PT2268624E - Derivados de arilpirazinona estimuladores da secreção de insulina, métodos para a sua obtenção e seu uso para o tratamento da diabetes - Google Patents

Derivados de arilpirazinona estimuladores da secreção de insulina, métodos para a sua obtenção e seu uso para o tratamento da diabetes Download PDF

Info

Publication number
PT2268624E
PT2268624E PT97377832T PT09737783T PT2268624E PT 2268624 E PT2268624 E PT 2268624E PT 97377832 T PT97377832 T PT 97377832T PT 09737783 T PT09737783 T PT 09737783T PT 2268624 E PT2268624 E PT 2268624E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
pyrazin
ethyl
Prior art date
Application number
PT97377832T
Other languages
English (en)
Inventor
Micheline Kergoat
Christine Charon
Gerard Botton
Eric Valeur
Samer Elbawab
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PT2268624E publication Critical patent/PT2268624E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE ARILPIRAZINONA ESTIMULADORES DA SECREÇÃO DE INSULINA, MÉTODOS PARA A SUA OBTENÇÃO E SEU USO PARA O TRATAMENTO DA DIABETES"
Campo da invenção A presente invenção relaciona-se to derivados de arilpirazinona de fórmula (I) como estimuladores da secreção de insulina. A invenção também se relaciona com a preparação e utilização destes derivados de pirazinona para a profilaxia e/ou tratamento de diabetes e patologias associadas.
Fundamento da Invenção A diabetes mellitus de tipo 2 é uma das doenças mais comuns a nivel mundial. Em 2007, a sua prevalência foi estimada em 5, 9 % (246 milhões de pessoas) da população adulta e está a aumentar continuamente. Esta doença é ainda mais grave uma vez que pode conduzir a micro- e macro- complicações graves, que se poderão tornar incapacitantes ou letais, na medida em que a diabetes é o principal fator de risco para a doença cardiovascular e a insuficiência cardiaca. A diabetes Tipo 2 é caracterizada por uma hiperglicemia em jejum e pós-prandial, consequência de dois defeitos principais: uma resistência à insulina ao nivel dos tecidos alvo e uma alteração secreção de insulina das células beta pancreáticas. Esta última anomalia parece aparecer muito cedo e está presente no estádio de Tolerância à Glicose Diminuída (IGT) (Mitrakou et al., N. Engl. J. Med. 326: 22-29, 1992). Num Estudo Prospectivo de Diabetes no Reino 2
Unido (UKPDS) foi observado que 50% da função celular beta já está perdida quando a diabetes é diagnosticada, sugerindo que a essa deterioração na função celular beta poderá iniciar-se 10-12 anos antes do diagnóstico da diabetes (Holman, Diabetes Res. Clin. Pract. 40: S21, 1998 ou UKPDS Group, Diabetes 44: 1249-58,1995). A secreção deficiente de insulina é devida a um defeito quantitativo e a um defeito qualitativo da célula beta, i.e. uma massa de célula beta diminuída e um defeito específico de libertação de insulina em resposta à glucose, especialmente a primeira fase de secreção, uma vez que a resposta a segregadores de substâncias diferentes de glucose é preservada (Pfeifer et al., Am. J. Med. 70: 579-88, 1981). A importância de reestabelecer um perfil normal de libertação de insulina em resposta à glucose para manter o controlo glicémico num intervalo normal foi suportada por estudos em voluntários não diabéticos revelando que retardando a primeira fase da secreção de insulina em resposta à glucose conduziu a intolerância à glucose (Calles-Escandon et al., Diabetes 36: 1167-72,1987).
Os antidiabéticos orais disponíveis para tratamento de pacientes diabéticos tipo 2, tais como as sulfonilureias ou glinidas, são conhecidos como indutores da secreção de insulina, através da ligação ao receptor de sulfonilureia nos canais K-ATP da célula beta, conduzindo ao aumento no cálcio intracelular e exocitose de insulina. Esta libertação de insulina é assim totalmente independente do nível de glucose no plasma e o tratamento com estas moléculas usualmente induz hiperinsulinemia continuada, que poderá conduzir a vários efeitos secundários, tais como hipoglicemia grave, ganho de peso corporal, e agravamento de risco cardiovascular. Em adição, a hiperinsulinemia prolongada observada com o tratamento com sulfonilureia, 3 sem efeito conservante da massa de célula beta, poderá conduzir a falência secundária devido à exaustão da célula beta, outro efeito secundário deletério destes compostos. 0 novo tratamento de diabetes de tipo 2 deverá reestabelecer um perfil normal de libertação de insulina especificamente na resposta à glucose, enquanto preserva ou aumenta a massa celular beta. Isto é observado com análogos de GLP-1, tais como exenatide ou liraglutide, mas estas moléculas são péptidos e têm que ser administrados por via parentérica.
Tais caracteristicas para uma nova molécula pequena oral seriam uma grande vantagem relativamente a outros fármacos antidiabéticos.
De acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula (I) são estimuladores da secreção de insulina, úteis para tratamento de diabetes e patologias associadas. Diminuem os niveis de glucose no sangue através do restabelecimento da deficiente secreção de insulina induzida pela glucose em diabéticos tipo 2. 0 pedido de patente US 2007082913 descreve compostos de piperidinilpiperazina para tratar doenças mediadas por quimiocina, tais como, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, rejeição de enxertos, doenças infecciosas (e.g, hanseniase tuberculóide), erupções por fármacos fixos, respostas de hipersensibilidade cutânea de tipo retardada, diabetes tipo I, meningite virai e tumores. O pedido de patente WO 2004099161 descreve pirazinonas como antagonistas do receptor de fator de liberação de corticotropina (CRF 1) para tratamento do CNS e outras 4 patologias, particularmente em patologias relacionadas com a ansiedade e transtornos de humor. A patente JP 63301874 descreve quinoxalinas que exibem atividade inibidora de aldose reductase e são efetivas para remediar as complicações da diabetes, tais como defeito de aquecimento da ferida da córnea, catarata, doença nervosa, doença da membrana celular ou doença renal.
Nishio T et ai. (Helvetica Chimica Acta 1991, 74: 225-231) descrevem reações fotoquímicas de tetrahidroquinoxalin-2(ΙΗ-onas e compostos relacionados. O artigo cientifico revela os compostos l-Metil-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-lH-quinoxalin-2-ona (composto la) e l-Metil-3-fenil-1,5,6,7,8,9-hexahidro-cicloheptapirazin-2-ona (composto ld) .
Azzam R et ai. (Tetrahedron 2005, 61: 3953-3962) descrevem a expansão do padrão de substituição de 2(lH-pirazinonas através de reações de Suzucki e Heck.
Rombouts FJR et ai. (Tetrahedron 2003, 59: 4721-4731) descrevem a sintese e análise conformacional de análogos de antagonista da Substância P baseados na estrutura de 1,7-naftiridina. O artigo cientifico revela o composto 1-Pent-4-enil-3-fenil-lH-pirazin-2-ona (composto 11).
Beraman J et ai. (Acta Chemica Scandinavica 1997, 51: 742-752) descrevem a sintese de 5H-Pirazino[2,3-b]indoles a partir de derivados de indole-2,3-diona. O artigo cientifico revela o composto N-[2-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]-acetamida (composto 27b). 5
Habib MS et al. (Journal of the Chemical Society 1960: 3371-3383) descrevem o mecanismo e o âmbito de um rearranjo N-óxido. 0 artigo científico revela o composto l-Metil-3-(2-metilamino-fenil)-lH-pirazin-2-ona (composto VI).
Cheeseman GWH et al. (Journal of the Chemical Society 1971, 18: 2977-2979) descrevem 2,6-dihidroxi-3,5-difenilpirazina e compostos relacionados.
Nishio T (Journal of Heterocyclic Chemistry 1998, 35: 655-658) descreve a cicloadição [4+2] de 2(1H)-pirazinonas e 1,2,4-triazolina-3,5-dionas. O artigo científico revela o composto 1,5,6-Trimetil-3-fenil-lH-pirazin2-ona (composto lh) .
Buysens KJ et al. (Tetrahedron 1996, 52(27): 9161-9178) descrevem a síntese de novas pirrolo[3,4-b]- e [3,4-c]piridin(on)as e 1,7-naftiridinonas relacionadas e 2,7-naftiridinas através de reações intramoleculares Diels-Alder de 2(1H)-pirazinonas.
Buysens KJ et al. (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1996, 3: 231-238) descrevem a geração de 6-alquilideno/benzilideno-3,6-dihidropirazin-2(1H)-onas por reação de 6-bromometilpirazin-2(1H)-onas com metóxido e conversão adicional em piperazina-2,5-dionas e pirazin-2(lH)-onas específicas. O Chemical Abstract Services entrada com o Número de Registo 85124-07-8 revela o composto l-Metil-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-lH-pirazin-2-ona. 6 0 Chemical Abstract Services entrada com o Número de Registo 88614-00-0 revela o composto l-Metil-3- (2-metilamino-fenil)-lH-pirazin-2-ona. O pedido de patente europeia EPO 242 957 descreve alquil-1,2-dihidro-2-derivados de pirazinona 1-substituídos que são agentes farmacêuticos úteis para melhoramento da circulação e patologia metabólica possuindo atividades de inibição de agregação de plaquetas, vasodilatação e /ou geração de lipoperóxido. O pedido de patente internacional WO 02/092090 descreve piridinas pirazinonas substituídas e pirimidinas como ligandos do factor libertador de corticotrofina e sua utilização no tratamento de várias patologias relacionadas com CRF. O pedido de patente internacional WO 2004/009586 descreve novos derivados de piperazinil-pirazinona para o tratamento de patologias relacionadas com o Receptor 5-HT2a· O pedido de patente internacional WO 2005/097136 descreve pirazinonas substituídas com biarilo como bloqueadores do canal de sódio. O pedido de patente internacional WO 2007/071646 descreve novos derivados de pirazinona substituídos para utilização em doenças mediadas pela hormona de concentração de melanina, em particular MCH-1.
