DE956306C - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des PyrimidinsInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidips der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeutet Z einen primären, sekundären oder tertiären Aminorest, und X und X1 bedeuten Wasserstoff- oder Halogenatome oder Methoxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoreste.
- Unter den Derivaten des Pyrimidins, die auf ihre pharmakodynamischeWirksamkeit untersuchtwurden, zeigte das 2, 4-Diamino-5-phenyl-6-chlorpyrimidin eine gute Antimalariawirksamkeit (vgl. Chäse, Journal of the Chemical Society [London], 1951, S. 34q.3). Es wurde nun gefunden, daß die neuen erfindungsgemäßen Pyrimidinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel ausgezeichnete amöbizide Wirkung besitzen.
- Diese Produkte können erfindungsgemäß folgendermaßen hergestellt werden durch Einwirkung von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins auf eine Verbindung der allgemeinen Formel oder durch Einwirkung von Ammoniak auf eine Verbindung der allgemeinen Formel In den beiden oben angegebenen Formeln haben X, X1 und Z die oben angegebene Bedeutung, Hal bedeutet ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, bei erhöhter Temperatur zwischen 150 und 300° und vorzugsweise bei etwa 2oo° durchgeführt.
- Wenn Z einen - N HZ Rest bedeutet, können diese Verbindungen durch Einwirkung von Ammoniak auf die entsprechenden 2, 4, 6-Trihalogen-pyrimidine oder die entsprechenden 2-Amino- (oder 2-Acylamino)-4, 6-dihalogen-pyrimidine erhalten werden.
- Die als Zwischenprodukt verwendeten halogenierten Derivate können beispielsweise gemäß Patent 951 ggi erhalten werden.
- Darüber hinaus können die am Phenylrest substituierten Verbindungen aus einem 2, 4, 6-Triaminopyrimidinderivat, das in 5-Stellung einen nicht substituierten Phenylrest trägt, durch die klassischen, für die Substitution des Phenylringes bekannten Methoden erhalten werden. So kann mari auf diese Weise durch Nitrierung des 2, 4, 6-Triamino-5-phenyl-pyrimidins das 2, 4, 6-Triamino-5-(4'-nitro-phenyl)-pyrimidin herstellen, das durch Reduktion das 2, 4, 6-Tria,mino-5-(4-amino-phenyl)-pyrimidin ergibt; dieses kann dann ansc,iließend durch eine Sandmeyerreaktion in 2, 4, 6-Triamino-5-(4'-cyano-phenyl)-pyrimidin umgewandelt werden.
- Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen analoge chemotherapeutische Eigenschaften, . wie die gemäß Patent 951 ggi hergestellten und sind deshalb in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar; sie können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen therapeutisch wirksamen Produkten verwendet werden.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
- Beispiel i 8 g 2, 4-Dia.mino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-chlor-pyrImidin, 16 ccm Di-n-butylamin und 50 ccm Äthanol werden unter Rühren in einem Autoklav 7 Stunden auf Zoo bis 2io° erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man ab, wäscht mit Wasser und Alkohol und kristallisiert das verbleibende Rohprodukt aus wäßrigem Äthanol um. Man erhält 2, 4-Diarnino-5-(4'-chlorphenyl)-6-di-n-butylamino-pyrimidin vom F. 116 bis 117° (Koffer).
- Beispiel 2 Wenn man wie im Beispiel i arbeitet, jedoch mit Dimethylamin an Stelle von Dibutylamin, so erhält man das 2, 4-Diamino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-dimethylamino-pyrimidin vom F. 212 bis 2z3° (Koffer). Beispiel 3 Wenn man wie im Beispiel i arbeitet, jedoch mit Diäthylamin an Stelle von Dibutylamin, so erhält man das 2, 4-Diamino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-diäthylaminopyrimidin vom F. 2o8° (Koffer).
