DE2625585C2 - 6-aminomethylierte, 3-oxygenierte Cholest-5-ene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
6-aminomethylierte, 3-oxygenierte Cholest-5-ene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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Description
CH(CHj)CH2CH2CH2CH(CHj)2
RO
in der R und R' die vorstehende Bedeutung besitzen, Q ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Vinyl-, Allyl-, Benzyl- oder
Phenäthylgruppe, und T 1 Äquivalent eines Fluorid-, Bromid-, Jodid-, Nitrat-, Phosphat-, Sulfat-, Sulfamat-,
Methylsulfat-, Äthylsulfat-, Benzolsulfonat-, Toluolsulfonat-, Acetat-, Lactat-, Succinat-, Maleat-, Tartrat-,
Cilrat-, Gluconat-, Ascorbat-, Benzoat oder des Cinnamatanions, die in Verbindung mit dem kationischen Teil
des vorstehenden Salzes weder biologisch noch in anderer Weise unverträglich sind, darstellen.
Die Verbindungen der Erfindung sind wegen ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften brauchbar. Sie sind
beispielsweise antimikrobiell Stoffe: Sie hemmen oder verhindern das Wachstum von Bakterien, wie Staphylococcus
aureus. Salmonella paratyphi A, Propionobacterium ccnes, Clostridium perfringens, Fusobacterium
necrophorum und Erwinia sp.; Protozoen, wie Tritrichomonas foetus, Trichomonas vaginalis, Tetrahymena
pyroformis und Pentatrichomonas hominis; Pilze, wie Trichophyton mentagrophytes, Candidaalbicans und Verticillium
albo-atrum; und Algen, wie Chlorella vulgaris. Zu weiteren biologischen Eigenschaften der Verbindungen
der Erfindung gehören die analgetische, antisecretorische, antiulcerogene und hypolipemische Wirksamkeit.
Die Verwendung der Verbindungen der Erfindung hinsichtlich von S. paratyphi A, T. mentagrophytes,
V. albo-iitrum und C. vulgaris kann durch Standardtests gemäß US-PS 36 79 697 erläutert werden. Die Verwendbarkeil
hinsichtlich C. perfringens, T. foetus und P. hominis kann an Standardtests gemäß US-PS 38 82 136
demonstriert werden. Die Verwendbarkeit hinsichtlich Erwinia sp., T. vaginalis und T. pyriformis kann mit Standardtests
gemäß US-PS 36 63 647 dargelegt werden.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Erfindung hinsichtlich S. aureus kann nach folgendem Standardlcsl
erläutert werden: eine Nährbrühe (hergestellt von Baltimore Biological Laboratories oder Difco) wird, wie
vom Hersteller empfohlen, hergestellt, sterilisiert und mit S. aureus ATCC 6538 in einer spektrophotometrisch
bestimmten Konzentration von einer Million Zellen/ml beimpft. Währenddessen wird eine Verbindung in sterilem
destilliertem Wasser bei einer Konzentration von 1 mg/ml 20 Minuten bei 8O0C erhitzt. Dieses Stoffpräparal
wird in Reihe verdünnt und mit einer ausreichenden Menge des beimpften Mediums gemischt, um Konzentrationen
von 100,10,1 und 0,1 meg Verbindung/ml zu erhalten. Die so erhaltenen Gemische werden aerobisch
in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Methansulfonylgruppe
und R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe bedeuten, in der die Alkyl- und Alkoxyreste 2 bis 4
Kohienstoffatome enthalten.
Beispiele für Alkanoylgruppen sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Caproyl-und die Heptanoylgruppe
sovJe ihre entsprechenden verzweigtkettigen Isomeren.
Beispiele für ehe Alkylgrappen mit ί bis 7 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-,
Hexyl- und Heptylgruppe sowie ihre verzweigtkettigen Isomeren.
Beispiele für Alkylreste der Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkylgruppen sind die Äthyl-, Propyl- und die Butylgruppe
sowie ihre verzweigtkettigen Isomeren.
Beispiele für Alkoxyreste der Alkoxyalkylgruppe sind die Äthoxy-, Propoxy- und die Butoxygruppe sowie ihre
verzweigtkettigen Isomeren.
Die Hydroxylgruppe jeder Hydroxyalkylgruppe kann mit jedem Kohlenstoffatom verbunden sein.
Der Alkoxyrest jeder Alkoxyalkylgruppe kann mit jedem Kohlenstoffatom der restlichen Alkoxyalkylgruppe
verbunden sein.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die nicht-toxischen Säureadditions- und quai:ernären Ammoniumsalze
der Verbinungen der Erfindung mit der Formel
40
45
50
55
60
65
bei 37°C 20-24 Stunden bebrütet und anschließend insgesamt auf das Wachstum der Organismen geprüft. Es
werden Kontrollen durch gleichzeitige Bebrütungen durchgeführt, die mit den vorstehenden mit der Ausnahme
identisch sind, daß 1. Vergleichsstandards (4,3,0,43,0,043 und 0,0043 mcg/ml Streptomycinsulfat und 6667,667,
67 und 7 Einheiten Kaliumpenicillin G) anstelle der erfindungsgemäßen Verbindung eingesetzt werden und 2.
weder eine erfindungsgemäße Verbindung noch ein Vergleichsstandard vorliegen. Die Verbindungen werden
als wirksam betrachtet, wenn bei den getesteten Maximum-Konzentrationen kein Wachstum des Organismus
beobachtet wird und keine Abweichung hinsichtlich der Kontrollen ersichtlich ist. Die Wirksamkeit wird als
minimale Konzentration ausgedrückt, bei der eine Verbindung wirksam ist.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen dar Erfindung hinsichtlich P. acnes kann mit einem Standardtest erläutert
werden, der mit dem im vorstehenden Absatz beschriebenen Test mit der Ausnahme identisch ist, daß
anstelle der Nährbrühe ein flüssiges Thioglycolat-Medium (hergestellt von Baltimore Biological Laboratories
oder Difco) und P. acnes ATCC 6919 [ursprünglich aus klinischen Fällen von acne vulgaris isoliert; vgl. J.
