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Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Chlor-3-sulfamyl-benzoesäure und deren Alkalisalze Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, die neue 4-Chlor-3-sulfamylbenzoesäure der Formel
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und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträglichen Alkalisalze herzustellen, die auf Grund ihrer diuretischen und bzw. oder natriuretischen Eigenschaften von Wert sind.
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3-Disulfamylderivateneine sehr geringe Aktivität als Hemmstoff für das Enzym Carboanhydrase (und diese beträgt nur ungefähr
1/100, verglichen mit Acetazolamid). Sie kann daher gefahrlos lange Zeit verabreicht werden ; als orales
Diuretikum führt es zu einer sehr erwünschten Ausscheidung von Natrium- und Chlorionen bei lediglich minimaler Ausscheidung von Kaliumionen ; dabei besitzt es ferner eine niedrige Toxizität.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der neuen 4-Chlor-3-sulfamylbenzoesäure und von deren Alkalimetallsalzen besteht darin, dass man 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoesäure mit Ammoniak oder seinen chemischen Äquivalenten zur Umsetzung bringt und gewünschtenfalls die entstandene sub- stituierte Benzoesäure mit einem Alkalihydroxyd umsetzt.
Die Herstellung von 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoesäure kann nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung von 4-Chlor-benzoesäure mit Chlorsulfonsäure bewirkt werden.
Die Umsetzung zwischen dem Sulfonsäurechlorid und Ammoniak unter Bildung des Sulfonamids der obigen Formel wird vorzugsweise mittels flüssigen Ammoniaks oder konz. Ammoniumhydroxyds (vorzugsweise mit der Dichte 0, 880) bewirkt. In etwas weniger bequemer Weise kann die Umsetzung des Sulfonamids der obigen Formel unter Verwendung von gasförmigem Ammoniak erreicht werden, wobei die Umsetzung in einer Vielzahl organischer Lösungsmittel einschliesslich 1, 2-Dichloräthan und Dioxan durchgeführt werden kann. Chemische Äquivalente des Ammoniaks umfassen Ammoniumcarbonat und Natriumamid.
Die Alkalisalze des Sulfonamids der obigen Formel können durch Auflösen des Sulfonamids in einer wässerigen, wässerig-alkoholischen oder alkoholischen Lösung des Alkalihydroxyds (oder Carbonats) und gewünschtenfalls Isolierung des Salzes durch Eindampfen des Lösungsmittels bewirkt werden. Die pharmazeutisch verträglichen Alkalisalze, wie die Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, können auf diese Weise erhalten werden.
Das Sulfonamid der obigen Formel bildet sowohl Mono- als auch Dialkalisalze, wobei die ersteren durch Umsetzung der Carboxylgruppe und die letzteren durch Umsetzung von sowohl der Carboxylgruppe als auch der Sulfonamidgruppe mit dem Alkalisalz entstehen.
4-Chlor-3-sulfamylbenzoesäure der obigen Formel stellt sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung ein hochwirksames Diuretikum dar und kann in therapeutisch wirksamen Dosen in üblichen für auf diesen Wegen wirksamen Arzneimitteln anwendbaren Trägermaterialien verabreicht werden. So können die Verbindungen in Form von Tabletten gegeben werden, welche Verabreichungsform bevorzugt angewendet wird. Da die Verbindung auch in verdünnten alkalischen Medien und in Polyäthylenglykollösungen löslich ist, können injizierbare Lösungen durch Auflösen der Verbindung in solchem Medium erhalten werden, welchem gewünschtenfalls Schutzstoffe zugegeben werden können.
Beispiel 1 : a) Herstellung von 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoesäure : Eine Mischung von 78, 3 g 4-Chlorbenzoesäure, 102 g Pentachloräthan und 233 g Chlorsulfonsäure wird unter Rückflusskühlung 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und
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unter sorgfältigem Rühren auf zerstossenes Eis gegossen. Das sich abscheidende Reaktionsprodukt wird abgetrennt, mit eiskaltem Wasser gewaschen und so weit wie möglich entwässert. In diesem Zustand ist es für die Umsetzung mit Ammoniak gemäss den folgenden Beispielen genügend rein.
Ein Teil des Sulfonsäurechlorids zeigte nach Umkristallisation aus einer Mischung von 1, 2-Dichloräthan und Petroläther (Siedebereich 60-80'C) einen Fp. 168-170 C. b) Herstellung von 4-Chlor- 3-sulfamylbenzoesäure : 76g gemäss a) hergestelltes Sulfonsäurechlorid werden unter Rühren zu etwa 700 ml flüssigem Ammoniak gegeben und das überschüssige Ammoniak wird dann durch Erwärmen entfernt. Der Rückstand wird in heissem Wasser gelöst, die Lösung unter Zugabe einer kleinen Menge Tierkohle entfärbt und dann filtriert, worauf das erhaltene Filtrat abgekühlt wird. Schliesslich wird mit konz. Salzsäure angesäuert.
