EA022345B1 - Производные арилпиразинона в качестве стимуляторов секреции инсулина, способы их получения и их применение для лечения диабета - Google Patents

Производные арилпиразинона в качестве стимуляторов секреции инсулина, способы их получения и их применение для лечения диабета Download PDF

Info

Publication number
EA022345B1
EA022345B1 EA201001688A EA201001688A EA022345B1 EA 022345 B1 EA022345 B1 EA 022345B1 EA 201001688 A EA201001688 A EA 201001688A EA 201001688 A EA201001688 A EA 201001688A EA 022345 B1 EA022345 B1 EA 022345B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
ethyl
compound
groups
term
Prior art date
Application number
EA201001688A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001688A1 (ru
Inventor
Жерар Боттон
Эрик Валё
Кристине Шарон
Мишлине Кергоат
Самер Эльбаваб
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201001688A1 publication Critical patent/EA201001688A1/ru
Publication of EA022345B1 publication Critical patent/EA022345B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным арилпиразинона формулы (I)где R1, R2, R3 и А имеют значения, указанные в п.1, в качестве стимуляторов секреции инсулина. Изобретение также относится к получению и применению этих производных пиразинона для профилактики и/или лечения диабета и связанных патологий.

Description

Настоящее изобретение относится к производным арилпиразинона формулы (I) в качестве стимуляторов секреции инсулина. Изобретение также относится к получению и применению этих производных пиразинона для профилактики и/или лечения диабета и связанных патологий.
Предпосылки создания изобретения
Сахарный диабет 2 типа является одним из наиболее типичных заболеваний во всем мире. В 2007 году его распространение оценивалось на уровне 5,9% (246 млн людей) взрослого населения и оно непрерывно повышается. Это заболевание становится еще более тяжелым, поскольку оно может приводить к серьезным микро- и макроосложнениям, которые могут приводить к инвалидности или летальному исходу, так как диабет является основным фактором риска для сердечно-сосудистых заболеваний и удара.
Диабет 2 типа характеризуется гипергликемией натощак и после приема пищи, в результате двух основных дефектов: резистентности к инсулину на уровни тканей-мишеней и измененной секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Эта последняя аномалия, вероятно, появляется очень рано, так как она уже присутствует на стадии нарушения толерантности к глюкозе (ЮТ) (Мйтакои и др., N. Епд1. 1. Меб. 326: 22-29, 1992). Это наблюдали при осуществлении Британского перспективного исследования сахарного диабета (ИКРИЗ) и было показано, что 50% функции бета-клеток уже нарушена при постановке диагноза диабет, что свидетельствует о том, что истощение функции бета-клеток начинается за 10-12 лет до диагностирования диабета (Но1тап, И1аЬе1ек Кек. С1ш. Ртас1. 40: 821, 1998 ог ИКРИЗ Стоир, И1аЬе1ек 44: 1249-58, 1995).
Недостаточная секреция инсулина обусловливается количественной и качественной недостаточностью бета-клеток, т.е. снижением массы бета-клеток и специфичной недостаточностью секреции инсулина в ответ на глюкозу, в особенности первой фазы секреции, так как ответ на неглюкозные стимуляторы секреции сохраняется (РГеИет и др., Ат. 1. Меб. 70: 579-88, 1981). Важность восстановления нормального профиля высвобождения инсулина в ответ на глюкозу для поддержания гликемического контроля в нормальном диапазоне подтверждается исследования на недиабетических добровольцах, для которых показано, что задержка первой фазы секреции инсулина в ответ на глюкозу приводит к непереносимости глюкозы (Са11ек-Ексапбоп и др., И1аЬе1ек 36: 1167-72, 1987).
Известно, что пероральные противодиабетические средства, доступные для лечения пациентов с диабетом 2, такие как сульфонилмочевины или глиниды, индуцируют секрецию инсулина, путем связывания рецептора сульфонимочевины на К-АТР каналах бета-клеток, что приводит к повышению внутриклеточного содержания кальция и экзоцитозу инсулина. Таким образом, такое высвобождение инсулина полностью зависит от уровня глюкозы в плазме крови и лечение этими молекулами обычно вызывает устойчивую гиперинсулинемию, которая может приводить к тяжелым побочным действия, таким как тяжелая гипогликемия, увеличение веса тела, и увеличения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Дополнительно, пролонгированная гиперинсулинемия, наблюдаемая при лечении с помощью сульфонилмочевин, при отсутствии стабилизирующего действия на массу бета-клеток, может приводить к вторичной недостаточности вследствие истощения бета-клеток, другому вредному побочному действия этих соединений.
