DE2710063C2 - - Google Patents

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DE2710063C2
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F Hoffmann La Roche AG
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F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier Formen Chlor, Fluor, Brom und Jod, wobei Chlor bevorzugt ist.
Die Verbindung der Formel I, worin X Chlor bedeutet, nämlich das p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid, ist eine bekannte Verbindung, welche in der französischen Patentschrift 15 01 846 beschrieben ist.
Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Säureadditionssalze hiervon sind neue Verbindungen und als solche ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit organischen oder anorganischen Säuren Additionssalze am Stickstoffatom des Morpholinorestes. Beispiele solcher Salze sind Hydrohalogenide, z. B. Hydrochloride; Phosphate, Alkyl- und Mono-aryl-sulfonate, wie Äthansulfonate und Toluolsulfonate; Acetate, Citrate oder Benzoate.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen X Halogen bedeutet.
Als besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist das p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid zu nennen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid und p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid.
Die Umsetzung von N-(2-Aminoäthyl)-morpholin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird zweckmäßig ohne Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 140°C, vorzugsweise bei etwa 90°C, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beipsielsweise ein Benzonitril der allgemeinen Formel
worin X′ obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Chlorwasserstoffgas mit Methanol oder Äthanol zum Hydrochlorid des entsprechenden Benzimidates der allgemeinen Formel
worin X′ und Y obige Bedeutung haben, umsetzen. Dieses Hydrochlorid kann danach in Gegenwart von Pyridin mit Schwefelwasserstoff in die erwünschte Verbindung der allgemeinen Formel II überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen - wie bereits oben erwähnt - Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Auf Grund dieser Aktivität können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendet werden.
Die MAO hemmende Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p. o. an Ratten verabreicht. Eine Stunde danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Leberhomogenaten nach der in Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441 beschriebenen Methode gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger Verbindungen der Formel I und des aus beispielsweise Chemical Abstracts, Band 79, 1973, 105 217k bekannten, potentiell pharmakolgisch aktiven N-(2-Morpholinoäthyl)benzamids sowie deren Toxizität wird aus den folgenden ED₅₀-Werten (µmol/kg, p. o. an der Ratte) bzw. LD₅₀-Werten (mg/kg, p. o. an der Maus) ersichtlich:
Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Säureadditionssalze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle oder Polyalkylenglykole enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Drag´es, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Beispiel 1
10,6 g O-Äthyl-p-t-butyl-thiobenzoat und 6,2 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin werden 2 Stunden bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Raumtemperatur gekühlt, mit 50 ml Eiswasser versetzt und unter Eiswasserkühlung und Rühren mit 3 N-Salzsäure angesäuert. Dann wird die Lösung mit zweimal 100 ml Diäthyläther extrahiert und die wäßrige Phase unter Eiswasserkühlung und Rühren mit Ammoniak basisch gestellt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und mit kaltem Wasser und Diäthyläther gewaschen. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan erhält man 6,7 g p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid, Smp. 129°C.
Das im obigen Verfahren verwendete O-Äthyl-p-t-butylthiobenzoat kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 41,2 g p-t-Butylbenzonitril in 450 ml absolutem Äthanol wird unter Eiswasserkühlung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und über Nacht bei 4°C stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand mit dreimal 300 ml Äthanol wieder eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 500 ml Diäthyläther verrieben und abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Diäthyläther erhält man 56,1 g Äthyl-p-t-butylbenzimidat-hydrochlorid, Smp. 116°C.
25 g Äthyl-p-t-butylbenzimidat-hydrochlorid werden in 65 ml mit Schwefelwasserstoff gesättigtem Pyridin gelöst. Anschließend wird Schwefelwasserstoff 6 Stunden unter Eiswasserkühlung eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei 4°C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird danach unter Eiswasserkühlung und Rühren nacheinander mit 50 ml Eiswasser, 90 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 90 g Eis versetzt und dann mit dreimal 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Salzsäure gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und destilliert (100°C, 0,04 Torr).
Es werden 21 g O-Äthyl-p-t-butyl-thiobenzoat erhalten.
Beispiel 2
6,1 g O-Äthyl-p-brom-thiobenzoat und 3,25 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin werden 2 Stunden bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Raumtemperatur gekühlt, mit 25 ml Eiswasser versetzt und unter Eiswasserkühlung und Rühren mit 3 N-Salzsäure angesäuert. Dann wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 3,7 g p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid-hydrochlorid, Smp. 231°C.
Beispiel 3
Es werden in an sich bekannter Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid 50 mg Milchzucker 95 mg Maisstärke100 mg Talk  4,5 mg Magnesiumstearat  0,5 mg Gewicht einer Tablette250,0 mg
Anstelle von p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid kann beispielsweise auch p-Brom- oder p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid als Wirkstoff verwendet werden.

Claims (4)

1. Thiobenzamide der allgemeinen Formel worin X Halogen, Trifluormethyl oder C3-4-Alkyl bedeutet mit Ausnahme von p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin X′ Brom, Fluor, Jod, Trifluormethyl oder C3-4-Alkyl und Y Methoxy oder Äthoxy bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. Verwendung eines Thiobenzamids der Formel I in Anspruch 1 zur Bekämpfung von depressiven Zuständen.
4. Verwendung von p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid zur Bekämpfung von depressiven Zuständen.
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