CN110317145A - 一种门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的制备方法：包括如下步骤：1)、L‑鸟氨酸醋酸盐溶于适量的水中，然后加入与所述L‑鸟氨酸醋酸盐的摩尔比为1:1的门冬氨酸进行成盐反应，待成盐反应完全后再加入适量的碱进行中和反应，得到含有门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的反应体系，冷却。2)、将步骤1)冷却后的反应体系过滤，得到的滤液加入至适量经过预热的亲水性溶剂中，保温搅拌，冷却，过滤，洗涤，干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物。本发明的制备方法，反应步骤少，获得的门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物纯度高，具有优异的稳定性，可采用终端过度杀灭的方法灭菌，不仅极大地降低了用药安全隐患，还显著降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体的说，涉及一种门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物，分子式为(I)，化学名：(S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐的制备方法。
背景技术
门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物(简称“门冬氨酸鸟氨酸”)为L-鸟氨酸和L-门冬氨酸通过化学合成制备得到的稳定的二肽化合物。由德国Merz制药公司于20世纪 70年代在德国申报上市，1991年收载德国药典。美国FDA批准其用于治疗肝性脑病，并被FDA推荐为治疗肝性脑病的首选用药。门冬氨酸鸟氨酸进入人体内，即分解为门冬氨酸和鸟氨酸，能直接参与肝细胞代谢，并能激活肝脏解毒功能中的两个关键酶，因而能够协助清除对人体有害的自由基，增强肝脏的排毒功能，迅速降低过高的血氨，促进肝细胞自身的修复和再生，从而有效地改善肝功能，恢复机体能量平衡。门冬氨酸鸟氨酸能显著降低血氨水平，改善肝功能，缓解肝性脑病患者的各种神经精神症状，是治疗各种肝病所致肝性脑病，治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症，特别适用于肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救的理想药物之一。我国是病毒性肝炎的高发区，目前，我国约有300万慢性肝炎病患者，每年死于肝病的有50万人左右。庞大的患者群体造就了诱人的肝病治疗药物市场，因此，门冬氨酸鸟氨酸具有广泛的应用市场。
鸟氨酸门冬氨酸的制备方法在早期专利文献DE4020980就已经有了描述。现有技术中，主要有以下几种方法：
方法一、以L-鸟氨酸盐酸盐为起始原料，经离子树脂吸附，碱性试剂洗脱，浓缩后加入等当量的L-门冬氨酸成盐得到产品；化学工艺路线如下：
该方法存在如下技术缺陷：一方面，该方法因使用鸟氨酸盐酸盐作为原料，后续采用阴阳离子树脂脱除氯离子，产生大量废水，导致后处理繁杂，生产成本增加。另一方面，鸟氨酸碱基不稳定，由此制得的门冬氨酸鸟氨酸制备成门冬氨酸鸟氨酸注射液，注射液中的门冬氨酸鸟氨酸不稳定，不耐高温，因此不能使用终端过度杀灭的除菌方式来除菌，故而整个生产过程需采用无菌生产，这无形中大大提高了生产成本，且仍然无法提供可靠的无菌保证，易造成临床用药安全隐患。
方法二、中国专利CN200610028597.6报道，由L-鸟氨酸硫酸盐和L-天门冬氨酸制备门冬氨酸鸟氨酸。门冬氨酸和鸟氨酸硫酸氢盐在水溶液中反应行成复盐，然后利用重金属钡离子络合硫酸根，产生沉淀，并过滤除去硫酸根阴离子，化学工艺路线如下：
然而，该方法采用重金属钡离子，且需采用螯合剂来络合除去钡离子，产生大量废水，易导致水污染，且制备得到的门冬氨酸鸟氨酸注射液中的门冬氨酸鸟氨酸不稳定，不能采用高温灭菌，造成临床用药安全隐患。
方法三、专利CN201010199694.8报道，以L-鸟氨酸醋酸盐为原料，用氨水中和调节pH值，利用生成的醋酸铵难溶于有机溶剂，过滤加以除去醋酸铵，得到鸟氨酸base碱基产品。鸟氨酸base碱基产品再和L-天门冬氨酸反应成复盐得到门冬氨酸鸟氨酸，化学合成工艺路线如下：
然而，上述制备方法三存在如下技术缺陷：
(1)、工艺步骤多，操作繁琐，难控制。
(2)、L-鸟氨酸醋酸盐与氨水中和后生成的L-鸟氨酸-base结构不稳定，在反应体系中易生成多种杂质，后续L-鸟氨酸-base与L-天门冬氨酸反应时也会生成杂质，因此导致反应体系中的门冬氨酸鸟氨酸纯度低，杂质多，显著增大了用药安全隐患。
(3)、门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性疾病的机理是通过显著降低血氨水平，改善肝功能，缓解肝性脑病患者的各种神经精神症状。而上述方法三在反应体系中引入氨水，导致产品中含有铵离子，与门冬氨酸鸟氨酸的治疗机理相矛盾，具有较大的用药安全隐患。