Новое лечение диабета 2 типа должно восстанавливать нормальный профиль высвобождения инсулина, в особенности в ответ на глюкозу, при этом сохраняя или повышая массу бета-клеток. Это наблюдается с СЬР-1 аналогами, такими как эксенатид или лираглутид, но эти молекулы являются пептидами и должны вводиться парентеральным путем.
Такие характеристики для новой пероральной небольшой молекулы должны являться большим преимуществом по сравнению с другими противодиабетическими лекарственными средствами.
В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I) являются стимуляторами секреции инсулина, пригодными для лечения диабета и связанных патологий. Они снижают концентрацию глюкозы в плазме путем восстановления недостаточной индуцируемой глюкозой секреции инсулина у диабетиков 2 типа.
В патентной заявке ИЗ 2007082913 описаны соединения пиперидинилпиперазина для лечения заболеваний, опосредованных хемокином, таких как воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, отторжение трансплантата, инфекционные заболевания (например, туберкулоидная лепра), стойкая лекарственная эритема, кожные реакции при гиперчувствительности замедленного типа, диабет I типа, вирусный менингит и опухоли.
В патентной заявке \УО 2004099161 описаны пиразиноны в качестве антагонистов рецептора высвобождения кортикотропина (СКР1) для лечения ЦНС и других заболеваний, в особенности нарушений, связанных с тревожностью, и аффективных расстройств.
В патенте 1Р 63301874 описаны хиноксалины, которые проявляются ингибирующую активность на альдоз-редуктазу и эффективны для лечения осложнений диабета, таких как дефекты заживления ран роговицы, катаракта, заболевания нервной системы, заболевание клеточных мембран или заболевания почек.
- 1 022345
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к производным арилпиразинона формулы (I). Указанные производные являются пригодными для лечения диабета и связанных с ним патологий. Производные арилпиразинона в соответствии с изобретением имеют следующую формулу (I):
в которой К1 выбирают из этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила, октила, деканила, додеканила, гексадецила, октадецила, этенила, 2-пропенила, 2-бутенила, 3бутенила, 2-пентенила, 3-пентенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, каждая из этих групп необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Υ;
К2 представляет собой водород;
КЗ представляет собой водород;
А выбирают из арила, гетероарила, где арильные и гетероарильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Υ;
Υ представляет собой галоген, трифторметокси, трифторметил, карбокси, алкил, алкокси, алкилсульфонил, две Υ группы могут образовывать метилендиокси;
К2 и КЗ вместе могут образовывать цикл, который соответствует общей формуле (II)
в которой К1 и А имеют значения, указанные выше; η = 3, 4, 5;
К4 представляет собой водород;
а также их рацемические формы, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает производные арилпиразинона формулы (I), в которой К1 выбирают из этила, пропила, изопропила, бутила, вторбутила, трет-бутила, пентила, гексила, октила, деканила, додеканила, гексадецила, октадецила, циклоалкила, циклоалкилалкила; каждая из этих групп необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси;
К2 представляет собой водород;
К3 представляет собой водород;
А выбирают из арила, гетероарила; где арильные и гетероарилыные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Υ;
Υ представляет собой галоген, трифторметокси, трифторметил, карбокси, алкил, алкокси, алкилсульфонил, две Υ группы могут образовывать метилендиокси;
К2 и КЗ вместе могут образовывать цикл, который соответствует общей формуле (II)
в которой К1 и А имеют значения, указанные выше; η = 3, 4, 5;
К4 представляет собой водород;
а также их рацемические формы, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I), где когда А представляет собой фенильную группу, то фенильная группа не замещена в пара-положении фенильной группой, необязательно замещенной.
