AT313284B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Methylthio-3,4-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Methylthio-3,4-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-DerivatenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Das Verfahren betrifft die Herstellung von neuen 2-Methylthio-3, 4-dihydro-thieno [2, 3-d yriinidin-4-on- - Derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
(bzw. tautomerer Formen davon),
EMI1.2
oder- 3, 4-dihydro-thieno[ 2, 3-d] -pyrimidin-4-on-Derivate der allgemeinen Formel
EMI1.3
(bzw. tautomerer Formen davon), worin R, R ? und R'die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel (I), in wässerigem Alkali gelöst und mittels Dimethylsulfat zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) methyliert werden.
Wird die Methylierung so ausgeführt, dass neben den 2-Methylthio-Produkten zusätzlich auch grössere Mengen an 3-Methyl-2-methylthio-Produkten entstehen, so können die letzteren auf Grund ihrer Unlöslichkeit in wässerigem Alkali unschwer abgetrennt und gegebenenfalls durch Umkristallisieren gereinigt werden. Die Gewinnung der Ausgangsmaterialien, d. h. der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), kann so erfolgen, dass
EMI1.4
hitzt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie für den Fall Rl = H gegebenenfalls auch deren Metallsalze dienen als wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Pharmazeutika, können aber auch selbst als neue Pharmazeutika, insbesondere als analgetische Antitussiva, Verwendung finden.
Die nachstehenden Ausführungsbeispiele sollen eine Erläuterung des Verfahrens darstellen, ohne damit das erfindungsmässige Verfahren oder den Bedeutungsumfang der allgemeinen Formel (I) einzuschränken.
Alle in den Ausführungsbeispielen auftretenden Temperaturangaben sind als OC zu verstehen.
EMI1.5
mung in 1500 ml 0, ln-NaOH gelöst, mit 15 ml Dimethylsulfat versetzt und das Reaktionsgemisch 5 min stark gerührt. Der dabei ausfallende voluminöse weisse Niederschlag wurde durch Zugabe von 50 ml 4n-NaOH wieder in Lösung gebracht. Diese Lösung wurde 10 min auf 700 erhitzt, filtriert und dann das gelbe Filtrat mit 2n-HCl angesäuert. Das dabei als weisser Niederschlag ausgefallene 2-Methylthio-3,4, 5, 6, 7, 8-hexahydro- [ l] benzothieno [2,3-d]pyrimidin-4-on wurde abgesaugt, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet : farblose Kristalle, Schmp. (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 256 bis 2580 (nach einer Veränderung der Kristallstruktur bei zirka 2200), Ausbeute : 25,0 g.
Herstellung des Ausgangsmaterials :
40, 0 g 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäureäthylester (hergestellt nach K. Gewald und Mitarb., 1. c.) wurden zusammen mit 40, 0 g Thioharnstoff bis zum Einsetzen der exothermen Reaktion erhitzt und dann noch 6 h bei 190 bis 1950 (Innentemperatur) gerührt, wobei Ammoniakentwicklung auftrat.
Die noch heisse Schmelze wurde in verdünnte wässerige NaOH gegossen. Der dabei ungelöst verbliebene dunkle Rückstand wurde mehrfach mit verdünnter wässeriger NaOH extrahiert. Die vereinigten alkalischen Lösungen wurden filtriert, mit Hel angesäuert und der dabei ausfallende Niederschlag von 24,8 g Rohprodukt von 2-Mercapto-3,4, 5, 6,7,8-hexahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4-on abgesaugt: nach Umkristallisieren
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
Beispiel 2: 3-Methyl-2-methylthio-3,4, 5,6, 7, 8-hexahydro-[1] benzothieno [2,3-d]pyrimidin-4-on
Eine filtrierte Lösung von 10, 0 g 2-Mercapto-3, 4,5, 6,7, 8-hexahydro- [l] benzothieno [2, 3-d] pyrimidin- - 4-on in 200 ml n-NaOH wurde mit 20 ml Dimethylsulfat versetzt, 5 min bei Raumtemperatur geschüttelt und anschliessend 10 min am kochenden Wasserbad erhitzt. Das dabei ausgefallene 3-Methyl-2-methylthio-3, 4,5, 6 ; - -7,8-hexahydro-[1] benzothieno [2,3-d]pyrimidin-4-on wurde dann abgesaugt, mit warmer n-NaOH und dann mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet : farblose Nadeln, Schmp. (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 158 bis 1600 ; Ausbeute : 8,0 g.
Beispiel 3: Verfahren zurgleichzeitigen Synthese von 2-Methylthio-3, 4,5, 6, 7, 8 -hexahydro- [l]benzo- thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on und von 3-Methyl-2-methylthio-3, 4, 5, 6,7, 8-hexahydro- - [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 80, 0 g 2-Mercapto-3,4,5,6,7,8-hexahydro-[1]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4-on in 700 ml zirka n-NaOH wurde mit 80 g Dimethylsulfat versetzt und das Reaktionsgemisch nach 5 min Schütteln bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet ; 15,9 g bräunliches Rohprodukt von 3-Methyl-2-methylthio-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexa-
EMI2.2
Die bei der obigen Reaktion verbliebene alkalische Lösung wurde mit HC1 angesäuert, wobei ein weisser Niederschlag ausfiel. Dieser wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet : 47, 0g Rohprodukt von
EMI2.3
der allgemeinen Formel
EMI2.4
(bzw. tautomerer Formen davon), worin Rl Wasserstoff oder Methyl, P ? Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, und worin R3 (unabhängig von den Bedeutungen von RI und ss ?) Methyl oder Äthyl, oder worin H ? und R gemeinsam eine Alkylenbrücke der Formel - (CHL) - bedeuten können, sowie für den Fall RI = H auch gegebenenfalls von Metallsalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Mercapto-3,4-dihydro-thieno[2,
3-d]pyrimidin-4-on Derivate der allgemeinen Formel
EMI2.5
(bzw. tautomerer Formen davon), worin R. F ? und R3 die gleiche Bedeutungen haben wie in der allgemeinen Formel (I), in wässerigem Alkali gelöst und mittels Dimethylsulfat zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) methyliertwerden und im Falle einer Reaktionsführung, bei welcher Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R1 = H sowie mit R1 = Methyl gleichzeitig entstehen, die beiden Produkte dadurch getrennt werden, dass diejenigen mit R = H in wässerigem Alkali gelöst werden.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsmaterialien der all- <Desc/Clms Page number 3> gemeinen Formel (II) mit äquimolaren Mengen von Alkali und von Dimethylsulfat umgesetzt werden, wodurch bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Rl = H erhalten werden.
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