Bacteriol., Bd. 52 (1946) S. 15] anstelle von S. aureus eingesetzt wird. Die Verwendbarkeit der Verbindungen der
Erfindung hinsichtlich F. liecrophorum kann mit einem Standardiest erläutert werden, der mit dem im
vorstehenden Absatz beschriebenen Test mit der Ausnahme identisch ist, daß F. necrophorum ATCC 25286
anstelle von S. aureus eingesetzt wird.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Erfindung hinsichtlich C. albicans kann nach folgendem Standardtest
erläutert werden: Eine Hefestickstoffgrundlage (hergestellt gemäß J. Bacteriol, Bd. 56 (1948) S. 363) wird,
wie vom Hersteller empfohlen, hergestellt, sterilisiert und mit C. a'bicans ATCC 10231 mit einer spektrophotometrisch
bestimmten Konzentration von 1 000 000 Zellen/ml beimpft.
Mittlerweile wird eine Verbindung in sterilem destilliertem Wasser bei einer KonzentraLio"· von I mg/ml
20 Minuten bei 80°C erhitzt. Dieses Sto^präparat wird in Reihe verdünnt und mit einer ausreichenden Menge
des beimpften Mediums gemischt, um Konzentrationen von 100,10,1 und 0,1 meg Verbindung/ml zu erhalten.
Die so erhaltenen Gemische werden aerobisch bei 37°C 20-24 Stunden bebrütet und anschließend insgesamt
auf das Wachstum der Organismen geprüft. Es werden Kontrollen durch gleichzeitige Bebrütung durchgeführt,
die mit den vorstehenden mit der Ausnahme identisch sind, daß 1. Vergleichsstandards (je 100, 10, 1 und
0,1 mcg/ml Nystatin und Amphotericin B) anstelle der erfindungsgemäßen Verbindung eingesetzt werden und
2. weder eine erfindungsgemäße Verbindung noch ein Vergleichsstandard vorliegen. Die Verbindungen werden
als wirksam betrachtet, wenn bei den getesteten Maximum-Konzentrationen kein Wachstum des Organismus
beobachtet, wird und keine Abweichung hinsichtlich der Kontrollen ersichtlich ist. Die Wirksamkeit wird als
minimale Konzentration ausgedrückt, bei der eine Verbindung wirksam ist.
Das gemäß Beispiel 3 A erhaltene Produkt, eine bevorzugte Ausfuhrungsform der Erfindung, ist bei Konzentrationen
von 1 mcg/ml gegen P. acnes und Erwinia sp., bei 10 mcg/ml gegen C. perfringens, F. necrophorum,
T. foetus, T. vaginalis, T. pyriformis, P. hominis und C. vulgaris; 100 mcg/ml gegen V. albo-atrum und 1 mcg/ml
gegen S. paratyphi A und T. mentagrophytes in den vorstehenden antimikrobiellen Tests aktiv. Das gemäß Beispiel
6A erhaltene Produkt, eine weitere bevorzugte Ausfiihrungsform der Erfindung, ist bei Konzentrationen
von 1 mcg/ml gegen P. acnes und C. albicans; 10 mcg/ml gegen S. aureus, C. perfringens, T. foetus, T. vaginalis,
T. pyriformis, V. albo-atrum und C. vulgaris und 100 mcg/ml gegen F. necrophorum, P. hominis und T. ι..-entagrophytes
in diesen Tests wirksam.
Die aualgetische Verwendbarkeit kann mit dem Standardtest gemäß US-PS 36 63 547 erläutert werden. Das
gemäß Beispiel 6A erhaltene Produkt ist bei einer Dosis .on 25 mg/kg in diesem Test wirksam.
Die antisecretorische Wirksamkeit kann mit einem Standardtest hinsichtlich der Fähigkeit erläutert werden,
die Magensäure und/oder Proteaseaktivität in Ratten zu senken, die im wesentlichen der Abstinenz und dem
Abbinden des Pylorus, wie von Shay et al. in Gasteroenterology, Bd. 5 (1945) S. 43 beschrieben, unterzogen
wurden. In diesem Test werden männliche Charles-River-Ratten mit einem Gewicht von 200-25Og in Einzeikäfigen
48 Stunden abstinent gehalten und anschließend leicht mit Äther anästhesiert. Es werden abdominale Mittenschnitte
gemacht und der Pylorus abgebunden. Unmittelbar nach dem Abbinden wird die vorgeschriebene
Dosis der in 1 ml Wasser gelösten oder suspendierten Verbindung innerhalb des Magens jeweils einer Gruppe
von sechs Tieren verabreicht. Eine weitere Gruppe von sechs Tieren, denen gleichzeitig und identisch nur 1 ml
Wasser verabreicht wird, diente als Kontrolle. Die Schnitte werden abgeklemmt und mit Collodium beschichtet,
worauf die Tiere wieder in ihre Käfige zurückgesetzt werden. Genau 5 Stunden nach der Anfangsanästhesie werden
die Tiere bis zum Eintritt des Todes chloroformiert. Es werden Schnitte gemacht, durch die die Speiseröhren
abgeklemmt werden, und es werden die Mägen unterhalb der '.iyaturen und oberhalb der Klemmen durch Herausschneiden
entfernt. Die freien Säuren in den Mageninhalten werden anschließend einzeln sowohl für die
Tiere, denen die Verbindung verabreicht wurde (behandelte Tiere), als auc.i für die Kontrollen durch Titration
mit 0,02 η-Natronlauge gegen Phenolphthalein bestimmt. Dabei wird die Proteaseaktivität jeweils nach einer
Methode gemäß M. L. Anson in J. Gen. Physiol, Bd. 22 (1938) S. 79 bestimmt, die davon abhängt, daß die Proteolyse
Peptide freisetzt, die Tyrosin- und Tryptophaneinheiten mit charakteristischen Absorptionsbanden im
UV-Spektrum bei 2^5 nm enthalten. Die Absorption bei dieser Wellenlänge dient deshalb als Anzeichen des
Ausmaßes, bis zu dem die Proteolyse ablief Der Proteasetest wird in Teströhrchen durchgeführt, wobei jeweils
für ein Testtier ein Röhrchen (behandelt) mit 0,1 ml Magensaft, 1,9 ml Salzsäure vom pH-Wert 2,0 und 5 ml
einer wäßrigen l,65%igen Hämoglobinlösung zusammen mit einem Röhrchen (Kontrolle) mit 0,1 ml Magensaft
und 6,9 ml Salzsäure vom pH-Wert 2,0 hergestellt wird. Die Röhrchen werden sofort und gleichzeitig 110 Minuten
bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Enzymaktivität sofort durch Zugabe von 1 ml Salzsäure vom
pH-Wert 2,0 und 1 ml einer20%igen Perchlorsäure gestoppt. Die Inhalte der Röhrchen werden getrennt filtriert.
