CH483397A - Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der Formel
EMI1.1     
 in der R1 eine Alkoxygruppe bedeutet.



   Die erhaltenen Verbindungen können in Säureadditionssalze übergeführt und/oder in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.



   Die oben genannten Alkoxyreste können bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten und gegebenenfalls verzweigt sein.



   Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können genannt werden:    DL- 3, 5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin-    methylester    DL3,5 -Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin-    äthylester.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 mit einer die Gruppe R1 abgebenden Verbindung verestert.



   Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin kann in üblicher Weise mit niederen Alkanolen verestert werden. Die Veresterung verläuft in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. in Gegenwart von Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfosäure, Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid, besonders glatt.



   Die Aminogruppe von Verbindungen der Formel I ist zur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt.



   Bei dem erfindungsgemässen Verfahren anfallende Racemate der Formel I können in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden. Die erhaltenen Ester lassen sich z. B. mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure, aufspalten.



   Die Verfahrensprodukte fallen meist in genügend reiner Form ab, so dass sich eine weitere Reinigung erübrigt. Gegebenenfalls vorhandene anorganische Verunreinigungen können mit Hilfe von schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern entfernt werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenylalaninderivate besitzen blutdrucksenkende Eigenschaften. Zudem senken sie den Catecholamin-Gehalt im Gehirn bedeutend weniger als in peripheren Organen. Das zentrale Nervensystem wird deshalb in geringem Masse beeinflusst, was bei der Verwendung der Verfahrensprodukte z. B. als blutdrucksenkende Mittel eine Verminderung von störenden sedativen Nebenwirkungen zur Folge hat.



   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. als Hypotensiva, verwendet werden. Besonders interessant ist der   3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin-me-    thylester.



   Die Verbindungen der Formel I gelangen in Form pharmazeutischer Präparate zur Anwendung, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, percutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, in halbfester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Die Präparate können auch noch zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Beispiel I
88 g abs. Methanol werden   auf l0 C    gekühlt und nach Eintropfen von 55,7 g Thionylchlorid portionenweise mit 50 g   DL-3 ,5-Dihydroxy -4 - methoxy-    phenylalanin versetzt. Die Temperatur wird hierbei zwischen -10   und-5 C    gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, dann 2 Stunden in einer Inertgasatmosphäre unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 440 g Methanol gelöst. Die Lösung wird auf   -5     C gekühlt, erneut tropfenweise mit 28,0 g Thionylchlorid versetzt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, anschliessend   1 all    Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und darauf eingedampft. Der Rückstand wird zweimal in je 100 ml Methanol aufgenommen und erneut eingedampft.

   Der zurückbleibende weisse Schaum wird bei   40-50  C    im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und in 300 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird blank filtriert und bei   0     mit 1 Äquivalent in Natriumhydroxyd (210 ml) versetzt. Der aus der auf ein pH von 8 eingestellten Lösung nach 3 Stunden bei   0 C    auskristallisierende   DL-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-    phenylalanin-methylester schmilzt nach dem Waschen mit kaltem Wasser bei   175-1780    C.



   Beispiel 2
25 g abs. Äthylalkohol werden   auf 10    C gekühlt und nach Eintropfen von 11 g Thionylchlorid portio  nenweise mit 10 g DL-3, ,5-Dihydroxy-4-methoxy-phe-    nylalanin versetzt. Die Temperatur wird hierbei auf etwa   -10  C    gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, dann 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend eingedampft.



  Der Rückstand wird in 125 ml abs Äthanol gelöst.



  Die Lösung wird auf -10   bis -50C    gekühlt, erneut tropfenweise mit 5,6 g Thionylchlorid versetzt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, anschliessend 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt und darauf eingedampft. Der Rückstand wird zweimal in je 20 ml Äthanol aufgenommen. Der Extrakt wird eingedampft, der Rückstand bis zur Gewichtskonstanz i. V. getrocknet. 5,2 g des erhaltenen Produktes werden in Athanol/ Wasser 1:1 gelöst und auf eine  Amberlite IR 45  Säule aufgetragen. Der nach Elution mit 1000 ml Äthanol und nach Eindampfen der Lösung zurückbleibende   DL-3 ,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin-    äthylester ist ein gelbes Öl.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der Formel EMI2.1 in der R1 eine Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 mit einer die Gruppe R1 abgebenden Verbindung verestert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung mit einem niederen Alkanol in Gegenwart eines sauren Katalysators durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfosäure, Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid einsetzt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 3, 5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin mit Methanol in Gegenwart von Thionylchlorid verestert.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in die optischen Isomeren aufspaltet.