Das sich beim Kühlen abscheidende Reaktionsprodukt wird aus Wasser umkristallisiert und zeigt einen Fp. 260, 5-262 C (korr.).
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weise unter Rühren zu 250 ml wässerigem Ammoniak (d = 0, 880) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehengelassen. Das überschüssige Ammoniak wird durch Kochen entfernt und die abgekühlte Lösung wird dann mit konz. Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Reaktionsprodukt wird abgetrennt und durch Umkristallisation aus Wasser gereinigt. Es zeigt einen Fp. 260, 5-262 C (korr.).
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Rühren mit einer Kalilauge behandelt, die durch Auflösen von 5, 6 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser hergestellt worden war.
Das kristalline Kaliumsalz scheidet sich beim Kühlen rasch ab ; es wird abgetrennt, mit kaltem Isopropanol gewaschen und bei 900 C getrocknet. Es ist in kaltem Wasser bequem löslich und bildet eine neutrale Lösung.
Beispiel 4 : Herstellung des Mononatriumsalzes von 4-Chlor-3-sulfamylbenzoesäure :
Eine Lösung von 23, 55 g 4-Chlor-3-sulfamylbenzoesäure in 250 ml heissem Äthanol wird unter Rühren mit einer Lösung von Natriumäthylat behandelt, die durch Lösen von 2, 3 g Natrium in 40 ml Äthanol erhalten worden war. Dabei scheidet sich das Salz rasch ab. Die Lösung wird gekühlt und das Natriumsalz wird abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und schliesslich bei 900 C getrocknet. Das Salz ist in Wasser leicht löslich und ergibt eine neutrale Lösung.
Beispiel 5 : Herstellung des Dinatriumsalzes von 4-Chlor-3-sulfamylbenzoesäure :
Eine Lösung von 23, 55 g 4-Chlor-3-sulfamylbenzoesäure in 200 ml Äthanol von 60 bis 70 C wird langsam unter Rühren zu einer Lösung von Natriumäthylat gegeben, die durch Auflösen von 4, 6 g Natrium in 200 ml Äthanol erhalten worden war und die die gleiche Temperatur aufweist. Die Mischung wird abgekühlt, das abgeschiedene Reaktionsprodukt abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Es
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Eine Lösung von 25, 5 g 4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoesäure hergestellt gemäss Beispiel 1 a)] in 250 ml Toluol, wird unter Rühren zu einer Suspension von 8 g Natriumamid in 100 ml Toluol zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung am Wasserbad 30 Minuten erhitzt. Sie wird dann abgekühlt, weitergerührt und vorsichtig mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Festprodukt wird abgetrennt und durch Umkristallisation aus Wasser gereinigt. Es zeigt einen Fp. 260, 5-262 C (korr. ).
Aus der erfindungsgemäss hergestellten 4-Chlor-3-sulfamylbenzoesäure können Tabletten mit 100 mg Wirkstoff gemäss folgendem Ansatz hergestellt werden :
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<tb> 4-Chlor- <SEP> 3-sulfamy1benzoesäure <SEP> 100g <SEP>
<tb> Lactose <SEP> 63 <SEP> g <SEP>
<tb> Stärkepaste, <SEP> 10 <SEP> Gew.-% <SEP> eine <SEP> genügende <SEP> Menge
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> g
<tb> Stärke, <SEP> eine <SEP> ausreichende <SEP> Menge, <SEP> um <SEP> 194, <SEP> 4 <SEP> g
<tb>
herzustellen.
Die Lactose und 2/3 der Stärke werden sorgfältig mit der 4-Chlor-3-sulfamylbenzoesäure vermischt und mit einer genügenden Menge Stärkepaste angeteigt. Die Masse wird dann durch ein 20-Maschen-Sieb geführt, worauf zwecks Granulierung bei 500 C getrocknet wird. Das entstehende Granulat wird erneut durch ein Sieb mit vergleichbarer lichter Maschenweite geführt und mit dem Magnesiumstearat und
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Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg Aktivbestandteil in Form des Mononatriumsalzes der 4-Chlor-3-sulfamylbenzoesäure können erhalten werden, indem man in der vorstehend angegebenen Weise vorgeht, jedoch beim Ansatz statt 100 g 4-Chlor-3-sulfamylbenzoesäure 109, 4 g 4-chlor-3-sulfamylbenzoesaures Natrium und an Stelle von ¯Lactose 53,5 g derselben verwendet.