DE1189552B - Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2-dihydrochinoxalinen und von deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2-dihydrochinoxalinen und von deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen

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DE1189552B
DE1189552B DED33656A DED0033656A DE1189552B DE 1189552 B DE1189552 B DE 1189552B DE D33656 A DED33656 A DE D33656A DE D0033656 A DED0033656 A DE D0033656A DE 1189552 B DE1189552 B DE 1189552B
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oxo
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dihydroquinoxaline
acid
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Dr Hugo Zellner
Dr Mathias Pailer
Gerfried Pruckmayr
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Donau-Pharmazie GmbH
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Donau-Pharmazie GmbH
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C«7d
Deutsche Kl.: 12p-6
Nummer: 1189 552
Aktenzeichen: D 33656IV d/12 ρ
Anmeldetag: 28. Juni 1960
Auslegetag: 25. März 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-l,2-dihydrochinoxalinen der allgemeinen Formel
R7
Verfahren zur Herstellung
von 2-Oxo-l,2-dihydrochinoxalinen und von
deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen
in der Ri, R2, R3, R7 und Rs Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppen oder Nitrogruppen, R7 und Re zusammen auch den Methylendioxyrest, R4 eine Alkylengruppe, beide Substituenten R entweder Wasserstoffatome oder Alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidino- oder Morpholinorest, R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und Re ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe bedeutet, und von deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
überraschenderweise zeichnen sich die genannten Oxochinoxaline durch morphinunähnliche analgetische Wirksamkeit aus.
Bei Vergleichsversuchen nach der Wärmeschmerzmethode nach F r i e b e 1 und R e i c h 1 e, Arch. Exper. Path, und Pharm., Bd. 226, S. 551 (1955), unter Verwendung von männlichen Albinomäusen zeigte es sich, daß l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(3',4'-methylendioxybenzyl) - 2 - oxo -1,2 - dihydrochinoxalin, 1 - (Diäthylaminoäthyl) - 3 - (3', 4' - dimethoxybenzyl)-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin, l-(Morpholinoäthyl)-S-ip-methoxybenzyO-o^-chlor-i-oxo-l^-dihydrochinoxalin, 1 -(Morpholinoäthyl)-3-(3',4'-methylendioxybenzyl)-6(7)-methoxy-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin, l-(Diäthylaminoäthyl)-3-benzyl-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin und l-(Morpholinoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin, verglichen mit dem bekannten Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon, bei oraler Applikation eine 3- bis 5mal so hohe relative analgetische Wirksamkeit aufweisen. Die Toxizitäten der Verfahrensprodukte liegen bei intraperitonealer Applikation an der Maus zwischen Anmelder:
Donau-Pharmazie Gesellschaft m. b. H.,
Linz (Österreich)
Vertreter:
Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald
und Dr.-Ing. Th. Meyer, Patentanwälte,
Köln 1, Deichmannhaus
Als Erfinder benannt:
Dr. Hugo Zellner, Linz;
Dr. Mathias Pailer,
Gerfried Pruckmayr, Wien (Österreich)
Beanspruchte Priorität:
Österreich vom 3. Juli 1959 (A 4878/59)
und 300 mg/kg Tiergewicht (der entsprechende Wert für i. p. Applikation von Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon beträgt 248 mg/kg). Auch die intravenösen akuten Toxizitäten sind etwa denen des Dimethylaminophenyldimethylpyrazolons gleich.
Die analgetische Wirksamkeit der quaternären Ammoniumverbindungen wird an Hand der Prüfungsergebnisse, die unter Verwendung von l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro- chinoxalin-methojodid (Substanz A) und l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-6(7)-chlor-2-oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-methojodid (Substanz B) erhalten wurden, veranschaulicht.
Die LD50 an der Maus i. p. beträgt bei A 85 mg/kg, bei B 130 mg/kg.
Die analgetische Wirkung wurde nach einer modifizierten Methode von F r i e b e 1 und R e i c h 1 e (Wärmereizmethode) geprüft.
A erwies sich als 2,8mal wirksamer als Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon, B als 3,7mal wirksamer.
