CN104829477A - 一种醋酸赖氨酸原料药的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种醋酸赖氨酸原料药的制备方法，属于氨基酸制备领域。本发明将盐酸赖氨酸配制成水溶液，通过电渗析系统脱氯，获得高纯度赖氨酸溶液；赖氨酸溶液与冰醋酸反应得到醋酸赖氨酸水溶液；进一步纳滤、脱色、再超滤、浓缩结晶获得醋酸赖氨酸原料药。本发明舍弃了传统的离子交换柱除氯的方法，无需使用酸碱、氨水等溶液，减少了对环境的污染；本发明采用特殊的真空分段浓缩结晶工艺，获得晶型更好、透光率更高的醋酸赖氨酸晶体，提高了产品品质。

Description

一种醋酸赖氨酸原料药的制备方法

技术领域

本发明涉及一种醋酸赖氨酸原料药的制备方法，属于氨基酸制备领域。

背景技术

L-赖氨酸是人体必须氨基酸之一，由于其不仅是一种保障人体健康的基本营养物质，而且在疾病治疗方面具有消炎镇痛、保护肝细胞以及增强免疫力、抗肿瘤等方面的功效。医用复方氨基酸注射液不但可以为患者提供必需的营养元素，同时在治疗烧伤、肝病、肾病、脑病等方面也有良好的功效。赖氨酸是配制复方氨基酸注射液的主要原料之一。由于赖氨酸化学稳定性差，早期多将其制成赖氨酸盐酸盐来应用，赖氨酸盐酸盐配制的复方氨基酸输液氯离子含量高，部分患者不适应。因此，目前更多使用醋酸赖氨酸配制氨基酸输液。

目前国内只有少数厂家生产此产品。醋酸赖氨酸的关键技术在于高纯赖氨酸的生产。现有提纯赖氨酸的方法是离子交换与活性炭净化结合法，具体方法包括通过离子交换树脂将盐酸赖氨酸吸附，纯水洗掉氯离子，用氨水洗脱出赖氨酸，真空浓缩赶氨，数次活性炭脱色，得到精制的赖氨酸水溶液。在整个过程中，洗脱赖氨酸消耗大量的氨水，其后的加热真空浓缩赶氨能耗较高，并且大量氨气的挥发也不够环保；离交柱的洗脱及再生过程需要强碱和强酸溶液，且赖氨酸的洗脱也需要使用大量的氨水溶液。强碱、强酸和氨水溶液都非常的不环保，易造成环境污染。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的制备注射用醋酸赖氨酸原料药的方法。

本发明的制备方法包括如下步骤：

1)将盐酸赖氨酸配制成水溶液，使用特种电渗析膜系统脱氯，获得电导率≤400μs/cm的赖氨酸水溶液；

2)赖氨酸水溶液与冰醋酸反应转化成醋酸赖氨酸水溶液；

3)醋酸赖氨酸水溶液经第一次纳滤、药用活性炭吸附过滤，再经第二次超滤获得醋酸赖氨酸原料药的超滤液；

4)醋酸赖氨酸原料药的超滤液经真空分段浓缩、结晶分离、减压真空干燥获得注射用醋酸赖氨酸原料药。

在本发明的一种实施方式中，制备方法步骤1中盐酸赖氨酸水溶液的配制浓度是20％。

在本发明的一种实施方式中，步骤2赖氨酸与冰醋酸反应时，两者摩尔比是1：1～1.2，优选1.1倍。赖氨酸与冰醋酸在pH中性条件下70-80℃反应2h。

在本发明的一种实施方式中，步骤3中第一次纳滤所用的滤膜的截留分子量是300～500Da，优选400Da。

在本发明的一种实施方式中，步骤3中选用的药用活性炭是767型药用活性炭，767活性炭的添加量为溶液中干物质质量的0.2～0.4％，优选0.3％。

在本发明的一种实施方式中，步骤3中选第二次超滤所用的超滤膜的截留分子量是6000～8000Da，优选7000Da。

在本发明的一种实施方式中，步骤4中真空浓缩分两个阶段进行，第一阶段的蒸发温度是50～70℃，浓缩至饱和临界点，第二阶段的蒸发温度是70～80℃，浓缩至醋酸赖氨酸含量60％；浓缩液过夜冷却，获得醋酸赖氨酸湿结晶溶液。

本发明的有益效果：

本发明采用电渗析技术对盐酸赖氨酸溶液进行脱氯，获得高纯度的赖氨酸，有效的解决离子交换树脂再生酸碱的用量及盐污染的问题，并降低了水的消耗。

醋酸赖氨酸浓缩结晶阶段采用特殊的分段蒸发浓缩结晶工艺，传统的恒温蒸发工艺由于醋酸赖氨酸的溶解度较大，低温浓缩蒸发达到饱和度时，低温闪急蒸发形成大量晶核，形成晶簇，晶体粘连，结晶晶型差，湿结晶水分高；本发明采用分段结晶工艺，结晶工艺的第一阶段采用相对较低的浓缩温度，提高了蒸发速度，缩短了浓缩时间，提高了工作效率；当醋酸赖氨酸的浓度到达饱和临界值时，转为第二阶段，第二阶段的浓缩温度偏高，降低了蒸发速率，有利于获得颗粒度较大的均匀结晶体。相对与传统恒温蒸发获得的醋酸赖氨酸晶体，分段蒸发获得的晶体所含有的杂质更少，获得的醋酸赖氨酸原料药的透光率更高。采用本发明方法获得的醋酸赖氨酸原料药的透光率可以达到99.5～99.8％，而传统恒温蒸发浓缩获得醋酸酪氨酸原料的透光率只能达到98～99％，虽然只是提高了1％左右，但是对产品的品质会产生显著的影响。因此，采用本发明专利能够获得品质更高的醋酸赖氨酸原料药，提高产品的市场竞争力。

具体实施方式

实施例1 醋酸赖氨酸的制备

将盐酸赖氨酸10kg加水溶解后，稀释后溶度为20％(g/100ml水)，盐酸赖氨酸水溶液经电渗析特种异相金属膜(杭州蓝然环境技术有限公司EPL4016C)脱氯离子，脱氯后的清液体积为浓液体积的2倍，脱氯后清夜电导率≤400μs/cm，收率≥99％。

将浓缩后的赖氨酸溶液加入100L的反应釜中，加入赖氨酸相同摩尔数的冰醋酸，并调节pH值至7.0，70～80℃反应2小时，获得醋酸赖氨酸溶液。使用截留分子量400Da的滤膜过滤醋酸赖氨酸溶液；再用醋酸赖氨酸干物质质量分数0.2％的767活性炭进行脱色；脱色结束后，再用截留分子量6000Da的超滤膜过滤醋酸赖氨酸脱色液；采用真空分段蒸发进行浓缩，第一阶段的蒸发温度是60℃，浓缩至饱和临界点，转为第二浓缩阶段，第二阶段的蒸发温度是80℃，浓缩至醋酸赖氨酸质量分数60％；浓缩液过夜冷却，获得醋酸赖氨酸湿结晶溶液；再经离心、减压真空干燥，获得注射级醋酸赖氨酸原料药，HPLC含量测定为99.8％，产品透光率为99.6％。

实施例2 醋酸赖氨酸的制备

将盐酸赖氨酸100kg加水溶解后，稀释后溶度为20％，盐酸赖氨酸水溶液经电渗析特种异相金属膜脱氯离子，脱氯后的清液体积为浓液体积的2倍，脱氯后清夜电导率≤350μs/cm，收率≥98％。

将赖氨酸溶液加入1000L的反应釜中，加入1.1倍赖氨酸摩尔数的冰醋酸，并调节pH值至7.0，70～80℃反应2小时，获得醋酸赖氨酸溶液。使用截留分子量500Da的滤膜过滤醋酸赖氨酸溶液；再用醋酸赖氨酸干物质质量0.3％的767活性炭进行脱色；脱色结束后，再用截留分子量7000Da的超滤膜过滤醋酸赖氨酸脱色液；采用真空分段蒸发进行浓缩，第一阶段的蒸发温度是65℃，浓缩至饱和临界点，转为第二浓缩阶段，第二阶段的蒸发温度是85℃，浓缩至醋酸赖氨酸含量60％(m/m)；浓缩液过夜冷却，获得醋酸赖氨酸湿结晶溶液；再经离心、减压真空干燥，获得注射级醋酸赖氨酸原料药，HPLC含量测定为99.9％，产品透光率为99.8％。

实施例3 醋酸赖氨酸的制备

将盐酸赖氨酸500kg加水溶解后，稀释后溶度为20％，盐酸赖氨酸水溶液经电渗析特种异相金属膜脱氯离子，脱氯后的清夜体积为浓液体积的2倍，脱氯后清夜电导率≤300μs/cm，收率≥97％。

将赖氨酸溶液加入5000L的反应釜中，加入1.2倍赖氨酸摩尔数的冰醋酸，并调节pH值至7.0，70～80℃反应2小时，获得醋酸赖氨酸溶液。使用截留分子量600Da的滤膜过滤醋酸赖氨酸溶液；再用醋酸赖氨酸干物质质量0.4％的767活性炭进行脱色；脱色结束后，再用截留分子量8000Da的超滤膜过滤醋酸赖氨酸脱色液；采用真空分段蒸发进行浓缩，第一阶段的蒸发温度是70℃，浓缩至饱和临界点，转为第二浓缩阶段，第二阶段的蒸发温度是90℃，浓缩至醋酸赖氨酸含量60％(m/m)；浓缩液过夜冷却，获得醋酸赖氨酸湿结晶溶液；再经离心、减压真空干燥，获得注射级醋酸赖氨酸原料药，HPLC含量测定为99.7％，产品透光率为99.7％。

虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种醋酸赖氨酸原料药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将盐酸赖氨酸配制成水溶液，使用电渗析系统脱氯，获得赖氨酸水溶液；

2)赖氨酸水溶液与冰醋酸反应转化成醋酸赖氨酸水溶液；

3)醋酸赖氨酸水溶液经第一次纳滤、药用活性炭吸附过滤，再经第二次超滤获得醋酸赖氨酸原料药的超滤液；

4)醋酸赖氨酸原料药的超滤液经真空分段浓缩、结晶分离、减压真空干燥获得醋酸赖氨酸原料药。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中盐酸赖氨酸水溶液的配制浓度是20％。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中电渗析系统使用的是电渗析特种异相金属膜。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中赖氨酸与冰醋酸的摩尔比是1：1～1.2。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中第一次纳滤所用滤膜的截留分子量是400～600Da。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中选用的药用活性炭是767型药用活性炭。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，选用的767型药用活性炭的添加量是溶液中醋酸赖氨酸干物料质量的0.2～0.4％。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中第二次超滤所用的超滤膜的截留分子量是6000～8000Da。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)中的真空分段浓缩分两个阶段，第一阶段的蒸发温度是50～70℃，浓缩至饱和临界点，第二阶段的蒸发温度是70～80℃，浓缩至醋酸赖氨酸含量60％，浓缩液过夜冷却，获得醋酸赖氨酸湿结晶溶液。

10.根据权利要求1-9任一所述方法制备得到的醋酸赖氨酸原料药。