Соединения формулы (I) могут быть выбраны из следующих соединений: 1-циклолропил-3-фенилпиразин-2{1Н)-он;
1-(циклопропилметил)-3-фенилпиразин-2(1Н)-он;
- 2 022345
-этил-3-(4-фторфенип)пиразин-2(1 Н)-он;
-этил-3-(4-метоксифенил)пиразин-2( 1 Н)-он,
1-этил-3-(4-метилфенил)пиразин-2(1Н)-он;
1-этил-3-(5-фтор-2-метоксифенил)пиразин-2(1Н)-°н;
1-этил-3-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразин-2(1/7)-он;
1-этил-3-[4-(трифторметокси)фенил]пиразин-2(1Н)-он;
-этил-3-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2(1 Н)-он;
-этил-3-фенилпиразин-2(1 Н)-он;
1-этил-3-( 1 Н-индол-5-ил)пиразин-2(1 Н)-он;
1-этил-3-(1Н-индол-6-ил)пиразин-2(1Н)-он;
1-этил-3-хинолин-6-илпиразин-2(1Н)-он;
-изопропил-3-фенилпиразин-2(1 Н)-он·,
-бутил-3-фенилпиразин-2( 1 Я)-он;
1-изобутил-3-фенилпиразин-2(1Н)-он
3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-этилпиразин-2(1Н)-Он;
3-(2-этоксифенил)-1-этилпиразин-2(1Н)-он;
3-(4-хлорфенил)-1-(циклопропилметил)пиразин-2(1/7)-он;
3-(4-хлорфенил)-1-этил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2(1Я)-он;
3-(4-хлорфенил)-1 -этилпиразин-2(1 /7)-он;
3-(4-хлорфенил)-1-изобутил пиразин-2(1Н)-он;
3-(4-трет-бутилфенил)-1-этилпиразин-2(1Н)-он;
3- фенил-1 -пропилпиразин-2(1 Я)-он
4- (4-этил-3-оксо-3,4-дигцдропиразин-2-ил)бензойная кислота;
а также их рацемические формы, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.
Изобретение также относится к рацемическим формам, таутомерным формам, энантиомерам, диастереоизомерам, эпимерам и органическим или минеральным солям соединений общей формулы (I), а также к их кристаллическим формам, включая их полиморфные формы и полиморфные формы соединений формулы (I).
Настоящее изобретение относится не только к рацемическим смесям этих соединений, а также к их отдельным стереоизомерам и/или диастереоизомерам, как таковым или в виде их смесей во всех соотношениях.
Соединения в соответствии с изобретением формулы (I), как определено выше, содержащие достаточно кислотную функциональную группу или достаточно основную функциональную группу, или обе группы, могут включать соответствующие фармацевтически приемлемые соли органической или минеральной кислоты, или органического или минерального основания.
Выражение фармацевтически приемлемые соли относится к относительно нетоксичным минеральным солям, солям присоединения органических кислот и солям присоединения оснований, соединений согласно настоящему изобретению. Эти соли могут быть приготовлены ίη δίΐιι при конечном выделении и очистке соединений.
В частности, соли присоединения кислот могут быть получены путем раздельного взаимодействия очищенного соединения в его очищенной форме с органической или минеральной кислотой и выделения таким образом образованной соли. Полученные соли представляют собой, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, дигидрофосфаты, цитраты, малеаты, фумараты, трифторацетаты, 2-нафталинсульфонаты, пара-толуолсульфонаты.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям с органическими или неорганическими основаниями. В частности, соли присоединения оснований могут быть получены путем раздельного взаимодействия очищенного соединения в его очищенной форме с органическим или неорганическим основанием и выделения таким образом полученной соли. Полученные соли представляют собой, например, соли металлов, в особенности соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов и соли переходных металлов (таких как натрий, калий, кальций, магний, алюминий), или соли, полученные с основаниями, такими как аммиак или вторичные или третичные амины (такие как диэтиламин, триэтиламин, пиперидин, пиперазин, морфолин), или с основными аминокислотами, или с осаминами (такими как меглумин), или с аминоспиртами (такими как 3-аминобутанол и 2-аминоэтанол).
Изобретение также относится к солям, используемым для хирального разделения рацематов.