Jeweils 1 ml Filtrat. wird mit 10 ml Natriumacetatpuffer vom pH-Wert 5,0 vermischt, der durch Einstellen des
pH-Wertes eines Gemisches von 25,45 ml Eisessig und 4 1 zweifach destilliertem Wasser mit wäßriger
6n-Natronlauge hergestellt wurde. Die erhaltenen Lösungen werden spektrophotornetrisch analysiert, wobei
die Aosorp'.ionen bei 275 nm bestimmt werden. Eine Verbindung wird tür antisecretorisch gehalten, wenn der
Mittelwert (behandelt) entweder der freien Säure (Milliäquivalente) oder der Absorption (optische Dichte)
signifikant (P S0,05 Student's t-Test) niedriger ist als der entsprechende Mittelwert (Kontrolle). Das gemäß Beispiel
6Λ erhaltene Produkt ist bei einem Dosisspiegel von 5 mg in diesem Test wirksam.
Die antiulcerogene Aktivität kann mit dem Standardtest gemäß US-PS 34 83 192 erläutert werden. Das gemäß S
Beispiel 3A erhaltene Produkt ist bei einem Dosisspiegel von 5 mg in diesem Test aktiv.
Die hypolipcmische Aktivität kann nach 2 Standardtests gemäß US-PS 38 43 660 erläutert werden. Im ersten
Test ist das gemäß Beispiel 6A erhaltene Produkt bei 100 mg/kg aktiv.
Für den Fachmann ist es erkennbar, daß Aktivitätsbeobachtungen in Standardtests für bestimmte biologische
Wirkungen für die Entwicklung wertvoller neuer Arzneimittel sowohl für Tier und Mensch wesentlich sind.
Neben einer derartigen Verabreichung werden Verbindungen mit Wirkung gegen Algen beispielsweise zum
Konditionieren von Kesselwasser angepaßt.
Die· Herstellung der Verbindungen der Erfindung geht vom 3jß-Acetoxy-5cr-hydroxycholestan-6-on (Shionogi
Kenkusho Nempo, Bd. 10 (1960) S. 47, aus, das mit dem Komplex gemäß US-PS 36 34 469, Beispiel 2, in Berührung
gebracht wird, der in situ durch Erhitzen von aktiviertem Zink mit Dibrommethan in Tetrahydrofuran
unter Stickstoff und Verwendung von Aluminiumisopropoxid zur Katalysierung der Komplexbildung hergestellt
wird Das erhaltene 3./?-Acetoxy-6-methylencholestan-5ui-ol wird in das 3j5-Acetoxy-6-(brommethyl/
chlormethyl)-cholest-5-en dadurch umgewandelt, daß man es in kaltem Methylenchlorid mit einem geeigneten
Phosphortrihalogenid in Berührung bringt. Die 6-Halogenmethyl-Verbindung (üblicherweise die 6-Bromverbindung
wegen der geringeren Reaktionszeit und -temperatur, die ihre größere Reaktivität zuläßt) wird mit
einem Amin der Formel
HN(R'):
in der R' die vorstehende Bedeutung hat, in Berührung gebracht. Die Umsetzung wird bei erhöhten Drücken,
wenn das Amin Ammoniak ist, bei erhöhten Temperaturen, wenn die Wechselwirkung der 6-HalogenmethyI-vcrbindung
und des Amins dadurch erleichtert wird, und in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt,
wenn die Reaktionspartner sonst unmischbar sind.
Das so erhaltene 3jS-Acetat der Formel
Das so erhaltene 3jS-Acetat der Formel
CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CHj)2
H,C
H1C ,
CH1COO
CH2N(R'),
in der R' die vorstehende Bedeutung hat, kann zur Spaltung der Esterbindung mit methanolischer Kaliumbicarbonatlösung
erhitzt oder mit methanolischer Salzsäure in Berührung gebracht werden. (Das letztere Verfahren
ergibt ein Hydrochlorid, das, wie alle Salze mit Säuren der Erfindung, durch Umsetzung mit überschüssigem
Alkali in die entsprechende Base umgewandelt werden kann.) Wenn ein 3jS-ol der Erfindung in kaltem Pyridin
mit einem Alkanoyl- oder Methansulfonylchlorid in Berührung gebracht wird und anschließend alkalisch
behandelt wird, ergibt dies den entsprechenden basischen Ester der Erfindung. Ausgehend von diesen Basen
können durch einfaches Vermischen mit 1 Äquivalent jeweils verschiedener anorganischer oder starker organischer
Säuren, in denen die anionische Gruppe, wie vorstehend erläutert, Tbedeutet, die Säureadditionssalze der
Erfindung erhalten werden. Andererseits können die Basen in die quaternären Ammoniumverbindungen der
Erfindung dadurch umgewandelt werden, daß sie in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Aceton,
Butanon oder Methanol, mit 1 Äquivalent eines organischen Esters der Formel ί
OT ί.
in der Q' mit dem vorstehenden Q identisch ist, jedoch nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, und T die vorste- i
hende Bedeutung hat, behandelt werden. Die Quarternisierung wird üblicherweise bei Temperaturen von 5 bis :j
iO0°C eine Stunde bis 5 Tage durchgeführt, wobei ein geschlossenes System verwendet wird, wenn der einge- '
setzte Ester bei den Behandlungstemperaturen ein Gas ist. Die quartemären Ammoniumsalze der Erfindung I
können auch dadurch hergestellt werden, daß man das S./f-Acetoxy-o-fbrommethyl/chlormethylJ-choIest-S-en 60 \
mit einem Trialkylamin, Tri-(hydroxyalkyl)-amin oder einem Tri-(alkoxyalkyl)-amin unter Verwendung eines !