另外，我们在重复实验的过程中发现，按照上述方法一至三得到的门冬氨酸鸟氨酸产品的稳定性都欠佳，在保存的过程中容易发生变色、产品容易膨胀，给产品的存储带来了很大的难度，也增大了门冬氨酸鸟氨酸的用药安全隐患。
因此，有必要研发一种新的门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的制备方法，以克服现有技术中的上述缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的制备方法，反应步骤少，获得的门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物纯度高，具有优异的稳定性，可采用终端过度杀灭的方法灭菌，不仅极大地降低了用药安全隐患，还显著降低了生产成本。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)、L-鸟氨酸醋酸盐溶于适量的水中，然后加入与所述L-鸟氨酸醋酸盐的摩尔比为1:1的门冬氨酸进行成盐反应，待成盐反应完全后再加入适量的碱进行中和反应，得到含有门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的反应体系，冷却；
2)、将步骤1)冷却后的反应体系过滤，得到的滤液加入至适量经过预热的亲水性溶剂中，保温搅拌，冷却，过滤，洗涤，干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物。
所述步骤1)中的所述中和反应，保证所述碱能够与所述成盐反应生成的醋酸完全中和，形成醋酸盐。
所述步骤1)中的所述L-鸟氨酸醋酸盐与所述门冬氨酸的摩尔比为1:1。
根据本发明，所述步骤1)中，所述成盐反应的反应温度维持在45±5℃。
根据本发明，所述滤液滴加至经过预热的亲水性溶剂中，滴加过程保持持续的搅拌状态。
根据本发明，所述步骤1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾及碳酸氢钾中的一种或几种。
根据本发明，所述步骤2)中，所述亲水性溶剂为甲醇、乙醇的单一体系或混合体系。
根据本发明，所述L-鸟氨酸醋酸盐的质量与水的体积的比为1:2～5。
根据本发明，所述步骤2)中的所述亲水性溶剂与所述步骤1)中的水的体积比为2～6:1。
优选地，所述步骤2)中的所述亲水性溶剂与所述步骤1)中的水的体积比为3～ 6:1。
根据本发明，所述步骤2)中的所述亲水性溶剂的预热温度为30～70℃。
优选地，所述步骤2)中的所述亲水性溶剂的预热温度为35～60℃。
更优选地，所述步骤2)中的亲水性溶剂的预热温度为45～55℃。
与现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：
本发明的制备方法，L-鸟氨酸醋酸盐与门冬氨酸先一步反应生成门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物(成盐反应)和醋酸，然后通过碱中和醋酸。利用醋酸钠或者醋酸钾易溶于亲水性溶剂与水的混合体系，而门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物不溶于亲水性溶剂与水混合体系的性质，从而巧妙地分离纯化得到门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物。不仅显著简化了工艺步骤，减少了废水排放量，且制备得到的门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的纯度高，杂质低，具有良好的稳定性，存储18个月仍能保持良好的品质。
以本发明的方法制备得到的门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物为原料所制得的注射液，可以采用终端过度杀灭的方法灭菌，使无菌保证水平F0值大于12，能够满足国际通行标准，从而大大提高了患者的用药安全性。同时无需整个生产过程采用无菌生产，极大地降低了生产成本，因而在制药工业上具有广泛的应用前景。
附图说明
图1～6为实施例1获得的门冬氨酸鸟氨酸的核磁共振HNMR、CNMR、HMBC、 H-HCOSY、DEPT和HSQC图。
图7为实施例1获得的门冬氨酸鸟氨酸的HPLC图谱。
图8为实施例1获得的门冬氨酸鸟氨酸的红外吸收光谱。
图9为表2中杂质Ⅰ(3-氨基-2哌啶酮)的结构式。
图10为表2中杂质Ⅱ(门冬氨酸缩合物)的结构式。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明的门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的制备方法作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1-11、门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的制备
表1所示为门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的制备工艺参数。
