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Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadia- zin-1, 1-dioxyden
Die vorliegend Erfindung betiiSt ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 3, 5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-rhiadiazin-1,1-dioxydienund ihren Salzen mit wertvollen pharmakologisohen
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von Methylengruppen 0, S, SO, 502 oder NH, und an Stelle von Methingruppen N enthalten kann und R4 Wassertoff oder einen nicht-aromatisch gebundenen, im übrigen aber unter die für R, angegebeneDefinitionfallendenKohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie die Salze solcher Verbindungen, in welchen mindestens einer der Reste R2, R3 und R, durch Wasserstoff verkörpert ist, mit anorganisehen und organischen Basen,
wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sehr deutliche antiphlogistische, sowie auch antipyretische und analgetische Wirksamkeit besitzen und sich beispielsweise zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eignen.
Man kann die vorstehend definierten Verbindungen in einfacher Weise herstellen, indem man eine Malonsäure der allgemeinen Formel II :
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oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen mit einem suibstutierten Sulfamid der allgemeinenFormelIII :
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oder einem N-Acylderivat eines solchen, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen oder sauren Kondensationamittels, umsetzt. In den vorstehenden
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! ben'Rzugsweise derart gewählt, da# darin mindestens einer der Reste R, Rs und R durch Wasserstoff verkörpert ist. Bei der Umsetzung freier Malonsäuren der allgemeinen Formel II mit freien Sulfamiden können als Kondensationsmittel insbesondere saure Mittel, wie. z. B. Polyphosphorsäure oder anorganische Säurehalogenide, z. B.
Phosphor- trichlorid oder Phosphoroxychlorid im Überschu# ohne weitere Verdünnungsmittel, oder in theore-
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ten KsungsmittelVerwendungfinden. Malonsäuredihalogenide und gemischte Anhydride von Malbnsäure mit z. B. Essigsäure lassen sich bei An-we- senheit tertiärer organischer Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin oder Triäthylamin beispielsweise in
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einem Äther wie dem Diäthyläther oder Diisopropyläther oder in BenzolkoMenwasserstofFen, wie
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agieren indessen bei etwas höheren Temperaturen, von zirka 20"an bis zirka 1200 C, auch in Ab- wesenheit von Kondensationsmitteln mit freien Sulfamiden.
Malonsäurediester, Malonsäurehalib- ester, Malonsäuremonoesternitrile (Cyanessigsäure- ester) und freie Malonsäuremononitrile (Cyanessigsäuren) können in Gegenwart von Alkalialkohola- ten in geeigneten Fällen auch durch Anwendung saurer Kondensationsmittel, wie Phosphoroxychlo- rid oder Polyphosphorsäure, oder durch Erwärmen der Komponenten ohne Zusätze auf Temperaturen zwischen 60 und 1800 C, mit den freien Sulfamiden oder ihren N-Acylderivaten umgesetzt werden.
Nichtsymmetrisehe funktionelle Derivate erfordern gegebenenfalls eine zweistufige Arbeitsweise oder den aufeinanderfolgenden Einsatz zweier verschie- dener Kondensationsmittel. So müssen beispielsweise die als unmittelbare Kondensationsprodukte
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beiAls Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II kommen neben der unsubstituierten Malonsäure beispielsweise die nachstehenden substituierten Malonsäuren und deren reaktionsfähige funktionelle Derivate in Frage : Alkylmalonsäuren, wie z. B.
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und n-Octa-[y, Y-Athylendioxy-butyl]-, Thienyl-, Piperidino äthyl-, [Pyridyl-(4)-methyl]-, [γ-Pyridyl-(2)-mer capto-propyl] -undBenzthiazolylmercapte-äthyl-ma lonsäure.
