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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-
1,1-dioxyden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 3, 5, Di- oxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyden und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass substituierte 3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1dioxyde der allgemeinen Formel I :
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worin R1 einen aromatischen oder araliphatischen Kohlenwassrstoffrest, welcher als Substituenten
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Nitrogruppen, Alkoxy-oder Alkyl-Halogenatome, Hydroxyl-, Oxo-, Amino-oderNitrogruppen und als Ketten-oder Ringglieder an Stelle von Methylengruppen 0, S, SO, S02 oder NH, und an Stelle von Methingruppen N enthalten kann und R, einen.
nicht-aromatisch gebundenen, im übrigen aber unter die für R2 angegebene Definition fallenden Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie die Salze solcher Verbindungen, in welchen mindestens einer der Reste R, und R, durch Wasserstoff verkörpert ist, mit anorganischen oder organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sehr deudiche anfiphlogistische, sowie auch antipyretische und analgetische Wirk- samkeit besitzen und sich beispielsweise zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eignen.
Man kann die vorstehend definierten Verbin- dungen der allgemeinen Formel I herstellen, in- dem man einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel II :
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
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vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, oder mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt.
In den vorstehenden Formeln II und IH'haben R1, R2, R3 und R4 die unter der allgemeinen Formel I angegebenen'Bedeutungen. Als reaktion- Shige Ester I : ommen allgemein die Halogenide in Betracht und bei geeigneter, besehrän ! kter Be-
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von R, fernerbromid, Cyclohexylbromid, #2-Cyclohexenylbromid, Benzylchlorid, Benzylbromid, 2, 4-initro--Denzyl- chlorid, #-Brom-aceptphenon, α-Brom-acetamilid, DimethylsulfatundDiäthylsulfat.
Als basische Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Alkalialkoholate. Bei Verwendung re-
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bereitsibe, i ZimmertemperatuT oder auch bei erhöhter Temperatur erzielt werden. Indessen ist es zur Vermeidung einer teilweisen Alkoholyse, des Ausgangsstoffes der allgemeinen'Formel in vorteilhaft, bei
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Anwendung höherer Temperaturen an Stelle von Methanol oder Athanol beispielsweise tert. Butanol als Lösungsmittel zu verwenden, sowie vor der Umsetzung hergestellte Salze, z. B. Alkalisalze dieser Ausgangsstoffe, einzusetzen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind ihrerseits durch Kondensation von Malon-
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nenfalls in Gegenwart eines sauren oder basischen Kondensationsmittels erhältlich.
Bei der Umsetzung freier Malonsäuren der allgemeinen Formel IV mit freien Sulfamiden kön- nen als Kondensationsmittel insbesondere saure Mittel, wie z. B. Polyphosphorsäure oder anorganische Säurehalogenide, z. B. Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid im Überschuss ohne wei-
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oder in theoretischerMenge in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Athylenchlorid als Lösungsmittel Verwendung finden. Malonsäuredihalogenide und gemischte Anhydride von Malonsäure mit z. B.
Essigsäure lassen sich bei Anwesenheit tertiärer organischer Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin oder Triäthylamin beispielsweise in einem Ather, wie dem Diäthyläther oder Diisopropyläther oder in Benzolkohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol
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was höheren Temperaturen, von zirka 20 C an bis zirka 1200 C, auch in Abwesenheit von Kondensationsmitteln mit freien Sulfamiden. Malonsäurediester können in Gegenwart von Alkalialko- holaten in geeigneten Fällen auch durch Anwen- dung saurer Kondensationsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure, oder durch Erwärmen der Komponenten ohne Zusätze auf Temperaturen zwischen 60 und 180 C, mit den freien Sulfamiden oder ihren N-Acylderivaten umgesetzt werden.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III
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6-Diphenyl-3, 5-dioxo-tetra-Diphenyl-3,5-dioxo-tetrahdyro-1,2,6-thiadiazin- 1, 1dioxyd genannt.
VErbindungen der allgemeinen Formel I, in denen mindestens einer der Reste R2 und R3 durch Wasserstoff verkörpert ist, bilden mit anorganischen und organischen Basen wasserlösliche Salze.
Wässerige Lösungen von Alkalisalzen von geeigneten 2,4,6-trisubstituierten Verbindungen reagieren nur schwach alkalisch, so dass sie sich auch parenteral verabreichen lassen.
Solche Alkalisalze lassen sich aus geeigneten Lösungsmitteln durch schonendes Eindampfen (z. B. Gefriertrocknung einer wässerigen Lösung unter vermindertem Druck) oder durch Ausfällen, z. B. durch Vereinigung konzentrierter Lösungen von Natriummethylat in Methanol und konzen
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vor definierten allgemeinen Formel I in halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Athem von ge-
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ssendes Einengen unter vermindertem Druck, in meist feinkristalliner, haltbarer und leicht wasser- löslicher Form erhalten.
In wässerigen Lösungen solcher Salze sind verschiedene Verbindungen, insbesondere auch pharmakologisch wertvolle Sub- stanzen von geringer Wasserlösliohkeit, z. B. 4-Di- methylamino-1-pibenyl-'. 2, 3-dimethyl pyrazolon- (5), wesentlich leichter löslich als in reinem Wasser.
