CN102964261A

CN102964261A - 门冬氨酸鸟氨酸的一种制备方法

Info

Publication number: CN102964261A
Application number: CN 201210112013
Authority: CN
Inventors: 肖文辉; 熊祥珍
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-04-17
Filing date: 2012-04-17
Publication date: 2013-03-13

Abstract

门冬氨酸鸟氨酸为治疗肝病药物，在临床上得到非常广泛的应用，但是，目前门冬氨酸鸟氨酸的制备方法是主要是以盐酸鸟氨酸为原料，用离子交换树脂除掉氯离子，再用氨水洗脱，然后加热除氨，再加门冬氨酸成盐，该方法比较费时，成本高，用到大量酸碱，污染大，且加热去氨时，L-鸟氨酸在碱性条件下不稳定，易产生杂质。本方法以盐酸鸟氨酸为起始原料，采用电渗析方法，利用带电离子在电流作用下移动的原理将盐酸鸟氨酸中的氯离子去掉，再加上门冬氨酸成盐，再用甲醇或乙醇精制。该方法不仅保证了L-鸟氨酸稳定性、简单易行、成本低，而且因少用酸碱大大减轻了环保压力，提高了生产能力，适合放大生产。

Description

门冬氨酸鸟氨酸的一种制备方法

一、技术领域

本发明属治疗肝病药门冬氨酸鸟氨酸的一种制备方法。

二、背景技术

门冬氨酸鸟氨酸为治疗肝病药物，在临床上得到非常广泛的应用，但是，目前门冬氨酸鸟氨酸的制备方法是主要是以盐酸鸟氨酸为原料，用离子交换树脂除掉氯离子，再用氨水洗脱，然后加热除氨，再加门冬氨酸成盐，该方法比较费时，成本高，用到大量酸碱，污染大，且加热去氨时，L-鸟氨酸在碱性条件下不稳定，易产生杂质。本方法以盐酸鸟氨酸为起始原料，采用电渗析方法，利用带电离子在电流作用下移动的原理将盐酸鸟氨酸中的氯离子去掉，再加上门冬氨酸成盐，再用甲醇或乙醇精制。该方法不仅保证了L-鸟氨酸稳定性、简单易行、成本低，而且因少用酸碱大大减轻了环保压力，提高了生产能力。适合放大生产。

三、发明内容

门冬氨酸鸟氨酸的制备方法

门冬氨酸鸟氨酸即L-鸟氨酸-L-门冬氨酸盐，化学名(S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐，结构式：

Figure 685940DEST_PATH_GSB00000989728700011

其制备方法如下：

(1)、盐酸鸟氨酸脱盐

取L-盐酸鸟氨酸加1～5倍水溶解，用40％氢氧化钠溶液调节pH至9～11左右(L-鸟氨酸的等电点)，加水定容至2～10倍体积；将该溶液以一定速度通过加有1～220V直流电压的电渗析器(电渗器由3个室分别由阴离子交换膜和阳离子交换膜分开，中间为供液室，两边分别为回收室，回收室外侧分别接入正电极和负电极)，电渗析器两边回收室分别加有一定浓度的相应溶液，当上述含有L-鸟氨酸和氯化钠的溶液通过该电极时，氯离子和钠离子分别被迁移至正电极区和负电极区，L-鸟氨酸因在等电点附近不能迁移，因此通过样品后流出，该流出的溶液仅含L-鸟氨酸(通过液用0.1mol/L硝酸银溶液检查氯离子是否去除干净)，不仅去掉了其中的氯离子和钠离子外，还除掉了部分杂质，对L-鸟氨酸的精制起了一定的作用。

图中①为阳级端回收室，里面放盐酸溶液，氯离子迁往回收室将产生氯气，须适时补加水。

图中②为样品室，样品里含有的氯离子A向阳极移动，钠离子B向阴极移动，L-鸟氨酸不带电向前流动，从示意图下面流出。

图中③为阴级端回收室里面可放氢氧化钠溶液，电解水产生氢氧根离子和氢气，水会减少，因此，里面要适时补加水。

图中A、C为离子交换膜。

必要时，上述装置可进行多组串联，串联各组装置的两级间电压加根据情况调节。

(2)门冬氨酸鸟氨酸的制备

取上述脱盐后的L-鸟氨酸溶液加入等摩尔或稍过量L-门冬氨酸调节pH值至5.0～7.0(如果L-门冬氨酸过量则有不溶物，过滤除去不溶物，溶液加0.01～10％的活性炭脱色，不断搅拌30分钟，过滤除炭，精滤，然后向该滤液中加入1～10倍甲醇或乙醇，不断搅拌，静置，门冬氨酸鸟氨酸即析出，过滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，减压干燥，即得门冬氨酸鸟氨酸。滤液含甲醇或乙醇可回收再利用。

(3)门冬氨酸鸟氨酸精制

取门冬氨酸鸟氨酸，加适量水溶解，加0.01～10％的活性炭脱色，不断搅拌30分钟，过滤除炭，0.22um 微孔滤膜过滤，然后各滤液中加入1～10倍体积的甲醇或乙醇，不断搅拌，静置，门冬氨酸鸟氨酸即析出，过滤，滤饼用甲醇或甲醇洗涤，真空干燥，即得门冬氨酸鸟氨酸。滤液含甲醇或乙醇可回收再利用。

(4)鸟氨酸制备过程中两回收室中所用的溶液

L-鸟氨酸制备过程中两回收室中所用的溶液可以是水、0～20％氯化钠(钾)溶液、0～37％盐酸溶液、0～40％的氢氧化钠溶液、0～50％的氯化铵溶液、0～50％的硫酸钠(钾)溶液等中的一种或多种或上述一种或多种溶液的混合溶剂。