Als Beispiele geeigneter substituierter
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Formelzung von Natriumsalzen von Formaryliden mit Sulfurylchlorid und weitere Umsetzung der ent- standenen N-Chlor-suifonylformarylide mit Ammoniak oder mit aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen primären Aminen erhältlich. Zu Ausgangsstoffen mit identischen Resten R1 und R2 führt die Einwirkung von Sulfurylchlorid auf überschüssige Arylamine, gegebenenfalls in Pyridinlotsung ; sowie die Umsetzung von Chlorsulfonsäurephenylester mit reaktionsfähigen primären Aminen, wie z. B. Benzylamin.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen mindestens einer der Reste R2' R3 und R4 durch WasserstoS verkörpert ist, bilden mit anorganischen und organischen, Basen wasserlösliche Salze. Eine Ausnahme von dieser Regel stellen Verbindungen dar, die infolge Substitution durch basische Gruppen bereits als innere Salze vorliegen. Wässerige Lösungen von Alkalisalze von geeigneten 2, 6-di-
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tral, solche von 2,4,6-trisubstituierten Verbindungen nur schwach alkalisch, so dass sie sich auch parenteral verabreichen lassen.
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Eindlampfenunter vermindertem Druck) oder durch Ausfällen, z.
B. durch Vereinigung konzentrierter Lösungen von Natriummethylat in Methanol und konzentrierter Lösungen geeigneter Verbindungen der zuvor definierten allgemeinen Formel I in halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Athem von ge- eignetem Siedepunkt und gegebenenfalls anschlie- ssendes Einengen unter vermindertem Druck, in meist feinkristalliner, haltbarer und leicht wasserlöslicher Form erhalten. In wässerigen Lösungen solcher Salze sind verschiedene Verbindungen, insbesondere auch pharmakologisch wertvolle Sub- stanzen von geringer Wasserlöslichkeit, z. B. 4-Dimethylamino-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon- (5), wesentlich leichter löslich als in reinem Wasser.
Die erfindungsgemässe hergestellten Salze (können da- her auch als Lösungsvermittler Verwendung finden. Ausserdem können Verbindungen, die der allgemeinen Formel I entsprechen, sowie ihre Salze
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als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln, von Schädlingsbekämpfungsmitteln oder andern technisch wichtigen Verbindungen benutzt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der oben definierten Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 4, 28 Teile Sulfanilid werden in 50 Volumteilen abs. Benzol in der Wärme gelöst ; dazu tropft man unter Rüihren bei zirka 500 3, 38 Teile Allyl-malonsäuredichlorid im Laufe einer halben Stunde ein. Man rührt das Gemisch insgesamt 14 Stunden bei etwa 700 und schüttelt nach dem Erkalten die benzolisohe Reaktionslösung mit 1-n. Natronlauge aus. Durch Ansäuern des alkalischen Extraktes wird das rohe 4-Allyl-2, 6-di- phenyl-3,4-dioxo-tetrahdyro-1,2,6-thiadiazindioxyd (1, 1) ausgefällt erhalten. Die reine Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 141 bis 1420.
Nach dem angegebenen Verfahren können z. B.
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<tb>
<tb> die <SEP> folgenden <SEP> Verbindungen <SEP> erhalten2, <SEP> 6-Diphenyl- <SEP> F. <SEP> 240-241
<tb> (Zersetzung)
<tb> 4-Methyl-2, <SEP> 6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 226-228
<tb> 4- thyl-2, <SEP> 6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 151-152
<tb> 4-n-Propyl-2,6-diphenyl <SEP> F. <SEP> 154-155
<tb> 4-iso-Propyl-2,5-diphenyl <SEP> F. <SEP> 243-2440
<tb> 4-n-Btyl-2,6-diphebnyl- <SEP> F. <SEP> 177-178,5
<tb> 4-n-Amyl-2,6-diphenyl <SEP> F. <SEP> 158-159
<tb> 4-Crotyl-2, <SEP> 6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 184-185
<tb> 4-Propargyl-2, <SEP> 6 <SEP> pphenyl- <SEP> F. <SEP> 163-1640
<tb> 4-92'-5'-Endomethylen-#s'-cyclo- <SEP> F. <SEP> 238-240
<tb> hexenyl)-2, <SEP> 6-diphenyl- <SEP> (Zersetzung)
<tb> 2,4,6-Triphenyl- <SEP> F. <SEP> 229-230
<tb> 4-Allyl-2-benzyl-5-phenyl- <SEP> F.