Die erfindungsgemäss hergestellten Salze können daher auch als Lösungsvermittler Verwendung finden. Ausserdem können Verbindungen, die der allgemeinen Formel 1 entsprechen, sowie ihre Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln, von Schädlingsbekämpfungsmitteln oder andern technisch wichtigen Verbindungen benutzt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der oben definierten Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gawichtsteile, diese verhalten'sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die
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angegeben.Beispiel I : Eine Lösung von 33, 8 Teilen des Natriumsalzes von 2,6-Dipehenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyd in 300 Volumteilen Methanol (abs.) wird mit 14, 2 Teilen Pro- pargyl-bromid versetzt und zirka 120 Stunden unter mehrfachem Umschütteln bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Man filtriert von der wäh-
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losen Nadeln vom Schmelzpunkt 184-1850 kristallisiert.
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<tb> 6-d'i4-Allyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 141-142
<tb> 4-Methyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 226-228
<tb> 4-Athyl-2, <SEP> 6-dipbenyl- <SEP> F. <SEP> 151-152" <SEP>
<tb> 4-n-Propyl-2, <SEP> 6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 154-155 <SEP>
<tb> 4-iso-Propyl-2, <SEP> 6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 243-244" <SEP>
<tb> 4-n-Butyl-2, <SEP> 6-diphenyI- <SEP> F. <SEP> 177-178, <SEP> 5" <SEP>
<tb> 4-naAmyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 158-159
<tb> 4-Crotyl-2, <SEP> 5-dipheyl- <SEP> F. <SEP> 184-185
<tb> 4-Propargyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 163-164
<tb> 4-Allyl-2-benzyl-6-phenyl- <SEP> F. <SEP> 134,5-135,5
<tb> 4-Allyl-2,6-dibenzyl- <SEP> F. <SEP> 132,5-133,5
<tb> 4-allyl-2-phenyl-5-p-tolyl <SEP> F.
<SEP> 143-144
<tb> 4-Allyl-2-phenyl-6-p-nitro-F. <SEP> 153-154" <SEP>
<tb> phenyl-
<tb> 4-Benzyl-2, <SEP> 6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 216-216, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 2,4-Diphenyl-5-cyclohexyl- <SEP> F. <SEP> 191-192
<tb> 4-Cyclohexy-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 247-248
<tb> 4-Cyclohexyl-2,6-dibenzyl- <SEP> F. <SEP> 143-144
<tb> 2-Phenyl-4,65-dicyclohexyl- <SEP> F. <SEP> 182-183
<tb> 4- <SEP> (2',5'-Enodomethylen-cyclohexyl)- <SEP> F. <SEP> 252-254
<tb> methyl-2, <SEP> 6-diphenyl- <SEP>
<tb> 2-nButyl-4-allyl-6-phenyl-F. <SEP> 67-68 <SEP>
<tb> 4-Athoxyäthyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 141-142
<tb> 4-Methyl-2-cyclohexyl-56-phenyl- <SEP> F. <SEP> 194-195
<tb> 4-Allyl-2-cyclohexyl-5-phenyl- <SEP> F. <SEP> 93,5-94,5
<tb> 4- <SEP> (#2'-Cyclopentenyl)-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 230-231
<tb> 4- <SEP> (#2'-Cyclopentenyl)-2,6-dibenzyl- <SEP> F.
<SEP> 158-159
<tb> 3, <SEP> 5-dioxo-tetraliydro-l, <SEP> 2, <SEP> 6- <SEP>
<tb> tluacHazin-Ll-dioxyd
<tb>
Beispiel 2 : In eine Lösung von 0, 23 Teilen Natrium in 25 Volumteilen tert. Butanol (wasserfrei) werden unter Rühren 3, 72 Teile 4-n-Butyl-
2,6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin- 1, dioxyd und 1,2 Teile Propangylbromid eingetragen.
Nach 40 Minuten wird das Gemisch erwärmt und anscMiessend 6 Stunden bei 80-100
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Methanol in farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 156-1570, erhalten.
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4-disu'bstituierten Verbindfumgen herge-stellt werden : 4,4-Dipropangyl-2,6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyd, F.184- 185", aus dem 2,6-Diphenyl-1,2,6-thiadiazin-1,1dioxyd,
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6-. dRphen. yil-3, 5-dioxlid.
Ferner werden in analoger Weise erhalten :
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<tb> Schmelz.
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4-Crotyl-4-n-ibutyl- <SEP> 113-114 <SEP>
<tb> 4,4-Dibenzyl- <SEP> 168-169
<tb> 4-Phenylcyl-4-n-butyl-2,6-diphenyl <SEP> 210-211
<tb> 3,4-dioxo-tetrahydro-1,2,6thiadiazin-l, <SEP> l-dioxyd.
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3 : 17, 8 Teile 4-Aliyl-2, 6-diphenyl-werden in eine Lösung von 1, 17 Teilen Natrium in 70 Volumteilen abs. Methanol eingetraoen und unter leichtem Erwärmen auf dem Wasserbad ir
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Chloroform220D unter Zersetzung).
In ähnlicher Weise wird z. B. mit methanol scher Kalilauge das Kaliumsalz (Schmelzpunkt a 200 [Zers.]) erhalten. Die Salze sind'leicht wa serlöslich ; z. B. lässt sich bei Zimmertemperan eine wässrige Lösung herstellen, die in einem Mi liter 500 mg des Natriumsalzes gelöst enth@ (50% Gew. -Vo1 ; Lösung A).
Das hohe Lösevermögen dieser AIkalisalz-Läsu gen ergibt sich aus folgendem Versuch : Je 5 ml Wasser. und 5 ml-der Losung A werè
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und nach dem Trocknen zurückgewogen. Es v den folgende Mengen 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4- methylamino-pyrazolon- (5), gelöst:
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<tb> Temp. <SEP> Wasser <SEP> Lösung <SEP> A
<tb> 25 <SEP> 0,32g <SEP> 2,50g
<tb> 45 <SEP> 3,90g
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