Sumário da invenção A presente invenção é dirigida aos derivados de arilpirazinona de fórmula (I). Os referidos derivados são úteis para tratar a diabetes e patologias associadas. Os 7 derivados de arilpirazinona de acordo com a invenção têm a seguinte fórmula (I):
7 R1 I
em que:
Rl é selecionado a partir alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alcoxialquilo, cada um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y; R2 é selecionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo; R3 é selecionado a partir hidrogénio, alquilo, cicloalquilo; A é selecionado a partir de arilo, heteroarilo, arilalquilo, em que os grupos alquilo, arilo e heteroarilo podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y; Y é: hidroxi, tio, halogénio, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, arilo, aril sulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, SF5, dois grupos Y podem formar um metilenodioxi; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, em que os grupos alquilo, arilo e heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y, R5 e R6 tomados conjuntamente podem constituir um heterociclo; R2 e R3 podem constituir um ciclo que corresponde à fórmula geral (II) R1 ϊ N. ^0
(II) em que: RI e A são definidos como acima; n = 3, 4, 5; R4 representa um ou mais substituintes selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, em que os grupos alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes, selecionados a partir de hidroxi, halogénio, alquilo, alcoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilsulfonilo, NR7R8; R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo; bem como as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros e polimorfos, e suas misturas, e seus sais aceitáveis farmaceuticamente; com a condição de que os compostos seguintes sejam excluídos: (i) l-Metil-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-lH-quinoxalin-2-ona 9
(ii) l-Metil-3-fenil-l,5,6,7,8,9-hexahidro- cicloheptanirazin-2-ona .n... (iii) l-Pent-4-enil-3-fenil-lH-pirazin-2-ona
(iv) N-[2-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]-acetamida
(v) l-Metil-3-(2-metilamino-fenil)-lH-pirazin-2-ona
(vi) 1,5,6-Trimetil-3-fenil-lH-pirazin-2-ona 10
(vii) l-Metil-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-lH-pirazin-2-ona
Noutra concretização preferida, a invenção providencia derivados de arilpirazinona de fórmula (I), em que: RI é selecionado a partir alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alcoxialquilo, cada um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y; R2 é selecionado a partir hidrogénio, alquilo, cicloalquilo; R3 é selecionado a partir hidrogénio, alquilo, cicloalquilo; A é selecionado a partir arilo, heteroarilo, em que os grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y; Y é: hidroxi, tio, halogénio, ciano, trifluorometoxi carboxi trifluorometilo carboximetilo carboxietilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, arilo, aril sulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, SF5, dois grupos Y podem formar um metilenodioxi; 11 R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; em que os grupos alquilo, arilo e heteroarilo podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y; R5 e R6 juntos podem constituir um heterociclo; R2 e R3 podem constituir um ciclo que corresponde à fórmula geral (II),
R4 em que: RI e A são definidos como acima; n = 3,4,5; R4 representa um ou mais substituintes selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo; em que os grupos alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes, selecionados a partir de hidroxi, halogénio, alquilo, alcoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilsulfonilo; bem como as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros e polimorfos, suas misturas, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 12
Noutra concretização preferida, a invenção providencia derivados de pirazinona de fórmula (I), em que: RI é selecionado a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo; cada um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogénio, hidroxi; preferencialmente, RI é: etilo, propilo, isopropilo, butilo; sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo; R2 é selecionado a partir hidrogénio, alquilo, cicloalquilo; R3 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo; preferencialmente R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogénio, alquilo; mais preferencialmente R2 e R3 são hidrogénio; A é selecionado a partir arilo, heteroarilo; em que os grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y; preferencialmente, A é: fenilo, indolilo, quinolinilo; cada um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de Y; Y é: hidroxi, tio, halogénio, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo,
carboxietilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, arilo, aril sulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, SF5, dois grupos Y podem formar um metilenodioxi preferencialmente, 13 Y é: halogénio, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxi, alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, dois grupos Y podem formar um metilenodioxi; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; em que os grupos alquilo, arilo e heteroarilo podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y; R5 e R6 juntos podem constituir um heterociclo; R2 e R3 podem constituir um ciclo que corresponde à fórmula geral (II), R1 (CH2)n
R4
iX
Rl e A são definidos como acima; n = 3, 4, 5; R4 representa um ou mais substituintes selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo; em que os grupos alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, selecionados a partir de hidroxi, halogénio, alquilo, alcoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilsulfonilo; preferencialmente, R2 e R3 constituem um ciclo, que corresponde a tetrahidroquinoxalin-2(1H)-ona; outros compostos preferidos são compostos de fórmula geral (I) em que, quando A é um grupo fenilo, o grupo fenilo não 14 é substituído na posição meta com um grupo fenilo opcionalmente substituído; outros compostos preferidos são compostos de fórmula geral (I) em que, quando RI é um metilo, A não é piperidinometilo 4-substituído; bem como suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros e polimorfos, e as suas misturas, e os seus sais aceitáveis farmaceuticamente.
Os compostos de fórmula (I) poderão ser selecionados a partir dos compostos seguintes: l-ciclopropil-3-fenilpirazin-2(lff)-ona; 1-(ciclopropilmetil)-3-fenilpirazin-2(lff)-ona; l-etil-3-(4 — fluorofenil)pirazin-2(lff)-ona; l-etil-3-(4-metoxifenil)pirazin-2(lff)-ona; 1- etil-3-(4-metilfenil)pirazin-2(1ff)-ona; l-etil-3- (5-fluoro-2-metoxifenil)pirazin-2(1ff)-ona; l-etil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]pirazin-2(1ff)-ona; l-etil-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-(1ff)-ona; l-etil-3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazin-2(1ff)-ona; l-etil-3-fenilpirazin-2(1ff)-ona; l-etil-3-(lH-indol-5-il)pirazin-2(lff)-ona; l-etil-3-(ΙΗ-indol-6-il)pirazin-2(lff)-ona; l-etil-3-quinolin-6-ilpirazin-2(1H)-ona; l-isopropil-3-fenilpirazin-2(lff)-ona; l-butil-3-fenilpirazin-2(lff)-ona; l-isobutil-3-fenilpirazin-2(1H)-ona; 3- (1,3-benzodioxol-5-il) -l-etilpirazin-2 (líí) -ona; 3- (2-etoxifenil)-l-etilpirazin-2(1H)-ona; 3-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)pirazin-2(1H)- ona; 3- (4-clorofenil)-l-etil-5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2 (1H) -ona; 15 3-(4-clorofenil)-l-etilpirazin-2(1H)-ona; 3-(4-clorofenil)-l-isobutilpirazin-2(lff)-ona; 3-(4-terc-butilfenil)-l-etilopirazin-2(1H)-ona; 3-fenil-l-propilpirazin-2(1H)-ona; ácido 4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2- il)benzóico; bem como as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epimeros e polimorfos, e suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Mais preferencialmente, os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção poderão ser selecionados a partir de: 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-l-etilpirazin-2(1H)-ona; 3- (4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)pirazin-2(1H)- ona; 3- (4-clorofenil)-l-etil-5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2 (lff) -ona; 3- (4-clorofenil) -l-isobutilpirazin-2 (lff) -ona; 3-fenil-l-propilpirazin-2(lff)-ona; assim como as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epimeros e polimorfos, e suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também se relaciona com formas racémicas, formas tautoméricas, enantiómeros, diastereoisómeros, epimeros e sais orgânicos ou minerais de compostos da fórmula geral (I), bem como as suas formas cristalinas, incluindo as suas formas polimórficas e as formas polimórficas dos compostos de fórmula (I). A presente invenção é dirigida não só a misturas racémicas destes compostos, mas também com seus estereoisómeros e/ou 16 diastereoisómeros individuais, assim como ou como misturas destes em todas as proporções.
Os compostos da invenção da fórmula (I), como definido acima, contendo uma função suficientemente acidica ou uma função suficientemente básica, ou ambas, poderão incluir os correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis de um ácido orgânico ou mineral, ou de uma base orgânica ou mineral. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais de adição de ácido minerais ou orgânicos relativamente não tóxicos, e os sais de adição de base, dos compostos da presente invenção. Estes sais poderão ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos.