Lösungsmediums, falls aus Homogenitätsgründen notwendig, in Berührung bringt und die Esterbindung im |
Produkt gegebenenfalls durch Erwärmen mit methanolischer Salzsäure spaltet. f
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Mengen beziehen sich auf Gewichtsteile, soweit nicht als Volumenteile =
bezeichnet. Die IR-Maxima werden in chioroformhaltiger Lösung bestimmt und sind in μ angegeben. Die 65 |
NMR-Spektren werden mit einem 60-MHz-Instrument unter Verwendung von Tetramethyisilan als innerem |
Standard bestimmt und sind in Hertz angegeben. §
A. Ein Gemisch von 65 Teilen pulverisiertem Zink und 145 Teilen Tetrahydrofuran wird beim Siedepunkt
unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren innerhalb von 10 Minuten mit 35 Teilen einer
20%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und nach 20 Minuten mit 5 Teilen Aluminiumisopropoxid versetzt.
Etwa 5 Minuten später beginnt man 70 Teile Dibrommethan mit einer solchen Geschwindigkeit einzuleiten,
daß etwa 2,5 Stunden zum Ablauf benötigt werden, Während dieser Behandlung und etwa 14 Stunden
dvsach wird das Erhitzen am Siedepunkt unter Rückfluß und Rühren fortgeführt. Danach wird die Temperatur
des Reaktionsgemisches auf-100C abgesenkt, und es werden 42 Teile S/f-Acetoxy-Sir-hydroxy-cholestan-o-on
ίο innerhalb 10 Minuten unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Raumtemperatur
innerhalb 1 Stunde erwärmt und wehere 2 Stunden unter kontinuierlichem Rühren gehalten. Anschließend
wird die Temperatur des Reaktionsgemisches wieder, etwa um 5°, gesenkt, wobei man 100 Teile einer wäßrigen
50%igen Essigsäure langsam, solange die Gasentwicklung andauert, und anschließend schnell zugesetzt. Während
dieser Behandlung steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 28°C. Die unlöslichen Feststoffe
werden abfiltriert. Das Filtrat wird so lange heftig wasserdampfdestilliert, bis die klebrigen Feststoffe, die
im Destillant ausfallen, kristallin werden. Das kristalline Material wird aus dem heißen Destillant abfiltricrt, mit
Wasser gewaschen und ausreichend getrocknet, um anschließend in etwa 65 Teilen Methylenchlorid aufgenommen
zu werden. Die methylenchloridhaltige Lösung wird durch Diatomeenerde filtriert, die anschließend mit
140 Tciicii Accion gewaschen wird. Die Waschwässer und das Fiitrat werden vereinigt und destilliert, wobei 175
Teile Wasser langsam zugesetzt werden. Dabei läuft die Kristallisierung ab. Die Destillation wird eine kurze Zeil
weitergeführt. Anschließend werden die Kristalle abfiltriert, gut mit 50%igem wäßrigem Aceton gewaschen und
unter vermindertem Druck bei 600C getrocknet. Als isoliertes Produkt wird das 3ji?-Acetoxy-6-methylcncholestan-5a-ol
vom F. 195-1970C erhalten.
B. Eine Lösung von 12 Teilen Phosphortribromid in 65 Teilen Methylenchlorid wird langsam unter Rühren bei
00C mit einer Lösung von 12 Teilen jß-Acetoxy-o-melhylencholestan-Sff-ol in 65 Teilen Methylenchlorid versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird weitergerührt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches um etwa 25°C
innerhalb 30 Minuten angehoben wird. Danach wird das Gemisch mit 105 Teilen Diäthyläther und anschließend
vorsichtig mit 100 Teilen einer wäßrigen 10%igen Natriumbicarbonatlösung vermischt. Die organische Phase
wird danach abgetrennt, mit wäßriger 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand wird
das 3j8-Acetoxy-6-(brommethyI)-cholest-5-en erhalten, das weiter durch Digerieren mit 40 Teilen Methanol
gereinigt wird, ein IR-Absorptionsmaximum bei etwa 5,73 α und NMR-Peaks bei 120, 159-183, 220, 230, 242
und 252 Hz aufweist.
C. Ein Gemisch von 10 Teilen 3j/S-Acetoxy-6-(brommethyl)-cholest-5-en, 14 Teilen flüssigem Ammoniak und
90 Teilen Benzol wird bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Kessel 24 Stunden gerührt. Anschließend
läßt man überschüssiges Ammoniak abdampfen und führt 50 Teile wäßrige 10%ige Kaliumbicarbonatlösung ein.
Die benzolhaltige Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Als öliger Rückstand wird das 3/?-Acetoxy-6-(aminomethyl)-cholest-5-en
erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 2,9-3,1 μ, 5,7-5,9 μ und 8,1 μ
•40 gekennzeichnet ist.
D. Eine Lösung von 1 Teil 3>Acetoxy-6-(aminomethyl)-cholest-5-en in seh>· wenig Hexan wird mit Essigsäure
angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet.
Das so isolierte Produkt ist das 3>Acetoxy-6-(aminomethyl)-cholest-5-en-acetat vom F. 152-154°C.
Eine Lösung von 11 Teilen 3j(Ö-Acetoxy-6-{brommethyl)-cholest-5-en und 9 Teilen Dimethylamin in 45 Teilen
Benzol wird 24 Stunden bei 50° C in einem geschlossenen Kessel gehalten. Anschließend entfernt man die fiüchtigen
Komponenten durch Vakuumdestillation. Der Rückstand wird mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wird
abfiltriert. Das Filtrat wird durch Vakuumdestillation vom L ösungsmittel befreit. Als öliger Rückstand wird das
3jß-Acetoxy-6-(dirnethylarninomethyl)-cholest-5-en erhalten, das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei etwa
5,73 μ gekennzeichnet ist.
