艺减少有机溶剂和碳酸钾催化剂的使用，制备维达列汀成本低、工艺简单、绿色环保、产率高，有非常好的应用价值。
本发明与上述方法之不同之处在于：（1）采用了新的起始原料（S）-1-（2-溴乙酰基）吡咯烷-2-甲氰与3-羟基-金刚烷胺，其反应条件更温和，副产物少，收率更高，缺点为原料比（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰稍贵。（2）采用非极性有机溶剂和水为反应介质，加入相转移催化剂，大大提高反应效率和转化率。（3）转化率高，条件温和，副产物少，产品结晶分离简单。（4）其他原辅料都为常规的反应试剂，温和、安全，无污染物产生，工艺更加绿色环保。设备更简单，操作更加简洁。以上从经济、环境和职业健康角度均为优良的工业化生产之路线。
发明内容
本发明需要解决的核心问题是克服现有以（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰和3-羟基-金刚烷胺为原料一步法制备维达列汀制备工艺的缺点，建立环境友好、低成本、简洁的从维达列汀工业化生产工艺。
本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图。
维达列汀合成工艺路线直接以（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰或者（S）-1-（2-溴乙酰基）吡咯烷-2-甲氰与3-羟基-金刚烷胺反应，反应结束进行萃取分离、浓缩、结晶得到高含量和高纯度的产品。具体步骤如下：
1、在1号不锈钢反应釜中，加入反应原料（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰或者（S）-1-（2-溴乙酰基）吡咯烷-2-甲氰和3-羟基-金刚烷胺，室温下再加溶剂搅拌溶解；
2、在2号不锈钢反应釜中先加入中性碱和相转移催化剂，再加入适量的水搅拌溶剂待用；
3、夹套控制1号反应釜温度10℃以下，搅拌同时将2号不锈钢反应釜含碱和相转移催化剂的水溶液缓慢加入1号反应釜，并维持温度30℃以内，反应4-16h，薄层层析监测原料完全反应视为反应完成；
4、反应结束后，反应液转移至萃取罐，并静置分层。分出有机相，并再用一定体积的有机溶剂萃取两次，合并有机相，以无水硫酸钠干燥过夜。减压浓缩得到维达列汀油状物粗产品；
5、将维达列汀油状物粗品以一定量的有机溶剂加热溶解，经过精滤器，转入带浓缩器结晶罐，减压浓缩至一定体积，再搅拌、降温结晶。结晶完成，减压抽虑，双锥50℃干燥3h，得到合格维达列汀产品。
本发明提供了维达列汀简单环保合成工艺，以（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰或者（S）-1-（2-溴乙酰基）吡咯烷-2-甲氰与3-羟基-金刚烷胺为起始原料，在不锈钢反应釜内完成缩合胺化反应，再萃取分离，结晶纯化。在反应使用试剂、原辅料方面均考虑以绿色环保、效率。本方法有高原子经济型、设备简单、生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。
附图说明
图1是维达列汀的合成路线。
具体实施方式
在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。
实施例1维达列汀的合成1
在1号500L不锈钢反应釜中，加入（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰20.0kg和3-羟基-金刚烷胺22.0kg，再加二氯甲烷160L搅拌溶解。在2号不锈钢反应釜中加入中性碱碳酸钾10.0kg和四丁溴化铵1.1kg，再水80.0kg搅拌溶解。夹套通冷盐水控制1号反应釜温度10℃以下，缓慢通入2号反应釜水溶液，约2h加完。然后缓慢升温至室温，继续搅拌反应10h，至薄层层析监控原料（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰完全反应，结束反应。将反应液转入萃取罐静置分层，分出二氯甲烷层，再继续加二氯甲烷50L萃取两次。合并二氯甲烷共约260L，加无水硫酸钠10.0kg干燥过夜，再减压浓缩除去二氯甲烷得到维达列汀油状物粗品38.7kg。加入95%乙醇300L加热溶解维达列汀粗品，精滤后，转入带浓缩结晶罐。减压浓缩出约180L乙醇，降温至约10℃搅拌结晶2h，析出白色维达列汀晶体。抽虑，双锥干燥控温50℃以内干燥3h，得到合格的维达列汀31.3kg，产率88.9%，高效液相检测，面积归一法纯度99.0%，外标法含量99.1%。
实施例2维达列汀的合成2
在1号500L不锈钢反应釜中，加入（S）-1-（2-溴乙酰基）吡咯烷-2-甲氰21.5kg和3-羟基-金刚烷胺22.0kg，再加二氯甲烷160L搅拌溶解。在2号不锈钢反应釜中加入中性碱碳酸钠9.0kg和四丁溴化铵1.2kg，再水80.0kg搅拌溶解。夹套通冷盐水控制1号反应釜温度10℃以下，缓慢通入2号反应釜水溶液，约2h加完。然后缓慢升温至20-22℃，继续搅拌反应5h，至薄层层析监控原料（S）-1-（2-溴乙酰基）吡咯烷-2-甲氰完全反应，结束反应。将反应液转入萃取罐静置分层，分出二氯甲烷层，再继续加二氯甲烷50L萃取两次。合并二氯甲烷共约260L，加无水硫酸钠10.0kg干燥过夜，再减压浓缩除去二氯甲烷得到维达列汀油状物粗品39.1kg。加入95%乙醇300L加热溶解维达列汀粗品，精滤后，转入带浓缩结晶罐。减压浓缩出约180L乙醇，降温至约10℃搅拌结晶2h，析出白色维达列汀晶体。抽虑，双锥干燥控温50℃以内干燥3h，得到合格的维达列汀32.1kg，产率91.2%，高效液相检测，面积归一法纯度99.3%，外标法含量99.5%。