Em particular, os sais de adição de ácido poderão ser preparados por fazer reagir separadamente o composto purificado na sua forma purificada com um ácido orgânico ou mineral e isolar o sal assim formado. Os sais resultantes são, por exemplo, cloridratos, bromidratos, sulfatos, hidrogenossulfatos, dihidrogenofosfatos, citratos, maleatos, fumaratos, trifluoroacetatos, 2-naftalenossulfonatos, para-toluenossulfonatos. A invenção também se relaciona com sais farmaceuticamente aceitáveis com bases orgânicas ou inorgânicas. Em particular, os sais de adição básicos poderão ser preparados através de fazer reagir separadamente o composto purificado na sua forma purificada com uma base orgânica ou inorgânica e isolar o sal assim formado. Os sais resultantes são, por exemplo, sais metálicos, particularmente sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos e sais de metais de transição (tais como 17 sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio), ou sais obtidos com bases, tais como amoníaco ou aminas secundárias ou terciárias (tais como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, morfolina), ou com aminoácidos básicos, ou como osaminas (tais como meglumina), ou com aminoálcoois (tais como 3-aminobutanol e 2-aminoetanol). A invenção também se relaciona com os sais utilizados para resolução quiral dos racematos.
Como exemplos, podem ser usados os seguintes ácidos quirais: ácido (+)-D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O,0'-p-toluil-L- tartárico, ácido (+)-D-di-0,0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (R)-(+)-málico, ácido (S)-(-)-málico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido R-(-)1,1'-binaftalen-2,2'-diilhidrogenofosfónico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, ácido (S)- ( + )-2-fenilpropiónico, ácido (R)-( + )-2-fenilpropiónico, ácido D-(-)-mandélico, ácido L-( + )-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ou qualquer mistura destes.
Como exemplos, podem ser utilizadas as seguintes aminas quirais: quinina, brucina, (S)—1— (benziloximetil)propilamina(III) , (-)-efedrina, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5-fenil-l,3-oxazolidina, (R)-1-fenil-2-p-toliletilamina, (S)-fenilglicinol, (-)-N-metilefedrina, ( + )-(2 S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-l,2-difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol, (S)-a-metilbenzilamina ou qualquer mistura destas.
Também incluído no âmbito da presente invenção estão os pró-fármacos dos compostos de fórmula (I). 18 0 termo "pró-fármaco" como utilizado aqui refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera uma substância "fármaco" (um composto biologicamente ativo) como um resultado de reação(ões) química(s) espontânea (s), reação (ões) catalisada(s) por enzima, e/ou reação(ões) química(s) metabólica(s).
De acordo com a presente invenção e como aqui utilizado, os termos seguintes são definidos com os significados seguintes, salvo indicação explícita em contrário. 0 termo "arilo" refere-se a grupos aromáticos que têm anéis de 5-14 átomos e pelo menos um anel tendo sistema de eletrões pi (II) e inclui grupos biarilo, todos os quais poderão ser substituídos opcionalmente. Grupos arilo apropriados incluem fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, indenilo e semelhantes. 0 termo "heteroarilo" refere-se a heterociclos aromáticos de anéis com 5-14 átomos contendo 1 a 4 heteroátomos, como átomos de anel no anel aromático e os restantes dos átomos do anel sendo átomos de carbono. Os heteroátomos apropriados incluem 0, S, N. os grupos heteroarilo apropriados incluem furanilo, benzofuranilo, tienilo, piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, triazolilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, indolilo, oxadiazolilo e semelhantes. 0 termo "cicloalquilo" significa anéis carbociclicos saturados, opcionalmente substituídos, e inclui compostos mono-, bi- e tri-cíclicos com 3 até 10 átomos de carbono. Os grupos cicloalquilo apropriados são: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, adamantilo e semelhantes. 19 19 a radicais opcionalmente heteroátomos, 0, S e N, S e N) , e 0 termo "heterocicloalquilo" refere-se monociclicos, biciclicos ou triciclicos substituídos, compreendendo um ou mais preferencialmente selecionados de entre opcionalmente no estado oxidado (para opcionalmente uma ou mais ligações duplas. Pelo menos um dos anéis compreende preferencialmente de 1 até 4 heteroátomos endociclicos, mais preferencialmente de 1 até 3 heteroátomos. Mais preferencialmente, o heterocicloalquilo (ou simplesmente radical "heterociclico" ou "heterociclo") compreende um ou mais anéis, tendo cada um de 5 até 8 nós. Exemplos de radicais heterociclicos são: morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, piranilo, dihidropiranilo, isoxazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo e semelhantes. 0 termo "alquilo" refere-se a grupos alifáticos saturados, incluindo grupos de cadeia linear e ramificada. Os grupos alquilo apropriados, possuindo de 1 até 20 átomos de carbono, incluem grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, octilo, decanoilo, dodecanoilo, hexadecilo, octadecilo e semelhantes. 0 termo "alcenilo" refere-se a grupos insaturados compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e inclui grupos de cadeia linear, cadeia ramificada e cíclicos. Os grupos alcenilo apropriados, possuindo de 2 a 20 átomos de carbono, incluem etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo e semelhantes. 20 O termo "alcinilo" refere-se a grupos insaturados compreendendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e inclui grupos de cadeia linear, linear e cíclicos; e opcionalmente inclui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Os grupos alcinilo apropriados, possuindo 2 até 20 átomos de carbono, incluem etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo e semelhantes. 0 termo "arilalquilo" refere-se a um grupo alquilo, preferencialmente um grupo alquilo possuindo 1 a 20 átomos de carbono, substituído com um grupo arilo. Os grupos arilalquilo apropriados incluem benzilo, picolilo, e semelhantes. O termo "arilalcenilo" refere-se a um grupo alcenilo, preferencialmente um grupo alcenilo possuindo 1 a 20 átomos de carbono, substituído com um grupo arilo. O termo "arilalcinilo" refere-se a um grupo alcinilo, preferencialmente um grupo alcinilo possuindo 1 a 20 átomos de carbono, substituído com um grupo arilo. O termo "alcoxi" refere-se ao grupo alq-O- em que "alq" é um grupo alquilo. O termo "ariloxi" refere-se ao grupo aril-O-. O termo "ariloxialquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo ariloxi. O termo "arilalcoxialquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo arilalcoxi. 21 0 termo "arilalcoxi" refere-se ao grupo aril-Alq-O-, em que "Alq" é um grupo alquilo. 0 termo "ariltioalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo ariltio. 0 termo "alquilsulfinilo" refere-se a um grupo alquil-SO-. 0 termo "alquilsulfonilo" refere-se a um grupo alquil-S02-· 0 termo "aril sulfonilalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo arilsulfonilo (aril-SCq-) . 0 termo "arilalquiltioalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um arilalquiltio. 0 termo "heteroarilalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo heteroarilo. 0 termo "heteroarilxialquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo heteroariloxi. 0 termo "heteroarilalcoxialquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo heteroarilalcoxi. 0 termo "heteroariltioalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo heteroariltio. 0 termo "heteroarilalquiltioalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo heteroarilalquiltio. 0 termo "heterocicloalquilalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo heterocicloalquilo. 22 0 termo "heterocicloalquiloxialquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo heterocicloalquiloxi. 0 termo "heterocicloalquilalcoxialquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo heterocicloalquilalcoxi. 0 termo "heterocicloalquiltioalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo heterocicloalquiltio. 0 termo "heterocicloalquilalquiltioalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo heterocicloalquilalquiltio. 0 termo "cicloalquilalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo cicloalquilo. 0 termo "cicloalquiloxialquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo cicloalquiloxi. 0 termo "cicloalquilalcoxialquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo cicloalquilalcoxi. 0 termo "alquiltio" refere-se ao grupo alquil-S-. 0 termo "cicloalquiltio" refere-se ao grupo cicloalquil-S-. 0 termo "cicloalquiltioalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo cicloalquiltio. 0 termo "cicloalquilalquiltioalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo cicloalquilalquiltio. 0 termo "halogénio" refere-se a um átomo de flúor, bromo ou cloro. 23 0 termo "amidino" refere-se a -C(NR5)-NR5R6 onde R5R6 são como definido acima, todos, excepto hidrogénio, são opcionalmente substituidos. 0 termo "carbamoílo" refere-se um grupo aminocarbonilo não substituído.
Os compostos da invenção de acordo com a fórmula (I) exibem uma atividade hipoglicémica, e são úteis no tratamento de patologias associadas com a síndrome da insulino-resistência. A insulino-resistência é caracterizada pela redução na ação da insulina (cf. "Presse Medicale", (1997), 26(14), 671-677) e está envolvida em muitos estados patológicos, tais como diabetes e mais particularmente diabetes não dependente de insulina (diabetes tipo II ou NIDDM), dislipidemia, obesidade, hipertensão arterial, e também certas complicações cardíacas, microvasculares e macrovasculares, por exemplo aterosclerose, retinopatia e neuropatia. A este respeito, será feita referência, por Exemplo, a Diabetes, 37, (1988), 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications, 12, (1998), 110-119; Horm. Res., 38, (1992), 28-32. A invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica contendo como componente ativo pelo menos um composto de fórmula (I), como definido acima, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou diversos veículos, adjuvantes, diluentes ou excipientes. Uma pessoa perita na técnica está ciente de toda a variedade de tais compostos veículos, adjuvantes, diluentes ou excipientes apropriados para formular uma composição farmacêutica. As composições farmacêuticas da presente 24 invenção podem ser administradas por uma variedade de vias incluindo oral, parentérica, intravenosa, intramuscular, rectal, permucosa ou percutânea.
Serão assim apresentados na forma de soluções ou suspensões injetáveis ou fracos de dosagens múltiplas, na forma de comprimidos simples ou revestidos, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas em forma de pastilha, cápsulas em gel, pilulas, saquetas, pós, supositórios ou cápsulas rectais, soluções ou suspensões, para uso percutâneo num solvente polar, ou para uso na permucosa.
