DE3229453C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft substituierte N-Anilino-4-chlor- 3-sulfamoylbenzamide der allgemeinen Formel I
mit
R= H oder Methyl und R¹= Methyl, Ethyl, Isopropyl, 2-Hydroxyethyl oder Phenyl
ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Mittel gemäß den vorstehenden Ansprüchen.
In der Literatur sind eine Reihe von substituierten 4-Chlor- 3-sulfamoylbenzoesäurehydraziden beschrieben, die diuretische und saliuretische Wirksamkeit aufweisen. So sind z. B. in der US-PS 31 19 847 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäurephenylhydrazide mit verschiedenen Substituenten am Benzolkern der Phenyl­ hydrazinogruppe angegeben, die diuretisch und saliuretisch wirksam sind. Die gleiche Wirksamkeit wurde auch im Fall der in der US-PS 30 43 874 beschriebenen 4-Chlor-3-sulfamoyl­ benzoesäuredialkylhydrazide gefunden.
Es wurde nun festgestellt, daß Hydrazide der allgemeinen Formel I außer einer hohen diuretischen und saliuretischen Wirksamkeit auch eine damit verbundene bedeutende antihypertensive Wirkung aufweisen. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Ver­ bindung ist diesbezüglich die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R H und R¹ Methyl bedeuten (Metipamid).
Die diuretische und saliuretische Wirksamkeit dieser Verbindung nach peroralen Gaben von 1,0 bzw. 5,0 g/kg an Ratten entspricht etwa der Wirksamkeit der bekannten und klinisch angewandten Diuretika Clopamid oder Indapamid.
Die antihypertensive Wirksamkeit dieser Verbindung wurde an Ratten mit experimenteller Hypertension, die durch subcutane Implantation eines DOCA-Pellets nach einseitiger Nephrektomie hervorgerufen war, sowie an Rhesusaffen (Macacus rhesus) ermittelt. Die antihypertensive Wirkung gegen exentielle Hypertonie wurde mit der Wirksamkeit des bekannten klinisch angewandten Diuretikums Indapamid verglichen. In einer Gabe von 10 mg/kg per os setzte Metipamid bei Ratten den Blutdruck um 10 bis 15% herab, wobei das Maximum der Senkung in der 3. Stunde nach der Verabreichung erreicht wurde. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz im Vergleich mit Indapamid wurde auch an Affen ermittelt, wobei die Dosis 2× je 25 mg/kg per os betrug. In beiden Fällen kam es etwa zu der gleichen Drucksenkung.
Die obige Substanz ist außerdem wenig toxisch. In einer Dosis von 2,5 g/kg ruft sie bei Mäusen keine Anzeichen von Toxi­ zität hervor. Sie eignet sich daher zur klinischen Anwendung bei der Behandlung der Hypertension.
Zur überraschenden technischen Wirkung:
Versuchsbericht 1. Diuretische und saliuretische Wirkung
Der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Aus­ scheiden von Wasser und Elektrolyten mit dem Urin wurde an Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 190 bis 220 g mit bekannten Verbindungen verglichen. Je zwei Tiere wurden in Glas­ käfigen mit Harnsammelgefäßen gehalten, sie erhielten je 100 g Körpergewicht 2 ml Wasser und die zu untersuchende Verbindung. Der ausgeschiedene Harn wurde 5 h lang gesammelt, das Volumen bestimmt und der Natrium- bzw. Kaliumgehalt mit einem Flammen­ photometer gemessen. Tabelle 1 gibt Durchschnittswerte nach oraler Verabreichung von 1,0 bzw. 5,0/kg Testsubstanz wieder. Die Werte in Klammern stellen die statistisch berechneten Standardabweichungen der arithmetischen Mittelwerte dar.
2. Blutdrucksenkende Wirkung
Die Blutdrucksenkung zweier erfindungsgemäßer Verbindungen wurde mit Indapamid bei DOCA-hypertensiven Ratten am Schwanz unblutig gemessen. Tabelle 2 faßt die Ergebnisse zusammen.
3. Vergleich der diuretischen Wirkung von Metipamid und Indapamid
Die nach Verabreichung von 20 mg/kg Metipamid bzw. Indapamid erreichte diuretische Aktivität ist in Tabelle 3 angegeben.
4. Toxizität
Nach oraler Verabreichung von 5 g Metipamid bzw. Indapamid/kg Körpergewicht der Versuchstiere konnte keine Sterblichkeit an Mäusen oder Ratten festgestellt werden.
Tabelle 1
Tabelle 2
Blutdrucksenkung (%, Mittelwert) nach der Verabreichung von Indapamid und Verbindungen der Formel 1
Tabelle 3
Die beim beanspruchten Verfahren eingesetzten substituierten Hydrazine der allgemeinen Formel II sind insgesamt bekannte Verbindungen (vgl. die GB-PS 915 259).