B e i s ρ i e I 3
Eine Lösung von 10 Teilen Sjß-Acetoxy-o-fdimethylaminomethyO-cholest-S-en in 40 Teilen Methanol wird
mit einer 20%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan angesäuert. Das erhaltene Gemisch läßt man 24 Stunden
bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird zur Induzierung der Ausfällung ausreichend Äther zuge-
setzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so isolierte hygroskopische
Produkt ist das o-iDimethylaminomethylJ-cholest-S-en^-ol-hydrochlorid-hemihydrat, aus dem das
Hydratwasser durch Erhitzen im Vakuum oberhalb 1000C entfernt werden kann. Dieses Produkt ist durch IR-Absorptionsmaxima
bei 2,92, 3,7 und 4,1 μ gekennzeichnet.
B. Etwa 5 Teile o-CDimethylaminomethyD-choIest-S-en^-oI-hydrochlorid-hernihydrat wird zwischen 70 Tei- !en Diäthyläther und einer Lösung von 2 Teilen Natriumhydroxid in 75 Teilen Wasser geteilt Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation befreit. Als öliger Rückstand wird das 6-(Dimethylaminomethyl)-cholest-5-en-3j8-ol erhalten, das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei etwa 2,9 μ gekennzeichnet ist.
B. Etwa 5 Teile o-CDimethylaminomethyD-choIest-S-en^-oI-hydrochlorid-hernihydrat wird zwischen 70 Tei- !en Diäthyläther und einer Lösung von 2 Teilen Natriumhydroxid in 75 Teilen Wasser geteilt Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation befreit. Als öliger Rückstand wird das 6-(Dimethylaminomethyl)-cholest-5-en-3j8-ol erhalten, das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei etwa 2,9 μ gekennzeichnet ist.
C. Etwa 5 Teile Methylbromid werden unterhalb der Oberfläche einir Lösung von 3 Teilen 6-(Dimcthyliiminomethyl)-cholest-5-en-3jö-ol
in 16 Teilen 2-Butanon eingeführt. Die erhaltene Lösung wird 5 Minuten auf50° C erhitzt. Anschließend läßt man sie 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der dabei gebildete
kristalline Niederschlag wird danach abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck
getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das Sjß-Hydroxy-N^N-trimethylcholest-S-en-o-methanammoniumbromid,
das durch IR-Absorptionsmaxima bei 2,95 und 6,1 μ gekennzeichnet ist. Dieses Produkt schmilzt etwa bei
215-2180C unt°r Zersetzung.
D. Hin Gemisch von 4 Teilen 6-(Dimethylaminomethyl)-cholest-5-en-3/?-ol und 20 Teilen Phenäthylbromid
wird 5 Stunden bei 90-950C erhitzt. Der erhaltene Feststoff wird mit Athylacetat digeriertf mit Äthyläther
gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das 3jS-Hydroxy-N,N-dimethyl-N-phenäthylcholest-S-en-o-methanammoniumbromid,
das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei etwa 2,98 μ gekennzeichnet ist. Das Produkt schmilzt bei etwa 170-1730C unter Zersetzung.
[-.ine Lösung von 6 Teilen 6-(Dimethylaminomethyl)-cholest-4-en-3jS-ol in 100 Teilen Pyridin wird unter Rühren
innerhalb 10 Minuten bei -1O0C mit 15 Teilen Methansulfonylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird 2,5 Stunden bei -1O0C gerührt und nacheinander mit 200 Teilen Eis, 140 Teilen Diäthyläther und ausreichend
wäßriger 25%iger Kaliumcarbonatlösung versetzt, um es basisch zu machen. Die ätherische Phase wird
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel durch
Vakuumdestillation befreit. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkrislallisiert.
Das so erhaltene Produkt ist das 3j8-(Methansulfonyloxy)-6-(dimethylaminomethyl)-cholest-5-en, das
durch IR-Absorptionsmaxima von 7,4 und 8,5 μ gekennzeichnet ist. Das Produkt schmilzt bei etwa 150- 1600C
unter Zersetzung.
A. Gemäß Beispiel 1B unter Einsetzen von 6 Teilen Phosphortrichlorid anstelle von Phosphortribromid wird
das 3jö-Acetoxy-6-(chlormethy!)-cholest-5-en vom F. 105-1060C erhalten.
B. Beim Einsetzen von 10 Teilen SjS-Acetoxy-o-ichlormethyO-cholest-S-en und 14 Teilen Diäthylamin
anstelle von 3./?-Acetoxy-6-(brommethyl)-cholest-5-en und Dimethylamin gemäß Beispiel 2 wird das 3jS-Acetoxy-6-(diäthylaminomethyl)-cholest-5-en
erhalten, das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei etwa 5,7 μ und
NMR-Peaks bei 126, 140, 146, 152, 160, 178 und 260-295 Hz gekennzeichnet ist.
A. Beim Einsetzen von 10 Teilen SjS-Acetoxy-o-CdiäthylaminomethyO-cholest-S-en anstelle von SjS-Acetoxy-6-(dimcthylaminomethyl)-cholest-5-en
gemäß Beispiel 3A wird das 6-(Diäthylaminomethyl)-cholest-5-en-3^-
ol-hydrochlorid vom F. 234-236°C (Zersetzung) erhalten.
B. Beim Einsetzen von 5 Teilen o-CDiäthylaminomethyO-cholest-S-en-SjS-ol-hydrochlorid anstelle von 6-(DimethylaminomethyO-choIest-S-en-SjS-ol-hydrochloridhemihydrat
gemäß Beispiel 3B wird das 6-(Diäthylaminomethyl)-choIest-5-en-3jff-oI
erhalten, das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei 5,7 μ und NMR-Peaks
bei 108, 135, 142, 149, 156 und 176 Hz gekennzeichnet ist.
Eine Lösung von 10 Teilen 6-(Diäthylaminomethyl)-cholest-5-en-3j8-ol in 40 Teilen Pyridin wird langsam
unter Rühren bei 00C mit 5 Teilen Propionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden weitergerührt,
wobei man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Anschließend wird das Reaktionsfgj
gemisch mit 100 Teilen Wasser und 100 Teilen einer wäßrigen 5%igen Kaliumbicarbonatlösung nacheinander
vermischt. Das sich abscheidende Öl wird mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Als Rückstand
wird das 6-(DiäthyIaminomethyl)-3.y!HpropionyIoxy)-cholest-5-en erhalten, das durch ein IR-Absorptionsmaximum
bei etwa 5,8 μ und NMR-Peaks bei 122, 135-155 und 178 Hz gekennzeichnet ist.