509 520/418
Das Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Oxo-1,2-dihydrochinoxaline besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Phenylendiamin der allgemeinen Formel
NH2
c) ein Nitroanilin der allgemeinen Formel
Rka /NO2
mit einer Phenylbrenztraubensäure der allgemeinen Formel mit einer Phenylbrenztraubensäure der allgemeinen
15 Formel
** R5
j η
lRg HOOC — CO — C-^ ^
1^-Re
HOOC-CO-C
oder deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten bei erhöhter Temperatur umsetzt und anschließend das erhaltene S-BenzyW-oxo-l^-dihydrochinoxalinderivat, gegebenenfalls ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, in alkalischem Medium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-R4-N
oder deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten umsetzt und in dem gebildeten Anilid die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, z. B. mit Schwefelammonium, wobei gleichzeitig der 2-Oxo-l,2-dihydrochinoxalinring geschlossen wird, oder
d) ein Phenylendiamin der allgemeinen Formel
NH2
in der X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X — R4 — OH
reagieren läßt und in der erhaltenen Verbindung nach üblichen Methoden die Hydroxygruppe durch ein Halogenatom und dieses dann durch die Gruppe — N(R)2 ersetzt oder
45
b) ein Phenylendiamin der allgemeinen Formel
NH2
NH
in der Y eine Hydroxyäthylgruppe oder die Gruppe — R4 — N(R)2 bedeutet, mit einer Phenylbrenztraubensäure der allgemeinen Formel
R5
Hooc—co
—co—c —e
I
Re
oder deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten umsetzt und anschließend ein gegebenenfalls erhaltenes l-Hydroxyäthyl-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin in die entsprechende 1-Halogenäthylverbindung überführt und in dieser das Halogenatom durch die Gruppe — N(R)2 ersetzt oder
in der Z ein Wasserstoffatom oder die Gruppe — R4 — N(R)2 bedeutet, mit einem Ester einer Glycidsäure der allgemeinen Formel
HOOC — CH — CR9
\o/ Rs
in der R9 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, bei erhöhter Temperatur umsetzt, den erhaltenen Aminosäureester, gegebenenfalls ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, mit einer Säure behandelt, auf das gebildete 2-Oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin ein Oxydationsmittel, z. B. Kaliumferricyanid, einwirken läßt und dann das erhaltene, in 1-Stellung unsubstituierte 2-Oxo-l,2-dihydrochinoxalin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-R4-N
zur Reaktion bringt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren oder Quaternisierungsmitteln behandelt.
Bei der Verfahrensweise a) werden beide Stufen in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, wie Kaliumhydroxyd, Natriumalkoholat, Natriumamid oder Pyridin, durchgeführt. Diese Verfahrensweise führt bei unsubstituierten o-Phenylendiaminen oder bei o-Phenylendiaminen, deren Substituenten
Ri und Ro gleich sind und symmetrisch am Benzolkern sitzen, zu einheitlichen Reaktionsprodukten. Bei Einsatz von o-Phenylendiaminen, welche entweder nur einen Substituenten Ri oder aber mehrere ungleiche oder unsymmetrisch sitzende Substituenten tragen, werden zwei verschiedene isomere Verbindungen erhalten, welche in manchen Fällen nachträglich getrennt werden können.
Die Verfahrensweise b) führt hingegen zum Unterschied von der Verfahrensweise a) bei Einsatz von im Benzolkern substituierten o-Phenylendiaminen immer zu einheitlichen Reaktionsprodukten.
Die Umsetzungen von am Stickstoffatom aminoalkylierten o-Phenylendiaminen gemäß der Verfahrensweise b) mit reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten, insbesondere Halogeniden, der Phenylbrenztraubensäuren verlaufen besonders leicht und glatt und sind immer dann günstig, wenn die Phenylbrenztraubensäurehalogenide unzersetzt darstellbar sind.
Die Verfahrensweise c) wird besonders dann mit Vorteil angewendet, wenn die substituierten o-Diamine nur schwer zugänglich sind.