Os excipientes que são apropriados para as administrações são excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como celulose ou derivados de celulose microcristalina, carbonatos de metais alcalino-terrosos, fosfato de magnésio, amidos, amidos modificados, lactose e semelhantes para formas sólidas.
Para uso rectal, os excipientes preferidos são manteiga de cacau ou estearato de polietilenoglicol.
Para uso parentérico, os veículos mais apropriadamente utilizados são água, soluções aquosas, soro fisiológico e soluções isotónicas.
Por exemplo, no caso de uma administração oral, por exemplo na forma de grânulos, comprimidos ou comprimidos revestidos, pílulas, cápsulas, cápsulas em gel, géis, hóstias ou pós, uma posologia apropriada dos compostos está entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, preferencialmente entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 50 mg/kg, mais preferencialmente entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 10 mg/kg e mais preferencialmente entre cerca de 2 mg/kg e cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia. 25
Se forem considerados pesos corporais representativos de 10 kg e 100 kg, de modo a ilustrar a gama de dosagem oral diária que pode ser utilizada e como descrito acima, as dosagens adequados dos compostos da fórmula (I) estarão entre cerca de 1-10 mg/por dia e 1000-10000 mg/por dia, preferencialmente entre cerca de 5-50 mg/por dia e 500-5000 mg/por dia, mais preferencialmente entre 10-100 mg e 100-1000 mg/por dia e muito preferencialmente entre 20-200 mg e 50-500 mg/por dia.
Entender-se-á, no entanto, que o nivel de dose especifico para um paciente particular irá depender de uma variedade de factores incluindo a atividade do composto especifico empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo a ser tratado; a duração e a via de administração; a taxa de excreção; outros fármacos que foram administrados previamente; e a gravidade da doença particular submetida a terapia, como é bem compreendido por aqueles peritos na técnica.
Como notado acima, as formulações da presente invenção adequadas para administração oral poderão ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, pílulas ou pastilhas, cada uma contendo uma quantidade pré-determinada do componente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo. O componente ativo poderá também ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.
Na diabetes não dependente de insulina, para o homem, a hiperglicemia é o resultado de dois defeitos principais: uma alteração da secreção de insulina e uma redução na 26 eficácia da insulina ao nivel de três locais a conhecer o figado, os músculos e o tecido adiposo. A presente invenção também se relaciona com um composto de fórmula geral (I) assim como com as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros e polimorfos, e suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de patologias associadas à hiperglicemia; para a preparação de um medicamento que induz a secreção de insulina em resposta à concentração de glucose, preferencialmente para o tratamento de diabetes, mais preferencialmente para a prevenção e/ou o tratamento de diabetes de tipo II e patologias associadas a patologias metabólicas, hipercolesteremia, hiperlipidemia, que são aumentadas por hiperinsulinemia e hiperglicemia; para o tratamento de doenças escolhidas a partir de complicações microvasculares e macrovasculares relacionadas com a diabetes, tais como hipertensão arterial, processos inflamatórios, microangiopatia, macroangiopatia, retinopatia e neuropatia; para reduzir hiperglicemia, para o tratamento de dislipidemia e obesidade; ou doenças tais como doenças cardiovasculares, que compreendem aterosclerose, isquemia do miocárdio. A presente invenção também se relaciona com a utilização de pelo menos um composto da fórmula geral (I), bem como com as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epimeros e polimorfos, e suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de patologias associadas à hiperglicemia, preferencialmente para o tratamento de diabetes, mais preferencialmente para a prevenção e/ou o tratamento de 27 diabetes de tipo II e patologias associadas a patologias metabólicas, hipercolesteremia, hiperlipidemia, que são aumentadas por hiperinsulinemia e hiperglicemia; para o tratamento de doenças escolhidas a partir de complicações microvasculares e macrovasculares relacionadas com a diabetes, tais como hipertensão arterial, processos inflamatórios, microangiopatia, macroangiopatia, retinopatia e neuropatia; para reduzir hiperglicemia, para o tratamento de dislipidemia e obesidade; ou doenças tais como doenças cardiovasculares, que compreendem aterosclerose, isquemia do miocárdio. A presente invenção também se relaciona com um processo de preparar compostos de fórmula (I), como definido acima, de acordo com os seguintes métodos representativos ilustrados no Esquema 1 (Preparação dos intermediários); Esquema 2 (Preparação de derivados de arilpirazinona, Método A) ou Esquema 3 (Preparação de derivados de arilpirazinona, Método B).
Os esquemas seguintes são dados com propósitos representativos, a apenas com a finalidade de facilitar a representação. Não é necessário dizer que, dependendo da natureza dos compostos da fórmula (I) a serem obtidos, as metodologias apresentadas poderão ser adaptadas por uma pessoa perita na técnica através da seleção dos materiais de partida adequados, nos quais a natureza dos substituintes Rl, R2 e R3 poderão ser modificados, especialmente como uma função da natureza e comprimento da cadeia desejada.
Os compostos úteis de acordo com a invenção poderão ser preparados, a menos que especificamente especificado, através da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, pelos quais se consideram os métodos utilizados até agora 28 ou descritos na literatura, patentes ou pedidos de patente, o Chemical Abstracts e na Internet.
Preparação dos intermediários
Esquema 1:
(3) (4) em que RI é como definido acima na fórmula (I). os compostos (2) são preparados por reação de dietiloxalato (1) com uma amina na presença de um sal de amónio quaternário, tal como aliquat 336, num solvente inerte, tal como clorofórmio, tolueno ou diclorometano, à uma temperatura entre 20 °C e o refluxo durante 24 até 100 h.
Os intermediários (3) , com uma cadeia lateral contendo um aldeido protegido na forma de um acetal, são preparados por reação dos compostos de fórmula (2) com um dialquilacetato aminoacetaldeido protegido, tal como (2,2— dimetoxietil)amina. A reação é levada a cabo num solvente, tal como um álcool, por exemplo 2-propanol, a uma temperatura entre 20 °C e o refluxo, durante 1 até 24 h.
As pirazinonas (4) podem ser preparadas por ciclização do composto (3) sob condições acidicas, por exemplo num solvente, tal como ácido acético, e quantidade catalítica 29 de ácido clorídrico concentrado, a uma temperatura entre 20 °C e o refluxo durante 1 até 24 h.
Preparação de derivados de arilpirazinona.
Esquema 2: Método Ά R1,
A OH R1 Eromaçàc
A
Br
H0-b-A i OH R1 vY* (4> (5) (í) em que RI e A são como definido acima na fórmula (I).
As 3-bromopirazinonas (5) são preparadas por bromação das 3-hidroxipirazinonas correspondentes (4), utilizando um agente de bromação, tal como POBr3, num solvente inerte, tal como 1,2-dicloroetano, a uma temperatura entre 20 °C e o refluxo, mais preferencialmente refluxo, durante 1 até 24 h.
As arilpirazinonas (I) são preparadas fazendo reagir as 3-bromopirazinonas (5) com ácidos borónicos apropriados ou ésteres (cíclicos ou não) de ácidos borónicos na presença de uma base, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, e um catalisador, tal como cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) , num solvente inerte, tal como dimetilformamida ou tolueno, a uma temperatura e entre 20 °C e o refluxo, mais preferencialmente refluxo, durante 1 até 24 h. 30
Esquema 3: Método B 0 1 Protôção aJL· HjN— NHj (7) I OH pg (8)
Pg' o
RI
,NH (9)
Desproteção
V «VN ° Ά (0 em que Rl, R2, R3 e A são com definido acima na fórmula (I) · O derivado aminoácido é protegido utilizando os métodos conhecidos.
Pg são grupos de proteção conhecidos utilizados para a proteção de aminas. A função amino de derivados de aminoácidos (7) é protegida utilizando os métodos conhecidos na técnica. Nestas fórmulas Pg é um grupo de proteção da função amina, tal como aqueles descritos por T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991), preferencialmente um radical terc-butoxicarbonilo ou um radical benziloxicarbonilo (Cbz).
Por exemplo, os aminoácidos (7) podem ser protegidos utilizando di-terc-butildicarbonato para originar compostos (8) em que Pg é um radical terc-butoxicarbonilo.
As amidas (9) são preparadas pela reação de compostos (8) com aminas selecionadas. De modo a ativar os ácidos carboxílicos, podem ser utilizados agentes de acoplamento, tais como 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) ou 31 hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfónio (PyBOP). Podem ser também utilizados carbonildiimidazole (CDI) ou diciclohexilcarbodiimida (DCC) como agentes de acoplamento.
As amidas (9) podem também ser preparadas diretamente a partir dos ácidos carboxilicos correspondentes (8) por geração in sítu de anidridos mistos. A reação de acoplamento é usualmente levada a cabo na presença de uma amina terciária, tal como N-metilmorfolina (NMM), trietilamina (TEA) ou diisopropiletilamina (DIPEA), num solvente orgânico selecionado de entre aqueles utilizados geralmente para a preparação da amida. Os solventes preferidos para a reação de acoplamento são acetato de etilo (AcOEt), dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP) ou tetrahidrofurano (THF). Os anidridos misturados preparados, por exemplo, por tratamento de compostos (8) com cloroformato de isobutilo na presença de 4-metilmorfolina por reação com aminas originam o composto (9). A reação pode ser levada a cabo num solvente, tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura entre -50 °C até 0 °C, durante 1 até 6 h. O composto (10) é preparado a partir do composto (9) utilizando os métodos de desproteção conhecidos por aqueles peritos na técnica e particularmente aqueles descritos por T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) . A desproteção de aminas protegidas com BOC pode ser conseguida pela utilização de ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético (CF3COOH), ou ácido mineral, tal como ácido clorídrico (HC1).