60 Beispiel 8
Ein Gemisch von 10 Teilen 3>Acetoxy-6-(chlormethyl)-cholest-5-en und 8 Teilen Dibutylamin wird 3 Stunden
bei 90-950C erhitzt. Anschließend entfernt man über-chüssiges Amin durch Vakuumdestillation. Der
erhaltene Rückstand wird mit Hexan extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand wird
das 3j»-Acetoxy-6-(dibutylaminomethyl)-cholest-5-en erhalten, das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei
etwa 5,75 μ und NMR-Peaks bei 120, 134-156 und 174 Hz gekennzeichnet ist.
A. E;n Gemisch von 15 Teilen 3j8-Acetoxy-6-(chlormethyl)-cholest-5-en und 20 Teilen Diäthanolamin wird
auf 95°C erhitzt. Anschließend läßt man das Gemisch auf 65°C abkühlen und hält es bei dieser Temperatur
24 Stunden. Danach werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel
durch Vakuumdestillation befreit. Als öliger Rückstand wird das SjS-Acetoxy-o-tdi-Q-hydrGxyäthylJ-aminoincthyl]-cholest-5-en
erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 2,8 und 5,72 μ gekennzeichnet ist.
B. Eine Lösung von 3 Teilen 3j5-Acetoxy-6-[di-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyl]-choIest-5-en in 16 Teilen Aceton
wird unterhalb der Oberfläche mit 2 Teilen Methylbromid versetzt. Das erhaltene Gemisch läßt man
60 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit Äthylacetat
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das 3,/?-Acetoxy-N,N-di-(2-hydroxyäthyl)-N-methylcholest-5-en-6-methanarnrnoniumbromid,
das durch IR-Absorptionsmaxima bei 3,01 und 5,78 μ und NMR-Peaks bei 201, 230-238, 250-260 urd 710 Hz gekennzeichnet ist.
15
15
Eine Lösung von 10 Teilen 3j3-Aceioxy-o-ibruniiiicmyi)-chüieSi-5-en in einem Gemisch von 36 Teilen Benzol
und 8 Teilen Aceton wird mit 5 Teilen Triethanolamin versetzt. Das erhaltene Gemisch läßt man 5 Tage bei
Raumtemperatur stehen. Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, in einem 9 : 1-Gemisch von Äther und
Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das 3jff-Acctoxy-N,N,N-tri-(2-hydroxyäthyl)-cholest-5-en-6-rnethanammoniumbromid,
das durch IR-Absorptionsmaxima bei 3,0 und 5,7 μ gekennzeichnet ist. Das Produkt schmilzt bei etwa 1880C unter Zersetzung.
Eine Lösung von 10 Teilen3jS-Acetoxy-6-(brommethyl)-cholest-5-en und 20 Teilen Bis-(äthoxyäthyl)-amin in
3t 13 Teilen Methylenchlorid läßt man 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend werden 5 Volumina
Wasser zugesetzt. Das sich ausscheidende Öl wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation
abgezogen. Als Rückstand wird das 3jö-Acetoxy-6-[di-(2-äthoxyäthyl)-aminomethyl]-cholist-5-en erhalten. Das
ölige Produkt ist durch IR-Absorptionsmaxima bei 5,7 und 8,05 μ und NMR-Peaks bei 122, 151,157, 163,183
und 198-220 Hz gekennzeichnet.
Beispie! !2
Eine Lösung von etwa 10 Teilen 3j8-Acetoxy-6-(dibutylaminornethyl)-cholest-5-e ι in 80 Teilen Methanol wird
mit 10 Teilen einer wäßrigen 20%igen Kaliumcarbonatlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden
j j unter Rückfluß zum Siedepunkt erhitzt. Anschließend werden 100 Teile Wasser zugegeben. Das sich ausschei-
' j dende Öl wird mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgezogen. Das erhaltene Öl wird in Bervol aufgenommen.
Die benzolhaltige Lösung wird über Aluminiumoxid Chromatographien, wobei Benzol und seine
Gemische mit wachsenden Anteilen Äthanol als Entwicklungsmittel verwendet werden. Aus einem Eluat, das
2% Äthanol in Benzol enthält, wird durch Abdampfen des Lösungsmittels das 6-(Dibutylaminomethyl)-cholest-5-en-3jß-ol
als Rückstand erhalten. Das Produkt ist durch ein IR-Absorptionsmaximum bei etwa2,8 μ und NMR-Peaks
bei 238 und 274 Hz gekennzeichnet.
A. Eine Lösung von 15 Teilen ^/f-Acetoxy-o-ldi-P-hydroxyäthylJ-aminomethylJ-cholest-S-en in 40 Teilen
Methanol wird mit einer 20%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan angesäuert Das erhaltene Gemisch
läßt man 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird ausreichend Diäthyläther zugesetzt, um
die Ausfällung eines Feststoffs zu bewirken. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und
unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Produkt ist das 6-[Di-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyI]-cholest-5-en-3jS-ol-hydrochlorid,
das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei 2,8 μ gekennzeichnet ist. Das Produkt
schmilzt bei etwa 180 bis 190°C unter Zersetzen.
B. Durch Einsetzen von 5 Teilen 6-[Di-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyll]-cholest-5-en-3jß-ol-hydrochlorid
anstelle von o-fDimethylaminomethyO-cholest-S-enOjß-ol-hydrochlorid-hemihydrat gemäß Beispiel 3B wird
das 6-EDi-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en-3jff-ol erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima bei
2,7-2,9 μ und NMR-Peaks bei 202-212 und 240-260 Hz gekennzeichnet ist.
C. Etwa 3 Teile Methylbromid werden in eine Lösung von 4 Teilen 6-[Di-(2-hydroxyäthyI)-aminomethyI]-cholest-5-en-3jS-ol
in 16 Teilen Aceton eingebiasen. Die erhaltene Lösung iäßt man 24 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Der sich bildende kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im
Vakuum getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das 3^S-Hydroxy-N,N-di-(2-hydroxyäthyl)-N-methylcholest-5-en-6-methanammoniumbromid
vom F. 172-I.75°C.
