CN103012115A - 一种药用枸橼酸钾的生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种药用枸橼酸钾的生产工艺，属于医药化工领域。其制备方法主要由溶解、柱分离、离子置换、脱色、过滤、结晶工序组成。本法具有原料易得、反应条件平缓、操作方便、污染少等特点，有利于工业化生产。采取本工艺生产的药用枸橼酸钾，纯度达99%（HPLC法）以上。

Description

一种药用枸橼酸钾的生产工艺

技术领域

本发明提供了一种药用枸橼酸钾的生产工艺，属于医药化工领域。

背景技术

枸橼酸钾又称柠檬酸钾或柠檬酸三钾，枸橼酸钾晶体是2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸三钾一水合物，即枸橼酸三钾一水合物，为无色结晶或白色结晶性粉末，在制药工业上用作碱性钾盐，用作低钾血症及碱化尿液。现有的枸橼酸钾晶体工业制备方法是使枸橼酸与氢氧化钾或碳酸钾反应，将反应液浓缩后通过结晶法获得枸橼酸钾二水合物晶体。

枸橼酸三钾一水合物又名一水枸橼酸钾，其结构式如下所示：

传统的枸橼酸钾生产工艺一般采用钙盐法，其工艺是：制取枸橼酸发酵滤液：将玉米粉碎、液化制糖、加入黑曲霉在发酵罐中在强制通风的情况下进行发酵，再经过滤制得枸橼酸滤液；在枸橼酸滤液中加入碳酸钙进行中和反应，制取枸橼酸钙；用热水对枸橼酸钙进行洗涤，废水排出；加入硫酸，对洗涤后的枸橼酸钙进行酸解，经过滤，排出硫酸钙；进行碳柱脱色；在阳离子交换柱内进行阳离子交换，在交换失效的情况下加入盐酸对其中树脂进行再生；在阴离子交换柱内进行阴离子交换，在交换失效的情况下加入氢氧化钠对其中树脂进行再生；加入碳酸钾或氢氧化钾进行中和反应，生成枸橼酸钾溶液，经过过滤、蒸发结晶、离心分离、干燥制成枸橼酸钾。

其不足之处在于：在该工艺中，会产生废水和大量二氧化硫气体，该硫酸钙晶体成稀糊状，难以利用、无处存放，严重制约了枸橼酸及其盐类产业的发展；同时， 酸解反应产生的二氧化硫无法收集，工人操作条件极其恶劣，对大气也会造成很大程度的污染，造成生产成本大幅提高，降低了企业的经济效益。 

CN101407454 A公开了一种利用柠檬酸生产的母液制备柠檬酸盐的工艺方法，本工艺方法包括：a.将提纯柠檬酸后的母液进行浓缩、结晶、分离，得工业柠檬酸；b.分别再对分离工业柠檬酸后的若干次母液进行再浓缩、结晶分离，直至最后母液的Fe⁺³浓度＞200ppm，易碳化合物κ值＞2.0，此母液返前工序重新处理；c.将工业柠檬酸以732型阳离子交换树脂柱处理，流出液以碳酸钠或碳酸钾中和，即制得柠檬酸钠或柠檬酸钾。该方法所得柠檬酸钠或柠檬酸钾纯度低，杂质含量高，不适合医药领域应用。

CN101434970 A公开了一种柠檬酸钾的复分解沉淀转化生产方法，其特征在于：它包括以下步骤：制取柠檬酸滤液；在柠檬酸滤液中加入碳酸钙进行中和反应，制取固体的柠檬酸钙；洗涤去除杂质；使洗涤后的柠檬酸钙与碳酸钾进行复分解反应，生成碳酸钙和柠檬酸钾溶液；过滤分离，得到碳酸钙固体和柠檬酸钾溶液，碳酸钙返回到步骤2中重复利用；脱色；制取柠檬酸钾固体。

CN101607892 A公开了种改进的生产的枸橼酸钠的方法，包括以下步骤：a）使枸橼酸与碳酸钠在50-60℃的水溶液中反应30-90分钟；b）向反应混合物中以枸橼酸∶氢氧化物＝1000：3-12（以重量计）的量加入氢氧化钠，反应一段时间；c）浓缩反应液至d=1.45左右，结晶出枸橼酸钠。

CN101935274 A公开了一种药用枸橼酸锌的生产工艺，该工艺采用枸橼酸（以无水物计）与氧化锌的重量比为1:0.65-0.70，将枸橼酸溶液与180目以下粒度的氧化锌混悬液在初始温度38-40℃反应，过滤，澄清，抽滤，冲洗，干燥，得产物枸橼酸锌。