- Beispiel 4 Wenn man wie im Beispiel i arbeitet, jedoch mit Di-n-propylamin an Stelle von Dibutylamin, so erhält man 2, 4-Diamino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-di-n-propylamino-pyrimidin vom F. 129 bis 13o° (Koffer).
- Beispiel 5 Wenn man wie im Beispiel i arbeitet, jedoch mit n-Butylamin an Stelle von Dibutylamin, so erhält man das 2, 4-Diamino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-n-butylamino-pyrimidin vom F. 162 bis 163° (Koffer). Beispiel 6 Wenn man wie im Beispiel i arbeitet, jedoch mit Piperidin an Stelle von Dibutylamin, so erhält man 2, 4-Diamino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-piperidino-p3rrimidin vom F. igo° (Koffer).
- Beispiel 7 Wenn man wie im Beispiel i arbeitet, jedoch mit Hexamethylenimin' an Stelle von Dibutylamin, so erhält man 2, 4-Diamino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-hexamethylenimino-pyrimidin vom F. 153° (Koffer).
- Beispiel 8 Wenn man wie im Beispiel i arbeitet, jedoch mit Pyrrolidin an Stelle von Dibutylamin, so erhält man 2, 4-Diamino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-(i"-pyrrolidinyl)-pyrimidin vom F..igg bis 2oo° (Koffer). Beispiel 9 Wenn man wie im Beispiel i arbeitet, jedoch mit Di-n-pentylamin an Stelle von Dibutylamin, so erhält man ein öliges 2, 4-Diamino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-din-pentylamino-pyrimidin, dessen Hydrochlorid bei 14o bis 15o° (Koffer) schmilzt.
- Beispiel io Wenn man wie im Beispiel i arbeitet, jedoch ausgehend von- - z, 4-Diamino-5-(3', 4'-dichlor-phenyl)-6-chlor-pyriznidin an Stelle von 2, 4-Diaznino-5-(4'-chlor-phenyl)-6-chlor-pyrimidin, so erhält man 2, 4-Diamino-5-(3', 4'-dichlor-phenyl)-6-di-n-butylamino-pyrimidin vom F. 1o6° (Koffer).
- Beispiel ii Man gibt in einen Autoklav 5 g 2-Acetylamino-4, 6-dichlor-5-(4'-chlor-phenyl)-pyrimidin mit 8o ccm absolutem Alkohol und 4o g flüssigem Ammoniak und erhitzt 6 Stunden auf etwa 2oo°. Man filtriert die gebildeten Kristalle ab. Durch Konzentrieren der Mutterlaugen erhält man eine zweite Kristallfraktion. Man kristallisiert die erhaltene kristalline Substanz aus 300 ccm absolutem Alkohol um, saugt ab und wäscht mit 2o ccm Alkohol. Man erhält so 2,1 g 2, 4, 6-Triamino-5-(4'-chlor-phenyl)-pyrimidin vom F. 28o bis 28r°. - Durch Konzentration der Kristallisationsmutterlaugen gewinnt man noch 0,3 g des Produktes (F. 28o bis 281°). Beispiel iz 379 2, 4-Diamino-5 -phenyl - 6 -chlor - pyrimidin (Chase, Journal of the Chemical Society [London], 1951, S. 3439), 74 ccm Äthanol und Zoo g Ammoniak werden unter Rühren 8 Stunden in einem Autoklav auf 2oo° erhitzt. Nach dem Abkühlen und Entgasen nimmt man in Zoo ccm Äthanol auf; man saugt ab und wäscht mit Wasser. Der unlösliche Rückstand wird in 25o ccm n-Salzsäure gelöst. Man filtriert vom Unlöslichen ab und fällt die saure Lösung mit überschüssigem Ammoniak. Man saugt ab, wäscht, trocknet und reinigt durch Umkristallisieren aus Äthanol. Man erhält so 21- g 2, 4, 6-Triamino-5-phenyl-pyrimidin vom F. 241° (Koffer).