<SEP> 134, <SEP> 5-135, <SEP> 50 <SEP>
<tb> 4-Allyl,2,6-dibenzyl- <SEP> F. <SEP> 132, <SEP> 5-133, <SEP> 50 <SEP>
<tb> 2-phenyl-6-p-tolyl- <SEP> F. <SEP> 232
<tb> 4-Allyl-2-phenyl-6ip-tolyl-F. <SEP> 143-144 <SEP>
<tb> 4-Allyl-2-phenyl-6-p-nitro- <SEP> F. <SEP> 153-154
<tb> phenyl-
<tb> 4-Allyl-2-phenyl-6-m- <SEP> F. <SEP> 159-160 <SEP>
<tb> nitro-phenyl
<tb> 2, <SEP> 4-Diphenyl-6-p-tolyl- <SEP> F. <SEP> 233-234
<tb> 2,4-Diphenyl-6-m-nitrophenyl- <SEP> F. <SEP> 214-215.
<tb>
4-Phenyl-2, <SEP> 6-dibenzyl- <SEP> F. <SEP> 167-168O
<tb> 4-Benzyl-2, <SEP> 6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 216-216,5
<tb> 2,4-Diphenyl-56-cyclohexyl <SEP> F. <SEP> 191-192
<tb> 4-Cyclohexyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 247-248
<tb> 4-Cyclohexyl-2, <SEP> 6-dibenzyl- <SEP> F. <SEP> 143-144
<tb> 2-Phenyl-4,5-dicyclohexyl- <SEP> F. <SEP> 192-183
<tb> 4- <SEP> (2',5'-Endomethylen-cyclohexyl)- <SEP> F.253-254
<tb> 2, <SEP> 6-diphenyl- <SEP>
<tb> 4-92',5'-Endomethylen-cyclohexyl). <SEP> F. <SEP> 252-254O
<tb> methyl-2,6-diphenyl
<tb> 2-n-Butyl-4-allyl-6-phenyl <SEP> F. <SEP> 67-68
<tb> 2, <SEP> 4-Diphenyl- <SEP> F. <SEP> zo
<tb> (Zersetzung)
<tb> 4-Athoxyäthyl-2,6-diphenyl <SEP> F. <SEP> 141-142
<tb>
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<tb>
<tb> 4-Methyl-2-cyclohexyl-5-pheyl- <SEP> F. <SEP> 194-195
<tb> 4-Allyl-2-cyclohexyl-6-phenyl- <SEP> F.
<SEP> 93,5-94,5
<tb> 4- <SEP> (#2'-Cyclopentenyl)-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 230-231
<tb> 4- <SEP> (#2'-Cyclopentenyl)-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 158-159
<tb> 4-Methyl-2-phenyl- <SEP> F. <SEP> 163-164
<tb> 4-9#2'-Cyclopentenyl) <SEP> -2-phenyl <SEP> F. <SEP> 166-167
<tb> 4-Diäthylaminoäthyl-2,6-diphenyl,
<tb> 4-Piperidinoäthyl-2, <SEP> 6-dibenzoyl-,
<tb> 4- <SEP> (Pyr <SEP> dyl- <SEP> (2')-methyl)-2, <SEP> 6- <SEP>
<tb> diphenyl-,
<tb> 4-(γ-Pyrridyl-(4')-mercapto-propyl)-2,56-diphenyl- <SEP> und
<tb> 4-Theinyl-2,6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6thiadiazin-l, <SEP> 1-dioxyd.
<tb>
Beispiel 2: Zu einer Lösung von 5, 0 Teilen [2, 5-Endomethylen-cyclohexylmethyl]-malonsäuredichlorid in 200 Volumteilen abs. Äther werden unter Rühren und Eiskühlung 5, 0 Teile Sulfanilid und 5, 0 Teile Dimethylanilin, getrennt gelöst in je 30 Volumteilen abs. Äther, aus zwei Tropftrichtern innerhalb einer Stunde langsam eingetropft.
