JPS62198671A - １−置換アルキル１，２−ジヒドロ−２−ピラジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用および（
ま７’Ｃは）過酸化脂質生成抑制作用などを有し、循環
・代諸改善薬として有用な新規ｌ−置換アルキルー２−
ジヒドロピラジノ／Ｗ！ｊ導体および１−ｆｆｌ換アシ
アルキル−へキサヒドロキノキサリノン誘導体に関する
。

〔従来の技術〕

最近、血小板凝集抑制作用を有する化合物に関する発明
が少なからず報告されているが、化合物を構成する母核
としてピラジン環を有する化合物に関しては、あまシ報
告されておらず、僅かにテトラメチルピラジン〔第１６
回複素謬化学討論会講演要旨集（大阪）６５〜６８頁（
１９８４）　）、２−高級脂肪族アシルオキシメチルピ
ラジン（特開昭５９−２１９２６９　）などが挙げられ
る０〔発明が解決しようとする問題点〕 よル血小板凝集抑制作用の強い医薬を見い出すことは、
循環・代謝疾患治療上重要なことである０そこで、本発
明者らは、前記従来技術に着目して、種々のピラジン誘
導体を数多く合成し、その薬理作用について探索し次結
果、後記で示されるｌ−を換アルキルー２−ジヒドロビ
ラジノン誘導体およびｌ−置換アルキルー２−へキサヒ
ドロキノキサリノン誘導体が血小板凝集抑制作用、血管
拡張作用および（ｔたは）過酸化脂質生成抑制作用など
を有し、医薬として興味ある作用を有することを知り、
本発明を完成しｆｔ−。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち、本発明は、式 （式中、Ｒはヒト賞キシル、ハロゲン原子、低級アルカ
ノイルオキシ、曳−カルバモイルオキシ、アリールチオ
、１−メチルテトラゾール−５−イルチオ、ｌ−イミダ
ゾリル、モルホリノ、はアリール基、Ｒ＋、は水素原子
、低級アルキルまたはアリール基、几は水素原子、低級
アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アリール、アリ
ール−低級アルカノイル、アリールカルボニル、アリー
ルスルホニルｔ　７ｔはチェニル−低級アルカノイル基
、Ａおよび人は低級アルキレン基を示し、ｍは４〜６の
整数、ｎ　Ｖｉ２〜３の整数であり、前記アリールは１
〜３個の低級アルキル、ハロゲン原子、ニド１：！ｔた
は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基
を示し、鳥はアルキル、置換基を有していてもよいフェ
ニル寸たけ曾襖基を有していてもよい７工エルー低級ア
ルキル基、鳥および鳥とが一緒にてテトラメチレン基を
示す）で表わされる化合物ま′ｆｌ：、はその塩である
。

本発明の化合物（１）は、場合により塩を形成すること
ができる。その場合の塩としては薬学的に許容し得る非
毒性塩が挙げられる。例えば塩酸、硫酸、リン酸などの
無機酸、酢酸、グロピオン酸、ｗ１酸、グリコール酸、
グルコン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸
、アスパラギン酸、゛グルタミン酸、メタンスルホン酸
、トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる
０その他の公知の酸との塩も包含される０ 本発明の化合物〔１〕は次の方法によシ製造できる０ （Ａ）　Ｒがヒドロキクル基である化合物〔ｌ〕、即ち
、式 （式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，および人は前記と同じ意味を
有する〕で表わされる化合物。

上記化合物（ｌａ）は、式 （式中、Ｒ１，ＲｔおよびＲ，は前記と同じ意味を有す
る）で表わされる化合物を有機溶媒中、弐Ｘ　−Ａ　−
ＯＨ （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、人は前記と同じ意味
を有する）で表わされるヒドロキシアルキルハライドを
反応させることによ〕得られる。

上記化合物〔２〕において定義される基Ｒ１はアルキル
、置換基を有していてもよいフェニルｔｚは。

置換基を有していてもよいフェニル−低級アルキル基で
ある。前記アルキル基としては、飽和を九は不飽和であ
り、分鋼を有していてもよい炭素数１〜２０個のアルキ
ルを意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ンプロピル、ブチル、イソブチル、（６）−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキシル、ヘゲチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル
、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデ
シルなどが挙げられる。置換基金有していてもよいフェ
ニル基としては、フェニル、１〜３個の低級フルキル、
ハロゲン原子、二トロマフｔは低級アルコキシ基で置換
された７エエルなどが挙げられる。

置換基を有して−てもよいフェニル−低級アルキル基と
しては、前記フェニル基は１〜３個の低級アルキル、ハ
ロゲン原子、ニトロ４または低級アルコキシ基で置換さ
れていてもよいフェニル基ｔ−を未し、低級アルキル基
はメチル、２−エチル、１−エチル、３−プロピル、ｌ
−プロピル基などを意味する。例えばベンジル、ｐ−ク
ロロペンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチ
ルなどが挙けられる。

ｔａ、上記化合物〔２〕において定義される基鳥および
Ｒ，に各々低級アルキル基であるか、ま九は鳥と鳥とが
一緒にてテトラメチレン基である。前記（ｆ　ｆｆｌア
ルキル基としては、メチル、エチル、クロビル基などが
拳げられる０基馬と鳥とが一緒にてテトラメチレン基で
ある場合には、その化合物（２）は２−ヒドロキシ−３
−１！換−ヘキサヒドロキノキサリンとして命名される
ことになる。

上記化合物〔２〕、特に基鳥および鳥が低級アルキル基
である化合物、即ち２−ヒドロキシ−３−置換−５，６
−ジ低級アルキルピラジン化合物の中には、公知化合物
が存在するが、勿論文献未載の化合物も存在する０これ
らの化合物〔２〕は、公知の方法、例えば、Ｊ、　Ａｍ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　７１　、７８〜８１　
（１９４９’）同、７４　、１５８０〜１５８３　（１
９５２）の方法ま九はその化良法によル震造される。新
規化合物の場合にも、上記の方法に皐じて製造できる。

ま次基烏と馬とが一緒にてテトラメチレン基である化合
物〔２〕、即ち２−ヒドロキシ−３−置換−テトラヒド
ロキノキサリン化合物は本発明者が見い出し几方法、即
ちα−アミノｒ：Ｒ（プリジンを除く）のアミドと１．
２−シクロヘキサンジオンとをアルカリ中にて縮合させ
ることにょシ得られるＯ 前記ヒドロキシアルキルハライドにおいて定義される基
Ａは低級アルキレン基である。この低級アルキレン基と
しては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、クロピ
レン、ｌ−メチルエチレン、１．１−ジメチルメチレン
、ｌ−エチルメチレンなどが挙げられるが、エチレンは
好適な一例である０ 前記ヒドロキシアルキルハライドにおいて定禮されるＸ
としでは、塩素原子、臭素Ｊ子などのハロゲン原子が好
ましいが、通常、１素原子で示される化合物として使用
される。例えばエチレンク彎ロヒドリンは好適な一例で
ある。

前記化合物〔２〕とヒドロキシアルキルハライドとの反
応は、ブタノールの如き有浸溶媒中で行われる。上記反
応は、通常水酸化アルカリの如きアルカリ水溶液の存在
下で行うのが好ましく、出来得れば加熱下で行うのが望
ましい。反応液から生成物（ｌａ）　’ｔ−採取するに
は、反応液に水を加え非親水性有機溶媒で抽出すること
によシ得られる。

（Ｂ）　Ｒが低級アルカノイルオキシ基である化合物〔
ｌ〕、以下換言して化合物（１ｂ）と称する。

上記化合物（ｌｂ：ｌは、前記化合物［”ｌａ：ｌを低
級脂肪酸ま几はその反応性誘導体でアシル化することに
よシ得られる。

低級脂肪酸としては、分備を有していてもよい炭素数１
〜６個の脂肪酸であって、例えば、酢酸、グロピオン酸
、酪酸、イノ酪酸、鱈−酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘ
キサン酸などが挙げられる。

反応性誘導体としては、公知の水咳基をアシル化する九
めのアシル化剤であって、例えば酸ハライド、酸無水物
、混合＃１無水物、活性エステルなどが挙げられる。低
級脂肪酸をそのまＪまで使用する場合にＨｌＮ、Ｎ−ジ
シクロへキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合
剤の存在下でアシル化される。上記反応において酸が副
生される反応の場合には、脱酸剤としてピリジン、トリ
エチルアミンなどの公知の第３級有機アミンの存在下で
反応させるのが好ましい。反応液から生成物［１ｂ］を
採取するには反応液を希アルカリ水溶液に注ぎ、非親水
性有機溶媒で抽出することにより得られる。

〔Ｃ〕几が入−カルバモイルオキシ基である化合物〔ｌ
〕、以下換言して化合物〔１ｃ〕と称す。

上記化合物（ｌｃ）ｔ！、前記化合物（ｌａ）に低級ア
ルキルインシアネートま几ハアリールイソシアネートを
反応させることによシ得られる。

前記低級アルキルカルバモイルオキシ基において定１さ
れる低級アルキルとは分＠を有していてもよい炭素数１
〜６個のアルキル基を意味し、前記アリールカルバモイ
ルオキシ基において定義されるアリールとは１〜３個の
低級アルキル、ハロゲン原゛子、ニトロｉｔは低級アル
コキシ基で置換されていてもよいフェニル基を意味する
。

上記の化合物（ｌａ）とイソシアネート化合物との反応
は、通常ピリジンの如きＭ機溶媒中で行われる。反応液
から生成物〔１Ｃ）ｔ−採取するには、反応溶媒を留去
し、残渣を水性媒体中非親水性有機溶媒で抽出するか、
あるいはエーテルの如き溶媒を加えて生成物［１ｃ］を
沈澱させることによシ得られる０ ［：Ｄ］　Ｒがハロゲン原子である化合物〔１〕、即ち
、式 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ａ、Ｒ，。