Die nachstehend angeführten Ausführungsbeispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:
Beispiel 1
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-benzyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin
9 g Phenylbrenztraubensäure werden in 50 ml Äthanol gelöst und zu einer Lösung von 10 g N-Diäthylaminoäthyl-o-phenylendiamin in wenig Äthanol gegeben. Es wird 1Jz Stunde unter Rückfluß gekocht, wobei eine weiße, feste Substanz, das o-(^-Diäthylaminoäthylamino)-phenylbrenztraubensäureanil, ausfallt. Ohne das ausgeschiedene Reaktionsprodukt zu isolieren, wird der Alkohol im Wasserstrahlvakuum abgedampft und der Rückstand noch 1k Stunde auf 1000C erhitzt, wobei sich unter Wasserabspaltung der Ringschluß vollzieht. Das entstandene zähe öl wird in Salzsäure 1 : 1 gelöst, die Lösung einige Male mit Äther alkalisch gemacht und zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wird im Vakuum (0,01 mm) destilliert; Luftbad temperatur 1900C; Ausbeute 13 g (80% der Theorie); F. 31°C.
Beispiel 2
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin und dessen Methojodid
10 g p-Methoxyphenylbrenztraubensäure werden in 50 ml Äthanol gelöst und zu einer Lösung von 10 g N-Diäthylaminoäthyl-o-phenylendiamin gegeben. Es wird 1Iz Stunde unter Rückfluß gekocht und anschließend eine weitere halbe Stunde im Vakuum auf 1000C erhitzt. Das braune, zähe öl wird in Salzsäure 1 : 1 gelöst und die Lösung mit Äther ausgeschüttelt. Danach wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid zweimal ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und dem Entfernen des Lösungsmittels wird im Vakuum (0,01 mm) destilliert; Ausbeute 14 g (80% der Theorie); F. 69° C.
Zur Quaternisierung werden 18 g l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin in 50 ml Aceton mit 14 g Methyljodid unter Rückfluß gekocht. Nach 20 Stunden wird das Lösungsmittel zusammen mit dem überschüssigen Methyljodid abdestilliert und der Rückstand aus absolutem Alkohol wiederholt umkristallisiert. Es werden 19 g Methojodid in Form weißlichgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 178 bis 1800C erhalten.
Beispiel 3
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-
2-oxo-l ,2-dihydrochinoxalin
12 g 3,4-Dimethoxyphenylbrenztraubensäure werden in 100 ml Äthanol suspendiert und zu einer Lösung von 10 g N-Diäthylaminoäthyl-o-phenylendiamin in wenig Äthanol gegeben. Es erfolgt unter schwacher Erwärmung momentan die Auflösung der suspendierten Säure. Nun wird 1Iz Stunde unter Rückfluß gekocht, danach der Alkohol im Wasserstrahlvakuum entfernt und anschließend noch 1Iz Stunde im Vakuum auf 100°C erhitzt. Der Rückstand wird in Salzsäure 1 : 1 gelöst und mit Äther ausgeschüttelt. (Aus konzentrierten Lösungen fällt das Hydrochlorid aus, das aus Isopropanol umkristallisiert werden kann. Schmelzpunkt 192° C.) Die saure Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und der nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand destilliert; Luftbadtemperatur 22O0C (0,01mm); Ausbeute 17 g (85% der Theorie);
F. 65 bis 67°C.
Beispiel 4
1 -(Diäthylaminoäthyl)-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin
12 g Methylendioxyphenylbrenztraubensäure werden in 100 ml Äthanol suspendiert und zu einer Lösung von 10 g N-Diäthylaminoäthyl-o-phenyldiamin in wenig Äthanol gegeben. Es tritt schwache Erwärmung und klare Lösung ein. Nun wird unter Rückfluß gekocht und anschließend im Vakuum auf 1000C erhitzt. Beim Ansäuern mit Salzsäure 1 : 1 fällt das Hydrochlorid aus. (Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol zeigt es einen Schmelzpunkt von 2200C.) Das saure Reaktionsgemisch wird mit Ammoniak versetzt, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und der nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand im Vakuum (0,01 mm) destilliert; Luftbadtemperatur 2200C.
Man erhält ein hellgelbes, zähes öl; Ausbeute 17 g (85% der Theorie); F. 60 bis 62°C; Hydrochlorid F. 220°C.