В качестве примеров можно использовать следующие хиральные кислоты: (+)-Э-ди-Обензоилвинная кислота, (-)-Ь-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-Ь-ди-О,О'-п-толуил-Ь-винная кислота, (+)П-ди-О,О'-п-толуил-Ь-винная кислота, (К)-(+)-яблочная кислота, (8)-(-)-яблочная кислота, (+)-камфорная
- 3 022345 кислота, (-)-камфорная кислота, К-(-)1,1'-бинафталин-2,2'-диил гидрогенофосфиновая, (+)-камфановая кислота, (-)-камфановая кислота, (8)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, (К)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, О-(-)-миндальная кислота, Ь-(+)-миндальная кислота, Ό-винная кислота, Ь-винная кислота или любая их смесь. В качестве примеров можно использовать следующие хиральные амины: хинин, бруцин, (8)-1-(бензилоксиметил)пропиламин (III), (-)-эфедрин, (48,5К)-(+)-1,2,2,3,4-тетраметил-5-фенил-1,3оксазолидин, (К)-1-фенил-2-п-толилэтиламин, (8)-фенилглицинол, (-)-Ы-метилеэфедрин, (+)-(28,3К)-4диметиламино-3-метил-1,2-дифенил-2-бутанол, (8)-фенилглицинол, (8)-а-метилбензиламин или любая их смесь.
Также объемом настоящего изобретения охватываются пролекарства соединений формулы (I).
Термин пролекарство, как используется в настоящем изобретении, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему образует лекарственную субстанцию (биологически активное соединение) в результате самопроизвольной(ых) химической(их) реакции(й), и/или метаболической(их) химической(их) реакции(й).
В соответствии с настоящим изобретением и как используется в настоящем изобретении, следующие термины определены со следующими значениями, если специально не указано иначе.
Термин арил относится к ароматическим группам, которые имеют 5-14 кольцевых атомов и по меньшей мере одно кольцо, имеющее конъюгированную пи (π) электронную систему, и включают биарильные группы, все из них необязательно могут быть замещены. Подходящими арильными группами являются фенил, нафтил, бифенил, антрил, фенантрил, инденил и др.
Термин гетероарил относится к ароматическим гетероциклам с 5-14 кольцевыми атомами, содержащими 1-4 гетероатома, в качестве кольцевых атомов в ароматическом кольце, а остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода. Подходящими гетероатомами являются О, 8, N. Подходящими гетероарильными группами являются фуранил, бензофуранил, тиенил, пиридил, пиридилШ-оксид. пиримидинил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, триазолил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, индазолил, изотиазолил, индолил, оксадиазолил и др.
Термин циклоалкил обозначает насыщенные карбоциклические кольца, необязательно замещенные, и включает моно-, би- и трициклические соединения с 3-10 атомами углерода. Подходящими циклоалкильными группами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, адамантил и др.
Термин гетероциклоалкил относится к необязательно замещенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим радикалам, содержащим один или несколько гетероатомов, предпочтительно выбранных из О, 8 и Ν, необязательно в окисленном состоянии (для 8 и Ν), и необязательно одну или несколько двойных связей. По меньшей мере одно из колец предпочтительно содержит от 1 до 4 эндоциклических колец, более предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов. Наиболее предпочтительно гетероциклоалкильный (или просто гетероциклический или гетероцикл) радикал содержит одно или несколько колец, каждое из которых имеет от 5 до 8 узловых структур. Примерами гетероциклических радикалов являются морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиазолидинил, оксазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, пиразолидинил, 1,3-диоксоланил, пирролидинил, пиранил, дигидропиранил, изоксазолидинил, имидазолил, имидазолидинил и др.
Термин алкил относится к насыщенным алифатическим группам, включающим группы с неразветвленной цепью и группы с разветвленной цепью. Подходящими алкильными группами, содержащими от 1 до 20 атомов углерода, являются такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил, октил, деканоил, додеканоил, гексадецил, октадецил и др.
Термин алкенил относится к ненасыщенными группам, содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и включает неразветвленные, разветвленные и циклические группы. Подходящие алкенильные группы, содержащие 2-20 атомов углерода, включают этенил, 2-пропенил, 2бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил и др.
Термин алкинил относится к ненасыщенным группам, содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и включает неразветвленные, разветвленные и циклические группы; и необязательно включает по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Подходящими алкинильными группами, содержащими от 2 до 20 атомов углерода, являются этинил, 2-пропинил, 2бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил и др.
Термин арилалкил относится к алкильной группе, предпочтительно алкильной группе, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, замещенной арильной группой. Подходящие арилалкильные группы включают бензил, пиколил и др.