馬およびＲｓは前記と同じ意味を有する）で表わされる
化合物。

上記化合物（ｌｄ、Ｉは、前記化合物Ｃ１ａｌをハロゲ
ン化剤でハロゲン化することによ）得られる。

前記ハロゲン化剤としては、公知のハロゲン化剤が挙げ
られるが、該化合物（：１ｄ）　ｉ後述、の化合物〔１
ｅ〕および〔１ｆ〕に誘導できるので、その場合には、
公知のクロル化剤まｆｃハブロム化剤が挙げられる０通
常５ｏｃ４　、ＰＣｔ、、ＰＯＣｌｓなどのクロＡ／化
剤が使用される。ハロゲン化は、通常、クロロホルムな
どの如き不活性有機溶媒中で行われる。反応は室温で充
分進行する。反応液から生成物［：ｌｄ］を採取するに
は、反応液にクロロホルムの如き非親水性有機溶媒を加
え希アルカリ水溶液で洗浄し、有機溶媒層を乾燥後、溶
媒を留去することにより得られる。

本化合物（ｌｄ〕は、該化合物〔１ｄ〕から後述の化合
物（ｌｅ）および〔ｌｆ、ｌに誘導する場合にはシリカ
ゲルカラムクμマドグラフィーなどの精製を要しなくて
も、次の反応に用いることができる。

（Ｅ）　Ｒがアリールチオまたはｌ−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオ基である化合物〔１〕、以下換言して
化合物［１ｅ］と称する。

上記化合物（ｌｅｌは、前記化合物（ｌｄ〕に有機溶媒
中アリールメルカプタンのアルカリ金属塩または１−メ
チル−５−メルカグトテトラゾールのアルカリ金属塩を
反応させることにより得られる。

前記アリールチオ基において定義されるアリール基とは
１〜３個の低級アルキル、ハロゲン原子、ニトロま次は
低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を
意味する。

前記アリールメルカグタンおよび１−メチル−５−メル
カプトテトラゾールのアルカリ金属塩としてはナトリウ
ム塩、カリウム塩などが挙げられる０ 前記化合物〔１ｄ〕と該メルカプト化合物アルカリ金属
塩との反応は、通常、ジメチルホルムアミドＣＤＭＰ）
の如き有機溶媒中で行われる。反応液から生成物（ｌｅ
）を採取するには、反応溶媒を留去し、残渣を希アルカ
リ水溶液の存在下非親水性有機溶媒で抽出することによ
シ得られる０ （Ｆ）　Ｒがヒドロキシル、ハロゲン原子、低級アルカ
ノイルオキシ、曳−カルバモイルオキシ、アリールチオ
および１−メチルテトラゾール−５−イルチオ基以外の
基である化合物〔ｌ〕、以下換言して化合物〔１ｆ〕と
称する０ 上記化合物［ｘ　ｆ］は、化合物〔１ｄ〕に式（式中、
Ｒｒｆｌｌ−イミダゾリル、モルモリノ、鳥、鳥　、鳥
、Ｒｇ、Ｒ，、、Ａ、人１ｍおよびｎは前記と同じ意味
を有する）で表わされるアミンを反応させることにより
得られる。

されることから、ピロリジン、ピペリジ／またはへキサ
メチレンイミン環を意味する。ｔ’ｊｔ前記において定
義される鳥は水素原子、低級アルキルま次はアリール基
を意味する０これらの基は前記環の１位以外のどの位置
に存在していてもよい０前記アルキル基としては、分備
を有していてもよい炭素数１〜６個のアルキル基を意味
し、′ｔ７？：前記アリール基は１〜３個の低級アルキ
ル、ハロゲン原子、ニトロｔＷは低級アルコキシ基で置
換されていてもよいフェニル基を意味する。

水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、
アリール、アリール−低級アルカノイル、アリールカル
ボニル、アリールスルホニルｔｘはチェニル−低級アル
カノイル基を意味するＯ前記アルキル基としては分備を
有していてもよい炭素数１〜４個のアルキル基を示し、
例えばメチル、２−．１！−チル、１−エチル、グロビ
ル、イングロビル、１−メチルエチル基などが挙げられ
る。前記アリール基は１〜３個の低級アルキル、ノ１０
ゲン原子、ニトロま危は低級アルコキシ基で置換されて
いてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェニル、ト
リル、キシリル、ｐ（ｍま友はＯ〕−クロロフェニル〜
ｐ（ｍ１友はｏ）−フルオロフェニル、２．４（２，３
，３，４，２，５，３，５ま几は２，６）−ジクロロフ
ェニル、ｐ（ｍま几は０）−二トロフェニル、ｐ（ｍま
交は０〕−メトキシフェニル、２．３（２，４，３，５
，２゜５．３，５または２，６）−ジメトキシフェニル
、３．３．５−）リメトキシフェニル基などが挙げられ
る。前記低級アルカノイル基は分備を有していてもよく
、炭素数２〜４個のアルカノイル基を意味し、例えばア
セチル、グロビオニル、イソグ四ピオニル、ブチリル、
インブチリル、鷹−ブチリル基などが挙げられる。

れている環は、ｎが２〜３の整数であると定義されるこ
とから、ピペラジンまたはホモピペラジン１！！１に：
意味する。１次前記において定義されるＡ、としては、
低級アルキレン基を意味し、メチレン、エチレン、メチ
ルメチシン、グロビレン、１−メチルエチレン、ｌ−エ
チルメチレンなどが挙げられるが、メチレン、エチレン
などが好適な例である。ｔｗ前記において定義されるア
リール基は１〜３個の低級アルキル、ノ１０ゲン原子、
ニトロま友は低級アルコキシ基で置換されていてもよい
フェニル２１！ｉを意味し、その例としては前記で述べ
九通ルである。

従って、使用される前記アミンの例としては、ｌ−イミ
ダゾール、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキ
サメチレンイミン、４−メチルピペリジン、４−フェニ
ルピペリジン、ピペラジン、４−メチルビペラジン、４
−エチルピペラジン、４−グロビルピペラジン、４−ブ
チルピペラジン、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペ
ラジン、４−フェニル−ピペラジンｓ＜−Ｃｏ−ｙロロ
７工二ル）−ピペラジン、４−（ｏ−メトキシフェニル
）−ピペラジン、４−７エニルアセチルーピペラジン、
４−ベンゾイル−ピペラジン、４−Ｃｐ−クロロベンゾ
イル）−ピペラジン、４−Ｃｐ−二トロベンゾイル）−
ピペラジン、４−（ｐ−メトキシベンゾイル）−ピペラ
ジン、４−（２，３−ジメトキシベンゾイル）−ピペラ
ジン、４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−ピペラ
ジン、４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−ピペラ
ジン、４−（３，４，５−）リメトキシベンゾイル〕−
ヒペラジン、４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン、４
−Ｃｐ−１０ロベンゼンスルホニル）−ピペラジン、４
−（２−チェニルアセチル）−ピペラジン、４−ベンジ
ル−ピペラジン、４−（ｐ−メチルベンジル）−ピペラ
ジン、４−（ｐ−クロロベンジル）−ピペラジン、４−
（ｍ−クロロベンジル）−ピペラジン、４−（ｏ−クロ
ロベンジル）−ピペラジン％　４−（２，４−’）？ロ
ロペンジル〕−ヒペラジン、４−Ｃｐ−フルオロベンジ
ル）−ピペラジン、４−Ｃｐ−ニトロベンジルコ−ピペ
ラジン、４−（ｐ−メトキシベンジル）−ピペラジン、
４−ベンジル−ホモピペラジン、４−Ｃｐ−メチルベン
ジルコーホモピペラジン、４−（ｐ−クロロベンジル）
−ホモピペラジン、４−（ｐ−フルオロベンジル）−ホ
モピペラジン、４−（ｐ−ニトロベンジ／Ｉ／）−ホモ
ピペラジン、４−（ｐ−メトキシベンジル）−ホモピペ
ラジンなどが挙げられる。

化合物（ｌｄｌと前記アミンとの反応は、通常ベンゼン
の如き不活性有機溶媒中で加熱下で行われる。

上記反応においては、ハロゲン化水素が副生されるので
、脱酸剤として、トリエチルアミンの如き公知の第３級
有機アミンの存在下で行われる。反応液から生成物（ｌ
ｆ）ｔ−採取するには、反応液を希アルカリ水溶液に注
ぎ、ベンゼン、クロロホルムなどの非親水性有擾溶媒で
抽出することによシ得低級アルカノイル、アリールカル
ボニル、アリールスルホニルま７′Ｉ：、ｒｃチェニル
−低級アルカノイル基である化合物〔ｌ〕、以下換言し
て化合物〔１ｇ〕と称する。

上記化合物〔１ｇ）は、ｖｉ記〔Ｆ〕方法以外に次の別
法でも製造できる０即ち 〔式中、鳥、鳥、ｎ、訃よびＡは前記と同じ意味を有す
る〕で表わされる化合物を有機酸ま次はその反応性誘導
体でアシル化することに二り得られる。

前記の有機酸は、アリール−低級脂肪酸、アリールカル
ボン酸、アリールスルホン１′！！たけチェニル−低級
脂肪酸として定義され、前記アリール基は１〜３個の低
級アルキル、ハロゲン原子、ニトロｔ７ｔは低板アルコ
キシ基でＶｔ換されていてもよいフェニル基を意味し、
前記低級脂肪酸としては炭素数１〜４個の分鋼を有して
いてもよい脂肪酸、例えば酢酸、グロビオン漬、略装、
イン酪酸、刻−酪酸などを意味する。この有機酸の例と
しては、フェニル酢酸、安息香醪、ｐ−クロロ安、＠香
酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、２，
３−ジメトキシ安息香酸、２．４−ジメトキシ安息香酸
、３，４−ジメトキシ安息香酸、３゜４．５−）ジメト
キシ安息香酸、ベンゼンスルホンａ、ｐ−）ルエンスル
ホン酸、２−チェニル酢酸などが挙げられる。反応性誘
導体としては、公知のアミン基金アシル化するｔめのア
シル化剤でおって、例えば酸ハシイド、酸無水物、混合
酸無水物、活性エステルなどが挙げられる。有機酸をそ
のま＼で使用する場合には、ＤＣＣなどの縮合剤の存在
下でアシル化される０上記反応において、酸が副生され
る反応の場合には、脱酸剤としてピリジン、トリエチル
アミンなどの公知の第３級有機アミンの存在下で反応さ
せるのが好ましい。上記のアシル化は通常有機溶媒中で
行われる。反応液から生成物（Ｉｇ）を採取するには、
反応液を希アルカリ水溶液に注ぎ、非親水性有機溶媒で
抽出することにより得られる。