- Durch Einwirkung von Kaliumnitrat bei einer Temperatur von -15° auf dieses in konzentrierter Schwefelsäure gelöste Produkt erhält man 2, 4, 6-Triamino-5-(4'-nitro-phenyl)-pyrimidin vom F.362 bis 365° (Maquenne), dessen Hydrochlorid bei 3o2 bis 3o5° (Maquenne) schmilzt.
- Durch katalytische Reduktion dieses Nitroderivates mit Wasserstoff und Adams Platin-Katalysator kann rian das 2, 4, 6-Triamino-5-(4'-amino-phenyl)-pyrimidin isolieren, das bei 22o° schmilzt, sich wieder verfestigt und bei 238° wieder schmilzt (Koffer).
- Durch die Sandmeyerreaktion kann man aus diesem Aminopyrimidinderivat das 2, 4, 6-Triamino-5-(4'-cyano-phenyl)-pyrimidin vom F.365 bis 372° (Maquenne) erhalten. Beispiel 13 Man erhitzt 48g 2, 4-Diamino-5-phenyl-6-chlorpyrimidin, 150 ccm Äthanol und 113 g n-Dibutylamin 7 Stunden unter Rühren in einem Autoklav auf 2oo°. Nach dem Abkühlen saugt man ab, nimmt in Chloroform auf und fällt durch Zugabe von übeischüssiger trockener Salzsäure in ätherischer Lösung ein Dihydrochlorid aus, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser ein Monohydrochlorid des 2, 4-Diamino-5-phenyl-6-di-n-butylamino-pyrimidins vom F. i94° (Koffer) ergibt.
- Durch Nitrierung in kalter konl.@ntrierter Schwefelsäure mit Kaliumnitrat erhält ir i das 2, 4-Diamino-5-(4'-nitrophenyl)-6-di-n-butylamino-pyrimidin vom F. 171° (Koffer).
- Beispiel 14 4 g 2-Amino-4-chlor-5-(4'-chlor-phenyl)-6-di-n-butylamino-pyrimidin, 25 g Äthanol und 24 g Ammoniak werden 6 Stunden in einem Autoklav unter Rühren auf Zoo bis 2io° erhitzt. Nach dem Abkühlen und Entgasen saugt man das kristallisierte Reaktionsprodukt ab; nach der Reinigung durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol schmilzt es bei 117° (Koffer) und ist mit dem im Beispiel i beschriebenen Produkt identisch.
- Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Amino-4-chlor-5-(4'-chlorphenyl)-6-di-n-butylamino-pyrimidin vom F. 147 bis 148° (Koffer) wird durch Einwirkung von überschüssigem Di-n-butylamin auf 2-Acetylarnino-4, 6-dichlor-5-(4'-chlor-phenyl)-pyrin-lidin bei iio bis 115° erhalten. Diese Arbeitsweise soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht unter Schutz gestellt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden,mit dem aus Journal of the Chemical Society London, 1951 S. 3443 bekannten 2, 4-Diamino-6-chlor-5-phenylpyrimidin hinsichtlich ihrer amöbiziden Wirkung bei der Behandlung der Ratten-Amöbiasis geprüft und verglichen, und es zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine amöbizide Wirksamkeit besitzen, die derjenigen des bekannten Produktes deutlich überlegen ist.