Термин арилалкенил относится к алкенильной группе, предпочтительно алкенильной группе, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, замещенной арильной группой.
Термин арилалкинил относится к алкинильной группе, предпочтительно алкинильной группе, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, замещенной арильной группой.
Термин алкокси относится к группе а1к-0-, где а1к представляет собой алкильную группу.
Термин арилокси относится к группе арил-О-.
- 4 022345
Термин арилоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной арилоксигруппой.
Термин арилалкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной арилалкоксигруппой.
Термин арилалкокси относится к группе арил-А1к-О-, где А1к представляет собой алкильную группу.
Термин арилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной арилтиогруппой.
Термин алкилсульфинил относится к алкил-8О- группе.
Термин алкилсульфонил относится к алкил-8О2- группе.
Термин арилсульфонилалкил относится к алкильной группе, замещенной арилсульфонил (арил8О2-) группой.
Термин арилалкилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной арилалкилтио.
Термин гетероарилалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой.
Термин гетероарилоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероарилоксигруппой.
Термин гетероарилалкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероарилалкоксигруппой.
Термин гетероарилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероарилтиогруппой.
Термин гетероарилалкилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероарилалкилтиогруппой.
Термин гетероциклоалкилалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероциклоалкильной группой.
Термин гетероциклоалкилоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероциклоалкилоксигруппой.
Термин гетероциклоалкилалкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероциклоалкилалкоксигруппой.
Термин гетероциклоалкилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероциклоалкилтиогруппой.
Термин гетероциклоалкилалкилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероциклоалкилалкилтиогруппой.
Термин циклоалкилалкил относится к алкильной группе, замещенной циклоалкильной группой.
Термин циклоалкилоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной циклоалкилоксигруппой.
Термин циклоалкилалкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной циклоалкилалкоксигруппой.
Термин алкилтио относится к группе алкил-8-.
Термин циклоалкилтио относится к группе циклоалкил-8-.
Термин циклоалкилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной циклоалкилтиогруппой.
Термин циклоалкилалкилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной циклоалкилалкилтиогруппой.
Термин галоген относится к атому фтора, брома или хлора.
Термин амидино относится к -ί'.'(ΝΒ5)-ΝΒ5Β6. где К5К6 имеют значения, указанные выше, все, за исключением галогена, необязательно замещены.
Термин карбамоил относится к незамещенной аминокарбонильной группе.
Соединения в соответствии с изобретением согласно формуле (I) проявляют гипогликемическое действие, и пригодны для лечения патологий, связанных с синдромом резистентности к инсулину.
Резистентность к инсулину характеризуется уменьшением действия инсулина (ср. Ргеззе МеФса1е, (1997), 26(14), 671-677) и она вовлечена во многие патологические состояния, такие как диабет и в особенности инсулиннезависимый диабет (диабет II или ΝΙΌΌΜ), дислипидемия, ожирения, артериальную гипертонию, а также определенные сердечные, микросудистые и макрососудистые осложнения, например атеросклероз, ретинопатию и невропатию. В этом отношении можно привести ссылку, например, на Б1аЬеГез, 37, (1988), 1595-1607; 1оигиа1 о£ Б1аЬеГез апб йз сотрйсаГюиз, 12, (1998), 110-119; Ногт. Кез., 38, (1992), 28-32.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше, и/или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, разбавителями или наполнителями. Для специалиста в данной области техники известны различные типы таких носителей, адъювантов, разбавителей или наполнителей для приготовления фармацевтической композиции.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться различными путями, включая пероральный, парентеральный, внутривенный, внутримышечный, ректальный, через слизистые или через кожу. Следовательно, они могут быть представлены в виде растворов для инъекций или суспензий или флаконов с несколькими дозами, в виде простых или покрытых оболочкой таблеток, таблеток с сахарным покрытием, облаток, гелевых капсул, пилюлей, саше, порошков, суппозиториев или
- 5 022345 ректальных капсул, растворов или суспензий, для чрескожного применения в полярном растворителе, или для применения через слизистые. Наполнители, которые пригодны для таких введений, представляют собой фармацевтически приемлемые наполнители, такие как производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочно-земельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы, лактоза и др. для твердых форм.
