KR0177150B1 - 결정형 발프로산 마그네슘의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 결정형 발프로산 마그네슘 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 정제와 건조를 용이하게 하여 생물학적으로 유용한 최종생성물을 얻도록 하는 것이다.
본 발명은 알코올용액내에서 발프로산과 마그네슘 알콕사이드와의 반응에 의해 얻어진 결정형 발프로산 마그네슘과 이를 함유하는 약학조성물에 특징이 있고, 얻어진 최종생성물은 오염되지 않아 더 순수하고 가열이 필요치 않고 재결정을 방지하고 사용된 용제량은 더욱 감소된다.
Description
본 발명은 디-n-프로필아세트산 마그네슘의 신규한 결정형과 그 제조방법 및 상기 결정형을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
오랫동안 통상 발프로산이라는 이름으로 알려진 디-n-프로필아세트산과 그 마그네슘염은 이의 뇌 아민과 γ-아미노부티르산(GABA)을 조절할 능력으로 인해 중추신경계에 작용하는 치료제로, 특히 항간질-항경련제로 알려져 왔다.
특히, 발프로산 마그네슘은 특히 생물학적 유용성이 관련되는 한 그의 개선된 약리학적 및 약물동력학적 변별(辨別)특성으로 인한 연구자들의 관심을 끌었다.
스페인 특허번호 제430062호에는 알코올 매질내에서 발프로산과 산화마그네슘과의 반응을 포함한 발프로산 마그네슘의 하나의 제조방법이 기재되어 있다. 공지의 방법에는 특히 약학적 용법에 적당한 치료제 제조에 있어서 그 사용을 어렵게 하는 일련의 결점이 있다.
실지로, 반응이 현탁액중에서 수행되므로(이는 강한 교반과 긴 반응시간을 요한다) 그것은 반응혼합물 수행시, 마그네슘염 침전을 위해 아세톤을 가할 시 생성물과 함께 침전되는 미반응 산화물로, 오염된 최종생성물에 이르게 된다. 더구나 상기 방법에 따르면, 생성물은 본질적으로 비결정형으로 얻어지는데 이는 정제와 건조가 어려워 나쁜 생물학적 유용성을 갖는다.
끝으로 산화 마그네슘이 아주 과량으로 사용되므로 최종 생성물의 오염을 증가시킨다.
본 발명의 방법에 따르면, 발프로산은 알코올 용액내에서 마그네슘 알콕사이드와 실질적으로 화학양론적 양으로 반응한다. 따라서 발프로산의 마그네슘염은 통상적인 방법, 예를 들면 용제 증발, 발프로산 마그네슘이 불용성인 아세톤 또는 다른 액체를 첨가함으로써 회수될 수 있다.
본 발명의 목적으로서 본 방법은 생물학적으로 더욱 유용한 최종 생성물을 얻는 것외에 다음의 기술적 특질의 이점들을 나타낸다.
1) 이와 같이 얻어진 최종 생성물은 염화제(鹽化劑)에 의해 오염되지 않기 때문에 더 순수하다.
2) 반응시간이 매우 짧고(2-3분) 용액의 가열이 필요하지 않다.
3) 용액에 조절된 양의 아세톤을 첨가하여 생성물의 재결정을 방지한다.
4) 사용된 용제량은 특히 감소된다.
본 발명에서 사용된 마그네슘 알콕사이드는 잘 알려진 것이고 시판 가능한 것이다. 마그네슘 에톡사이드, 프로폭사이드 또는 이소프로폭 사이드가 각각 개별적으로 사용될 수 있다.
사용된 알코올 용제는 통상 염화제로 사용된 해당 알코올중에서 선택된다. 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다.
본 발명의 방법에 따라 얻어진 생성물은 경구 및 정맥 투여 후 쥐의 약물동력학적 시험에 있어서 상기 스페인 특허번호 제430062호에 기재된 바와 같이 얻어진 발프로산 마그네슘과 비교되었다. 상기 개시된 방법에 따라 얻어진 신규한 결정형은 기준 마그네슘염에 대하여 더 높고 더 연장된 혈액의 레벨로 원재(原材)를 부여한다. 따라서 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 얻어지고, 미국 뉴욕 맥사 발행한 레밍톤 약학 과학핸드북(Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack. Pub. Co., N.Y. U.S.A.)에 기재되 것과 같은 종래의 기법과 부형제를 사용하여 제조된 치료제로서 발프로산 함유 약학조성물에 관한 것이다.
약학조성물의 실예로는 단위 용량당 치료제 0.1 내지 1g을 함유하는 캡슐, 당의정, 정제, 용액, 바이알, 시럽, 좌약등이 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 방법을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예]
114g의 시판 가능한 마그네슘 에톡사이드와 무수 에탄올 300㎖의 용액을 짧은시간 동안 교반하여 제조한다. 이렇게 얻어진 마그네슘 에톡사이드 용액에 288g의 디-이소프로필 아세트산을 실온에서 교반하면서 첨가한다. 2~3분 이내에 염화가 수행된다. 1000㎖의 아세톤을 얻어진 반응 혼합물에 10분내로 가한다. 반응물을 5분간 더 교반한 후 얻어진 침전물을 진공하에서 여과한다. 분리된 생성물을 일정량이 될 때까지 건조시킨다. 무색의 미세결정형 생성물이 더 이상의 정제없이 이론양의 95% 수율로 얻어진다.
Claims (5)
- 알코올 용액내에서 발프로산과 마그네슘 알콕사이드를 화학양론적 양으로 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 발프로산 마그네슘의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 마그네슘 알콕사이드가 마그네슘 에톡사이드 또는 마그네슘 메톡사이드인 것을 특징으로 하는 발프로산 마그네슘의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 에탄올에 용해되어 있는 마그네슘 에톡사이드가 사용되는 것을 특징으로 하는 발프로산 마그네슘의 제조방법.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 아세톤을 첨가하므로써 발프로산 마그네슘을 침전시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 발프로산 마그네슘의 제조방법.
- 적합한 약학적 부형제와 혼합되어 있는 제1항 내지 4항 기재의 결정형 발프로산 마그네슘을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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