このようにして得られ元口的化合物〔ｌ〕は、さらに精
鼻を必要とする場合には、シリカゲル、活性アルミナ、
吸着樹脂などの公知の吸着剤に吸着させ、クロロホルム
−メタノール系溶媒、ベンゼン−酢酸エチル系溶媒など
で溶出するカラムクロマドグ２フイーによシ分離精製す
ることができる。

上記の目的化合物〔１〕は、通常、遊離塩基の形で製造
されるが、公知の方法により各種の塩に誘導することが
できる。例えば、塩酸塩に誘導する場合ハ、目的化合物
〔１〕ヲメタノール、エタノールなどの低級アルコール
に溶かし、これに計算量よシや＼過剰の塩＃を加え、生
じ几沈漫物を回収するか、あるいは沈澱物が生じない場
合には、エーテルを加えて沈澱させて回収することに得
られる。該塩酸塩の塩酸モル比は本発明化合物〔１〕の
種類によシ異なる。

次に、本発明において央造される目的化合物（１）の例
を挙げると第１表の通フである。

〔発明の効果〕

次に、本発明化合物〔ｌ〕の薬理効果について述べる。

尚、次の各試験において供試される本発明化合物（１）
は、塩酸塩の形で被験薬として用い几。

（１）血小板凝集抑制作用 １　／　１０容の３．８チクエン酸ナトリウムを添加し
几ウサギ多血小板血漿に被験薬溶液（終濃度５００１ｊ
Ｍま几は１００〜）を添加して３７℃、３分間インキエ
ベートし几後、凝集剤として血小板活性化因子（加７．
終濃度ｌＯ〜５０ｎｇ　／　ｔａｇ　）ま九はコラーゲ
ン（終濃度２５μｇ／−）を加えて、アブリボメーター
により血小板凝集能を測定した。ＰＡＰ誘発凝集に対す
る試験結果は第２表に示す通フであり、コラーゲン誘発
凝集に対する試験結果は第３表に示す通りであって、供
試され九本発明化合物〔１〕は明確な血小板凝集抑制作
用を示し友。

第２表　ＰＡＰ　６発凝集に対する血小板凝集抑制作用 第３表　コラーゲン誘発凝集に対する血小板凝集抑制作
用 ■）血管拡張作用 モルヒネ（１，５Ｗ／　Ｋｇ　、　ｓｃ　）前処理後、
ウレタン（４５０ｑ／Ｋｑ、　　ｔｖ　）およびアルフ
ァフロラロース（４５ｊ’Ｆ／　Ｋｌ　、　ｉｖ　）で
麻酔し几雑犬を用い次。

背位に保定し、潅流ボンダを介して右大腿動脈血を左大
腿動脈内に導き、体外循環回路にスターリングの抵抗を
接続して左後肢を定圧潅流した。潅流圧は動物の平均血
圧よシ若干高い値に設定し九。

被検薬（１００μｇ）は生理食塩液に法要して左大腿動
脈内へ投与し、その時の血流量変化を測定した。

試験成積はパバベリン３０μｇｔ−動脈内投与した時の
血流量増加度を１００チとし、それに対する比活性を求
め友。その試欣結果は第４表に示す通シであって、供試
された本発明化合物〔ｌ〕は明確な血管拡張作用を示し
た。

第４表　血管拡張作用 （３）抗酸化作用 ５ｔｏｃｋｓらの方法（ＣＩ　ｉｎ　、　　Ｓｃｉ、　
Ｍｏ１．　Ｍｅｄ、　、　４７゜２１５　（１９７４）
　）に準逃して試験し几０ラット大脳１を当り、氷冷し
ｆｔ　４０ｍＭリン酸塩−サリン緩衝液（ｐＨ７，４）
４ｄｉ添加してホモジナイズし、遠心分離（１０００ｔ
　、　４℃、　１０分）して上清を得たＱこの上清を上
記水冷緩衝液で５倍希釈し、その０．９−にエタノール
に溶解した被験液（終濃度１００　ｔｔＭ　）０．１−
ｆ加えて、３７℃で１５分間インキュベート後、３５％
過塩素酸０．２　ｍｇ？添加および氷冷して反応を停止
し、遠心分離（１３００ｔ　、　４℃、１０分）し比。

得られた上清ｌ−にチオバルビッールａｃｓｔ／１５０
’ｌｔ酢酸）０．５−を添加して１００℃で３０分間加
熱後、氷冷して５３２℃ｍにおける吸光変を測定した。

生じ次週酸化脂質ｉｋはマロンディアルデヒド量として
求めた。その試験結果は第５表に示す通シである。供試
された化合物は明確な過酸化脂質生成抑制作用を示した
。

第５表　過酸化脂質生成抑制作用 上述の通シ、本発明化合物〔１〕およびそのａｈ、血小
板凝集抑制作用、血管拡張作用および（または）過酸化
脂質生成抑制作用などを有Ｌ／、循環・代謝改善薬とし
て有用である。

〔実施例〕

次に、本発明の目的化合物〔１〕の製造例および参考例
について具体的に述べる〇 尚、実施例中において、シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）の凡ｆ直は特記しない限シ欠の担体およ
び展開溶媒を用いｆｃ。

担体；・シリカゲ／Ｉ／　ｋｉｅｓｅｌ’ｑｅ１６０Ｆ
’Ｈ＋　（メルク社製）展開溶媒：クロロホルム−メタ
ノール（２０：１）ま几、各実施例に記載の目的化合物
〔１〕の物性に、第　　表の通りである。

実施例　１ ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−３，５，６−ドリメチ
ルー２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン（化合物０
２６） ２−ヒドロキシ−３，５，６−）リメチルピラジン１３
．８　Ｐ　（０，１Ｍ　）と５　Ｎ　−ＮａＣ）Ｔ水溶
ｉ　Ｚｏｏ　ｌ１１ｔ（０，５Ｍ　）をｔ−ブタノール
２００−に加え、これにエチレンクロロヒドリン４０．
３　ｔ　（０，５Ｍ　）　を加え九後、６０℃で２時間
加熱攪拌し次。反応液に水を加え、クロロホルム１００
−で１０回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。

残渣をクロロホルムで充填し次シリカゲル（和光紬薬社
製、Ｃ−２００）のカラムにチャージし、クロロホルム
−メタノール（３００：　１　）の溶出溶媒を用いるカ
ラムクロマトグラフィーを行って化合物０２６　ｔを得
た。収量１４．４　＃　（収率７９．１チ）２塩酸塩；
融点１４０〜１４４℃ 実殉例　２〜９ ｌ−（２−置換エチル）−３、５、６−）サメチル−２
−オキンー１．２−ジヒドロピラジン １．８２　ｔ　（１０ｍＭ　）の化合物０２６　ｔクロ
ロホルム５−に懸濁し、これに水冷下チオニルクロライ
ド０．８６　ｍｔ　（１２ｍＭ　）のクロロホルム（０
，５ｍ　）溶液を滴下した後、室温で３時間攪拌してク
ロル化した。

反応液を希Ｎａ、Ｃｏｇ水溶液に注ぎ、クロロホルムで
３回抽出し、抽出液を無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮し友
。

得うれたクロル体をベンゼン６０−に溶かし、これに各
々塩基２０ｒｒＭとトリエチルアミン２．８ｄ（２０ｍ
Ｍ）ｔ−加え、加熱還流し７’ｊｏ反応液を希Ｎａ、Ｃ
Ｏｇ水溶液で洗浄し、水層はさらにベンゼンで２回抽出
し次。ベンゼン層を合せて無水芒硝で乾燥し、減圧濃縮
し次。残渣をクロロホルム−メタノール系溶出溶媒を用
いるシリカゲル（８０ｔ　）カラムクロマトグラフィー
を行って、第６表に記載の生成物を得た。

塩基の糧類、加熱還流し次加熱時間、クロロホルム−メ
タノール系溶出溶媒の混合比は第６表の通りである０ 実施例　１０〜１１ １−（２−置換チオニチル）−３，５，６−ドリメチル
ー２−オキソ−１，２−ジヒドロビジジン ０．９１　？　（５ｍＭ　）の化合物０２６　ｉ実施例
２〜９に記載と同様の方法でチオニルクロライドでクロ
ル化してクロル体を得た。これをジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）１０−に溶かし、各々メルカプタンのナトリ
ウム塩５ｍＭ　ｌｋ加え、室温で２日間役拌し九０反応
後、減圧下でＤＭＦ　ｔ−留去し次。残渣に希に、ＣＯ
ａ水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水芒硝で乾
燥後、減圧濃縮しｆＣｏ残渣残渣ンゼン−酢酸エチル（
５：ｌ）で溶出するシリカゲル（Ｃ−２００、５０？　
）カラムクロマトグラフィーを行って、ｗ、７表に記載
の生成物を得次。