Для ректального применения предпочтительными наполнителями являются масло какао или полиэтилен гликоль стеараты. Для парентерального применения наиболее подходяще в качестве наполнителей используются водные растворы, физиологический солевой раствор и изотонические растворы.
Например, в случае перорального введения, например, в форме гранул, таблеток или таблеток с оболочкой, пилюль, капсул, гелевых капсул, гелей, саше или порошков, подходящая дозировка соединения находится в интервале от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг и наиболее предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 5 мг/кг веса тела в сутки.
Если за типичный вес тела принимается интервал от 10 до 100 кг, то для иллюстрации суточного перорального интервала дозирования, который может использоваться и как описано выше, подходящие дозировки соединений формулы (I) будут находиться в интервале от приблизительно 1-10 и 1000-10000 мг/сутки, предпочтительно от приблизительно 5-50 и 500-5000 мг/сутки, более предпочтительно от ГО100 до 100-1000 мг/сутки и наиболее предпочтительно от 20-200 до 50-500 мг/сутки.
Тем не менее, подразумевается, что специфический уровень доз для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и питание индивидуума, подлежащего лечению; времени и пути введения; скорости выведения; других лекарственных средств, которые вводились ранее; и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого лечению, и это является хорошо известным для квалифицированного специалиста в данной области техники.
Как отмечалось выше, препараты согласно настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которые содержит заранее установленное количество активного компонента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный компонент также может вводиться в виде болюса, электуария или пасты.
При инсулиннезависимом диабете у людей гипергликемия приводит к двум основным недостаткам: изменение секреции инсулина и уменьшение эффективности инсулина на уровни трех его известных сайтов в печени, мышцах и жировой ткани.
Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), а также его рацемическим формам, таутомерам, энантиомерам, диастереомерам, эпимерам и полиморфам, и их смесям, и их фармацевтически приемлемым солям, для приготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией; для приготовления лекарственного средства, которое индуцирует секрецию инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы, предпочтительно для лечения диабета, более предпочтительно для предотвращения и/или лечения диабета II типа и патологий, связанных с нарушениями метаболизма, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, которые повышаются посредством гиперинсулинемии и гипергликемии; для лечения диабета, выбранного из диабета, связанного с микрососудистыми и макрососудистыми осложнениями, такими как артериальная гипертония, воспалительный процесс, микроангиопатия, макроангиопатия, ретинопатия и невропатия; для уменьшения гипергликемии, для лечения дислипидемии и ожирения; или заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, ишемию миокарда.
Настоящее изобретение также относится к применению, по меньшей мере, соединения общей формулы (I), а также его рацемических форм, таутомеров, энантиомеров, диастереомеров, эпимеров и полиморфов, и их смесей, и их фармацевтически пригодных солей, и пролекарств, для приготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией, предпочтительно для лечения диабета, более предпочтительно для предотвращения и/или лечения диабета II типа и патологий, связанных с нарушениями метаболизма, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, которые повышаются посредством гиперинсулинемии и гипергликемии; для лечения диабета, выбранного из диабета, связанного с микрососудистыми и макрососудистыми осложнениями, таких как артериальная гипертония, воспалительный процесс, микроангиопатия, макроангиопатия, ретинопатия и невропатия; для уменьшения гипергликемии, для лечения дислипидемии и ожирения; или заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, ишемию миокарда.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), как определено выше, в соответствии со следующими типичными методами, представленными на схеме 1 (получение промежуточных соединений); схеме 2 (получение производных арилпиразинона, метод А) или схеме 3 (получение производных арилпиразинона, метод В).
Следующие схемы представлены для иллюстративных целей и исключительно для целей облегче- 6 022345 ния представления. Не вызывает сомнений, что, в зависимости от природы получаемых соединений формулы (I), представленные методологии могут адаптироваться квалифицированным специалистом в данной области техники путем выбора подходящих исходных веществ, где может быть модифицирована природа заместителей К1, К2 и КЗ, в особенности в зависимости от природы и длины желательной цепи. Соединения, пригодные в соответствии с изобретением, могут быть приготовлены, если специально не указано иначе, путем применения или адаптации известных методов, которые обозначают методы, используемые ранее или описанные в литературе, патентах или патентных заявках, в СНетюа1 ЛЬЧгаеЦ и в интернете.