Por exemplo, a função amino de (9) pode ser desprotegida pela utilização de ácido clorídrico em dioxano, a uma 32 temperatura de 0 °C até ao refluxo, preferencialmente à temperatura ambiente.
As reações de desproteção podem também ser levadas a cabo por meios de hidrogenação catalítica.
Os compostos (I) são preparados por reação dos compostos (10) com derivados 1,2-dicarbonilo, tal como oxaldeído, ou derivados de 1,2-diona cíclica, tal como ciclohexano-1,2-diona ou ciclopentano-1,2-diona, opcionalmente substituídos. A ciclização pode ser levada a cabo num solvente, tal como metanol, na presença de uma base mineral, tal como hidróxido de sódio, a uma temperatura entre -50 °C até 0 °C, durante 1 até 10 h, preferencialmente entre -40 °C e -20 °C.
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção sem, contudo, a limitar. Os materiais de partida utilizados são produtos conhecidos ou produtos preparados de acordo com procedimentos conhecidos. As percentagens são expressas numa base de peso, salvo mencionado o contrário.
Os compostos foram caracterizados especialmente através das seguintes técnicas analíticas.
Os espectros de RMN foram adquiridos utilizando um espectrómetro de RMN de 300 MHz, Avance DPX da Bruker.
As massas foram determinadas por HPLC acoplado a um detetor de massa, Series 1100 da Agilent. Os pontos de fusão (p.f.) foram medidos num Stuart Scientific block. 33
Exemplos:
Exemplo 1: etil(etilamino)(oxo)acetato
A 135,8 mL (1000 mM) de oxalato dietílico e lg de aliquat 336, em 1000 mL de diclorometano, foram adicionados 30 mL (1000 mM) de etilamina a 70% em água. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h. A mistura reacional foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob vácuo para originar um óleo, que foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de silica gel, utilizando como eluente diclorometano/dimetilcetona (95/5), para originar 59,9 g de etil (etilamino) (oxo)acetato como um óleo. Rendimento: 41.3%. RMN (300 MHz/DMSO-de) δ (ppm) : 1,06 (t, 3H) , 1,28 (t, 3H) , 3,17 (m, 2H) , 4,22 (q, 2H) , 8,92 (s, 1H) .
Exemplo 2: N-(2,2-dimetoxietil)-Ν'-etiletanodiamida
59,9 g (412,6 mM) de etil (etilamino) (oxo) acetato e 45 mL (412,6 mM) de (2,2-dimetoxietil) amina, em 480 mL de 2-propanol, foram agitados à temperatura ambiente durante 16 h. Um precipitado branco foi filtrado, lavado com 2-propanol e seco sob vácuo para originar 67,8 g de N-(2,2-dimetoxietil)-Ν'-etiletanodiamida. Rendimento: 80,5%. 34 RMN 2H (30 0 MHz/DMSO-d6) δ (ppm) : 1,07 (t, 3H) , 3,15 (m, 2H), 3,27 (m, 8H), 4,51 (m, 1H) , 8,62 (m, 1H) , 8,81 (m, 1H)
Exemplo 3: l-etil-3-hidroxipirazino-2(1H)-ona
67,5 g (330 mM) de N-(2,2-dimetoxietil)-N'-etiletanodiamida e 2 mL de ácido clorídrico concentrado, em 390 mL de ácido acético, foram sujeitos ao refluxo sob agitação durante 1 h. O solvente foi removido sob vácuo para originar um óleo, que foi purificado adicionalmente por cromatografia em coluna de sílica gel, utilizando como eluente diclorometano/metanol (95/5) para originar 37 g de 1-etil-3-hidroxipirazino-2(1H)-ona como um óleo.
Rendimento: 79,5%. RMN (300 MHz/DMSO-de) δ (ppm) : l,20(t, 3H) , 3,73(q, 2H) , 6,34 (d, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 11,22 (s, 1H) . Método A:
Exemplo 4: 3-bromo-l-etilpirazin-2(1H)-ona
O
O H3C'
'N
OH
N >
Br
N 10,5 g (75 mM) de 1-etil-3-hidroxipirazino-2(1H)-ona e 23,1 g (80,5 mM) de oxibrometo de fósforo em 75 mL de dicloroetano foram sujeitos ao refluxo sob agitação durante 35 2 h. A mistura reacional foi seguidamente neutralizada até pH 7-8 com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, enquanto se mantinha a temperatura a 10 °C. A mistura reacional foi seguidamente agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada água e a fase orgânica foi extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob vácuo. O composto foi purificado adicionalmente por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando diclorometano como eluente para originar 6,1 g de 3-bromo-l-etilpirazin-2(1H) -ona como um sólido. Rendimento: 40,2 o. Ό RMN (30 0 MHz/DMSO-dg) δ (ppm) : 1,18 (t, 3H) , 3,87 (q, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Os compostos seguintes foram obtidos utilizando o mesmo procedimento como no Exemplo 4:
Exemplo 4-2: 3-bromo-l-metilpirazin-2(lff)-ona
O
RMN (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm) : 3,51 (s, 3H) , 7,18 (d, 1H), 7,80 (d, 1H)
Exemplo 4-3: 3-bromo-l-butilpirazin-2(1H)-ona
O
36 RMN (300 MHz / DMSQ-d6) δ (ppm) : 0,90 (t, 3H) , 1,30 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 3,93 (t, 2H) , 7,20 (d, 1 H) , 7,79 (d, 1H)
Exemplo 4-4: 3-bromo-l-propilpirazin-2 (1H)-ona
O
C7H9BrN20 = 217,06 Massa 218,0 (M+l)
Exemplo 5: 3-(4-clorofenil)-l-etilpirazin-2(1H)-ona
A 200 mg (0,98 mM) de 3-bromo-l-etilpirazin-2(1H)-ona e 57 mg (0,05 mM) de tetraquistrifenilfosfina paládio em 4 mL de tolueno foram adicionados, sob nitrogénio, 231,0 mg (1,48 mM) de ácido 4-clorofenilborónico e 2,9 mL de solução aquosa de carbonato de sódio 2 Μ. A mistura foi agitada durante 3 h ao refluxo sob atmosfera de nitrogénio, e seguidamente à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. O composto foi purificado através de uma camada de silica, eluindo com diclorometano, que originou 110 mg de 3-(4-clorofenil)-1-etilpirazin-2(lH)-ona como um sólido.