メルカプタンの稙類は第７表に記載の通りである０ 実施例　１２ １．４−ビス（２−（３，５，６−ドリメテ＋し−リー
ーＪ−也り−１０−−・５し１＋＃門し→、・）ｔノー
１−イル）エチルシーピペラジン〔化合物１０１〕 ９．１０　？　（５０ｍＭ　）の化合物０２６ｉりｃｔ
ａホ／ｌ／　Ａ　１５−に懸濁し、これに水冷下チオニ
ルクロライド４．３１１１ｔ（６釉侃〕のクロロホルム
（３−）を２０分間で滴下した。室温で３時間攪拌した
後、希にＩＣｏ、水溶液に注キ、クロロホルム２００−
で３回抽出しｔ０クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し次後、減圧濃縮しｆＣｏＣｏ残代金ベンゼン
３００ｄ！に溶かし、ピペラジン２ユ５ｔとトリエチル
アミンＯＢｄ　（５０ｍＭ　）　ｔ−加え、３時間加熱
還流し九０反応液を希に、Ｃｏ、水溶液で洗浄し、水層
はクロロホルムで３回抽出し７ｔｏクロロホルム層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧ｍ縮し九〇残渣をク
ロロホルムで充填しｔシリカゲル（Ｃ−２００、１８０
？）のカラムにチャージし、クロロホルム−メタノール
（１００：　ｉ　）で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーを行って、化合物１０１　’！ｉ−得７′ＣＱ収ｉｉ
７．６０？（収率７３．２％） 実施例　１３ １−（２−ピペラジノエチル）−３，５，６−ドリメチ
ルー１，２−ジヒドロピラジン（化合物６４２〕 実施例１２において、ピペラジンを１７．２　Ｐ、　（
０，２Ｍ）、トリエチルアミンを２８ｄ（０，２Ｍ）ｔ
−用いて反応させ九。反応液を実施例１２に記載の方法
と同）釆に処理して、化合物１０１ニジＲｆ値の低い化
合物６４２を得友。収ｆｋ５．５２ｔ（収率４４２％）
実施例　１４ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−７エ二ルー５，６
−ジメチ／Ｉ／−２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジ
ン（化合物１０９） ２−ヒドロキシ−３−７二二ルー５，６−シメチルビツ
ジン１０．Ｏｔ　（５０ｍＭ　）と５　Ｎ　−ＮａＯＨ
水溶液５Ｏ−ｉ−ｔ−ブタノール１５０−に溶解し、こ
れにエチレンクロロヒドリン２０２　ｔ　（０，２５Ｍ
）　ｔ−加え、６０℃で２．５時間加熱攪拌し次。反応
液に水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液ｔ−無水
芒硝で乾燥後、減圧濃縮し友。残渣ｔクロロホルムで充
填し九シリカゲル（Ｃ−２００、１３０？）のカラムに
チャーシシ、クロロホルム、メタノール（１００：　１
　）の溶出溶媒を用いるカラムクロマトグラフィー全行
って化合物１０９　ｆｔ得次。収斂８．７３１　（収率
７１．５チ〕 実施例　１５ １−（２−クロロエチル）−３−７二二ルー５．６−ジ
メテルー２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン（化合
物６１２） １．２２　ｔ　（５０ｒｒＭ）の化合物６１２　ｆｃり
ｏｏホ＃　ムｌＱ−に溶かし、これに水冷下チオニルク
ロライド０．４２　ｒｄ　（６，ＯｍＭ　）　ｔ−滴下
し九後、室温で３時間攪拌した。反応液にクロロホルム
を加え、これを希に４ＣＯ，水溶液で洗浄し、水層はさ
らにクロロホルムで抽出し友。クロロホルム層を合せて
無水硫酸マグネクラムで乾燥後、減圧濃縮し友。残渣を
クロロホルムで充填し交シリカゲル（Ｃ−２００，２５
２〕のカラムにチャージし、溶出溶媒としてクロロホル
ムを用いるカラムクロマトグラフィーを行って、化合物
６１２を得九。収量０５９　ｔ　（収率４２．７％） 実施例　１６〜１７ １−（２−置換エチル）−３−フェニル−５゜６−ジメ
テルー２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン ０．６６　ｔ　（２５ｍＭ　）の化合物６１２をベンゼ
ン１５−に溶かし、これに各々塩基５ｒｒＭとトリエチ
ルアミン０．７０　ｍｌ　（５ｍＭ　）を加え、加熱還
流し九０反応液を希Ｉ（、Ｃｏ、水溶液で洗浄し、水層
はさらにベンゼンで抽出した。ベンゼンノ端を合せて無
水芒硝で乾燥後、減圧ｉｎｌしｆＣｏ残渣をクロロホル
ムで充填し几シリカゲル（Ｃ−２００、６５ｔ）のカラ
ムにチャージし、クロロホルム−メタノール系溶出溶媒
を用いる力ジムクロマドグ２フイー２行って、第８表に
記載の生成物を得７ｔ。

塩基の種類、加熱還流した加熱時間、クロロホルム−メ
タノール系溶出溶媒の混合比は８８表の通りである。

実施例　１８ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−ベンジル−５，６
−シメチルー２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン（
化合物１１２） ２−ヒドロキシ−３−ベンジル−５，６−シメチルビジ
ジ７２．１４　？　（１０ｍＭ　）と５　Ｎ　−ＮａＯ
Ｈ水溶液１０ｆＩＩｔをｔ−ブタノ−／Ｉ／３０−に溶
かし、これにエチレンクロロヒドリン４．０３　＃　（
５０ｒｒＭ　）　’に加え、６０℃で２．５時間加熱攪
拌し念。友応液に水１０〇−を加え、クロロホルムで３
回抽出し、抽出Ｐ＆？、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧濃縮し友。残渣をクロロホルムで充填したシリカ
ゲル（Ｃ−２■。

２５ｔ〕のカラムにチャージし、溶出溶媒としてりｑロ
ホルムーメタノール（１００：　ｌ　）　’？、用いる
カラムクロマトグラフィーを行って化合物１１２’に得
几。収量２２２１（収率８６．０％） 実、唯例　１９ １−（２−クロロエチル）−３−ベンジル−５，６−ジ
メ・チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン（化
合物６１３） １．２９　ｔ　（５ｍＭ　）の化合物１１２　ｅクロロ
ホルム６−に溶かし、これに水冷下チオニルクロライド
０．４２　ｍｌ　（６ｍＭ　）を加え、室温で５時間攪
拌し次。

反応液にクロロホルム７０ｄｆ、加え、希に、Ｃｏ、水
溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルムで２回抽出し
几。クロロホルムｍｔ合せて無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮し几。残渣をクロロホルムで充填したシ
リカゲル（Ｃ−２００、２５１）（Ｄカラムにチャージ
し、クロロホルムで溶出する力２ムクロマトグラフイー
を行って化合物６１３’を得た。収量１．００　ｔ　（
収率８７．５％）実施例　２０〜２３ １−（２−ｆｆｔ換エテル）−３−ベンジル−５゜６−
シメチルー２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジ１ ０．８３　ｔ　（３，ＯｍＭ　）の化合物６１３　’ｉ
ベンゼイン５７！に溶かし、これに各々塩基６．０ｍＭ
とトリエチルアミン０．８４　ｔｄ　（６，０ｍＭ　）
を加え、加熱還流した。反応液を希に、ＣＯ，水溶液で
洗浄し、水油にさらにベンゼンで抽出した。ベンゼン層
を合せて無水芒硝で乾燥後、威圧濃縮し次。残渣をクロ
ロホルムで充填したシリカゲ／Ｉ／（Ｃ−２００、６５
？）のカラムにチャージし、クロロホルム−メタノール
系溶出溶媒を用いるカラムクロマトグラフィーを行って
、第９表に記載の生成物を得友。

塩基の種類、加熱還流した加熱時間、クロロホルム−メ
タノール系溶出溶媒の混合比は第９表の通りである。

実施例　２４〜２８ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−フルキル−５，６
−シメチルー２−オキソ−１，２−ジヒドロビラジン ２−ヒドロキシ−３−アルキル−５，６−シメチルピラ
ジン１０ｒｒＭに対し５　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液１０ｍ
ｔ　（５０ｍ１ｌｄ　）、ｔ−ブタノール３０−とエチ
レンクロロヒドリン５０ｍＭ　ｔ−加え、６０℃で加熱
攪拌し友。

反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。

残渣をクロロホルムで充填しｍシリカゲル（Ｃ−２００
、１２０？　）のカラムにチャージし、クロロホルム−
メタノール系溶出溶媒を用いるカラムクロマトグラフィ
ーを行って、第１０表に記載の生成物（ヒドロキシエチ
ル体）ｔ−得九。

２−ヒドロキシ−３−アルキル−５，６−−）メチルピ
ラジンの種類（基鳥で示す〕、その使用量、反応時間、
クロロホルム−メタノール系溶出溶媒の混合比は第１０
表の通りである。

実施例　２９〜４６ １−（２−置換エチルクー３−アルキル−５゜６−シメ
チルー２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン 実施例２４〜２８で得友ヒドロキシエチル体４ｍＭヲク
ロロホルム５−に溶かし、これに水冷下チオニルクロラ
イド０．３４　ｍＡ　’ｒｅ滴下し次後、室温で１時間
攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて希に、Ｃｏ、
水溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルムで２回抽出
し几ｏクロロホルム層を合わせ、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧ＱＭし友。残渣にベンゼン３０ｍ、）リ
エテルアミン１．１２　　ｍ（８ｍＭ　）と塩基８ｍＭ
を加え、加熱還流し７ｔ（、反応液にクロロホルム（１
００〜１２０　ＴＲｔ）　ｔ−加え、希に、Ｃｏｓ水溶
液で洗浄し友。水層はクロロホルム父−で２回にて抽出
し、クロロホルムｉｔ−合せて無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し次。残渣はクロロホルムで充填し次
シリカゲル（Ｃ−２００゜６０ｔ）のカラムにチャージ
し、クロロホルム−メタノール系溶出溶媒を用いるカラ
ムクロマトグラフィーを行って、第１１表に記載の生成
物を得几。

出発物質（ヒドロキシエチル体〕の種類、塩基の種類、
加熱還流し几加熱時間、クロロホルム−メタノール系溶
出溶媒の混合比に第１１表の通シである。

実施例　４７〜４９ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−アルキル−２−オ
キソ−１，２，５，８，７，８−ヘキサヒドロキノキサ
リン ２−ヒドロキシ−３−アルキル−ｓ　＊　ｂ　１７　＊
８−テトラヒドロキノキサリンｌｏｍＭに対し、５Ｎ−
ＮａＯＨ水溶液１０　ｔｎｔ　（５ＵｍＭ　）、ｔ−ブ
タノール３０−とエチレンクロロヒドリン５０ｍＭｔ−
加工、６０℃で加熱攪拌し友。反応液に水を加え、クロ
ロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮しｆｔ−ｏ残渣をクロロホルムで充填したシリカ
ゲル（Ｃ−２００）のカラムにチャージし、クロロホル
ム−メタノール系溶出溶媒を用いるｉｙクラムロマトグ
ラフィーを行って、第１２表に記載の生成物（ヒドロキ
シエチル体）を得ｆＣ。