Приготовление промежуточных соединений.
Схема 1
где К1 имеет значения, как указано выше в формуле (I).
Соединения (2) получают путем взаимодействия диэтилоксалата (1) с амином в присутствии четвертичной аммониевой соли, такой как аликват 336, в инертном растворителе, таком как хлороформ, толуол или дихлорметан, при температуре в интервале от 20°С и до температуры флегмы в течение 24-100 ч.
Промежуточные соединения (3) с боковой цепью, содержащие защищенный альдегид в форме ацеталя, получают путем взаимодействия соединений формулы (2) с защищенным аминоацетальдегид диалкил-ацетатом, таким как (2,2-диметоксиэтил)амин. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как спирт, например 2-пропанол, при температуре в интервале от 20°С до температуры флегмы в течение 124 ч.
Пиразиноны (4) могут быть получены путем циклизации соединения (3) в кислых условиях, например в растворителе, таком как уксусная кислота, и каталитическом количестве концентрированной соляной кислоты, при температуре в интервале от 20°С до температуры флегмы в течение 1-24 ч.
Получение производных арилпиразинона.
Схема 2
Метод А (4)
О
(I) где К1 и А имеют значения, указанные в формуле (I).
3-Бром пиразиноны (5) получают путем бромирования соответствующих 3-гидроксипиразинонов (4), используя бромирующее средство, такое как РОВг3, в инертном растворителе, таком как 1,2дихлорэтан, при температуре в интервале от 20°С и до температуры флегмы, более предпочтительно при температуре флегмы, в течение 1-24 ч.
Арил пиразиноны (I) получают путем взаимодействия 3-бромпиразинонов (5) с подходящими бороновыми кислотами или сложными эфирами (циклическими или нет) бороновых кислот в присутствии основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, и катализатора, такого как хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), в инертном растворителе, таком как диметилформамид или толуол, при температуре в интервале от 20°С и до температуры флегмы, более предпочтительно при температуре флегмы в течение 1-24 ч.
- 7 022345
Метод В
А
О
ΝΗχ он (7)
Схема 3
Защита
А
ΝΗ1 (10) (1)
Снятие защиты где К1, К2, К3 и А имеют значения, как определено в формуле (I). Производное аминокислоты защищают с помощью известных методов.
Рд представляют собой известные защитные группы, используемые для защиты аминов.
Функциональные аминогруппы производных аминокислот (7) защищают с помощью методов, известных в данной области техники. В этих формулах Рд представляет собой защитную группу функциональной аминогруппы, такую как группы, описанные в Т.^. Огееие, Рго1сс1зус дгоир® ίη Огдашс δνηίΐιοδίδ. ά. ШПеу-йНегесзепсе РиЬПсаРоп (1991), предпочтительно трет-бутоксикарбонильный радикал или бензилоксикарбонильный (СЬ/) радикал.
Например, аминокислота (7) может быть защищена, используя ди-трет-бутилдикарбонат, с получением соединений (8), в которых Рд представляет собой трет-бутоксикарбонильный радикал.
Амиды (9) получают при реакции соединений (8) с выбранными аминами. Для активации карбоновых кислот можно использовать связующие средства, такие как 1 -гидроксибензотриазол (НОВ!) или бензотриазол-1-ил-окситрипирролидино фосфония гексафтор фосфат (РуВОР). Карбонилдиимидазол (СОХ) или дициклогексилкарбодиимид (ЭСС) также можно использовать в качестве связующих средств.
Амиды (9) также могут быть приготовлены непосредственно из соответствующих карбоновых кислот (8) путем получения ίη 8йи смешанного ангидрида. Реакцию сочетания обычно осуществляют в присутствии третичного амина, такого как Ν-метилморфолин (ΝΜΜ), триэтиламин (ТЕА) или диизопропилэтиламин (ΌΣΡΕΑ), в органическом растворителе, выбранном из тех растворителей, которые обычно используются для получения амида. Предпочтительными растворителями для реакции сочетания являются этилацетат (АсОЕЦ, диметилформамид (ДМФА), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ) или тетрагидрофуран (ТГФ). Смешанный альдегид получают, например, путем обработки соединений (8) с изобутил хлорформиатом в присутствии 4-метилморфолина при реакции с аминами, получая (9). Реакцию можно осуществлять в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от -50 до 0°С, в течение 1-6 ч.