Beispiel 5
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-o-chlor^-oxo-l^-dihydrochinoxalin
55,3 g 2-Diäthylaminoäthylamino-5-chloranilin, gelöst in 530 ml Methanol, werden mit 47 g Dimethoxyphenylbrenztraubensäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand 1 Stunde im Wasserstrahlvakuum auf 110 bis 120°C erhitzt. Das zurückbleibende, außerordentlich zähe gelbe öl wird in Benzol gelöst. Die benzolische Lösung wird mit Salzsäure 1 : 1 ausgeschüttelt. Die vereinigten Salzsäureextrakte werden über Kohle filtriert und anschließend durch Zugabe von Ammoniak alkalisch
gemacht. Die Base wird mit Benzol wiederholt aus geschüttelt, die Lösung über Natriumsulfat ge trocknet. Nach dem Abdestillieren des Benzols wird die Verbindung als außerordentlich zähes, nahezu farbloses öl mit den Siedegrenzen 240 bis 246 0C bei 0,5 mm erhalten; Ausbeute 77,5 g (79% der Theorie).
Beispiel 6
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-chlor-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin
a) 32,5 g 4-Chlor-o-phenylendiamin werden in 80 cm3 absolutem Alkohol gelöst und mit 45 g 3,4-Dimethoxyphenylbrenztraubensäure unter Rück fluß erhitzt. Es tritt zuerst klare Lösung ein, worauf sich nach etwa 1^ Stunde rasch Kristalle abzu scheiden beginnen. Es wird noch 1,5 Stunden weiter erhitzt, abgekühlt und der Kristallbrei abgesaugt. Die Kristalle werden mit Alkohol gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Dioxan zeigt das 3,4-Dimethoxybenzyl-o-chlor^-oxo-1,2-dihydrochinoxalin einen Schmelzpunkt von 2020C.
b) Das 2-Oxo-l,2-dihydrochinoxalinderivat wird
in 250 ml absolutem Alkohol aufgeschlämmt und mit einer Lösung von 3,2 g Natrium in 750 ml Alkohol versetzt. Es tritt rasch klare Lösung ein. Zu dem am Rückflußkühler erhitzten Gemisch werden 19 g Diäthylaminoäthylchlorid (frisch de stilliert) zugetropft. Unter lebhafter Reaktion scheidet sich Kochsalz aus. Nach 1 stündigem Nacherhitzen wird abgekühlt und vom Kochsalz filtriert, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der zähflüssige Rückstand wird unter leichtem Erwärmen in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird nunmehr wiederholt mit Salzsäure 1 : 1 ausgeschüttelt. Die sich dabei abscheidenden geringen Mengen von unumgesetztem 3,4- Dimethoxybenzyl - 6 - chlor - 2 - oxo -1,2 - dihydrochinoxalin werden abfiltriert und durch Umkristalli sieren wieder gereinigt. Die Salzsäurelösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und zweimal mit wenig Benzol ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der Benzollösung über Natriumsulfat und Ab destillieren des Lösungsmittels wird die Base als außerordentlich zähes, hellgelbes öl mit den Siede- grenzen 245 bis 2500C bei 0,6 bis 0,7 mm erhalten. Die Ausbeute beträgt 33,5 g. Die beiden stellungs isomeren 2-Oxo-l,2-dihydrochinoxaline lassen sich durch Destillation nicht trennen.
Beispiel 7
Das Verfahren nach Beispiel 6 kann in folgender Weise vereinfacht werden:
32,5 g 4-Chlor-o-phenylendiamin werden mit 45 g 3,4-Dimethoxyphenylbrenztraubensäure in 80 ml ab solutem Alkohol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch, aus dem das 3,4-Dimethoxybenzyl- 6-chlor-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin teilweise aus kristallisiert, wird mit einer Lösung von 5,7 g Natrium in 800 ml absolutem Alkohol versetzt. Es tritt vollständige Auflösung ein. Zu dem unter Rückfluß siedenden Gemisch werden 31 g Diäthyl aminoäthylchlorid zugetropft; es wird weiter wie in Beispiel 6 angegeben gearbeitet.
Es werden 98,5 g (80% der Theorie) l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-chIor-2-oxo- 1,2-dihydrochinoxalin erhalten.
Beispiel 8
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-nitrobenzyl)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin
34 g p-Nitrophenylbrenztraubensäure und 35 g N-Diäthylaminoäthyl-o-phenylendiamin werden in 200 ml absolutem Alkohol 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum 1 Stunde im Wasserbad erhitzt. Der Kolbeninhalt wird nunmehr in 250 ml Salzsäure 1 : 1 gelöst, die Lösung unter Zugabe von Kohle filtriert und so von harzigen Anteilen befreit und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die Base wird 4mal mit Dichloräthan ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Die Verbindung wird als rotgelbes öl vom Siedepunkt 175 0C bei 0,2 mm erhalten; Ausbeute nach 4maliger Destillation: 16 g; no = 1,549.