Eine Lösung von 24 Teilen 3jS-Acetoxy-N^,N-tri-(2-hydroxyäthyl)-choiest-5-en-6-rnethanammoniumbromid
und 40 Teilen Bromwasserstoff in 200 Teilen Äthanol wird unter Rückfluß zum Siedepunkt 15 Minuten
erhitzt. Das Reaktionsgemisch läßt man danach abkühlen. Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag. Der Niederschlag
wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das isolierte Produkt ist 3jß-Hydroxy-N,N,N-tri-(2-hydroxyäthyl)-cholest-5-en-6-methanammoniumbromid
vom F. 175-185°C.
A. Eine Lösung von 10 Teilen 3j5-Acetoxy-6-[di-(2-äthoxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en in 20 Teilen
Methanol wird mit einer 20%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan angesäuert. Das erhaltene Gemisch
laßt man 24 Stunden stehen. Anschließend wird es mit 200 Teilen Wasser verdünnt Die so erhaltene Lösung
wird mit Diäthyläther gewaschen, anschließend mit einer 20%igen wäßrigen Natronlauge basisch gemacht,
worauf sich fin Öl abscheidet Dieses Öl wird mit Diäthyläther extrahiert Der Ätherextrakt wird nacheinander
mit einer 5%igen wäßrigen Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und durch ein Gemisch von Holzkohle und Infusorienerde filtriert. Das Filtrat wird vom Lösungsmittel
durch Vakuumdestillation abgezogen. Als Rückstand wird ein viskoses Öl, das 6-[Di-(2-äthoxyäthyI)-aminoinnmethy
!J-cholsst-S-en-Sß^o! erhalten, das durch ein !R.-A.bsGrptionsinax!n3Uiii bei 2,78 ti und NMR-Peaks bei
! 15. 15 L i58. 164, 183 und 198-220 Hz gekennzeichnet ist
B. Etwa 2 Teile Methylbromid werden unterhalu der Oberfläche einer Lösung von 3 Teilen 6-[Di-(2-äthoxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en-3jß-ol
in 8 Teilen Aceton eingeleitet. Das erhaltene Gemisch läßt man 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei sich ein Öl abscheidet Die überstehenden Flüssigkeiten werden
vom Öl abdekantiert, das anschließend durch Aufschlämmen in Hexan gewaschen wird. Das Hexan wird durch
Vakuumdestillation bei 6O0C entfernt, wobei als Rückstand dasN,N-Di-(2-äthoxyäthyl)-3j3-hydroxy-N-methylcholest-5-en-6-methanammoniumbromid
erhalten wird. Dieses Produkt besitzt IR-Absorptionsmaxima bei 2,9t und 3.8-4,1 μ und NMR-Peaks bei 163-180, 197, 205-212, 218 und 237 Hz.
30 Beispiel 16
Durch Einsetzen von 20 Teilen 3,3'-Iminobis-(2-butanol), das durch Erhitzen von 2,3-Epoxybutan mit Ammoniak
bei 90- 1200C gemäß GB-PS 7 10 861 hergestellt wurde, anstelle von Diäthanolamin gemäß Beispiel 9A
wird das 3jS-Acetoxv-6-[di-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-aminomethyl]-cholest-5-en erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima
bei 2,7-2,9 und 5,75 α gekennzeichnet ist.
A. Durch Einsetzen von 3^-Acetoxy-6-[di-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-aminomethyl]-cholest-5-en anstelle
von 3yi-Acetoxy-6-[di-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en gemäß Beispiel 13A wird das 6-[Di-(2-hydroxy-l-methylpropylJ-aminomethyll-cholest-S-enOjS-ol-hydrochlorid
als Öl erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 2,7-2,95 μ gekennzeichnet ist.
B. Durch Einsetzen von 5 Teilen 6-[Di-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-aminomethyl]-choIest-5-en-3>oI-hydrochlorid
anstelle von 6-(Dimethylaminomethyl)-choIest-5-en-3jS-ol-hydrochlorid-hemihydrat gemäß Beispiel
3B wird das 6-[Di-(2-hydroxy-l •methylpropyl)-aminomethyl]-cholest-5-en-3./?-ol als Öl erhalten, das durch
IR-Absorptionsmaxima bei 2,65-3,0 μ gekennzeichnet ist.
50 Beispiel 18
Durch Einsetzen von 20 Teilen Bis-(3-butoxypropyl)-amin anstelle von Bis-(äthoxyäthyl)-amin gemäß Beispiel
11 wird das 3j8-Acetoxy-6-[di-(3-butoxypropyl)-aminomethy!]-cholest-5-en als Öl erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima
bei 5,72 und 7,8-8,3 μ und NMR-Peaks bei 120, 149-163, 182 und 196-218 Hz gekennzeichnet
ist.
Durch Einsetzen von 10 Teilen 3jß-Acetoxy-6-[di-(3-butoxypropyl)-aminomethyl]-cholest-5-en anstelle von
3yj-Acetoxy-6-[di-(2-äthoxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en gemäß Beispiel 15A wird das 6-[Di-(3-butoxypropyl)-aminomethyI]-cholest-5-en-3jß-ol
als Öl erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 2,74 und 7,8-8,2 μ
gekennzeichnet ist.
Beispiel 20
Nachstehend sind typische Arzneimittel beschrieben, die Verbindungen der Erfindung enthalten.
Nachstehend sind typische Arzneimittel beschrieben, die Verbindungen der Erfindung enthalten.
Tabletten
Bestandteil Menge
(mg/Tablette)
Verbindung der Erfindung 12,5
(z. B. 6-(Diäthylaminomethyl)-cholest-5-en-
3jff-ol-hydrochlorid)
Lactose 190,0
Maisstärke 37,5
Polyvinylpyrrolidon 7,5
Magnesiumstearat 2,5
Der aktive Bestandteil wird in Isopropylalkohol gelöst und auf Lactose verteilt. Das Gemisch wird dam. an der
Luft getrocknet und durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,37 mm passiert. Anschließend wird das Gemisch
mit Isopropylalkohol granuliert, auf Bretter gestreut und 10 Stunden bei 49° C getrocknet. Die getrocknete Gra- |
nulierung wird danach durch ein Sieb der lichten Maschenweite 1.17 mm gesiebt. Die Granulate werden innig Ϊ
mit Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird in Tabletten gepreßt.