表1：门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的制备工艺参数
具体制备步骤如下：
1)、室温下，在反应器中加入L-鸟氨酸醋酸盐19.2g，加入适量去离子水，搅拌至L-鸟氨酸醋酸盐固体溶解，然后加入门冬氨酸固体13.3g，搅拌升温至45±5℃进行成盐反应，成盐反应维持0.5-1.5小时，使反应完全后，再加入适量的碱进行中和反应，继续搅拌至反应体系澄清，冷却至室温；
2)、将步骤1)冷却后的反应体系过滤，得到的滤液滴加至预热至55±5℃的亲水性溶剂中，滴加过程保持持续的搅拌状态，滴加完毕后，继续保温搅拌10±5min，缓慢冷却至室温，过滤，得到的滤渣用适量亲水性溶剂洗涤3次，并于50±2℃真空干燥得到白色固体，并分别对实施例1-11分别制备得到的白色固体进行鉴定。
实施例12、门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的鉴定
分别采用核磁共振和高效液相色谱等技术手段对实施例1-11制备得到的白色固体进行鉴定。
实施例1获得的白色固体的核磁共振HNMR、CNMR、HMBC、H-H COSY、 DEPT和HSQC图如图1-6所示，HPLC图谱如图7所示，红外吸收光谱如图8所示。
对比现有的门冬氨酸鸟氨酸样品，本发明的实施例1方法制备的白色固体为门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物。
实施例2-11制备得到的白色固体与实施例1获得的白色固体具有相同的 HNMR、CNMR、HMBC、H-H COSY、DEPT、HSQC图谱、HPLC图谱和红外吸收光谱。因此，实施例2-11制备的白色固体也为门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物。
实施例13、稳定性实验
考察实施例1-11制备的门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的稳定性。
观察实施例1制备的门冬氨酸鸟氨酸样品在放置6、12、18个月后的外观颜色变化、体积变化，并测量其杂质含量，测试结果如表2所示。
表2：实施例1样品的稳定性测定结果
注：N.D，Not Detect，未检出
表2中，杂质Ⅰ为3-氨基-2哌啶酮，结构式如9所示，杂质Ⅱ为门冬氨酸缩合物，分子式如图10所示。
实施例2-11制备的样品的稳定性考察结果与实施例1制备的样品一致。
由考察结果可知，本发明的方法制备的门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物具有优异的稳定性，纯度高，杂质低。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对该实用进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)、L-鸟氨酸醋酸盐溶于适量的水中，然后加入与所述L-鸟氨酸醋酸盐的摩尔比为1:1的门冬氨酸进行成盐反应，待成盐反应完全后再加入适量的碱进行中和反应，得到含有门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的反应体系，冷却；
2)、将步骤1)冷却后的反应体系过滤，得到的滤液加入至适量经过预热的亲水性溶剂中，保温搅拌，冷却，过滤，洗涤，干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述成盐反应的反应温度维持在45±5℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述滤液滴加至经过预热的亲水性溶剂中，滴加过程保持持续的搅拌状态。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾及碳酸氢钾中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述亲水性溶剂为甲醇、乙醇的单一体系或混合体系。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述L-鸟氨酸醋酸盐的质量与水的体积的比为1:2～5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的所述亲水性溶剂与所述步骤1)中的水的体积比为2～6:1。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的所述亲水性溶剂与所述步骤1)中的水的体积比为3～6:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的所述亲水性溶剂的预热温度为30～70℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的所述亲水性溶剂的预热温度为35～60℃。
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