Beispiel 9
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-äthoxybenzyl)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin
20,7 g Diäthylaminoäthyl-o-phenylendiamin werden in 250 ml Alkohol mit 20,8 g p-Äthoxyphenylbrenztraubensäure gekocht. Nach 1 Stunde wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 150 bis 1600C im Vakuum erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt bei einem Druck von 0,1 bis 0,2 Torr 2mal destilliert. Das erhaltene öl wird durch Anreiben mit Isopropanol zum Kristallisieren gebracht; F. 62°C; Ausbeute 32 g.
Zu derselben Verbindung gelangt man auch durch Umsetzung von o-Phenylendiamin mit p-Äthoxyphenylbrenztraubensäure, Isolierung des 3-(p-Äthoxybenzyl)-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalins mit einem Schmelzpunkt von 195 0C und Umsetzung mit Diäthylaminoäthylchlorid in Xylol unter Zusatz von Pottasche. Die Ausbeute beträgt bei dieser Verfahrensweise 75% der Theorie.
Beispiel 10
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-dirnethylaminobenzyl)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin
20,7 g Diäthylaminoäthyl-o-phenylendiamin werden in 250 ml Alkohol zusammen mit 20,7 g p-Dimethylaminophenylbrenztraubensäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand 1 Stunde im Vakuum bei einer Badtemperatur von 150 bis 160°C erhitzt. Die zurückbleibende Base wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, die Salzsäurelösung mit Ammoniak alkalisch gestellt und die Base in Methylenchlorid aufgenommen. Die Base wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels und 2maliger Destillation im Vakuum als hellgelbes öl erhalten; Kp. 212°C/ 0,1 Torr (Luftbad).
Beispiel 11
l-(DiäthyIaminoäthyl)-3-(p-chlorbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin
a) 108 g o-Phenylendiamin werden mit 198 g p-Chlorphenylbrenztraubensäure in 500 ml 96%igem
Alkohol 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach kurzer Zeit beginnt die Ausscheidung von weißlichgelben Nadeln. Der Alkohol wird abdestilliert und der feste Rückstand zur Vervollständigung der Cyclisierung 1,5 Stunden im Vakuum auf eine Badtemperatur von 15O0C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird aus Dioxan—Wasser mehrmals umkristallisiert. Es werden 230 g 3-(p-Chlorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin in Form von weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 2310C erhalten.
b) 90 g S-p-Chlorbenzyl^-oxo-l,2-dihydrochinoxalin werden mit 90 g Diäthylaminoäthylchlorid in 300 ml Xylol nach Zugabe von 90 g Pottasche 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wird filtriert und abgekühlt. Das sich ausscheidende, unumgesetzte Ausgangsmaterial wird abgesaugt. Das Xylol wird abgedampft, der Rückstand wiederholt destilliert. Das l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-chlorbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin wird als farbloses öl erhalten; Kp. 2250C bei 0,3 Torr; Ausbeute 99 g (80% der Theorie). Das öl kristallisiert beim Stehen langsam durch. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol werden weiße Kristalle erhalten; F. 73 bis 75°C.
25
Beispiel 12
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin
a) 122 g 3,4-Diaminotoluol werden mit 194 g p-Methoxyphenylbrenztraubensäure in 1 1 Alkohol unter Rückfluß gekocht. Nach kurzer Zeit beginnt die Ausscheidung von Kristallen. Nach 5 Stunden wird der Alkohol abdestilliert, der zurückbleibende Kristallkuchen wird 4 Stunden im Ölbad auf 1400C Badtemperatur im Vakuum erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wiederholt aus Alkohol umkristallisiert. Das S-p-Methoxybenzyl-o-methyl-l-oxo-l,2-dihydrochinoxalin wird in Form von weißen Kristallen vom F. 200 bis 203° C erhalten.
b) 82 g 3-p-Methoxybenzyl-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin werden mit 80 g Diäthylaminoäthylchlorid und 80 g Pottasche in 250 ml Xylol 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die filtrierte Lösung wird abdestilliert, der Rückstand im Vakuum destilliert. Das l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin wird als gelbrotes öl vom Siedepunkt 205°C/0,05 Torr erhalten, welches langsam kristallisiert. Nach der Umkristallisation aus wenig Isopropanol werden weiße Kristalle erhalten; F. 55 bis 57°C. Ausbeute 58 g.