Die Acylierung der substituierten Hydrazine der allge­ meinen Formel II wird durch Zugabe des 4-Chlor-3-sulfamoyl­ benzolhalogenids oder dessen Lösung in Tetrahydrofuran zu einer Lösung eines substituierten Hydrazins der allge­ meinen Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel, bei­ spielsweise Chloroform oder Tetrahydrofuran, ohne Kühlen oder unter Kühlen mit Eiswasser durchgeführt. Die Raktion erfolgt z. B. bei 10 bis 30°C in Gegenwart eines Halogen­ wasserstoffakzeptors, wie Triethylamin. Hiernach wird die Reaktion durch 2 bis 16 h langes Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur beendet. Dann werden die eingesetzten Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lö­ sungsmittel, beispielsweise Ethylacetat, verteilt. Die ab­ getrennte organische Phase wird mit wasserfreiem Kaliumcarbo­ nat oder wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird entweder direkt aus einem organischen Lösungsmittel oder aus einem Lösungsmittelgemisch kristallisiert oder zunächst durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt, wobei die weniger polaren Verunreinigungen durch Elution mit Benzol abgetrennt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden danach mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch eluiert.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungs­ beispielen näher erläutert
Beispiel 1 N-(N-methylanilino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid
Zu einer Lösung von 8,7 g 1-Methyl-1-phenylhydrazin und 7,1 g Triethylamin in 100 ml Chloroform wurden unter Rühren 18 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid portionsweise so zuge­ geben, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs unter äußerer Kühlung mit Wasser 20°C nicht überstieg. Dann wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Chloroform unter vermindertem Druck ab­ destilliert und der Rückstand zwischen 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser verteilt. Nach Abtrennen der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht mit 50 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; anschließend wurde das Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einer kleinen Menge eines Methanol- Ether-Gemisches umkristallisiert, wonach 12,3 g Produkt (52% d. Th.) anfielen; F. 224-225°C; F. der aus Methanol umkristallisierten analysenreinen Substanz 225-226°C.
Beispiel 2 N-(N-Ethylamino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid
In analoger Weise wie in Beispiel 1 wurden aus 6,8 g 1-Ethyl-1-phenylhydrazin und 12,7 g 4-Chlor-3-sulfamoyl­ chlorid in 80 ml Chloroform in Gegenwart von 5,1 g Tri­ ethylamin 16,3 g eines rohen, nicht kristallinen Rückstands erhalten, der durch Säulenchromatographie an 500 g Aluminium­ oxid gereinigt wurde. Durch Elution mit Benzol wurden die weniger polaren Verunreinigungen abgetrennt; das Produkt wurde durch Elution mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (9 : 1) in einer Menge von 6,4 g (36% d. Th.) erhalten; F. 155 bis 159°C. F. der reinen Substanz 160-161°C (Methanol-Ether).
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 sind folgende Verbin­ dungen zugänglich:
N-(N-Isopropylanilino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid, F. 117-119°C (Methanol-Ether);
N-(N-Methyl-p-toluidino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid, F. 201-203°C (Ethanol);
N-(N-Phenylanilino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid-hemihydrat, F. 200-202°C (Methanol).
Beispiel 3 N-[N-(2-Hydroxyethyl)-anilino]-4-Chlor-3-sulfamoylbenzamid
Zu einer Lösung von 6,1 g 1-(2-Hydroxyethyl)-1-phenyl­ hydrazin und 4 g Triethylamin in 120 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren eine Lösung von 10,1 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl­ chlorid in 80 ml Tetrahydrofuran während 1 h unter äußerer Kühlung auf 10°C eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das ausgeschiedene Triethylaminhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Der Rück­ stand (16 g) wurde durch Säulenchromatographie an 480 g Aluminiumoxid gereinigt. Durch Elution mit Benzol wurden die weniger polaren Verunreinigungen abgetrennt. Das Produkt wurde durch Elution mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (9 : 1) und nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von Ether in einer Menge von 5,8 g (40% d. Th.) erhalten; F. 140-141°C.

Claims (4)

1. Substituierte N-Anilino-4-chlor-3-sulfamoylbenzamide der allgemeinen Formel I mit
R= H oder Methyl und R¹= Methyl, Ethyl, Isopropyl, 2-Hydroxyethyl oder Phenyl.
2. N-(N-Methylanilino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Hydrazin der allgemeinen Formel II in der R und R¹ die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einem 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäure­ halogenid in an sich bekannter Weise umsetzt.
4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff.
DE19823229453 1981-09-01 1982-08-06 Substituierte n-anilino-4-chlor-3-sulfamoylbenzamide, ihre herstellung und pharmazeutische mittel Granted DE3229453A1 (de)

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CA1187899A (en) 1985-05-28
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