２−ヒドロキシ−３−アルキル−５，６，７゜８−テト
ラヒドロキノキサリンの種類（１凡て示す〕、その使用
量、反応時間、シリカゲルの使用量およびクロロホルム
−メタノール系溶出溶媒の混合比は第１２表の通りであ
るＯ 実施例　５０〜６２ １−（２−置換エチル）−３−アルキル−２−オキソ−
１，２，５，６，７，８−へキザヒドロキノキサリン 実施例４７〜４９で得几ヒドロキシエチル体４ｒｒＪＭ
をクロロホルム５　ｔｎｅに溶かし、これに水冷下チオ
ニルクロライド０．３４　Ｗｌｔ”ｔ”滴下した後、室
温で１時間攪拌し九０反応液にクロロホルムを加え希へ
Ｃへ水溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルムで抽出
し次。クロロホルム層を合せて無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し次。残渣にベンゼン３Ｏ−１）ジエ
チルアミン１．１２　ｍｌ　（８ｍＭ　）と塩基８ｍＭ
を加え、加熱還流し次。反応液にクロロホルム１００ｄ
’を加え、希へＣＯ３水溶液で洗浄し、水層はさらにク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を合せて無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し几０残渣をクロロ
ホルムで充填し几シリカゲル（Ｃ−２００、７０ｔ）の
カラムにチャージ、シ、クロロホルム−メタノール系溶
出溶媒を用いるカラムクロマトグラフィーを行つて、第
１３表に記載の化合物を得九〇 出発物質（ヒドロキシエチル体）の３類、塩基の種漠、
加熱還流しｔ加熱時間、クロロホルム−メタノール系溶
出溶媒の混合比は第１３表の通シである。

実に７Ｕ例　６３〜６８ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−フルキル−５，６
−ジエテルー２−オキノー１．２−ジヒドロピラジン ２−ヒ）’Ｉ’ｌ−シー３−アルキルーｓ、６−ジエｆ
ｆ１ｔピラシフ　１０ｍＭに対し、５　Ｎ　−ＮａＯＨ
水溶液１Ｏ１１７！（５０ｍＭ　）　、ｔ−ブタノール
３０−およびエチレンクロロヒドリン５０ｒｒＭｋ加え
、６０℃で加熱攪拌し７ｔｏ反応液に水を加え、クロロ
ホルムで抽出し、抽出８ｋを無水芒硝で乾燥後、減圧濃
縮し次。残渣をクロロホルムで充填し几シリカゲル（Ｃ
−２００）のカラムにチャージし、クロロホルム−メタ
ノール系溶出溶媒を用いるカラムクロマトグラフィーを
行って、第１４表に記載の生成物（ヒドロキシエチル体
）を得た。

２−ヒドロキク−３−フルキル−５，６−ジエチルピラ
ジンの種類ＣＭ、Ｘで示す〕、その使用量、反応時間、
シリカゲル使用量およびクロロホルム−メタノール系溶
出溶媒の混合比は第１４表の通りである。

実施例　６９〜１０１ １−（２−ｆＩＬ換エチェチル３−アルキル−５゜６−
ジエチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン ｅｉｔ　　番Ａ！ａコＩ　ｅ　＋＋　　　　−ｈｐ　ｏ
　　−４２Ｕ　　−ｄ−ｙ　　　［Ｏ＋　　Ｊ−Ｊ７　
−一′　１−　ｎ−ｊ−ｈ　　を−内ｋｌヲクロロホル
ム５−に溶かし、これに水冷下チオニルクロライド０．
３４−を滴下しｔ後、室温で１時間攪拌し次。反応液に
クロロホルムを加えて希に、Ｃｏ、水溶液で洗浄し、水
Ｎにさらにクロロホルムで２回抽出した。クロロホルム
層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減′圧濃縮
した。残渣にベンゼン３０ｓ＋ｊ％）リエチルアミン１
．１２　ｍ　（８−〕および塩基８ｆｆＩＭｔ−加え、
力「熱還流した。反ＥＫにクロロホルム１００−を加え
、希にＩＣＯ，水溶液で洗浄し、水Ｍはさらにクロロホ
ルムで抽出し次。クロロホルム層を合せて無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧ａ縮した。残渣をクロロホルム
で充填しホシリカゲル（Ｃ−２００、６０？）のカラム
にチャージし、クロロホルム−メタノール系溶出溶媒を
用いるカラムクロマトグラフィーを行って、第１５表に
記載の生成物を得次。

出発物風〔ヒドロキクエチル体〕のｑｉ　類、塩基の（
ム頬、加熱還流し友加熱時間お工びクロロホルム−メタ
ノール系、容重溶媒の混合比は第１５表の通りである。

実施例　１０２ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−エチル−５，６−
シメチルー２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン〔化
合物６３０〕 ２−ヒドロキシ−３−エチル−５，６−シメチルビラジ
７１２．１６　ｔ　（８０ｍＭ　）と５　Ｎ　−ＮａＯ
Ｈ水溶液８０ｄｆ：ｔ−ブタノール２４０１ｎｔに溶か
し、これにエチレンクロロヒドリン３２２１　ｔ　（０
，４Ｍ　）を加、ｔ、６０℃で３時間攪拌した。反応液
に希にＩＣＯ，水溶液金加え、クロロホルムで抽出し、
水層はさらにクロロホルムで２回抽出しｆＣｏクロロホ
ルム層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し次。残渣をクロロホルムで充填したシリカゲル（Ｃ
−２００，２５０７）のカラムにチャージし、クロロホ
ルム−メタノール（２００：　ｌ→５０　：　ｌ　）で
溶出するカラムクロマトグラフィーを行って、化合物６
３０　’！−得ｆＣｏ収量　１２．３１　ｔ　（収率７
８．５　％　）実施例　１０３〜１１０ １−（２−置換エチルクー３−エチル−５゜６−シメチ
ルー２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン ０．９８　＃　（駈Ｍ）の化合物６３０ｆ、クロロホル
ム６−に溶かし、これに水冷下チオニルクロライド０．
４３ｒｄｆｃ滴下し比後、室温で１時間攪拌し九０反応
液にクロロホルム５０ｍｊｔ−加え、希に、Ｃｏ、水溶
液で洗浄し、水層にさらにクロロホルム５０−で２回抽
出し次。クロロホルム層を合せて無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮し次。残渣にベンゼン３０ｍ１、ト
リエチルアミン１．４０−および塩基１０ｍＭ１加え、
加熱還流した。反応液にクロロホルム１００−を加え、
希鴇ＣＯ３水溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルム
５０−で２回抽出した。クロロホルム層を合せて無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をクロロ
ホルムで充填したシリカゲル（Ｃ−２００、７０＃）の
カラムにチャージし、クロロホルム−メタノール系溶出
溶媒を用いるカラムクロマトグラフィーを行って、第１
６表に記載の生成物を得た。

塩基のｍ類、８口熱還流した加熱時間およびクロロホル
ム−メタノール系溶出溶媒の混合比は第１６表の通シで
ある。

実施例　１１１ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−ベンジル−５，６
−ダニチル−２−オキンー１．２−ジヒドロピラジン（
化合物６４０〕 ２−ヒドロキシ−３−ベンジル−５，６−ジエテルピラ
ジｙ　１２．１０　？　（５０ｍＭ　）および５　Ｎ　
−ＮａＯＨ水溶液５０−をｔ−ブタノール１５０−に溶
かし、とｔｌｃエチレンクロロヒドリン２０．１５　ｔ
　（０，２５Ｍ　）’に加え、６０℃で３時間加熱攪拌
した。反応説、減圧下でｔ−ブタノールを留去し、水を
加えてクロロホルムで３回抽出し次。抽出液を無水芒硝
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで充填し
次シリカゲル（Ｃ−２００、２３０？）のカラムにチャ
ー　シＬ　、クロロホルム−メタノール（１００：１　
）で溶出するカラムクロマトグラフィー全行つ−Ｃ１化
合物６４０を得友。収量８．４０　？　（収率５８．７
％）実施例　１１２〜１２２ １−（２−置換エチル）−３−ベンジル−５゜６−ダニ
チル−２−オキンー１．２−ジヒドロピラジン １．１５　ｔ　（４，０ｍＭ　）の化合物６４０　ｆ：
りＯＯ＊　＃　Ａ５−に溶かし、これに水冷下チオニル
クロライド０．３４ゴを滴下した後、室温で１時間攪拌
した。反応液にクロロホルム１００ａｌｔ：加え、希に
、ＣＯ，水溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルム３
０コで２回抽出し几。クロロホルム層を合せて無水芒硝
で乾燥後、減圧’ａ　ＭＩ　Ｌ　７ｔ　ｏ残渣全ベンゼ
ン３０ゴに溶かし、これにトリエチルアミン１．１２　
ｒｄ　（８ｍＭ　）およδ塩基８ｍＭ　ｆ（加え、加熱
還流し九０反応液を希に４Ｃｏ、水溶液で洗浄し、水Ｉ
ｇＩはさらにベンゼンで２＠抽出し、ベンゼン層を合せ
て無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮しｆｃｏ残渣をクロロホ
ルムで充填し几シリカゲル（Ｃ−２００，６０ｔ）のカ
ラムにチャージし、クロロホルム−メタノール系溶出溶
媒を用いるカラムクロマトグラフィーを行って、第１７
表に記載の生成物を得た０ 塩基の種類、加熱還流しｆｃ加熱時間およびクロロホル
ム−メタノール系溶出溶媒の混合比は第１７表のｎりで
ある０ 実施例　１２３ １−（２−ヒドロキシ）−３−ｐ−クロロベンジル−５
，６−ダニチル−２−オキソ−１゜２−ジヒドロピラジ
ン（化合物６４１）２−ヒドロキシ−３−ｐ−／マロペ
ンジル−５゜６−ジヒドロピラジン１１．０６　ｔ　（
４０ｍＭ　）　ｔ−５Ｎ　−ＮａＯＨ４０ｓｄ、ｔ−ブ
タノール１２０　ｗｔに溶かし、これにエチレンクロロ
ヒドリン１６．１１　ｔ　（０２０Ｍ　）を加え、６０
℃で３時間加熱攪拌しｆｔ−ｏ反応後、減圧下ｔ−ブタ
ノー／Ｉ／ｌ−留去し、残渣に希Ｉ（、Ｃｏ、水溶液を
加え、クロロホルムで３回抽出し、抽出液を無水芒硝で
乾燥後、減圧濃縮した０残渣をクロロホルムで充填し九
シリカゲル（Ｃ−２００、３００ｔ〕のカラムにチャー
ジし、クロロホルム−メタノ−＃　（１００：　ｌ　）
で溶出するカラムクロマトグラフィー全行って、化合物
６４１ｔ″得几ｏ収量９．７３？（収率７５．９　％　
） 実施例　１２４ １−（２−クロロエチル）−３−ｐ−クロロベンジル−
ｓ　、　ｓ−ジエチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピラジン（化合物６４７）４．１６　ｔ　（ｌ釦Ｍ）の
化合物６４１をクロロホルム２〇−に溶かし、これに水
冷下チオニルクロライド１．２０ｄを滴下した後、室温
して１．５時間攪拌し次。