Rendimento: 56%. RMN 1R (300 MHz / DMSQ-d6) δ (ppm) : 1,31 (t, 3H) , 4,03 (q, 2H) , 7,50 (m, 3H) , 7,81 (d, 1H) , 8,30 (m, 2H) 37
Ci2HhC1N20 = 234, 68 Massa 235, 0 (M+l)
Exemplo 5-2: l-etil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]pirazin- 2 (1H) -ona
H3C
3 RMN (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm) : 1,31 (t, 3H) , 3, 01 (s 3H) , 4,03 (q, 2H) , 6,52 (d, 1H), 7,94 (d, 2H) , 8, 06 (d 2H), 8,38 (d, 1H)
p.f.: 108-110 °C
Exemplo 5-3: l-etil-3-(lH-indol-5-il)pirazin-2(1H)-ona
C14H13N3O = 239, 27 Massa 240,1 (M+l)
Exemplo 5-4: 3-(2-etoxifenil)-l-etilpirazin-2(1H)-ona
Ci4Hi6N202= 244,29 Massa 245, 1 (M+l)
Exemplo 5-5: 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-l-etilpirazin-2(1H)- ona 38
Exemplo 5-6: l-etil-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin- 2 (1H) -ona
H.C' C13H11F3N2O2 = 284,23 Massa 285, 1 (M+l)
Exemplo 5-7 2 (1H) -ona l-etil-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirazin-
H,C N
ín. ,N OMe C13H13FN2O2 = 248,25 Massa 249, 1 (M+l)
Exemplo 5-8: 3-(4-terc-butilfenil)-l-etilpirazin-2(1H) -ona
CigH20N2O = 256, 34 Massa 257,1 (M+l)
Exemplo 5-9: l-etil-3-(4-metoxifenil)pirazin-2(1H)-ona
C13H14N2O2 = 230,26 Massa 231,1 (M+l) 39
Exemplo 5-10: l-etil-3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazin- 2 (1H) -ona
C13H11F3N2O = 268,23 Massa 269, 0 (M+l)
Exemplo 5-11: l-etil-3-(4-fluorofenil)pirazin-2(1H)-ona
Ci2HnFN20= 218,23 Massa 219,0 (M+l)
Exemplo 5-12: l-etil-3-(4-metilfenil)pirazin-2(1H)-ona
Ci3Hi4N20 = 214,26 Massa 215,1 (M+l)
Exemplo 5-13: l-etil-3-fenilpirazin-2(1H)-ona
Ci2Hi2N20 = 200,24 Massa 201,1 (M+l)
Exemplo 5-14: l-etil-3-quinolin-6-ilpirazin-2(1H)-ona
C15H13N3O = 251,28 Massa 252,1 (M+l) 40
Exemplo 5-15: ácido 4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)benzoico
COOH RMN (300 MHz/CDC13) δ (ppm) : 1,38 (t, 3H) , 3,99 (q, 2H) ,
7,18 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 8,10 (m, 2H) , 8,39 (m, 2H) p.f.: 170 °C
Exemplo 5-16: l-etil-3-(lH-indol-6-il)pirazin-2(1H)-ona
C14H13N3O = 239,27 Massa 240,1 (M+l)
p.f.: 17 0 °C
Exemplo 6: ácido [(terc-butoxicarbonil)amino](4-clorofenil) acético
A 25 g (134,6 mM) de amino (4-clorofenil) acético em 270 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N foram adicionados 34 g (156 mM) de di-terc-butildicarbonato. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob vácuo para originar 34,3 g de ácido [(terc-butoxicarbonil) amino ] (4-clorofenil) acético como um composto oleoso. Rendimento: 89,2%. 41 RMN (300 MHz / DMSQ-dfi) δ (ppm) : 1,40 (s, 9H) , 5,14 (d, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,62 (d, 1H)
Exemplo 7 : 1-(4-clorofenil)-2-(etilamino)-2- oxoetilocarbamato terc-butilico
A 1,1 g (3,85 mM) de ácido [(terc-butoxicarbonil)amino](4-clorofenil) acético em 10 mL de tetrahidrofurano foram adicionados, sob agitação a -25 °C, 0,5 mL (4,6 mM) de 4-metil morfolina e 0,52 mL (4,0 mM) de cloroformato de isobutilo. Após 10 min foram adicionados seguidamente, a -25 °C sob agitação, 1,9 mL (3,85 mM) de etilamina 2 M em tetrahidrofurano. A mistura reacional foi agitada a -25 °C durante 1 h, e à temperatura ambiente durante 16h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para originar um óleo, que foi purificado adicionalmente por cromatografia em coluna de silica gel, utilizando diclorometano/ciclohexano (75/25) como eluente, para originar 520 mg de 1-(4-clorofenil)-2-(etilamino)-2-oxoetilcarbamato terc-butilico como um sólido branco. Rendimento: 43%. RMN (300 MHz / DMSO~d6) δ (ppm) : 0,99 (t, 3H) , 1,39 (s, 9H) , 3,08 (m, 2H) , 5,14 (d, 1 H) , 7,35 (d, 1 H) , 7,42 (s, 4H) , 8,19 (t, 1H) .
Exemplo 8: 2-amino-2-(4-clorofenil)-N-etilacetamida 42
Uma solução de 516 mg (1,65 mM) de 1-(4-clorofenil) -2-(etilamino)-2-oxoetilcarbamato terc-butílico em 2 mL de solução de ácido clorídrico 4N-dioxano foram agitados à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi neutralizada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob vácuo para originar 350 mg de 2-amino-2-(4-clorofenil)-N-etilacetamida como um óleo.
Rendimento: 99,8%. RMN (300 MHz / DMSO~d6) δ (ppm) : 1,01 (t, 3H) , 2,27 (s, 2H) , 3,08 (m, 2H) , 4,32 (s, 1H) , 4,32 (s, 1H) , 7,39 (m, 4H) , 8,09 (m, 1H)
Os seguintes compostos foram obtidos utilizando o mesmo procedimento que no Exemplo 8
Exemplo 8-2: 2-amino-N-ciclopropil-2-fenilacetamida, cloridrato
RMN (300 MHz / DMSO~d6) δ (ppm): 0,24 (m, 4H), 2,46 (m, 1H) , 4,72 (s, 1H), 7,22 (m, 3H) , 7,39 (m, 2H) , 8,62 (s, 3H), 8,85 (d, 1H)
Exemplo 8-3: 2-amino-N-(ciclopropilmetil)-2-fenilacetamida, cloridrato 43
RMN (300 MHz / DMSO~d6) δ (ppm): 0,10 (m, 2H), 0,35 (m, 2H) , 0,83 (m, 1H) , 2,95 (m, 2H) , 4,99 (s, 1H) , 7,39 (m, 3H), 7,49 (m, 2H), 8,72 (m, 4H)
Exemplo 8-4: 2-amino-N-(terc-butil)-2-(4- clorofenil)acetamida, cloridrato
ΝΗ2 RMN (300 MHz / DMSQ-d6) δ (ppm) : 1,24 (s, 9H) , 4,97 (s, 1H), 7,56 (s, 4H), 8,40 (s, 1H), 8,72 (s, 3H)
Exemplo 8-5: 2-amino-2-(4-clorofenil)-N-isobutilacetamida, cloridrato
RMN (300 MHz / DMSO~d6) δ (ppm) : 0,75 (dd, 6H) , 1,68 (m, 1H) , 2,94 (m, 2H) , 3,59 (s, 1H) , 7,57 (s, 4H) , 8,60 (m, 1H), 8,70 (s, 3H) Exemplo 8 -6: 2-amino-N-isopropil-2-fenilacetamida, cloridrato RMN (300 MHz / DMSO-d6) δ (ppm) : 0,96 (d, 3H) , 1, 13 (d 3H) , 3,85 (m, 1H) , 4,95 (m, 1 H), 7,42 (m, 3H) , 7,57 (m 2H) , 8,82 (m, 4H)
44
Exemplo 9: 3-(4-clorofenil)-l-etil-5,6,7,8- tetrahidroquinoxalin-2(1H)-ona
A 330 mg (1,55 mM) de 2-amino-2-(4-clorofenil)-N-etilacetamida em 3,5 mL de metanol a -35 °C foram adicionados 174,1 mg (1,55 mM) de ciclohexano-1,2-diona e 310 mL de uma solução aquosa 10 N de hidróxido de sódio. Após agitação a -35 °C durante hora, a mistura reacional foi seguidamente agitada a 5°C durante 3 h e à temperatura ambiente durante 16 h. Após adição de água, a mistura reacional foi acidificada com ácido cloridrico e extraida duas vezes com diclorometano. A fase orgânica combinada foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi seguidamente removido sob vácuo para originar um sólido castanho, que foi purificado adicionalmente por cromatografia em coluna de silica gel, utilizando como eluente diclorometano/ciclohexano (75/25), para originar 192 mg de 3-(4-clorofenil)-l-etil-5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2(1H)-ona como um sólido amarelo. Rendimento: 42,8%. RMN (300 MHz / DMS0~d6) δ (ppm) : 1,24 (t, 3H) , 1,78 (m, 4H) , 2,70 (t, 2H) , 2,83 (t, 2H) , 4,08 (q, 2H) , 7,48 (d, 2H), 8,37 (d, 2H).
Ci6Hi7C1N20 = 288,77 Massa 289,1 (M+l)
p.f.: 110-113 °C
Os compostos seguintes foram obtidos utilizando o mesmo procedimento como no Exemplo 9:
Exemplo 9-2: l-ciclopropil-3-fenilpirazin-2(1H)-ona 45
ExemploExemplo RMN 2H), 1, H), 7,7Exemplo 9-3
C13H12N2O = 212,25 Massa 213,1 (M+l)3-fenil-l-propilpirazin-2(1H)-ona O 9-4 I 1' C13H14N2O = 214,26 Massa 215,1 (M+l)l-butil-3-fenilpirazin-2(1H)-ona
(300 MHz / DMSQ-CÍ6) δ (ppm) : 0,86 (t, 3H) , 1,42 (m, 82 (m, 2H) , 4,97 (m, 2H) , 7,49 (m, 3H) , 7,60 (d, 1 9 (d, 1 H), 8,31 (m, 2H)9-5: l-isobutil-3-fenilpirazin-2(1H) -ona h3c
Exemplo
Ci4Hi6N20 = 228,29 Massa 229, 1 (M+l)9-6: 1-(ciclopropilmetil)-3-fenilpirazin-2(1H) -ona
46 RMN (300 MHz / DMSO~d6) δ (ppm) : 0,21 (m, 2H) , 0,30 (m, 2H) , 1,04 (m, 1H) , 3,62 (d, 2H) , 7,21 (m, 3H) , 7,28 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,05 (m, 2H)
Exemplo 9-7: 3-(4-clorofenil)-l-isobutilpirazin-2(1H)-ona h3c
Ci C14H15CIN2O = 262,73 Massa 263, 1 (M+l)
Exemplo 9-8: 3-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)pirazin- 2 (1H) -ona
C14H13CIN2O = 260,72 Massa 261,1 (M+l) Exemplo 9-9: l-isopropil-3-fenilpirazin-2(1H)-ona
WN
L RMN (300 MHz / DMS0~d6) δ (ppm) : 1,43 (d, 6H) , 5,15 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,30 (m, 2H)
ENSAIOS BIOLÓGICOS
As células INS-1 foram selecionadas para avaliar os nossos compostos relativamente à sua resposta superior à glucose e a outros secretores de insulina fisiológicos e farmacológicos. 47
Cultura de células pancreáticas INS-1
As células INS-1 foram cultivadas em meio completo, RPMI1640 contendo piruvato de sódio 1 mM, 2-mercaptoetanol 50 μΜ, glutamina 2 mM, HEPES 10 mM, penicilina 100 IU/mL, e estreptomicina (CM) 100 pg/mL, suplementado com glucose lOm M, e soro bovino fetal inativado pelo calor (FCS) 10% (vol/vol), como descrito por Asfari et al. (Endocrinology 130: 167-178, 1992).