Claims (3)

1.一种维达列汀的合成方法，其特征在于，直接以(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰或者(S)-1-(2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲氰与3-羟基-金刚烷胺反应，反应结束进行萃取分离、浓缩、结晶得到高含量和高纯度的产品；
具体步骤如下：
1)在1号不锈钢反应釜中，加入反应原料(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰或者(S)-1-(2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲氰和3-羟基-金刚烷胺，室温下再加溶剂搅拌溶解；
2)在2号不锈钢反应釜中先加入中性碱和相转移催化剂，再加入适量的水搅拌，所得溶剂待用；
3)夹套控制1号反应釜温度10℃以下，搅拌同时将2号不锈钢反应釜中含碱和相转移催化剂的水溶液缓慢加入1号反应釜，并维持温度30℃以内，反应4-16h，薄层层析监测原料完全反应视为反应完成；
4)反应结束后，反应液转移至萃取罐，并静置分层；分出有机相，并再用一定体积的有机溶剂萃取两次，合并有机相，以无水硫酸钠干燥过夜；减压浓缩得到维达列汀油状物粗产品；
5)将维达列汀油状物粗品以一定量的有机溶剂加热溶解，经过精滤器，转入带浓缩器结晶罐，减压浓缩至一定体积，再搅拌、降温结晶；结晶完成，减压抽滤，双锥50℃干燥3h，得到合格维达列汀产品。
2.根据权利要求1所述的维达列汀的合成方法，其特征在于，在1号500L不锈钢反应釜中，加入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰20.0kg和3-羟基-金刚烷胺22.0kg，再加二氯甲烷160L搅拌溶解；在2号不锈钢反应釜中加入中性碱碳酸钾10.0kg和四丁溴化铵1.1kg，再加入水80.0kg搅拌溶解；夹套通冷盐水控制1号反应釜温度10℃以下，缓慢通入2号反应釜水溶液，2h加完；然后缓慢升温至室温，继续搅拌反应10h，至薄层层析监控原料(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰完全反应，结束反应；将反应液转入萃取罐静置分层，分出二氯甲烷层，再继续加二氯甲烷50L萃取两次；合并二氯甲烷共260L，加无水硫酸钠10.0kg干燥过夜，再减压浓缩除去二氯甲烷得到维达列汀油状物粗品38.7kg；加入95％乙醇300L加热溶解维达列汀粗品，精滤后，转入带浓缩结晶罐；减压浓缩出180L乙醇，降温至10℃搅拌结晶2h，析出白色维达列汀晶体；抽滤，双锥干燥控温50℃以内干燥3h，得到合格的维达列汀31.3kg，产率88.9％，高效液相检测，面积归一法纯度99.0％，外标法含量99.1％。
3.根据权利要求1所述的维达列汀的合成方法，其特征在于，在1号500L不锈钢反应釜中，加入(S)-1-(2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲氰21.5kg和3-羟基-金刚烷胺22.0kg，再加二氯甲烷160L搅拌溶解；在2号不锈钢反应釜中加入中性碱碳酸钠9.0kg和四丁溴化铵1.2kg，再加入水80.0kg搅拌溶解；夹套通冷盐水控制1号反应釜温度10℃以下，缓慢通入2号反应釜水溶液，2h加完；然后缓慢升温至20-22℃，继续搅拌反应5h，至薄层层析监控原料(S)-1-(2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲氰完全反应，结束反应；将反应液转入萃取罐静置分层，分出二氯甲烷层，再继续加二氯甲烷50L萃取两次；合并二氯甲烷共260L，加无水硫酸钠10.0kg干燥过夜，再减压浓缩除去二氯甲烷得到维达列汀油状物粗品39.1kg；加入95％乙醇300L加热溶解维达列汀粗品，精滤后，转入带浓缩结晶罐；减压浓缩出180L乙醇，降温至10℃搅拌结晶2h，析出白色维达列汀晶体；抽滤，双锥干燥控温50℃以内干燥3h，得到合格的维达列汀32.1kg，产率91.2％，高效液相检测，面积归一法纯度99.3％，外标法含量99.5％。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804267B (zh) * 2014-02-21 2016-06-08 张家港威胜生物医药有限公司 一种维达列汀的合成工艺
WO2015145467A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Laurus Labs Private Limited An improved process for preparing vildagliptin
CN114031629A (zh) * 2021-12-10 2022-02-11 山东安舜制药有限公司 一种合成他唑巴坦中间体的方法
CN114230503A (zh) * 2021-12-10 2022-03-25 山东安舜制药有限公司 一锅法合成维格列汀的方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080167479A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-10 Medichem, S.A. Process for preparing vildagliptin
CN101318922A (zh) * 2007-06-08 2008-12-10 上海阳帆医药科技有限公司 一类新型二肽基肽酶抑制剂、合成方法和用途
WO2010022690A2 (en) * 2008-08-26 2010-03-04 Zentiva, K.S. A method of preparation of highly pure vildagliptin
CN101918423A (zh) * 2007-11-30 2010-12-15 诺瓦提斯公司 有机化合物
WO2011012322A2 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Synthesis and use of vildagliptin for the preparation of pharmaceutical dosage forms
CN102617434A (zh) * 2012-03-29 2012-08-01 中国科学院上海有机化学研究所 一锅法制备维达列汀
WO2013179300A2 (en) * 2012-05-04 2013-12-05 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for the preparation of vildagliptin and its intermediate thereof
CN103435526A (zh) * 2013-08-22 2013-12-11 天津速研医药科技有限公司 一种维达列汀的合成方法
WO2014020462A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Alembic Pharmaceuticals Limited Improved process for preparation of vildagliptin intermediate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011101861A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-25 Msn Laboratories Limited Process for preparation of dpp-iv inhibitors
CN103804267B (zh) * 2014-02-21 2016-06-08 张家港威胜生物医药有限公司 一种维达列汀的合成工艺

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080167479A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-10 Medichem, S.A. Process for preparing vildagliptin
CN101318922A (zh) * 2007-06-08 2008-12-10 上海阳帆医药科技有限公司 一类新型二肽基肽酶抑制剂、合成方法和用途
CN101918423A (zh) * 2007-11-30 2010-12-15 诺瓦提斯公司 有机化合物
WO2010022690A2 (en) * 2008-08-26 2010-03-04 Zentiva, K.S. A method of preparation of highly pure vildagliptin
WO2011012322A2 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Synthesis and use of vildagliptin for the preparation of pharmaceutical dosage forms
CN102617434A (zh) * 2012-03-29 2012-08-01 中国科学院上海有机化学研究所 一锅法制备维达列汀
WO2013179300A2 (en) * 2012-05-04 2013-12-05 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for the preparation of vildagliptin and its intermediate thereof
WO2014020462A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Alembic Pharmaceuticals Limited Improved process for preparation of vildagliptin intermediate
CN103435526A (zh) * 2013-08-22 2013-12-11 天津速研医药科技有限公司 一种维达列汀的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成与表征;王延安,等;《精细化工中间体》;20100228;第40卷(第01期);第27-30页 *
Synthesis and structure–activity relationships of potent 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine dipeptidyl peptidase IV inhibitors;Hiroshi Fukushima,等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20080116;第16卷(第7期);第4093-4106页 *

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