- Die Versuche wurden nach der Methode, von Schneider und Montezin [Bulletin de la Societe de Pathologie Exotique - Masson ed. - Paris, Bd.42 (1949) S. 94, und Bd. 43 (195o) S. 413] durchgeführt. Die zu untersuchenden Produkte wurden Ratten von 4o bis 55 g, die seit 2 Tagen im Coecum mit 0,5 ccm einer 2- bis 3tägigen Kultur von E. histolytica infiziert waren, auf oralem Wege während 4 Tagen in einer Dosis von 1/2 DL, chronisch verabreicht. 5 Tage nach Beendigung der Behandlung werden die Ratten der Autopsie unterworfen, und man bestimmt die mittlere Anzahl von Amöben, die im Mikroskopfeld (Vergrößerung 470) beobachtet werden. Die erhaltenen Ergebnisse werden folgendermaßen ausgewertet: o = mehr als zehn Amöben je Feld, i = drei bis neun Amöben je Feld, 4 = zwei Amöben je Feld bis eine Amöbe je zehn Felder, 9 = eine Amöbe je zehn bis fünfzig Felder, io = keine Amöbe in fünfzig Feldern. Setzt man die aus mehreren Versuchen mit einer Anzahl von Ratten ermittelte Durchschnittsaktivität der Kontrollsubstanz gleich Zoo, so ergeben sich analog im Vergleich hierzu für die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen folgende Aktivitäten:
Bezeichnung der Z X X, Aktivität Verbindung Vergleichssubstanz (Journ:Chem.Soc., Cl H H Zoo London, 1951, 3443) Produkt gemäß N (C,H9)2 Cl H 135 Beispiel 1 Produkt gemäß N (C1H5)2 Cl . H 11o Beispiel 3 Produkt gemäß N (C5 H11) 2 Cl H 165 Beispiel 9 Produkt gemäß NH2 H H 133 Beispiel 12 Produkt gemäß N (C,H9)2 H H 155 Beispiel 13
Claims (4)
- PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins der allgemeinen Formel worin Z einen primären, sekundären oder tertiären Aminorest, X und X, Wasserstoff- oder Halogenatome oder Methoxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres Amin bei erhöhter Temperatur auf eine Verbindung der allgerrieinen Formel worin X und X1 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, einwirken läßt, oder daß man Ammoniak auf eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X, X1, Z, Hal und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, einwirken läßt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei etwa 2oo° durchgeführt wird.
- 3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten der oben angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Bedeutung von Z = N H2, Ammoniak auf die entsprechenden 2, 4, 6-Trihalogenpyrimidine oder die entsprechenden 2-Amino-4, 6-dihalogenpyrimidine oder die entsprechenden 2-Acylamino-4, 6-dihalogenpyrimidine einwirken läßt.
- 4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten der oben angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem 2, 4, 6-Triamlno-5-phenyl pyrimidin in an sich bekannter Weise in den Phenylring die Halogenatome bzw. Methoxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoreste einführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of the Chemical Society, 1951, S.3443.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR956306X | 1952-01-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE956306C true DE956306C (de) | 1957-01-17 |
Family
ID=9487729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DES31195A Expired DE956306C (de) | 1952-01-30 | 1952-11-25 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE956306C (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0713703A3 (de) * | 1988-12-07 | 1997-10-01 | Wellcome Found | Substituierte Phenylpyrimidine Derivate, für die Behandlung oder Prevention von ZNS-Erkrankungen |
-
1952
- 1952-11-25 DE DES31195A patent/DE956306C/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0713703A3 (de) * | 1988-12-07 | 1997-10-01 | Wellcome Found | Substituierte Phenylpyrimidine Derivate, für die Behandlung oder Prevention von ZNS-Erkrankungen |
| EP0715851A3 (de) * | 1988-12-07 | 1997-10-01 | Wellcome Found | Substituierte Phenylpyrimidine Derivate, für die Behandlung oder Prevention von ZNS-Erkrankungen |
| EP0727212A3 (de) * | 1988-12-07 | 1997-10-01 | Wellcome Found | Substituierte Phenylpyrimidine Derivate, für die Behandlung oder Prevention von ZNS-Erkrankungen |
| EP0727214A3 (de) * | 1988-12-07 | 1997-10-01 | Wellcome Found | Substituierte Phenylpyrimidine Derivate, für die Behandlung oder Prevention von ZNS-Erkrankungen |
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