申请人在生产中发现，利用已公开的技术存在这样的缺陷：1）枸橼酸与碳酸钾的反应难以完全，导致产品回收率不高。而完全用氢氧化钾替代碳酸钾，则存在设备腐蚀严重、生产安全性差和成本较高等问题。2）由于枸橼酸钾极易溶于水，其从水溶液中结晶出来的收率并不高。

发明内容

本发明提出了一种改进的生产枸橼酸钾的方法，以克服现有技术中收率不高的问题。

本发明所述的枸橼酸钾是指枸橼酸三钾一水合物。

本发明涉及的方法包含以下步骤：

步骤(1)：取枸橼酸铵盐，加适量水在一定温度下溶解，得枸橼酸铵盐溶液；

步骤(2)：取枸橼酸铵盐溶液，过离子交换树脂柱或大孔吸附树脂柱的树脂柱，上柱完成后，加水充分洗脱去其他杂质后，改用含一定浓度钾离子的溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至一定体积，得枸橼酸钾浓缩液；

步骤(3)：取浓缩液，加入适量纯净水稀释，向溶液中加入活性炭，吸附、脱色，经粗滤、精滤及超滤收集滤液；

步骤(4)：浓缩反应液，冷却至室温，结晶出枸橼酸钾，干燥获得成品。

其中：

步骤(1)中，加水量为枸橼酸铵盐重量的4～10倍(M/M)，优选为6倍量；溶解的温度为35℃～65℃，优选为40℃～55℃，最佳温度为45℃。

步骤(2)中，所用的“一定浓度钾离子的溶液”可以是氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液，优选为碳酸钾溶液。

减压浓缩后的体积是枸橼酸铵盐重量的0.5～2倍体积(M/V)，优选为1倍体积。

上述步骤(2)中“含一定浓度钾离子的溶液”是指一定浓度的氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液等碱性溶液，优选为碳酸钾溶液；溶液中含钾离子的量与枸橼酸铵盐的摩尔比为3∶1～5∶1；本步骤的原理是通过碱性溶液中的钾离子与树脂柱上的铵离子置换从而得到枸橼酸钾，而根据不同的钾离子浓度可以选择性制备枸橼酸三钾盐。

上述步骤(2)中“减压浓缩至一定体积”是指将洗脱液浓缩至起始原料枸橼酸铵盐重量的0.5～2倍体积(M/V)，优选为1倍。

所述的离子交换树脂，其型号可以为D301、D311和D318，优选为D301。

步骤(2)中，所述的大孔吸附树脂，其型号可以为HP-20、D101和HPD-100，优选的是HP-20型大孔吸附树脂。

根据本发明优选的技术方案，将事先处理好的树脂装柱，对所用层析柱的规格和材质无特殊要求，可根据实际生产的需要选定，并按常规操作方法装填，装柱量不少于柱高的2/3，最好选用直径与柱高比在1∶6-1∶8的柱子。

步骤(3)中活性炭的加入量为食用级枸橼酸的0.4-0.6%，保温时间为50-70min。

步骤(3)中活性炭处理依次粗滤、精滤及超滤，所用薄膜孔径分别为1、0.45、0.22 um。

步骤(4)中滤液采用减压浓缩，温度为50-70℃，真空度为-0.080~ -0.085 Mpa，至波美度为35-45°Be′的浓缩液。

步骤(4)中析晶时间为3-5小时；真空干燥温度为40-50℃，真空度为-0.080~ -0.085 Mpa，真空干燥时间为3-5小时。

本发明所述方法制备得到的枸橼酸钾，其可用于医药用途。

根据本发明的技术方案，可将制得的枸橼酸钾中加入适当的辅料制成一定形式的药物制剂，包括片剂、胶囊、滴丸、注射液、大输液等，也可以加入适当赋形剂制成化妆品，还可以作为食品添加剂使用。

与现有技术相比，本发明具有以下的优良效果：

1. 本发明具有原料易得、反应条件平缓、操作方便、污染少等特点，有利于工业化生产。

2. 本发明运用柱层析技术及离子置换技术，提供了一种含量高、成分明确、质量可控的枸橼酸钾及其制备方法，与传统化学合成反应的制备工艺相比，具有节能环保、生产成本低、无反应副产物产生等优点。