Beispiel 13
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-6-methoxy-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin
a) 13,8 g 3,4-Diaminoanisol werden in 100 ml Alkohol gelöst. Es wird eine alkoholische Lösung von 19,4 g p-Methoxyphenylbrenztraubensäure zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde im Wasserbad erhitzt, und anschließend wird der Alkohol abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum im Ölbad bei einer Badtemperatur von 150 bis 1600C &5 2 Stunden erhitzt. Anschließend wird aus Alkohol und Dioxan umkristallisiert. Das erhaltene 3-p-Methoxybenzyl - 6 - methoxy - 2- oxo -1,2-dihydrochinoxalin (Isomerengemisch) zeigt einen Schmelzpunkt von 1900C; Ausbeute 90% der Theorie.
b) 29,6 g der Base werden in 250 ml Xylol aufgeschlämmt. Es werden 14,5 g Diäthylaminoäthylchlorid und 4,5 g feingepulvertes Natriumamid zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden im Wasserbad erhitzt. Anschließend wird filtriert, das Xylol mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, der Salzsäureauszug mit Ammoniak alkalisch gestellt und das ausgeschiedene öl in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und 2maliger Destillation wird das l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-6-methoxy-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin als gelbes öl, das unter 0,1 Torr bei 2100C siedet, erhalten; Ausbeute 29,6 g (75% der Theorie).
In der gleichen Weise wird über das 3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6 -methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin (F. 1700C) das l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl) - 6 - methoxy- 2 - oxo -1,2- dihydrochinoxalin als gelbes öl erhalten; Kp. 220°C/0,3 Torr.
Beispiel 14
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-6-chlor-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin
a) 300 g p-Methoxyphenylbrenztraubensäure werden in 700 ml heißem 96%igem Alkohol gelöst. Dazu wird eine über Kohle filtrierte Lösung von 220 g 4-Chlor-l,2-diaminobenzol in 800 ml 96%igem Alkohol gegeben. Die Mischung wird 1^ Stunde im Wasserbad unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand lk Stunde im ölbad auf 1100C erhitzt, abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Die weißlichgrauen Kristalle werden aus Dioxan umkristallisiert. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Dioxan und anschließendes zweimaliges Umkristallisieren aus Eisessig gelingt es, die beiden Isomeren des erhaltenen 3-(p-Methoxybenzyl)-6-chlor-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalins zu trennen. Sie zeigen Schmelzpunkte von 227 bis 229°C und 212 bis 216°C; Gesamtausbeute 143 g.
b) 150 g 3-(p-Methoxybenzyl)-6-chlor-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin (F. 227 bis 229°C) werden mit 135 g Diäthylaminoäthylchlorid in 500 ml Xylol unter Zugabe von 138 g feinstgepulvertem Kaliumcarbonat 2 Tage unter Rückfluß gekocht. Die Xylollösung wird abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 178 g eines sehr zähen roten Öles vom Siedepunkt 240 bis 242° C/0,6 Torr erhalten. Bei der Redestillation siedet das öl bei 228°C/0,3 mm.
Durch Anreiben mit Isopropanol wird die Substanz zum Kristallisieren gebracht. Sie zeigt nach zweimaliger Umkristallisation aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 78 bis 79°C; Ausbeute 104 g (52,1% der Theorie). Durch Quaternisierung analog Beispiel 2 wird das Methojodid vom Schmelzpunkt 2110C erhalten.
Beispiel 15
l-(Morpholinoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin
a) Gemäß Beispiel 6, a) wird 3-p-Methoxybenzyl-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin hergestellt; F. 198°C; Ausbeute 80 bis 99% der Theorie.
509 520/418
b) 26,6 g S-p-Methoxybenzyl^-oxo-l^-dihydrochinoxalin werden in 250 ml Xylol mit 15,5 g Morpholinoäthylchlorid und 20 g Pottasche 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die heiße Xylollösung wird filtriert. Das nach dem Abdestillieren des Xylols verbleibende öl wird in Isopropanol angerieben. Nach erfolgter Kristallisation wird wiederholt aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 1510C erhalten; Ausbeute 28 g (74% der Theorie).
