DE69010169T2

DE69010169T2 - Kristallines Magnesiumvalproat und Verfahren zu seiner Herstellung.

Info

Publication number: DE69010169T2
Application number: DE69010169T
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1990-12-11
Publication date: 1994-10-06
Anticipated expiration: 2010-12-12
Also published as: IT1237537B; EP0433848A1; ATE107622T1; JP2951004B2; IT8922837A1; KR0177150B1; JPH04112848A; DK0433848T3; EP0433848B1; CA2032850A1; CA2032850C; IT8922837A0; ES2055282T3; ZA9010279B; KR910011869A; DE69010169D1; HK1006307A1; US5180850A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue kristalline Forin von Magnesium-di-n-propylacetat sowie auf ein Verfahren zu seiner Herstellung und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die genannte kristalline Form desselben enthalten.
Seit langem sind Di-n-propylessigsäure, in der Regel bekannt unter dem Namen Valproinsäure, und ihr Magnesiumsalz bekannt als therapeutische Mittel, die auf das Zentalnervensystem wirken, insbesondere als antiepileptische antikonvulsive Mittel aufgrund ihrer Fähigkeit, die zerebralen Amine und γ-Aminobuttersäure (GABA) zu modulieren.
Magnesiumvalproat hat insbesondere die Aufmerksamkeit der Forscher auf sich gezogen wegen seiner verbesserten pharmakologischen und ausgeprägten pharmakokinetischen Merkmale, insbesondere was seine biologische Verfügbarkeit angeht.
In ES-Patent Nr. 430 062 ist ein Verfahren zur Herstellung von Magnesiumvalproat beschrieben, das umfaßt die Umsetzung von Valproinsäure mit Magnesiumoxid in alkoholischen Medien.
Das bekannte Verfahren hat eine Reihe von Nachteilen, die seine Anwendung kompliziert machen, insbesondere für die Herstellung eines therapeutischen Agens, das für die pharmazeutische Verwendung geeignet ist.
Da die Reaktion in einer Suspension durchgeführt wird (so daß ein starkes Rühren und lange Reaktionszeiten erforderlich sind), führt sie nämlich zu einem Endprodukt, das durch nicht-umgesetztes Oxid verunreinigt ist, das zusammen mit dem Produkt ausfällt, wenn die Reaktionsmischung nach der Zugabe von Aceton zur Ausfällung des Magnesiumsalzes ausgetragen wird.
Außerdem wird bei dem obengenannten Verfahren das Produkt leicht in einer amorphen Form erhalten, die schwierig zu reinigen und zu trocknen ist und eine geringe biologische Verfügbarkeit aufweist.
Schließlich wird Magnesiumoxid in hohem Überschuß verwendet, wodurch die Verunreinigung des Endprodukts erhöht wird.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Valproinsäure mit im wesentlichen stöchiometrischen Mengen Magnesiumalkylalten in alkoholischer Lösung umgesetzt. Das Magnesiumsalz der Valproinsäure kann dann unter Anwendung konventioneller Verfahren, beispielsweise durch Lösungsmittelverdampfen oder durch Zugabe von Aceton oder anderen Flüssigkeiten, in denen das Magnesiumvalproat unlöslich ist, gewonnen (abgetrennt) werden.
Das den Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren erlaubt nicht nur die Herstellung eines besser biologisch verfügbaren Endprodukts, sondern weist auch die folgenden Vorteile technologischer Art auf:
1) das so erhaltene Endprodukt ist reiner, da es durch das Salzbildungsmittel nicht verunreinigt ist;
2) die Reaktionszeit ist sehr kurz (2 bis 3 min) und ein Erwärmen der Lösung ist nicht erforderlich;
3) die Zugabe von kontrollierten Mengen Aceton zu der Lösung erlaubt die Vermeidung der Umkristallisation des Produkts; und
4) die verwendeten Lösungsmittelmengen werden insbesondere vermindert.
Die erfindungsgemäß verwendeten Magnesiumalkylate sind an sich bekannt und im Handel erhältlich. Es können Magnesiumethylat, -propylat oder -isopropylat ohne Unterschied verwendet werden.
Das eingesetzte alkoholische Lösungsmittel wird in der Regel unter den entsprechenden Alkoholen ausgewählt, die als Salzbildungsmittel verwendet werden. Methanol oder Ethanol ist bevorzugt.
Das erfindungsgemäß hergestellte Produkt wurde verglichen mit dem Magnesiumvalproat, das nach den Angaben in ES-Patent Nr. 430 062 hergestellt wurde, in pharmakokinetischen Tests mit Ratten nach oraler und intravenöser Verabreichung. Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene neue kristalline Form führt zu höheren und länger anhaltenden Blutspiegeln als das Bezugs-Magnesiumsalz.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Magnesiumvalproat als therapeutisches Agens enthalten, das nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, die unter Anwendung konventioneller Methoden und Exzipienten, z.B. solcher, wie sie im "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack. Pub. Co., N.Y., USA, beschrieben sind.
Zu Beispielen für pharmazeutische Zusammensetzungen gehören Kapseln, Dragees, Tabletten, Lösungen, Phiolen, Sirupe, Suppositorien und dgl., die 0,1 bis 1 g des therapeutischen Agens pro Einheitsdosis enthalten.
Das folgende Beispiel soll das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern.

Beispiel

2 (C&sub3;H&sub7;)&sub2;CHCOOH + (C&sub2;H&sub5;O)&sub2;Mg T [(C&sub3;H&sub7;)&sub2;CHCOO]&sub2;Mg + 2 C&sub2;H&sub5;OH
Eine Lösung von 114 g handelsüblichem Magnesiumethylat und 300 ml absolutem Ethanol wird unter kurzem Rühren hergestellt.
Zu der so erhaltenen Magnesiumethylatlösung werden 288 g Diisopropylessigsäure unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die Salzbildung wird innerhalb von 2 bis 3 min durchgeführt. Zu der erhaltenen Reaktionsmischung werden innerhalb von 10 min 1000 ml Aceton zugegeben. Die Reaktionsmischung wird weitere 5 min lang gerührt und dann wird der resultierende Niederschlag unter Vakuum abfiltriert. Das isolierte Produkt wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ohne weitere Reinigungen erhält man ein farbloses mikrokritallines Produkt in einer Ausbeute von 95 % der theoretischen Menge.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub0;O&sub4;Mg; MG = 310,7)
C H Mg
gef. 62.1% 9.9% 7.7%
ber. 61.85% 9.7% 7.8%
NMR-Spektrum (D&sub2;O; 300 MHZ) : 0.82-0.91 ppm (12H, t, CH&sub3;); 1.2-1.5 ppm (16H, m, CH&sub2;); 2.15-2.28 (2H, m, CHCO)
TLC: Silicagel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck) 0,25 mm (Toluol/Methanol/Aceton/NH&sub4;OH 25% = 20/20/50/10)
Rf: 0,5 (Entwickler Bromkresolgrün).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Magnesiumvalproat, umfassend die Umsetzung von Valproinsäure und einem Magnesiumalkoxid in alkoholischer Lösung in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin Magnesiumethoxid oder -methoxid verwendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin Magnesiumethoxid in Ethylalkohol verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, umfassend Ausfällen von Magnesiumvalproat durch Hinzufügen von Aceton.

5. Kristallines Magnesiumvalproat erhalten nach dem Verfahren der Ansprüche 1-4.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend kristallines Magnesiumvalproat nach Anspruch 5 im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Vehikel.