3. 本发明的枸橼酸钾制备方法已经通过多批生产验证，证明其重复性、稳定性都较好，适合工业化生产，产品回收率高，生产安全性高和成本较低。

4. 本发明的制备方法所得到的枸橼酸钾纯度极高，杂质极少，完全符合制药领域的要求。

具体实施方式

以下实施内容是为了对权利要求的技术特征给予说明，并进一步说明本发明的实用性，不应理解为对本发明的原料来源或对本发明权利要求的限制。

实施例1

1.称取5kg枸橼酸铵盐，加入35L纯化水，搅拌升温溶解，温度控制在50 ℃，得枸橼酸三铵盐溶液。

2.取枸橼酸铵盐溶液，过型号为HP-20的大孔吸附树脂柱，上柱完成后，加水充分洗脱去除其他杂质后，改用浓度为1.0％的碳酸钾溶液31L洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至10L，得枸橼酸钾盐浓缩液。

3.取浓缩液，适当加水稀释后，加入20g活性炭，吸附、脱色，保温50 min。连接抽滤装置，经粗滤（1 um）滤膜过滤掉活性炭及溶液中残存的微量杂质。然后进行精滤（0.45um）及超滤（0.22um），收集滤液。

4.在真空度为-0.080 Mpa，温度50℃的条件下对滤液进行减压浓缩，当反应溶液波美度为40°Be′，停止浓缩，冷却至室温，在室温下冷却析晶3个小时，至大量晶体析出。

在真空-0.080 MPa，温度50℃条件下干燥3小时，得枸橼酸钾成品。根据投料量，即可得到枸橼酸钾的收率为69.8%（以枸橼酸计），纯度达99.8%（HPLC法）。

将得到的枸橼酸钾成品按《中国药典》2010版的规定进行分析，质量符合规定。

实施例2

1. 称取10kg枸橼酸，加入70L纯化水，搅拌升温溶解，温度控制在50 ℃，得枸橼酸三铵盐溶液。

2. 取枸橼酸三铵盐溶液，过型号为D301的离子交换树脂柱，上柱完成后，加水充分洗脱去除其他杂质后，改用浓度为0.5％的氢氧化钾溶液130L洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至18L，得枸橼酸三钾盐浓缩液。 

3. 取浓缩液，适当加水稀释后，加入60g活性炭，吸附、脱色，保温70 min。连接抽滤装置，经粗滤（1 um）滤膜过滤掉活性炭及溶液中残存的微量杂质。然后进行精滤（0.45um）及超滤（0.22um），收集滤液。

4.在真空度为-0.085 Mpa，温度70℃的条件下对滤液进行减压浓缩，当反应溶液波美度为40°Be′，停止浓缩，冷却至室温，在室温下冷却析晶5个小时，至大量晶体析出。

在真空-0.085 MPa，温度70℃条件下干燥5小时，得枸橼酸钾成品。根据投料量，即可得到枸橼酸钾的收率为70.3%（以枸橼酸计），纯度达99.9%（HPLC法）。

将得到的枸橼酸钾成品按《中国药典》2010版的规定进行分析，质量符合规定。

Claims (10)

1.一种枸橼酸钾的制备方法，由以下步骤组成：

步骤(1)：取枸橼酸铵盐，加适量水在一定温度下溶解，得枸橼酸铵盐溶液；

步骤(2)：取枸橼酸铵盐溶液，过离子交换树脂柱或大孔吸附树脂柱的树脂柱，上柱完成后，加水充分洗脱去其他杂质后，改用含钾离子的溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至一定体积，得枸橼酸钾浓缩液；

步骤(3)：取浓缩液，加入适量纯净水稀释，向溶液中加入活性炭，吸附、脱色，经粗滤、精滤及超滤收集滤液；

步骤(4)：浓缩反应液，冷却至室温，结晶出枸橼酸钾，干燥获得成品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，加水量为枸橼酸铵盐重量的4～10倍(M/M)，优选为6倍量；溶解的温度为35℃～65℃，优选为40℃～55℃，最佳温度为45℃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所用的钾离子的溶液可以是氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液，优选为碳酸钾溶液。

4.根据权利要求1所述的离子交换树脂，其型号可以为D301、D311和D318，优选为D301。

5.根据权利要求1所述的大孔吸附树脂，其型号可以为HP-20、D101和HPD-100，优选的是HP-20型大孔吸附树脂。

6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中活性炭的加入量为食用级枸橼酸的0.4-0.6%，保温时间为50-70min。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(3)中活性炭处理依次粗滤、精滤及超滤，所用薄膜孔径分别为1、0.45、0.22 um。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中滤液采用减压浓缩，温度为50-70℃，真空度为-0.080~ -0.085 Mpa，至波美度为35-45°Be′的浓缩液。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中析晶时间为3-5小时；真空干燥温度为40-50℃，真空度为-0.080~ -0.085 Mpa，真空干燥时间为3-5小时。

10.根据权利要求1所述方法制备得到的一种枸橼酸钾，其可用于医药用途。