In gleicher Weise werden auch l-(Morpholinoäthyl)-3-benzyl-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin, F. 172 bis 174° C, und l-(Morpholinoäthyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin, F. 136 bis 139°C, erhalten.
Beispiel 16
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-[a-hydroxy-a-(p-methoxyphenyl)-äthyl]-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin
20
OCH3
C2H4 · N(C2Hs)2
168 g p-Methoxyphenyl-3-methyl-2,3-glycidester der Formel
CH3O
- C CH — COO — C2H5
CH3
35
und 148 g Diäthylaminoäthyl-o-phenylendiamin .werden in 500 ml absolutem Alkohol 9 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Salzsäure 1 : 1 gelöst und die salzsaure Lösung durch Ausschütteln mit Toluol gereinigt. Die salzsaure Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gestellt, die Base in Toluol aufgenommen. Das Toluol wird abdestilliert und der Rückstand mit 3500 ml 2 n-Schwefelsäure 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die saure Lösung wird dann nach dem Stehenlassen über Nacht mit Ammoniak alkalisch gestellt, die Base in Toluol aufgenommen und getrocknet. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende öl wird 3mal im Vakuum destilliert. Es werden 84 g eines hellgelben Öls vom Siedepunkt 210 bis 220°C/0,l Torr (Luftbad) erhalten.
37gl-(Diäthylaminoäthyl)-3-[a-hydroxy-a-(p-methoxyphenyl)-äthyl]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin werden in 200 cm3 10%iger 'Schwefelsäure gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 70 g Kalium-eisen(III)-cyanid in 500 ml Wasser gemischt und 4 Stunden auf der Schüttelmaschine geschüttelt. Die mit Ammoniak alkalisch gestellte Lösung wird 5mal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende gelbe öl wird im Vakuum destilliert. Nach 3maliger Destillation werden 19 g l-(Diäthylaminoäthyl)-3 - [α - hydroxy - α - (ρ - methoxyphenyl) - äthyl] - 2 - oxo-1,2-dihydrochinoxalin erhalten, welches ein bei 205 bis 2O8°C bei 0,1 Torr (Luftbad) siedendes, nahezu farbloses öl darstellt.
Beisp iel 17
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin
76 g N-(ß-Hydroxyäthyl)-o-phenylendiamin (dargestellt nach G. R. R a m a g e und G. T r a ρ ρ e [Journ. Chem. Soc. London 1952, 4406]) werden in 500 ml Äthanol gelöst. 98 g p-Methoxyphenylbrenztraubensäure werden zugegeben. Nach Abklingen der spontanen Anfangsreaktion wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird abgedampft, letzte Reste werden im Vakuum bei einer Ölbadtemperatur von 1300C entfernt.
Zum zähen Rückstand werden 50 ml absolutes Pyridin gegeben. Nach Zutropfen von 250 ml Thionylchlorid wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird abgedampft, zuletzt im Vakuum. Der verbleibende zähe Rückstand wird in 500 ml Toluol gelöst, 50 g feingepulverte Pottasche werden zugesetzt, und nach Zugabe von 150 g Diäthylamin wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird mit Wasser versetzt, die Toluolschicht abgetrennt und von Verunreinigungen filtriert. Die Toluollösung wird mit Salzsäure 1 : 3 ausgeschüttelt, die abgetrennte, salzsaure Lösung mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die Base wird in Toluol aufgenommen und nach Abdestillieren des Toluole im Vakuum destilliert. Das l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin wird als zähes öl vom Siedepunkt 200 bis 2050C bei 0,01 Torr erhalten, welches nach Anreiben mit Isopropanol kristallisiert; F. 69°C; Ausbeute 127,5 g (70% der Theorie).