反応液に希に、ＣＯ，水溶液を加え、クロロホルムで抽
出し、抽出液を無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮して化合物
６４７を得几０収１１Ｌ　４．２７　Ｉ　Ｃ収率９６．
９チ）実施例　１２５〜１２９ １−（２−置換エチル）−３−ｐ−クロロベンジル−５
，６−ダニチル−２−オキソ−１゜２−ジヒドロピラジ
ン １．０２　ｔ　（３ｍＭ　）のクロロエチル化合物６４
７ｔベンゼン３０−に溶かし、これにトリエチルアミン
および塩基６ｍＭを加え加熱還流した。反応液を希にＩ
Ｃｏ、水溶液に注ぎ、洗浄し、水層はさらにベンゼンで
抽出した０ベンゼン層ヲ合せて無水芒硝で乾燥後、減圧
濃縮した０残渣をクロロホルムで充填し几シリカゲル（
Ｃ−２００、６５ｔ）のカラムにチーｙ−ジし、クロロ
ホルム−メタノール系溶出溶媒を用いるカラムクロマト
グラフィーを行って、第１８表に記載の生成物を得友０ 塩基の種類、加熱時間およびクロロホルム−メタノール
系溶出溶媒の混合比は第１８表の通シである０ 実施例　１３０〜１３８ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−アルキル−２−オ
キソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノキサ
リン ２−ヒドロキシ−３−アルキル−５，６，７゜８−テト
ラヒドロキノキサリンｉｏｍＭに５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液
１０　ｖｔｔ　（５０ｍＭ　）とｔ−ブタノール３〇−
を加えて溶かし、これにエチレンクロロヒドリン４．０
３　？　（５０ｍＭ　）　’ｒ、加え、６０℃で４時間
攪拌し７ｃｏ反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し
７ｔ。

抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し几
。残渣をクロロホルムで充填しｔシリカゲル（Ｃ−２０
０）のカラムにチャージし、カラムクロマトグラフィー
を行って、第１９表に記載の生成物ヒドロキシエチル体
を得ｆＣ。

２−ヒドロキシ−３−アルキ／ｌ／−５＊６＊７ｔ８−
テトラヒドロキノキサリンの種類（基Ａで示す）、その
使用量、カラムクロマトグツフィーに使用するシリカゲ
ル量および溶出溶媒の種類は第１９表の通フでらる。

実施例　１３９〜２１４ １−（２−置換エチル）−３−アルキル−２−オキソ−
１，２，５，６，７，８−へキサヒドロキノキサリン 実施例１３０−１３８で得九ヒドロキシエチル体３〜５
綱１各々クロロホルム３〜５−に溶かし、これに水冷下
チオニルクロライド１．３当量を滴下し友後、室温で１
時間攪拌し次。反応液に希ＫＩＣｏ、水溶液を加え、ク
ロロホルム５０−で３回抽出し、抽出液を無水芒硝で乾
燥後、減圧濃縮し几。残液にベンゼン３０ｍ、）ジエチ
ルアミン２当量および塩基２当−１ｉｔｔ−加え、加熱
還流し九０反応液を希に、ＣＯ３水溶液に注ぎ、ベンゼ
ンで数回抽出した。

抽出液を無水芒硝で乾燥後、減圧」縮した。残渣をクロ
ロホルムで充填しｍシリカゲル（Ｃ−２００゜６０？〕
のカラムにチャージし、クロロホルムーメタンール（２
００：　１　）で溶出するカラムクロマトグラフィーを
行って、第２０表に記載の生成物を得７ｔ。

出発物質（ヒドロキシエチル体）の種類、その使用量、
塩基の８ｉ類、加熱還流し次加熱時間は第２０表の通ル
である。

実施例　２１５ １−（２−１：’ペラジニルエチル）−３−エチル−５
，６−シメチルー２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジ
ン〔化合物４５４〕 １３．７２　ｔ　（７０ｍＭ　）の化合物６３０ｔ−り
ｏｃｔホルム７０−に溶かし、これに水冷下チオニルク
ロライド６．６−を滴下した後、室温で１時間攪拌し九
。反応液に希ＫＩＣＯＩ　’に加え、クロロホルムで抽
出した。

抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し九
。残渣をベンゼン４２０ｍに溶かし、トリエチルアミン
１９．６　ｍ　（０，１４Ｍ　）および無水ピペラジン
６４．４　ｔ　（０，７５Ｍ　）を加え、３時間加熱還
流し次。

反応液を希Ｉ（、Ｃｏ３水溶液で洗浄し、水層はさらに
ベンゼンで抽出し次。ベンゼン層を合せて無水芒硝で乾
燥後、減圧濃縮し次０残渣をクロロホルムで充填し次シ
リカゲ＃　（Ｃ−２００、３７５７Ｆ　）　（Ｄカラム
にチャージし、クロキホルムーメタノール（１０：　ｌ
　）で溶出する力ジムクロマトグラフイーを行って化合
物４５４を得几。収量１３．６６　ｔ　（収率７３．９
　％　） 実施例　２１６〜２２６ １−（２−（４’−７シルピペラジニル）エチルツー３
−エチル−５，６−シメチルー２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピラジン （匈　酸クロライド法 ０．８１　ｔ　（３ｍＭ　）の化合物４５４ヲクｏｏホ
ルムｌＯ−に溶かし、これにトリエチルアミン０．８４
　ｍ（６ｒｒＭ）を加え、水冷下酸クロライド３−を加
え攪拌した。反応液に希に、Ｃｏ、水溶液を加え、クロ
ロホルムで３回抽出し友。クロロホルムｍｔ合せて無水
芒硝で乾燥後、減圧濃縮し次。残渣をクロロホルムで充
填したシリカゲル（Ｃ−２００、Ｂｕｔ）のカラムにチ
ャージし、クロロホルム−１１’／−ル系溶出溶媒を用
いるカラムクロマトグラフィーを行って、第２１表に記
載の生成物を得次。

（ロ）混合酸無水物法 カルボン酸５ｍＭ　ｔ−テトラヒドロ７ラン１０ｍに溶
かし、これにトリエチルアミｙ　Ｑ、７０　ｔｙｒｅ　
ｆ：　加え、−５℃以下に冷却下、頃化ビバロイ＃　０
．６１　ｊ’　（５ｍＭ　）　ＩＨ滴下し、３０分間攪
拌し几後、１．０６　ｔ　（４ｍＭ）の化合物４５４の
クロロホルム（１０ｍ）溶１を滴下した。次いで徐々に
室温に反しながら反応させた。反応液を前記（尋と同様
な方法で処理して３％２１表に記載の生成物を得比。

上記のアシル化法、使用されるアシル化剤、その反応時
間およびクロロホルム−メタノール系溶出溶媒の混合比
は第２１表の通りである。

実施例　２２７ １−（２−ヒドロキシエチル〕−３−ベンジル−２−オ
キソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノキサ
リン（化合物６４３）２−ヒドロキシ−３−ベンジル−
５，６，７゜８−テトラヒドロキノキサリン９．６０　
＃　（４０ｍＭ　）に５　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液４０ｍ
と’ｔ−ブｌ　／　−ル１２０−を加えて溶かし、これ
にエチレンクロロヒドリン１６．１０　ｌ　（０，２Ｍ
　）　　を加え、６０℃で３時間攪拌し九０反応後、減
圧下ｔ−ブタノールを留去し、残渣をクロロホルムで３
回抽出し、無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮し次。残渣をク
ロロホルムで充填し次シリカゲル（Ｃ−２００，２２０
？）のカラムにチャージし、クロロホルム−メタノ−”
’　（２００：ｌ〕で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーを行って化合物６４３ヲ得７ｔ。収：ｌｌＯ，９０？
　（収率９６．０　％　）実施例　２２８ １−（２−クロロエチル）−３−ベンジル−２−オキソ
−ｉ＊２ｔｓｅｓ＊７ｔｓ−へキサヒドロキノキサリン
（化合物６４４）９．０９　ｔ　（３２ｍＭ　）の化合
＄　６４３をクロロホルム３〇−に溶かし、これに水冷
下チオニルクロライド２．９６−（１，３当ｔ）を滴下
しｔ後、室温で２時＋ｍｉｉ　Ｎ拌した。反応液に希Ｉ
（、Ｃｏ、水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出し、
無水芒硝で乾燥後、減圧緯線し友。残渣ｔクロロホルム
で充填したシリカゲル（Ｃ−２００、１００？　）のカ
ラムにチャージし、クロロホルムで溶出するカラムクロ
マトグラフィーを行って、化合物６４４ｔ−得た。収量
７．５５ＪＰ（収率７８．０チ） 実施例　２２９〜２３４ １−（２−ｆｉ！換エチェチル３−ベンジル−２−オキ
ンー１，２−５．６＊７＊８−へキサヒドロキノキサリ
ン ｉ、ｏｓ　ｔ　（３シ雨〕の化合物６４４ヲペンゼ７３
０　ｍｅに溶かし、これにトリエチルアミン０．９８−
と塩基７ｍＭを加えて加熱還流し九。反応液を希へＣへ
水溶液で洗浄し、水Ｎ！はさらにベンゼンで抽出Ｌ７ｔ
。