Kapseln
Bestandteil Menge
(mg/Kapsel)
Verbindung der Erfindung 12,5
(z.B. 6-(Diäthylaminomethyl)-cholest-5-en-
3./S-ol-hydrochlorid)
Maisstärke 90,5
Lactose 90,5
Talkum 6,5
Der aktive Wirkstoff wird innig mit Maisstärke und Lactose vermischt, durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,37 mm gesiebt und wiederum vermischt. Es wird das Talkum zugesetzt. Das Gemisch wird innig vermischt
und in Hartgelatinekapseln der Größe 2 durch Hand oder durch eine Maschine mit einer Füllung von
200 mg/Kapsel eingefüllt.
Weitere pharmakalogisch verträgliche Träger für die vorstehenden Formulierungen sind beispielsweise Zukker,
wie Lactose, Succrose, Mannit oder Sorbit, Stärken, wie Mais-, Tapioca- oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate,
wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate,
wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, PoIyvinylalkohol,
Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure enthaltende Pflanzenöle,
wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl, Tenside (nicht-ionische, kationische, anionische),
Äthylenglycolpolymere^-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe, sowie weitere
nicht-toxische, verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die üblicherweise in Arzneimitteln
verwendet werden.
Salbe
Bestandteil Menge (%)
Verbindung der Erfindung 1-10
(z. B. 6-(Diäthylaminomethyl-cholest-5-en-
3/?-ol-hydrochlorid)
Stearylalkohol 15-24
Cetylalkohoi 4,0
Polyäthylenglycol 400 20,0
Natriumlaurylsulfat 1,0
Wasser 50,0
Der Wirkstoff wird unter Rühren zu einem geschmolzenen Gemisch aus Stearylalkohol, Cetylalkohoi, Polyäthylenglycol
400 und Natriumlaurylsulfat gegeben. Das Gemisch wird auf 70 bis 75°C erwärmt. Das Wasser
wird bei der gleichen Temperatur zugegeben. Das Gemisch rührt man so lange, bis sich das Präparat zu verfestigen
beginnt. Anschließend wird es auf 400C abgekühlt.
Beispich iur weitere verträgliche pharmakologische Trägerstoffe zur örtlichen Formulierung sind Fettalkohole,
Fettsäuren, Paraffinöl, Glycerylmonostearat, Glycerin, Propylenglycol und weitere Polyalkohole, Äthylenglycolpolymere,
Tenside, Pflanzenöle, Fette, Ester von Fettsäuren und Fettalkoholen, Wasser sowie wäßrige 5
und nicht-wäßrige Emulsionsbasen und Gele.
In den vorstehenden Gemischen liegen die Verbindungen der Erfindung in einer zur Erzielung der gewünschten
Wirkung hinreichenden Menge vor. Obwohl 12,5 mg pro Dosiseinheit oft zweckmäßig sind, kann ein
beträchtlich mehr oder weniger aktiver Bestandteil in jede Dosierungsform gegebenenfalls einverleibt werden.
Die tägliche Dosis dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der speziellen eingesetzten 10
Verbindung, dem Umstand, für den die Verbindung verabreicht wird, und der dem Patienten eigenen Reaktion.
Claims (6)
- Patentansprüche:
L 6-aminomethylierte, 3-oxygenierte Cholest-5-ene der allgemeinen FormelCH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)2ROin der R das WasserstofFatom, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder die Methansulfonylgruppe und R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom λί, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen odereine Alkoxyalkylgruppe bedeuten, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren nicht-toxische Säureadditions- und quaternäre Ammoniumsalze der allgemeinen FormelCH(CH3)CH2CH2CH2CH(CHj)2
H3CCH2N(R1J2- QTin der R und R' die vorstehende Bedeutung besitzen, Q ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Vinyl-, Allyl-, Benzyl-oder Phenäthylgruppe, und T 1 Äquivalent eines Fluorid-, Bromid-, Jodid-, Nitrat-, Phosphat-, Sulfat-, Sulfamat-,Methyisuifai-, Äthyisuifat-, Benzolsuifonat-, Toiuoisuifonat-, Acetat-, Lactat-, Succinat-, Maleat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Ascorbat-, Benzoat- oder des Cinnamatanions bedeuten. - 2. SjS-Acetoxy-o-iaminomethyH-cholest-S-en.
- 3. oXDiäthylaminomethyO-cholest-S-enOjfl-ol.
- 4. ö-iDimethylaminomethyOcholest-S-enOjff-olhydrochloridhemihydrat.
- 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das S^-Alkanoyl-o-tbrommethyl/chlormethyO-cholest-S-en mit einem Amin der FormelHN(R')2in der R' die vorstehende Bedeutung hat, bei erhöhtem Druck, wenn als Amin Ammoniak verwendet wird, bei erhöhten Temperaturen, wenn die Wechselwirkung der 6-(Brommethyl/chIormethyl)-Verbindung und des Amins dadurch erleichtert wird, und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wenn die Reaktionspartner sonst unmischbar sind, umsetzt, gegebenenfalls das 3/3-Alkanoat der Formel
50CH(CH3)CH2CH2Ch2CH(CH3)J
H1Cu.r \ROCH2N(R')jin der R einen Alkanoylrest und R' die vorstehende Bedeutung besitzen, unter Spaltung der Eslerbindung in die 3./?-ol-Verbindung umwandelt und gegebenenfalls die so erhaltene 3jS-ol-Verbindung mit einem Alkanoyl- oder Methansulfonylchlorid verestert. - 6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls zusammen mit üblichen HiITs- und Triigerstoffen.
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|---|---|---|---|
| US05/584,512 US3960904A (en) | 1975-06-06 | 1975-06-06 | 6-Aminomethylated 3-oxygenated cholest-5-enes |
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