Das Gemisch wird 2 Stunden bei 00 und : weitere 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht aufbewahrt. Man dekantiert den Ather,'behandelt das feste Reaktionsprodukt mit Wasser und Äther und wäscht die vereinigten Atherlösungen neutral. Durch mehrfaches Aus- schütteln mit n. -Natronlauge und Ansäuern der al-
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6-diphe-(1, 1) in fester Form erhalten.
Die Verbindung kristallistert aus Dichloräthan in farblosen Nadeln, F. 252-254 unter Zersetzung.
Nach der in diesem. Beispiel beschriebenen Methode werden u.. a. die folgenden Verbindungen erhalten :
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<tb>
<tb> 4-Allyl-2,5-diphenyl <SEP> F. <SEP> 141-142
<tb> 4-n-Butyl- <SEP> 2, <SEP> 6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 177-178"
<tb> 4-Phenoxyäthyl-2, <SEP> 6-diphenyl-, <SEP>
<tb> 4-Methylmercaptoätliyl-2, <SEP> 6-diphenyl-, <SEP>
<tb> 4-Isopropylmercaptoäthyl-2,6-diphenyl,
<tb> 4-Phenylmercaptoäthyl-2,6-diphenyl,
<tb> 4-Phenylsulfinyläthyl-2,6-diphenyl- <SEP> und
<tb> 4-Phenylsulfonyläthyl-2,6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-l <SEP> 2, <SEP> 6-thiadiazin-l, <SEP> l-dioxyd. <SEP>
<tb>
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70 Volumteilen Phosphoroxydhlorid, 22, 4 Teilen n-Butyl-malonsäure und 31 Teilen Sulfanilid auf 600 und rührt die entstandene Suspension.
weitere 4 Stunden bei 80-90 . Die Hauptmenge des überschüssigen Phosphoroxychlorids wird abdestilliert.
Unter Aussenkühlung und Rühren versetzt man den Rückstand mit Methanol und saugt dann das erhaltene feste Reaktionsprodukt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das reine 4-n-Butyl-2,6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahdyro- 1, 2, 6-thiadiazin-l, l-dioxyd als farblose Nadeln vom F. 176-178 .
In entsprechender Weise wird bei der Kondensation von Malonsäure mit Sulfanilid das 2, 6-Diphenyl-3,5-dioxo-tetrahdyro-1,2,6-thiadiozin-1,1-dio-
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xyd vom F. 240-241 , mit N-Phenyl-N'-p-tolylsulfamid das 2-Phenyl-6-p-tolyl- (iF. 232 ) und mit N-Phenyl-N'-benzyl-sulfamid das 2-Phenyl-6-benzyl-3,5-dioxotetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyd (F. 147-148 ) erhalten.
Beispiel 4 : Eine Suspension von 4, 08 Teilen des Dinatriumsalzes der n-Butyhnatlonsäure in 20 Volumteilen abs. Benzol wird innerhalb von 10 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 3, 14 Teilen Acetylchlorid in 10 Volumteilen, Benzol versetzt. Anschliessend rührt man 1% Stunden bei einer Badtemperatur von 55 und lässt dann auf 400. abkühlen. Bei dieser Temperatur werden nun 4, 96 Teile Sulfanilid und 4, 85 Teile Dimethylanilin, gemeinsam gelöst in 75 Volumteilen Benzol und 10 Volumteilen Dimethylformamid, innerhalb von 2 Stunden zum Reaktionsgemisch eingetropft. Man steigert dann die Badtemperatur und kocht schliesslich unter Rühren 5 Stunden am Rückflu3.
Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit reichlich Ather versetzt und nacheinander mit verdünn- ter Salzsäure, mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Dann schüttelt man mehrfach mit 2-n. Natronlauge aus und fällt aus dem Extrakt durch Ansäuern ein kristallines Produkt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 177-1780 schmilzt. Mit dem entsprechend Beispiel 1 erhaltenen 4-n-Butyl-2,6-diphenyl-3,5-dioxotetrahdyro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyl dtritt keine Schmelzpunktdepression auf.
Beispiel 5 : 15, 8 Teile 2, 6-Diphenyl-3, 5-dioxo- tetrahdyro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyd (,,Malonylsulfanilid", dargestellt gemäss Beispiel I oder 3) werden in eine Lösung von 1, 17 Teilen Natrium in 70 Volumteilen abs. Methanol eingetragen und unter leichtem Erwärmen auf dem Wasserbad in Lösung gebracht. Nach dem Abkühlen wird unter Rühren mit 250 Volumteilen Äther versetzt. Dabei fällt das Natriumsalz des 2,6-Diphenyl-3,5-dioxotetrahydro-I, 2, 6-thiadiazin-l, I-dioxyd in feinen, farblosen Kriställchen aus (Schmelzpunkt 199 bis 201 unter Zersetzung). Das Natriumsalz kann ohne nachweisbare Zersetzung bei Zimmertemperatur aufbewahrt werden ; es löst sich leicht in kaltem Wasser und ergibt eine praktisch neutrale wässerige Lösung. Durch Ansäuern wird daraus das freie "Malonyl-SuIfanilid" ausgefällt.
Nach dem Ergebnis der Titration enthält das Natriumsalz 0, 990, 03 Äquivalente Alkali.
In ähnlicher Weise wird z. B. aus 4-Allyl-2,6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahdyro-1,2,6thiadiazin-1, 1-dioxyd mit Natriummethylat-Lösung und Chloroform das Natriumsalz (Braunfärbung ab 220 [Zers.]) und mit methanolischer Kalilauge das Kaliumsalz (Schmelzpunkt ab 200" [Zers.]) erhalten. Die-Salze sind leicht wasserlöslich ; z. B. lässt sich bei Zimmertemperatur eine wässerige
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Das hohe Lösevermögen dieser Alkalisalz-Lösun- gen ergibt sich aus folgendem Versuch:
Je 5 ml Wasser und 5 ml der Lösung A werden bis zur Sättigung mit fein gepulvertem 1-Phenyl 2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon- (5)versetzt; geringe ungelöste Anteile werden abfiltriert und nach dem Trocknen zurückgewogen. Es werden folgendeMengen1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethyl amino-pyrazolon- (5) gelöst :
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<tb>
<tb> Temp. <SEP> Wasser <SEP> Lösung <SEP> A
<tb> 25 <SEP> 0. <SEP> 32g <SEP> 2,50g
<tb> 45 <SEP> 3,90g
<tb>
Beispiel 6 :
In einem Gemisch von 0, 53 Tei len Morpholin und 15 Volumteilen Methanol wer- den 1, 58 Teile 2,6-Diphenyl-3,5-dioxotetrahydro 1,2,5-thiaciazin-1,1-dioxyd durch kurzes Erwärmen
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6-'Diphenyl-3, 5-dioxoFiltrates mit Äther in farblosen, länglichen Prismen vom Schmelzpunkt 129-130 . Das Produkt ist in kaltem Wasser klar löslich ; die Lösung zeigt einen pH-Wert von etwa 6, 5. Nach dem Ergebnis der Titration enthält das auf diesem Wege erhaltene Salz ein Äquivalent Base.
Beim Umkristallisieren z. B. aus Dichloräthan werden höher schmelzende Produkte erhalten, die infolge ihres Gehaltes an freiem 2, 6-Diphenyl- 3, 5-dioxo-tetrahydro-1, 2, 6-thiadiazin-1, 1-dioxyd nui noch teilweise wasserlöslich sind und nach der Titration einen Gehalt von nur 0, 5-0, 8 Äquivalenten Base enthalten. Bei Zusatz von Morpholin zum Lösungsmittel lässt sich das Salz dagegen unverändert Umkristallisieren.