ベンゼン層を合せて無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮し几。

残渣金クロロホルムで充填したシリカゲル（Ｃ−２００
、６５Ｐ）のカラムにチャージし、クロロホルム−メタ
ノール系溶出溶媒を用いるカラムクロマトグラフィーを
行って、第２２表に記載の生成物を得九。

塩基のｍ類、加熱還流時間お工びクロロホルム−メタノ
ール系溶出溶媒の混合比に第２２表の通フである。

実施例　２３５ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−フェニルエ
チル）−２−オキソ−１、２、５゜６．７．８−へキサ
ヒドロキノキサリン（化合物６４５〕 ２−ヒ）’ａ＋−７−３−（２−フェニルエチル）−５
，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン５．５９ｔ　
（２２ｍＭ　）に５　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液とｔ−ブタ
ノール６ｏｓｇ＠加えて溶かし、これにエチレンクロロ
ヒドリン９．Ｏｆを加え、６０℃で３時間攪拌し几。反
応後、減圧下ｔ−ブタノールｔ−ｆ去し、残渣に水を加
え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を無水芒硝で
乾燥後、減圧ｔＩＡ縮し九。残渣をクロロホルムで充填
したシリカゲル（Ｃ−２００、１７０＃）のカラムにチ
ャージし、クロロホルム−メタノール（２００：　ｌ　
）で溶出するカラムクロマドグ９フイーを行って化合物
６４５を得た。収量６．７３ｔＣ収率９０．９％） 実施例　２３６ １−（２−クロロエテル）−３−Ｃ２−７エ二ルエチル
）−２−オキソ−１＊　２　ｅ　５−６゜７．８−ヘキ
サヒドロキノキサリン（化合物６Ａ９　ｔ　（２２ユ崖
）の化合物６４５ヲクロロホ／Ｌ／Ａ２５−に溶かし、
これに水冷下チオニルクロライド２．０５　ｔｄ　！−
滴下しに後、室温で２時間攪拌した。反応液に希にＩＣ
ｏＪ水溶ｉｔ加え、クロロホルムで２回抽出し九。抽出
液ｔ−無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮して化合物６４７を
得た。このものにさらにｒ１判することなく次の反応に
用い次。

実施例　２３７〜２４１ １−（２−置換エチル）−３−（２−フェニルエチル）
−２−オキソ−Ｉ　Ｈ２ｅ　５　ｇ　６　ｍ７．８−ヘ
キサヒドロキノキサリン １．１１　ｔ　（３，５【１Ｍ）の化合物６４７をベン
ゼン３０―に浴かし、トリエチルアミン０．９８　ｍｌ
および塩基７ｍＭを加え加熱還流し窺口反応液を希に、
Ｃｏ、水溶液で洗浄し、水層はさらにベンゼンで抽出し
た。ベンゼンＪ３を合せて無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮
１゜几。残渣をクロロホルムで４Ｆ、填したシリカゲル
（Ｃ−２００，６５？）のカラムにチャージし、クロロ
ホルム−メタノール系溶出溶媒を用いるカラムクロマト
グラフィーを行なって、第２３表に記載の生成物を得友
。

塩基の種類、加熱還流した加熱時間およびクロロホルム
−メタノール系溶出溶媒の混合比は第３表の通りである
。

実施例　２４２ １−（２−ヒドロキシエチル〕−３−エチル−２−オキ
ソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノキサリ
ン（化合物６４６）２−ヒドロキシ−３−エチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノキサリンｓｓｏ　ｔ　（
５０ｒｒＭ）に５Ｎ　−ＮａＯＨ５０−およびｔ−ブタ
ノール１５０ｄｔ″加えて溶解し、これにエチレンクロ
ロヒ）’　！７７２０．２＃（０，２５Ｍ）を加え、６
０℃で３時間加熱迄拌した。

反応後、減圧下ｔ−ブタノールを留去し、残渣に水を加
え、クロロホルムで３回抽出し比。抽出液を無水芒硝で
乾燥後、減圧濃縮し１ｔｃ、浅漬をクロロホルムで充填
したシリカゲル（Ｃ−２００，１７０ＩＰ）のカラムに
チャージし、クロロホルム−メタノール（Ｚｏｏ　：　
ｌ　）を溶出するカラムクロマトグラフィーを行って化
合物６４６を得九。収量９．３０＃（収率８３，８チ） 実施例　２４３〜２４８ １−（２−置換エチル）−３−エチル−２−オキソ−１
，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノキサリン １．１．ｌ　ｔ　（５ｍＭ　）の化合物６４６をりｃｔ
ａホルム４−に溶かし、これに水冷下チオニルクロライ
ド０．４７　ｓｇ　ｔ−滴下し友後、室温で１時間攪拌
し７ｔｏ反応液を希に、Ｃｏ、に注ぎ、クロロホルムで
抽出し７ｔ。

抽出液を無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮し次。残渣にベン
ゼン３０ｖ１．）リエチルアミン１．４−および塩基ｌ
ＯｒｎＭｔ−加え加熱還流した口反応液を希に４Ｃｏ。

水溶液に注ぎ、ベンゼンで抽出しｆＦ−ｏ抽出液を無水
芒硝で乾燥後、減圧濃縮した０残渣をクロロホルムで充
填したシリカゲル（Ｃ−２００、６５１）のカラムにチ
ャージし、クロロホルム−メタノール系溶出溶媒を用い
るカラムクロマドグ２フイーを行って、第２４表に記載
の生成物を得た。

塩基の１類、加熱還流し次加熱時間および久ロロホルム
ーメタノール系溶出溶媒の混合比は第ス表の通）である
。

実施例　２４９ １−（２−アセトキシエチル）−３，５，６−ドリメチ
ルー２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン（化合物０
６１） ０．９１１　（５ｍＭ）の化合物０２６ｔ−ピリジン１
０ｍｇに溶かし、これに氷冷下無水酢酸２−を加え次後
、室温で１．５時間攪拌し次。反応液を減圧濃縮し、残
渣に希に、ＣＯａ　水溶液を加え、クロロホルムで３回
抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し次。残渣をベンゼンで充填したシリカゲル（７
０リシール、６０ｔ）のカラムにチャージし、ベンゼン
−酢酸エチル（５：ｌ）で溶出するカラムクロマドグ２
フイーを行って化合物０６１を得几。収量０５８１Ｆ−
（収率５１．８チ）実施例　２５０ １−（２−フェニルチオエチル）−３−プロビル−２−
オキソ−１，２，５，８，７，８−へキサヒドロキノキ
サリン（化合物６１５）実施例４７で得たヒドロキシエ
チル体化合物６１４（１，１８ｔ　、　５ｍＭ　）　ｋ
り０１＝ｌ　ホＡ’　Ａ　５−に溶かし、これに水冷下
チオニルクロライド９．４７　ｔｄ　を滴下した後、室
温で１時間攪拌し次。反応液にクロロホルムを加え、希
に、ＣＯ８水溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルム
で抽出しｆｃｏクロロホルム層を合せて無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し几。残渣ｆ：ＤＭＦ　２０
−に溶かし、これにナトリウムチオフェノラート０．６
６　ｔ　１に加え、室温で２日間攪拌し九。反応後、減
圧下でＤＭＦを留去し、残渣に希にＩＣＯ，水溶液を加
え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水芒硝で乾燥
後、減圧濃縮し九ロ残渣金ベンゼンー酢酸エチル（５：
ｌ）で溶出するシリカゲル（Ｃ−２００，５０ｔ）カラ
ムクロマトグラフィーを行って、化合物６１５ヲ得７ｔ
ｏ収量１．３２　＃　（収率８０．７チ） 参考例　１ ２−ヒドロキシ−３−エチル−５，，６，７゜８−テト
ラヒドロキノキサリン α−アミノブチルアミド５．１　ｊ’　（５０ｍＭ　）
のメタノール（１００ｍ）溶液に一３０℃に冷却下１．
２−シクロヘキサンジオン６．７２　ｔ　（６０ｍＭ　
）蜜一度に加え次後、１２．５　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液
５−ｆ：滴下し九。

次いで一３０℃で３０分間攪拌しｔ後、冷却を止め、室
温で３時間攪拌した。反応液を水冷下礒塩筬６．２５　
ｍを加え、ｌＯ分後後重曹５ｔ加え次後、減圧下でメタ
ノールを留去し７ｔｏ残渣ｔクロロホルムで抽出し、抽
出液を水洗し、無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮し次。残渣
ｔアセトンで洗浄後、アセトンから再結晶して無色結晶
の目的物５．３　ｔ　（収率６０チ）を得た。

融点；１５２〜１５３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ（ｐｐｆｆｌ　）　：　１．２
５　（ｔ　、　３Ｈ。

−ＣＨ，ＣＩ−Ｉ、　）、１．７〜１．９　（ｍ　１４
Ｈ、６−Ｈ，、７−Ｈｔ）、２．５〜２．８　（ｍ　−
４Ｈｓ　５−鴇−８−Ｈｚ　）、２．８０　（ｇ−、２
Ｈ、−Ｃｌ−１，ＣＨ８）、１３．０６　（ｂｒ、　ｓ
　、　ｉｆ（。