Ensaio de secreção de insulina
As células INS-1 foram colocadas e cultivadas em placas de 48 poços. Após 2 dias de cultura, o meio foi removido e as células foram cultivadas durante 24 h com uma mudança de meio para glucose 5 mM, FCS a 1 %. As células foram em seguida lavadas com tampão HEPES Bicarbonato de Krebs-Ringer (KRBH; NaCl 135 mM; KC1 3,6 mM; NaHC03 5 mM; NaH2P04 0,5 mM; MgCl2 0,5 mM; CaCl2 1,5 mM e HEPES 10 mM; pH 7,4) BSA a 0,1% contendo glucose 2,8 mM e pré-incubadas durante 30 min a 37 °C no mesmo tampão. As células foram em seguida lavadas duas vezes e incubada durante 1 h em KRBH 0,1 % BSA contendo glucose 4,2 mM e diferentes concentrações da molécula testada. A concentração de insulina nos sobrenadantes recolhidos foi medida com ELISA utilizando anticorpo de insulina de rato (Insulin Rat Elit PLUS, cat. ref 10-1145-01).
Os resultados de secreção de insulina são expressos em % de controlo (glucose 4,2 mM). 4
Secreção de insulina em células INS-1 (glucose a 4,2 mM)
Exemplo % de Ctrl a 10 μΜ de cpd % de Ctrl a 50 μΜ de cpd 9 343 371 9-3 145 182 9-7 140 338 9-8 172 333 5-5 158 204
Lisboa, 30 de Outubro de 2013

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula geral (I) Rt !
em que: RI é selecionado a partir alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alcoxialquilo, cada um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y; R2 é selecionado a cicloalquilo; partir de hidrogénio, alquilo, R3 é selecionado a partir cicloalquilo; hidrogénio, alquilo, A é selecionado a partir de arilo, heteroarilo, arilalquilo, em que os grupos alquilo, arilo e heteroarilo podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y; Y é: hidroxi, tio, halogénio, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, arilo, aril sulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, SF5, dois grupos Y podem formar um metilenodioxi; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, em que os grupos alquilo, arilo e 2 heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y, R5 e R6 tomados conjuntamente podem constituir um heterociclo; R2 e R3 podem constituir um ciclo que corresponde à fórmula geral (II) R1 I
R4 em que: RI e A são definidos como acima; n = 3, 4, 5; R4 representa um ou mais substituintes selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, em que os grupos alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes, selecionados a partir de hidroxi, halogénio, alquilo, alcoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilsulfonilo, NR7R8; R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo; bem como as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros e polimorfos, e suas misturas, e seus sais aceitáveis farmaceuticamente; com a condição de que os compostos seguintes sejam excluídos: 3 (i) l-Metil-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-lH-quinoxalin-2-ona
(ii) l-Metil-3-fenil-l,5,6,7,8, 9-hexahidro- cicloheptanirazin-2-ona
(iii) l-Pent-4-enil-3-fenil-lH-pirazin-2-ona
(iv) N-[2-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]-acetamida
(v) l-Metil-3-(2-metilamino-fenil)-lH-pirazin-2-ona
2. Um composto de acordo com reivindicação 1, em que: RI é selecionado a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, cada um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y; R2 é selecionado a partir hidrogénio, alquilo, cicloalquilo; R3 é selecionado a partir hidrogénio, alquilo, cicloalquilo; A é selecionado a partir arilo, heteroarilo, em que os grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y; Y é: hidroxi, tio, halogénio, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, arilo, aril sulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, SF5, dois grupos Y podem formar um metilenodioxi; 5 R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; em que os grupos alquilo, arilo e heteroarilo podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir de Y; R5 e R6 juntos podem constituir um heterociclo; R2 e R3 podem constituir um ciclo que corresponde à fórmula geral (II), R1
(II) em que: RI e A são definidos como acima; n = 3,4,5; R4 representa um ou mais substituintes selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo; em que os grupos alquilo, cicloalquilo e arilo podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes, selecionados a partir de hidroxi, halogénio, alquilo, alcoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilsulfonilo; bem como as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epimeros e polimorfos, e suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que RI é: etilo, propilo, 6 isopropilo, butilo; sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo.
(4) -►
H(X OH *· R1
A (D (5) c) fazer reagir um composto de fórmula (5) com ácidos borónicos ou ésteres de ácidos borónicos, em que A é como definido na reivindicação 1, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, e um catalisador, tal como cloreto de bis (trifenilfosfino)paládio(II), num solvente inerte, para originar os compostos de fórmula (I) assim como as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros e polimorfos, e suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 e R3 são selecionados independentemente a partir de hidrogénio, alquilo ou constituem um ciclo, que corresponde a tetrahidroquinoxalin-2(lff)-ona.
4 (vi) 1,5,6-Trimetil-3-fenil-lH-pirazin-2-ona 4
(vii) l-Metil-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1H-pirazin-2-ona
o
5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 e R3 são hidrogénio ou constituem um ciclo, que corresponde a tetrahidroquinoxalin-2(1H)-ona.
Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que A é: fenilo, indolilo, quinolinilo; cada um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de Y, como definido na reivindicação 1.
7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que Y é: halogénio, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxi, alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, 2 grupos Y podem formar um metilenodioxi.
8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, selecionado a partir dos compostos seguintes: l-ciclopropil-3-fenilpirazin-2 (1H) -ona; 1-(ciclopropilmetil)-3-fenilpirazin-2(1H)-ona; l-etil-3- (4 — fluorofenil)pirazin-2(1H)-ona; 7 l-etil-3-(4-metoxifenil)pirazin-2(1H)-ona; l-etil-3-(4-metilfenil)pirazin-2(1H)-ona; l-etil-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirazin-2(1H)-ona; l-etil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]pirazin-2(1H)-ona; l-etil-3-[4- (trifluorometoxi)fenil]pirazin-(1H) -ona; l-etil-3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazin-2(1H)-ona; l-etil-3-fenilpirazin-2(1H) -ona; l-etil-3-(lH-indol-5-il)pirazin-2(1H)-ona; l-etil-3-(lH-indol-6-il)pirazin-2(1H)-ona; l-etil-3-quinolin-6-ilpirazin-2(1H)-ona; l-isopropil-3-fenilpirazin-2(lff)-ona; l-butil-3-fenilpirazin-2(1H)-ona; l-isobutil-3-fenilpirazin-2(1H)-ona; 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-l-etilpirazin-2(1H)-ona; 3- (2-etoxifenil)-l-etilpirazin-2(1H)-ona; 3-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)pirazin-2(1H)-ona; 3-(4-clorofenil)-l-etil-5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2(1H)-ona; 3-(4-clorofenil)-l-etilpirazin-2(1H)-ona; 3-(4-clorofenil)-l-isobutilpirazin-2(1H)-ona; 3-(4-terc-butilfenil)-l-etilopirazin-2(1H)-ona; 3-fenil-l-propilpirazin-2(1H)-ona; ácido 4- (4-etil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2- il)benzóico; assim como as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epimeros e polimorfos, e suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
9. Um composto de acordo com reivindicação 8, selecionado a partir dos compostos seguintes: 8 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-l-etilpirazin-2(1H)-ona; 3-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)pirazin-2(1H)-ona; 3- (4-clorofenil)-l-etil-5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2 (1H) -ona; 3- (4-clorofenil) -l-isobutilpirazin-2 (líí) -ona; 3-fenil-l-propilpirazin-2(1H)-ona; assim como as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epimeros e polimorfos, e suas misturas, e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis.
10. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, o processo que compreende: a) fazer reagir um composto de fórmula (1)
O) (4) com uma amina RI-NH2, em que RI é como definido na reivindicação 1, na presença de um sal de amónio quaternário, tal como aliquat 336, num solvente inerte, para originar um composto de fórmula (2); fazer reagir um composto de fórmula (2) com um com um dialquilacetato aminoacetaldeido protegido, tal como 9 (2,2-dimetoxietil)amina num álcool, tal como 2-propanol, para originar um composto de fórmula (3); ciclizar um composto de fórmula (3) sob condições acidicas, num solvente, tal como ácido acético, uma quantidade catalítica de ácido clorídrico concentrado, para originar um composto de fórmula (4); b) bromar o composto de fórmula (4), em que RI é como definido na reivindicação 1, utilizando um agente de bromação, tal como POBr3, num solvente inerte para originar um composto de fórmula (5); 9 R1
11. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, o processo que compreende: proteger a amino função dos derivados de aminoácido de fórmula (7), em que A é como definido na reivindicação 1, 10
com um grupo protetor da função amina, Pg, preferencialmente um grupo terc-butoxicarbonilo ou um grupo benziloxicarbonilo, para originar um composto de fórmula (8); fazer reagir um composto de fórmula (8) com uma amina R1-NH2, em que RI é como definido na reivindicação 1, na presença de agentes de acoplamento, tais como 1-hidroxibenzotriazole, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfónio, carbonildiimidazole ou diciclohexilcarbodiimida, ou através de geração in situ de anidrido misto, por reação e.g. com cloroformato de isobutilo, na presença de uma amina terciária, tal como N-metilmorfolina, trietilamina ou diisopropiletilamina, num solvente orgânico, para originar uma amida de fórmula (9); desproteger a função amino de compostos de fórmula (9) , através da utilização de um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético, ou ácido mineral, tal como ácido clorídrico, ou por hidrogenação catalítica, num solvente, para originar um composto de fórmula (10) ; ciclizar um composto de fórmula (10) com derivados de 1,2-dicarbonilo, tais como oxaldeído, ou derivados cíclicos de 1,2-diona, tais como ciclohexano-1,2-diona ou ciclopentano-1,2-diona, opcionalmente substituídos, em que R2 e R3 são como definido na reivindicação 1, num solvente, na presença de uma base mineral, tal 11 como hidróxido de sódio, para originar compostos de fórmula (I) assim como as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros e polimorfos, e suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. Uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de fórmula geral (I), e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com as reivindicações 1 a 9 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Um composto de fórmula geral (I), em que Rl, R2, R3 e A são como definido na reivindicação 1, assim como as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epimeros e polimorfos, e suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de patologias associadas à hiperglicemia, para a preparação de um medicamento que induz a secreção de insulina em resposta à concentração de glucose, preferencialmente para o tratamento de diabetes, mais preferencialmente para a prevenção e/ou o tratamento de diabetes de tipo II e patologias associadas a patologias metabólicas, hipercolesteremia, hiperlipidemia, que são aumentadas por hiperinsulinemia e hiperglicemia; para o tratamento de doenças escolhidas a partir de complicações microvasculares e macrovasculares relacionadas com a diabetes, tais como hipertensão arterial, processos inflamatórios, microangiopatia, macroangiopatia, retinopatia e neuropatia; para reduzir hiperglicemia, para o tratamento de dislipidemia e obesidade; ou doenças tais como doenças 12 cardiovasculares, que compreendem aterosclerose, isquemia do miocárdio.
14. Medicamento que compreende pelo menos um composto de fórmula qeral (I), em que Rl, R2, R3 e A são como definido na reivindicação 1, assim como as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epimeros e polimorfos, e suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, utilizar na prevenção e/ou tratamento de patoloqias associadas à hiperqlicemia, para a preparação de um medicamento que induz a secreção de insulina em resposta à concentração de qlucose, preferencialmente para o tratamento de diabetes, mais preferencialmente para a prevenção e/ou o tratamento de diabetes de tipo II e patologias associadas a patologias metabólicas, hipercolesteremia, hiperlipidemia, que são aumentadas por hiperinsulinemia e hiperglicemia; para o tratamento de doenças escolhidas a partir de complicações microvasculares e macrovasculares relacionadas com a diabetes, tais como hipertensão arterial, processos inflamatórios, microangiopatia, macroangiopatia, retinopatia e neuropatia; para reduzir hiperglicemia, para o tratamento de dislipidemia e obesidade; ou doenças tais como doenças cardiovasculares, que compreendem aterosclerose, isquemia do miocárdio.
15. Utilização de um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que Rl, R2, R3 e A são como definido na reivindicação 1, assim como as suas formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epimeros e polimorfos, e suas misturas, e os seus sais f armaceuticamente 13 aceitáveis, para a preparação de um medicamento, para a prevenção e/ou tratamento de patologias associadas à hiperglicemia. Lisboa, 30 de Outubro de 2013
PT97377832T 2008-04-29 2009-03-31 Derivados de arilpirazinona estimuladores da secreção de insulina, métodos para a sua obtenção e seu uso para o tratamento da diabetes PT2268624E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08008165 2008-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2268624E true PT2268624E (pt) 2013-11-07

Family

ID=40589704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT97377832T PT2268624E (pt) 2008-04-29 2009-03-31 Derivados de arilpirazinona estimuladores da secreção de insulina, métodos para a sua obtenção e seu uso para o tratamento da diabetes

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8815859B2 (pt)
EP (1) EP2268624B1 (pt)
JP (1) JP5498482B2 (pt)
KR (1) KR101687419B1 (pt)
CN (1) CN102015661B (pt)
AR (1) AR071518A1 (pt)
AU (1) AU2009242720B2 (pt)
BR (1) BRPI0910833A2 (pt)
CA (1) CA2722813C (pt)
CO (1) CO6310997A2 (pt)
CY (1) CY1114531T1 (pt)
DK (1) DK2268624T3 (pt)
EA (1) EA022345B1 (pt)
EC (1) ECSP10010642A (pt)
ES (1) ES2433210T3 (pt)
HR (1) HRP20130992T1 (pt)
IL (1) IL208959A (pt)
MX (1) MX2010011792A (pt)
NZ (1) NZ589555A (pt)
PL (1) PL2268624T3 (pt)
PT (1) PT2268624E (pt)
SI (1) SI2268624T1 (pt)
UA (1) UA103191C2 (pt)
WO (1) WO2009132739A1 (pt)
ZA (1) ZA201008505B (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102164909A (zh) * 2008-09-26 2011-08-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗hcv的吡啶或吡嗪衍生物
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013066838A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN104628661A (zh) * 2015-02-05 2015-05-20 北京理工大学 一类喹喔啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、制备方法及用途
CN114907323B (zh) * 2022-05-31 2023-08-15 内蒙古民族大学 喹喔啉酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62198671A (ja) 1986-02-25 1987-09-02 Toyo Jozo Co Ltd １−置換アルキル１，２−ジヒドロ−２−ピラジノン誘導体
EP1392309B1 (en) * 2001-05-14 2007-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
DK1534391T3 (da) 2002-07-19 2007-06-11 Biovitrum Ab Nye piperazinyl-pyrazinonderivater til behandling af 5-HT2A-recptor-relaterede forstyrrelser
FR2857867B1 (fr) * 2003-07-25 2005-10-14 Oreal Utilisation en coloration capillaire de derives de ninhydrine portant un groupe heteroalkyle
CA2560796A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers
EP1807074B1 (en) * 2004-11-03 2013-10-23 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
TW200640881A (en) * 2005-02-15 2006-12-01 Du Pont Fungicidal pyrazine derivatives
RU2008129679A (ru) 2005-12-21 2010-01-27 Янссен Фармацевтика Н.В. (Be) Новые замещенные пиразиноновые производные для применения при мсн-1-опосредованных заболеваниях
JP2009541321A (ja) 2006-06-21 2009-11-26 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 細胞増殖阻害剤としてのピラジノン

Also Published As

Publication number Publication date
US9233937B2 (en) 2016-01-12
EA201001688A1 (ru) 2011-06-30
KR20100135313A (ko) 2010-12-24
AU2009242720A1 (en) 2009-11-05
CA2722813C (en) 2017-03-21
PL2268624T3 (pl) 2014-01-31
KR101687419B1 (ko) 2016-12-19
DK2268624T3 (da) 2013-11-04
EP2268624A1 (en) 2011-01-05
NZ589555A (en) 2012-08-31
CN102015661B (zh) 2014-05-14
JP2011518847A (ja) 2011-06-30
US20110046159A1 (en) 2011-02-24
ES2433210T3 (es) 2013-12-09
WO2009132739A1 (en) 2009-11-05
UA103191C2 (ru) 2013-09-25
JP5498482B2 (ja) 2014-05-21
AU2009242720B2 (en) 2014-03-27
ZA201008505B (en) 2012-01-25
IL208959A (en) 2015-09-24
BRPI0910833A2 (pt) 2015-08-11
AR071518A1 (es) 2010-06-23
ECSP10010642A (es) 2010-12-30
IL208959A0 (en) 2011-01-31
US8815859B2 (en) 2014-08-26
CA2722813A1 (en) 2009-11-05
CO6310997A2 (es) 2011-08-22
MX2010011792A (es) 2010-11-25
EA022345B1 (ru) 2015-12-30
CY1114531T1 (el) 2016-10-05
EP2268624B1 (en) 2013-07-31
CN102015661A (zh) 2011-04-13
SI2268624T1 (sl) 2013-12-31
US20140329837A1 (en) 2014-11-06
HRP20130992T1 (hr) 2013-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2328671T3 (es) Compuestos de piperazilpirazinas como antagonistas del receptor de serotonina 5-ht2.
JP5419355B2 (ja) 選択的な５ｈｔ２ａアンタゴニストとしての置換されたビスアリールおよびヘテロアリール化合物
AU2009221327B2 (en) Quinoxalinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
KR20190031518A (ko) 치환된 디아자헤테로비시클릭 화합물 및 그의 용도
JP7291696B2 (ja) アルファｖインテグリン阻害剤としてのピロロピラジン誘導体
KR20230070333A (ko) 옥사디아졸 일시적 수용체 전위 채널 억제제
US9233937B2 (en) Method of stimulating insulin secretion and/or modulating INS-1 kinase with substituted pyrazinones and/or substituted tetrahydroquinoxalinones
ES2543598T3 (es) Derivados de pirazoninona como estimuladores de la secreción de insulina, métodos para su obtención y uso de los mismos para el tratamiento de la diabetes
JP2005538962A (ja) フェニルアミノピリミジンおよびＲｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのその使用
AU2009221213B2 (en) Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
EP2077719B1 (en) Piperidine and pyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP5570434B2 (ja) Ｐａｒ１阻害剤としてのイミダゾピリダジン類、その製造、及び薬剤としての使用
CN118206535A (zh) 细胞周期蛋白k降解剂及其应用
EA045146B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина