CN104649920B - 一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，步骤包括：将鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸在极性溶剂存在下进行反应制备门冬氨酸鸟氨酸，反应过程中不断抽出产生的盐酸气体，同时不断向反应体系中加入极性溶剂保持极性溶剂体积接近或等于初始加入体积。本发明步骤简单、易于操作，两种原料直接投料一步出产品，反应副产物少，后处理过程简单，简化了后期纯化难度，所得门冬氨酸鸟氨酸收率高，纯度高，克服了现有技术门冬氨酸鸟氨酸制备繁琐、成本高、处理繁琐的问题，大大降低了门冬氨酸鸟氨酸的制备难度；反应无需大量的溶剂，溶剂相对毒性低，降低了对人体的伤害，也降低了生产成本。

Description

一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗肝病的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，属于药物制备技术领域。

背景技术

门冬氨酸鸟氨酸, 化学名门冬氨酸鸟氨酸盐，是由德国麦氏大药厂制备，2009 年7月首次在美国上市，可保护肝细胞膜稳定性，改善肝组织的微循环，有利于肝细胞的能量供应，疏通了毛细胆管，促进胆汁排泄，有促进肝细胞再生、恢复肝细胞的功能，能保护和促进线粒体、粗面内质网的恢复，具有增强枯否代细胞功能及对肝细胞膜的保护作用,能改善瘀胆状态、缩短病程、提高治愈率，临床主要用于治疗肝炎、肝硬化、肝性脑病、肝昏迷。门冬氨酸鸟氨酸能直接参与肝细胞代谢,并能激活肝脏解毒功能中的两个关键酶,因而能够协助清除对人体有害的目由基,增强肝脏的排毒功能,迅速降低过高的血氨,促进肝细胞自身的修复和再生,从而有效地改善肝功能,恢复机体能量平衡，主要用于治疗因急慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎等所致的高血氨症,特别适用于肝脏病患所引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。因为它的良好药效，所以开发门冬氨酸鸟氨酸有良好的市场前景，具有较好的经济效益和社会效益。门冬氨酸鸟氨酸结构式如下：

。

目前对门冬氨酸鸟氨酸进行制备的研究较多，主要有以下几种方法：

1、德国专利DE4020980采用精氨酸酶使精氨酸转化为鸟氨酸。再与L-门冬氨酸反应而得，此法后处理繁琐，而且使用精氨酸酶生产鸟氨酸成本偏高。工业化应用较差。

2、欧洲专利EP477991，先将L-鸟氨酸盐酸盐通过树脂柱吸附，然后用氨水解吸附，再蒸出氨水，，然后与L-门冬氨酸成盐，在甲醇中结晶得产品。

3、中国专利CN101100435A，用鸟氨酸硫酸盐和L-门冬氨酸反应后，用氢氧化钡中和硫酸，顺便去除硫酸盐，过滤，然后螯合钡离子，然后活性炭脱色，加入无水乙醇搅拌，结晶。此方法用到了剧毒的钡离子，除钡离子工艺繁琐。

4、中国专利CN101798275A用L-鸟氨酸醋酸盐直接加入L-门冬氨酸，然后加入氨，利用醋酸铵和门冬氨酸鸟氨酸盐在溶剂中的溶解不同进行精制，此方法需要耗费大量的溶剂，而且两种盐的性质差别不是非常巨大，所有除醋酸铵的效果不是很好。

5、中国专利CN101843587A也是用鸟氨酸硫酸盐生产门冬氨酸鸟氨酸，用到了氢氧化钡所以其缺点和中国专利CN101100435A类似。

6、中国专利CN102964261用鸟氨酸盐酸盐和氢氧化钠调pH后，利用电渗析除去氯化钠，此方法在阳极生成氯气，而氯气非常活泼，非常容易和鸟氨酸发生反应，尤其是和鸟氨酸中的氨基发生反应，而生成的副产物不再向电极移动而随鸟氨酸一起流出，而其性质又和鸟氨酸非常接近，造成精制困难。

7、以盐酸鸟氨酸为原料，用离子交换树脂除掉氯离子，再用氨水洗脱，然后加热除氨，再加门冬氨酸成盐，该方法比较费时，成本高，用到大量酸碱，污染大，且加热去氨时，L-鸟氨酸在碱性条件下不稳定，易产生杂质。

从上述现有技术可以看出，目前制备门冬氨酸鸟氨酸的方法或者溶剂消耗量大，操作繁琐，纯度不高，通常都需要经过脱色纯化等后处理步骤，且后续废液难以直接回收利用，都影响了其工业化大生产。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，该方法过程简单、副反应少、产品收率高，易于纯化，降低了成本。

本发明以鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸为原料，通过简单的反应一步制备得到门冬氨酸鸟氨酸，所得粗品用醇提纯，即可得到高纯度的产品。提纯所用的溶剂量少、且操作简便，所得产品纯度高，适用于医药级别门冬氨酸鸟氨酸的工业生产。

本发明具体技术方案如下：

一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，包括：将鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸在溶剂存在下进行反应制备门冬氨酸鸟氨酸，其特征在于：反应过程中不断抽出产生的盐酸气体，同时不断向反应体系中加入溶剂保持溶剂体积接近或等于初始加入体积。

上述制备方法中，鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸在30-80℃下进行反应，反应至无盐酸生成时结束。

上述制备方法中，反应体系中一直保持压力为0.1-4000Pa，从而使生成的盐酸气体不断被抽出，使反应不断进行生成门冬氨酸鸟氨酸。

上述制备方法中，鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸的摩尔比为1：0.9-1.1，优选为1：1等摩尔反应。

上述制备方法中，所述极性溶剂为水或醇，所述醇优选为甲醇或乙醇。

上述制备方法中，极性溶剂的用量为鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸总质量的2-3倍。

上述制备方法中，极性溶剂为水时，反应后将反应液加入甲醇或乙醇中，搅拌，析出沉淀，抽滤得门冬氨酸鸟氨酸粗品；极性溶剂为醇时，反应后直接将反应液抽滤，得门冬氨酸鸟氨酸粗品。其中，极性溶剂为水时，甲醇或乙醇的用量优选为水的质量的6-8倍。

上述制备方法中，还包括门冬氨酸精制的步骤，具体为：将门冬氨酸鸟氨酸粗品用水溶解，然后加入甲醇或乙醇中进行精制，抽滤得高纯度门冬氨酸鸟氨酸。

上述制备方法中，精制时，甲醇或乙醇的用量为水的质量的6-8倍。

任选地，可将抽出的氯化氢气体回收利用。

本发明门冬氨酸鸟氨酸的一种优选的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）、将L-鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸等摩尔混合，加入它们总质量2倍的水溶解；

（2）、在30-80℃下反应制备门冬氨酸鸟氨酸，反应过程中保持压力为0.1-4000Pa，将反应生成的盐酸抽出，期间不断加入纯水，使反应液液位始终保持在初始位置附近，到抽出的气体溶于水后检测不到氯离子时停止反应；

（3）、将溶液滴加到水质量6-8倍的乙醇或者甲醇中，搅拌，析出沉淀，抽滤得门冬氨酸鸟氨酸粗品；

（4）将门冬氨酸鸟氨酸粗品溶于2质量倍的纯水中，然后将水溶液滴加到水质量6-8倍的乙醇或者甲醇中搅拌，析出沉淀，抽滤得高纯度门冬氨酸鸟氨酸。

本发明以具有结构式（2）鸟氨酸盐酸盐和具有结构式（3）的门冬氨酸为原料，在低压条件下反应得到具有结构式（1）的门冬氨酸鸟氨酸，反应式如下：

反应在极性溶剂中进行，由不易挥发的门冬氨酸代替易挥发的盐酸，根据盐酸易挥发的特性，将产生的氯化氢气体不断低压抽出，使反应不断往生成门冬氨酸鸟氨酸的方向进行。本发明鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸等摩尔一步反应制得门冬氨酸鸟氨酸，不用先除去鸟氨酸盐酸盐中的盐酸再与门冬氨酸反应，也不需要调节反应pH，克服了以往的反应繁琐，纯度低，比例控制不准的缺点。

本发明步骤简单、易于操作，两种原料直接投料一步出产品，反应副产物少，后处理过程简单，简化了后期纯化难度，所得门冬氨酸鸟氨酸收率高，纯度高，克服了现有技术门冬氨酸鸟氨酸制备繁琐、成本高、处理繁琐的问题，大大降低了门冬氨酸鸟氨酸的制备难度；反应无需大量的溶剂，溶剂相对毒性低，降低了对人体的伤害，也降低了生产成本。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明合成路线进行详细说明，下列实施例中所用原料都在市场中能够买到。

实施例1

将鸟氨酸盐酸盐（168.62g，1mol）和门冬氨酸（133.10g，1mol）加入到反应釜中，加入603ml水，升温至30℃，开始用水真空泵抽真空，保持压力在4000Pa以下，期间不断加入水进去，使反应液液位始终保持在初始位置附近。随着抽真空的进行内部压力不断下降，抽真空1h后内部压力大概到3400Pa，每隔30min用硝酸盐试液检测一次抽出的气体溶于水后的氯离子的含量，当抽出的气体没有氯时，反应结束。

将反应液滴加到4.5L甲醇中，有大量沉淀生成，滴加完毕后搅拌30min，抽滤，得门冬氨酸鸟氨酸粗品（260g），收率约98%。

将门冬氨酸鸟氨酸粗品260g溶于520ml水中，滴加到3.5L乙醇中，滴加完毕后继续搅拌30min，抽滤烘干得门冬氨酸鸟氨酸精品，约230g，精制收率为88.5%（总收率约86.7%），经HPLC检测产品纯度为99.3%，门冬氨酸鸟氨酸比例为0.9989：1。

实施例2

将鸟氨酸盐酸盐（168.62g，1mol）和门冬氨酸（133.10g，1mol）加入到反应釜中，加入900ml乙醇，升温至50℃，开始用水真空泵抽真空，保持压力在2000Pa以下，期间不断加入乙醇进去，使反应液液位始终保持在初始位置附近。随着抽真空的进行内部压力不断下降，抽真空1h后内部压力大概到1400Pa，每隔30min用硝酸盐试液检测一次抽出的气体溶于水后的氯离子的含量，当抽出的气体没有氯时，反应结束。

反应后反应液中有大量沉淀生成，抽滤，得门冬氨酸鸟氨酸粗品（258g），收率约97.2%。

将门冬氨酸鸟氨酸粗品258g溶于500ml水中，滴加到3.5L乙醇中，滴加完毕后继续搅拌30min，抽滤烘干得门冬氨酸鸟氨酸精品，约232g，精制收率为89.9%（总收率约87.4%），经HPLC检测产品纯度为99.2%，门冬氨酸鸟氨酸比例为0.9981：1。

实施例3

将鸟氨酸盐酸盐（168.62g，1mol）和门冬氨酸（133.10g，1mol）加入到反应釜中，加入700ml水，升温至80℃，开始用水真空泵抽真空，保持压力在500Pa以下，期间不断加入水进去，使反应液液位始终保持在初始位置附近。随着抽真空的进行内部压力不断下降，抽真空1h后内部压力大概到10Pa，每隔30min用硝酸盐试液检测一次抽出的气体溶于水后的氯离子的含量，当抽出的气体没有氯时，反应结束。

将反应液滴加到4.5L乙醇中，有大量沉淀生成，滴加完毕后搅拌30min，抽滤，得门冬氨酸鸟氨酸粗品（260g），收率约98%。

将门冬氨酸鸟氨酸粗品260g溶于500ml水中，滴加到3.5L乙醇中，滴加完毕后继续搅拌30min，抽滤烘干得门冬氨酸鸟氨酸精品，约235g，精制收率为90.4%（总收率约88.6%），经HPLC检测产品纯度为99.3%，门冬氨酸鸟氨酸比例为0.9983：1。

对比例1

将鸟氨酸盐酸盐（168.62g，1mol）加入到反应釜中，加入500ml水溶解，加入门冬氨酸（133.10g，1mol），通入氨气，调节PH值至7左右，升温至30℃，反应5小时；

加入10g活性炭，升温至50℃，保温0.5小时，热过滤； 将滤液在搅拌下滴入3L乙醇中，析晶过滤，烘干得门冬氨酸鸟氨酸精品，约210g，总收率约79%，经HPLC检测产品纯度为99.1%。

通过对比可见，本申请方法无需后续活性炭脱色等处理步骤，减少了产物吸附造成的损失，同时操作更为简便。

Claims (1)

1.一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征是包括以下步骤 ：

(1)、将L-鸟氨酸盐酸盐和门冬氨酸等摩尔混合，加入它们总质量2倍的水溶解,

(2)、在30-80℃下反应制备门冬氨酸鸟氨酸，反应过程中保持压力为0.1-4000Pa，将反应生成的HCl抽出，期间不断加入纯水，使反应液液位始终保持在初始位置，到抽出的气体溶于水后检测不到氯离子时停止反应,

(3)、将溶液滴加到水质量6-8倍的乙醇或者甲醇中，搅拌，析出沉淀，抽滤得门冬氨酸鸟氨酸粗品,

(4)、将门冬氨酸鸟氨酸粗品溶于2质量倍的纯水中，然后将水溶液滴加到水质量6-8倍的乙醇或者甲醇中搅拌，析出沉淀，抽滤得门冬氨酸鸟氨酸。