ＯＨ） Ｍａｓｓ　　（ＣＩ　）；　　１７９　（Ｍ＋　１　）
参考例　２ ２−ヒドロキシ−３−グロビル−５、６、７゜８−テト
ラヒドロキノキサリン ノルバリンアミド・塩酸塩６．１　？　（４０ｍＭ　）
のメタノール（８０ｍ）溶液に一３０℃に冷却下１．２
−シクロヘキサ／ジオン５．４　ｔ　（４８ｍＭ　）　
’に一度に加え次後、１２．５　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液
８−を滴下し几。

次いで一３０℃で３０分間攪拌し几後、冷却を止め、室
温で３時間攪拌し九。反応液に水冷下濃塩酸１０ｍ１ｆ
ｔ加え、１０分後、重曹８ＩｉＰｆｔ加え几後、減圧下
でメタノールを留去し次０残渣をクロロホルムで抽出し
、抽出液を水洗し、無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮し次。

残渣をアセトンで洗浄後、アセトンから再結晶して無色
結晶の目的物３．８　ｔ　（収率５０チ）を得次。

融点；１３１〜１３３℃ ＮＭＲ，（ＣＤＣ４）δ（ｐｐｍ　）　：　１．Ｏｏ　
（ｔ　、　３Ｈ。

−ＣＨ１Ｃ％ＣＩ（１）　、１．５５〜１．９０　（ｍ
　、　６Ｈ、−ＣＨＩＣＨＩＣＨ，）、６−鴇　＝　７
−　Ｈｚ　）　、２．６７〜２．８３（ｍ　、　６Ｈ、
−ＣＨｐＨ１ＣＨ３、５−Ｈ，、６−八）、１３．０９
　　（ｂｒ、ｓ　　、ＩＨ、ＯＨ）Ｍａｓｓ　（ＣＩ　
）　：　１９３　（Ｍ＋１　）参考例　３〜１３ ２−ヒドロキシ−３−フルキル−５、６、７゜８−テト
ラヒドロキノキサリン α−アミノ酸アミド・塩鐵塩５０ｍＭのメタノール（１
００ＷＩｔ）溶液に−３０Ｃ以下に冷却下、ｌ、２−シ
クロヘキサンジオン６．７２　ｔ　（６０ｍＭ　）　ｆ
一度に加え、１２　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液１０−を滴下
し九後、３０分間攪拌した口次いで、冷却を止め、室温
で５時間攪拌した。反応液に水冷下漬塩酸１２５−を加
え、１０分後、重曹１０Ｐｔ−加えｆｃ後、減圧下でメ
タノ−／Ｉ／を留去し比。残渣をクロロホルムで抽出し
、抽出液を水洗し、無水芒硝で乾に＾後、減圧鏝縮し几
。残渣をアセト／で洗浄、シ、アセトンから再結晶して
第２５表に記載の生成物を得友。

生成物の種類、収量、収率および物性に第２５表の通り
である。

参考例　１４ ２−ヒドロキシ−３−ベンジル−５、６、７゜８−テト
ラヒドロキノキサリン フェニルアラニンアミド・塩酸塩２０．０５　　ｔ　（
０，１Ｍ）をメタノール２００−に溶かし、これに−３
０℃以下に冷却下１，２−シクロヘキサンジオン１３．
４４Ｐ（０，１２Ｍ）のメタノール（３０ｍ）溶液を加
えた後、１２．５　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液２０ｄ’ｉ滴
下し−ｆｃｏ次いで一３０℃以下で３０分間攪拌した後
、冷却を止めて、室温で３時間攪拌した。反応液に水冷
下漬塩酸２５−を加え、１０分間攪拌し次後、重ｙ　ｉ
ｓ　ｔを加え、減圧下でメタノールを留去した。残渣に
水を加え、クロロホルムで３回抽出し次。抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣ｔアセトンで洗浄し、アセトンから再結晶して目的物
１９．７０　＃　（収率８２．ｌチ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４、１Ｍ８　）δ（ＰＩ）ｍ　）　；　
１．６〜２．０（ｍ　、　４Ｈ）　、２．４〜２．７　
（ｍ　、　４Ｈ）　４．０２　（ｓ　。

２Ｈ）　、７．０〜７．４　（ｍ　−５Ｈ）鳩ｓｓ　（
ＣＩ　）　：　２４１　（Ｍ　＋　１　）参考例　１５ ２−ヒ）”ａ−？シー３　（２−フェニルエチル］−５
，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン α−アミノ−（３−フェニル）ブチルアミド・塩酸塩８
．５８　？　（４０ｍＭ　）　ｔメタノールＺｏｏ−に
懸濁し、これに−３０℃以下に冷却下１．２−シクロヘ
キサンジオン５．３８ｔのメタノール（２ｏｙ）溶液を
加え次後、１２Ｊ　Ｎ　−ＮａＯＨ＊溶液８ｍ１−滴下
し友。次いで一３０℃以下で３０分間攪拌しに後、冷却
を止めて、室温で６時間攪拌した。反応液に氷冷下濃塩
ｊｌＪ８　ｙｄｆ、加え、１０分間攪拌した後、這’１
６．０＃を加え、減圧下でメタノールを留去した。

残渣に水を加え、クロロホルムで３＠抽出した。

抽出液を無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮し友。残渣七ア七
トンで洗浄し、アセトンから再結晶して目的物已７９ｔ
（収率６６８％）を碍た Ｎ■几　（ＣＤＣ４、Ｔｈ１Ｓ　　）　　δ　（ｐＩ’
ｍ）　　：　　１．６　〜２．０（ｍ＋　４Ｈ）、２．
５〜２．８　（ｒｎ、　４Ｈ）、３．０６　（Ｓ。

２Ｈｘ　２　）　、７．１〜７．３（ｓ　＊　５Ｈ）、
１２．９　（ｋ）ｒ。

ｓ　、　ＩＩ−Ｉ　） Ｍａａｓ　（ＣＩ　）　：　２５５　（Ｍ＋　１　）参
考例　１６〜２３ ２−ヒドロキシ−３−アルキル−５，６−ジニチルビラ
ジン α−アミノ酸アミド０２０Ｍと３，４−ヘキサン２２．
８　ｔ　（０，２０Ｍ　）　ｅ　）リエテルアミン２０
０　ｍ　Ｋ加え、室温で３０分間攪拌した後、１５時間
加熱遺流し比。反応後、減圧下でトリエチルアミンを留
去し、残渣をクロロホルムに溶かし、希Ｋｔｃｏ！水溶
液で洗浄し比。クロロホルム層を無水芒硝で乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をアセトンから再結晶して第２６表に
記載の生成物を得九。

生成物のａ類、収量、収率および物ａは第３表の通りで
ある ２７０　　　０．８７（ＩＩＩ、ｔ、Ｊ峙６）、　　１
．１−２．０（１８１１，ｍ）、　２．５−２．９（１
６Ｈ，ｍ）。

−７，３（４１１，ｍ） ２７１　　　０．８７（３１１，ｔ、Ｊ！ｒＧ）、　　
１．１−１．９（１８１１，ｍ）、　２．４−２．９（
１２Ｈ，ｍ）。

２７２　　　　　０．８７（３夏１．ｔ、Ｊｉｖ６）、
　　１．１−１．９（１８Ｈ，ｍ）、　　２．３−２．
９（１６Ｈ，ｍ）。

７．２６（４１１，５） ２７３　　　０．８７（３１１，ｔ、Ｊ：６）、　　１
．１−１．９（１８Ｈ，ｍ）、　２．４−２．９（１６
Ｈ，ｍ）。

−７，３（４１１，ｍ） ２７５　　０．１３７（３１【、ｔ、Ｊｉｖ（３）、　
１．１−２．０（ＬＳＩ（、ｍ）、　２．３−２．９（
１６Ｉ（、ｍ）。

４．２（２１１，ｍ）、　　６．８５（２１１，ｄ、Ｊ
■８．８）、、　　７．２３（２１！、ｄ、Ｊ婁８．８
）２７６０．８７（３夏１．ｔ、ＪｅＧ）、１．１−１
．！０（２４１１，ｍ）、２．４−２．９（１２ｔｔ、
ｍ）。

２７８　　　０．８７（３１１，ｔ、Ｊ！Ｆ６）、　　
１．１−２．０（２６■、ｍ）、　２．５−２．９（１
６Ｈ，ｍ）。

−７，３（４１１，ｍ） ２７９　　　０．８７（３１１，ｔ、Ｊｉｖ６）、　　
１．１−２．０（２４１ｆ、ｍ）、　２．３−２．９（
１６Ｈ９ｍ）。

７．４９（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，０）、　　８．１７（２
１（、ｄ、Ｊ−８，６）２８０　　　０．８８（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＋６）、　１．１−１．９（２８Ｈ，ｍ）、　２
．４−２．９（１２Ｈ，ｍ）。

２８１　　　０．８８（３１ｔ、ｔ、Ｊ師６）、　　１
．１−２．０（２８Ｈ，ｍ）、　２．３−２．９（１６
Ｈ，ｍ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはヒドロキシル、ハロゲン原子、低級アルカ
   ノイルオキシ、Ｒ＿４−カルバモイルオキシ、アリール
   チオ、１−メチルテトラゾール−５−イルチオ、１−イ
   ミダゾリル、モルホリノ、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼ −Ａ＿１−アリールまたは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼基、 Ｒ＿４は低級アルキルまたはアリール基、Ｒ＿５は水素
   原子、低級アルキルまたはアリール基、Ｒ＿６は水素原
   子、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アリー
   ル、アリール−低級アルカノイル、アリールカルボニル
   、アリールスルホニルまたはチエニル−低級アルカノイ
   ル基、ＡおよびＡ＿１は低級アルキレン基を示し、ｍは
   ４〜６の整数、ｎは２〜３の整数であり、前記アリール
   は１〜３個の低級アルキル、ハロゲン原子、ニトロまた
   は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基
   を示し、Ｒ＿１はアルキル、置換基を有していてもよい
   フエニルまたは置換基を有していてもよいフエニル−低
   級アルキル基、Ｒ＿２およびＲ＿３は各々低級アルキル
   基を示すか、またはＲ＿２とＲ＿３とが一緒にてテトラ
   メチレン基を示す）で表わされる化合物またはその塩。