(5)门冬氨酸鸟氨酸制备和精制中所用到的溶剂

门冬氨酸鸟氨酸制备和精制中所用到的溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸等溶剂中的一种或数种或上述一种或多种溶液的混合溶剂。

四、附图说明

图1是L-鸟氨酸分离示意图。

图中A、C为离子交换膜。

五、具体实施方式

实例1：

(1)L-盐酸鸟氨酸脱盐

取L-盐酸鸟氨酸168g，加水500ml使溶解，加入40％氢氧化钠调节pH值至11.0(L-鸟氨酸等电点)；加水定容至1000ml，在电渗器两级回收室中分别加上0.1mol/L的盐酸和氢氧化钠溶液，将电压调至20伏，然后将上述L-鸟氨酸的溶液以每分钟20ml的速度通过电渗析器，通过液用0.1mol/L硝酸银溶液检查氯离子是否去除干净，收集无氯离子的溶液准备下一步操作。

(2)门冬氨酸鸟氨酸的制备

取上述脱盐后的鸟氨酸溶液加入L-门冬氨酸132g，调节pH值至5.0～7.0，至溶液中有不溶物出现(过量的门冬氨酸)，过滤除去过量的门冬氨酸，溶液加1.0％的活性炭脱色，不断搅拌30分钟，过滤除炭，再用微孔滤膜精滤，然后向该滤液中加入3倍溶液体积的甲醇，不断搅拌，静置，门冬氨酸鸟氨酸即析出，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥，即得门冬氨酸鸟氨酸243g。滤液中含甲醇回收再利用。

(3)门冬氨酸鸟氨酸精制

取上述门冬氨酸鸟氨酸，加2倍水溶解，加1.0％的活性炭脱色，不断搅拌30分钟，过滤除炭，0.22um微孔滤膜精滤，然后向滤液加入3倍溶液体积的甲醇，不断搅拌，静置，门冬氨酸鸟氨酸即析出，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥至水分合格，即得门冬氨酸鸟氨酸合格原料。滤液中含甲醇回收再利用。

(4)门冬氨酸鸟氨酸原料检测结果

将上述制备的门冬氨酸鸟氨酸原料按国内门冬氨酸鸟氨酸标准(WS-745(X-592)-2001)、日本AJI92门冬氨酸鸟氨酸原料标准、德国DAB10门冬氨酸鸟氨酸标准及内控标准(除所有检测方法按所述标准进行检测外，有关物质还制定了HPLC法检查的内控标准)进行检验，结果均符合规定。

Claims

1.盐酸鸟氨酸脱盐方法

取L-盐酸鸟氨酸加1～10倍水溶解，用40％氢氧化钠溶液调节pH至9.0～11.0(L-鸟氨酸的等电点10.0)，加水定容至1～20倍体积；将该溶液以一定速度通过加有一定直流电压(1～220V)的电渗析器(电渗器由3个室分别由阴离子交换膜和阳离子交换膜分开，中间为供液室，两边分别为回收室，回收室外侧分别接入正电极和负电极)，电渗器回收室分别加有水或一定浓度的氢氧化钠或盐酸溶液，当上述含L-鸟氨酸和氯化钠的溶液以一定速度通过该电供液室时，氯离子和钠离子分别被迁移至正电极区和负电极区的回收室，L-鸟氨酸因在等电点附近带电荷，不发生迁移，因此通过供液室后流出，该流出的溶液仅含鸟氨酸(通过液用0.1mol/L硝酸银溶液检查氯离子是否去除干净)，不仅去掉了其中的氯离子和钠离子外，还除了大部分杂质，对L-鸟氨酸的精制起了一定的作用。

图中③为阴级端回收室，里面可放氢氧化钠溶液，电解水产生氢氧根离子和氢气，水会减少，因此，里面要适时补加水。

图中A、C为离子交换膜。

2.门冬氨酸鸟氨酸的制备

取上述脱盐后的L-鸟氨酸溶液加入等摩尔或稍过量L-门冬氨酸调节pH值至4.0～8.0(如果L-门冬氨酸过量则有不溶物，过滤除去不溶物，溶液加0.01～10％的活性炭脱色，不断搅拌1～60分钟，过滤除炭，精滤，然后向该滤液中加入1～10倍甲醇或乙醇，不断搅拌，静置，冬氨酸鸟氨酸即析出，过滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，减压干燥，即得门冬氨酸鸟氨酸。滤液含甲醇或乙醇可回收再利用。

3.门冬氨酸鸟氨酸精制

取门冬氨酸鸟氨酸，加适量水溶解，加0.01～10％的活性炭脱色，不断搅拌1～60分钟，过滤除炭，0.22um微孔滤膜过滤，然后向滤液中加入1～10倍体积的甲醇或乙醇，不断搅拌，静置，门冬氨酸鸟氨酸即析出，过滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，真空干燥，即得门冬氨酸鸟氨酸。滤液含甲醇或乙醇可回收再利用。

4.L-鸟氨酸制备过程中两回收室中所用的溶液

1中L-鸟氨酸制备过程中两回收室中所用的溶液可以是水、0～20％氯化钠(钾)溶液、0～37％盐酸溶液、0～40％的氢氧化钠溶液、0～50％的氯化铵溶液、0～50％的硫酸钠(钾)溶液等中的一种或多种或上述一种或多种溶液的混合溶剂。

5.门冬氨酸鸟氨酸制备和精制中所用到的溶剂

2、3中门冬氨酸鸟氨酸制备和精制中所用到的溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸等溶剂中的一种或多种或上述一种或多种溶液的混合溶剂。