Beispiel 18
l-(Diäthylaminoäthyl)-3-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin
237 g N-Diäthylaminoäthyl-o-nitroanilin werden mit 222 g 3,4-Dimethyloxyphenylbrenztraubensäure in 1 1 Isopropanol im Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. In die Lösung wird langsam ein Strom von Schwefelwasserstoff eingeleitet. Nach 8 Stunden wird die Hauptmenge des Isopropanols abdestilliert und der Rückstand im Vakuum auf 1000C erhitzt. Der sirupöse Kolbeninhalt wird in Salzsäure 1 : 1 gelöst und 2mal mit Äther ausgeschüttelt. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid aus. Weitere Mengen des Salzes werden nach Einengen im Vakuum erhalten. Nach 2maliger Umkristallisation aus Isopropanol werden 280 g l-(Diäthylaminoäthyl)-3 - (3', 4' - dimethoxybenzyl) - 2 - oxo -1,2-dihydrochinoxalin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 192°C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-l,2-dihydrochinoxalinen der allgemeinen Formel
    Ri
    V XR
    in der Ri, R2, R3, R? und Rg Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppen oder Nitrogruppen, R7 und Rs zusammen auch den Methylendioxyrest, R4 eine Alkylengruppe, beide Substituenten R entweder Wasserstoffatome oder Alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidino- oder Morpholinorest, R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe und Re ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe bedeutet, und von deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) ein Phenylendiamin der allgemeinen Formel
    NH2
    NH2
    mit einer Phenylbrenztraubensäure der allgemeinen Formel
    HOOC — CO
    oder deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten bei erhöhter Temperatur umsetzt und anschließend das erhaltene 3-Benzyl-2-oxo-l,'2-dihydrochinoxalinderivat, gegebenenfalls ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, in alkalischem Medium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X-R4-N
    in der X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X —R4-OH
    reagieren läßt und in der erhaltenen Verbindung nach üblichen Methoden die Hydroxygruppe durch ein Halogenatom und dieses dann durch die Gruppe —N(R)2 ersetzt oder
    b) ein Phenylendiamin der allgemeinen Formel
    in der Y eine Hydroxyäthylgruppe oder die Gruppe — R4 — N(R)2 bedeutet, mit einer Phenylbrenztraubensäure der allgemeinen Formel
    R5
    HOOC — CO- C—/ K
    R6
    Rs
    oder deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten umsetzt und anschließend ein gegebenenfalls erhaltenes l-Hydroxyäthyl-Z-oxo-l^-dihydrochinoxalin in die entsprechende 1-Halogenäthylverbindung überführt und in dieser das Halogenatom durch die Gruppe —N(R)2 ersetzt oder
    c) ein Nitroanilin der allgemeinen Formel
    NO2
    NH
    mit einer Phenylbrenztraubensäure der allgemeinen Formel
    HOOC
    oder deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten umsetzt und in dem gebildeten Anilid die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, wobei gleichzeitig der I-Oxo-l^-dihydrochinoxalinring geschlossen wird oder
    d) ein Phenylendiamin der allgemeinen Formel
    R2-+ I
    NH
    I
    Z
    in der Z ein Wasserstoffatom oder die Gruppe — R4 — N(R)2 bedeutet, mit einem Ester einer Glycidsäure der allgemeinen Formel
    HOOC-CH-CR9
    in der Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-
    gruppe bedeutet, bei erhöhter Temperatur umsetzt, den erhaltenen Aminosäureester, gegebenenfalls ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, mit einer Säure behandelt, auf das gebildete 2-Oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin ein Oxydationsmittel einwirken läßt und dann das erhaltene, in 1-Stellung unsubstituierte 2-Oxo-l,2-dihydrochinoxalin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X-R4-N
    zur Reaktion bringt
    und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren oder Quaternisierungsmitteln behandelt.
    509 520/418 3.65 G Bundesdruckerei Berlin
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2521905A1 (de) * 1974-05-21 1975-12-04 Medichemie Ag Fumarsaeuresalz des 1-diaethylamino- aethyl-3-(p-methoxybenzyl)-1,2-dihydro- chinoxalin-2-ons, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0008864A1 (de) * 1978-08-15 1980-03-19 FISONS plc Pyridopyrazin- und Chinoxalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPS62198671A (ja) * 1986-02-25 1987-09-02 Toyo Jozo Co Ltd １−置換アルキル１，２−ジヒドロ−２−ピラジノン誘導体

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2748117A (en) * 1952-05-30 1956-05-29 Ciba Pharm Prod Inc Quinoxalinium salts

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2521905A1 (de) * 1974-05-21 1975-12-04 Medichemie Ag Fumarsaeuresalz des 1-diaethylamino- aethyl-3-(p-methoxybenzyl)-1,2-dihydro- chinoxalin-2-ons, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

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