Соединения (10) получают из соединения (9), используя методы снятия защиты, известные специалисту в данной области техники и в особенности методы, описанные Т.^. Огссис, Рго1сс0ус дгоир® ίη Огдашс δνηΐΐ^δίδ, ά. Ш^1еу-Iηιе^8С^еηсе РнЬНо-аИон (1991). Снятие защиты с ВОС-защищенных аминов можно осуществлять с помощью органической кислоты, такой как трифторуксусная кислота (СР3СООН), или минеральной кислоты, такой как соляная кислота (НС1).
Например, с функциональной аминогруппы (9) защита может быть снята с помощью соляной кислоты в диоксане, при температуре от 0°С до температуры флегмы, предпочтительно при комнатной температуре.
Реакции снятия защиты также осуществляют с помощью каталитического гидрирования.
Соединения (I) получают путем взаимодействия соединений (10) с производными 1,2-дикарбонила, таким как оксальальдегид, или производными циклического 1,2-диона, такими как циклогексан-1,2-дион или циклопентан-1,2-дион, необязательно замещенный. Циклизацию можно осуществлять в растворителе, таком как метанол, в присутствии минерального основания, такого как гидроксид натрия, при температуре в интервале от -50 до 0°С, в течение 1-10 ч, предпочтительно в интервале от -40 до -20°С.
Последующие примеры иллюстрируют изобретение, однако никоим образом его не ограничивают. Используемые исходные вещества представляют известные продукты или продукты, полученные в соответствии с известными методиками. Проценты представлены на основе веса, если специально не указано иначе.
Соединения характеризовали, в частности, с помощью следующих аналитических методик.
Спектры ЯМР получали, используя спектрометр Вгикег Агаисе ЭРХ 300 МГц ЯМР.
Массы определяли с помощью ВЭЖХ, связанной с масс-детектором АдИей серии 1100 Масса. Точки плавления (Тпл.) измеряли на блоке Миаг!. ЗсзспОПс.
- 8 022345
Примеры
Пример 1: этил(этиламино)(оксо)ацетат
К 135,8 мл (1000 мМ) диэтилоксалата и 1 г аликвата 336 в 1000 мл дихлорметана добавляли 64 мл (1000 мМ) этиламина при 70% в воде. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме, получая масло, которое дополнительно очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан/диметилкетон (95/5) в качестве элюента, получая 59,9 г этил(этиламино)(оксо)ацетата в виде масла.
Выход: 41,3%.
'Н ЯМР (300 МГц/ДМСО-а6) δ (част. на млн): 1,06 (ΐ, 3Н), 1,28 (ΐ, 3Н), 3,17 (т, 2Н), 4,22 (φ 2Н), 8,92 (5, 1Н).
Пример 2: М-(2,2-диметоксиэтил)-№-этилэтандиамид
59,9 г (412,6 мМ) этил(этиламино)(оксо)ацетата и 45 мл (412,6 мМ) (2,2-диметоксиэтил)амина в 480 мл 2-пропанола перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Белый осадок фильтровали, промывали 2-пропанолом и высушивали в вакууме, получая 67,8 г Ы-(2,2-диметоксиэтил)-№этилэтандиамида.
Выход: 80,5%.
'II ЯМР (300 МГц/ДМСО-а6) δ (част. на млн): 1,07 (ΐ, 3Н), 3,15 (т, 2Н), 3,27 (т, 8Н), 4,51 (т, 1Н), 8,62 (т, 1Н), 8,81 (т, 1Н).
Пример 3: 1-этил-3-гидроксипиразин-2(1Н)-он
67,5 г (330 мМ) Ы-(2,2-диметоксиэтил)-№-этилэтандиамида и 2 мл концентрированной соляной кислоты, в 390 мл уксусной кислоты, нагревали в колбе с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, получая масло, которое дополнительно очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (95/5) в качестве элюента, и получали 37 г 1-этил-3-гидрокси пиразин-2(1Н)-она в виде масла.
Выход: 79,5%.
'Н ЯМР (300 МГц/ДМСО-а6) δ (част. на млн): 1,20 (ΐ, 3Н), 3,73 (ф 2Н), 6,34 (а, 1Н), 6,56 (а, 1Н), 11,22 (5, 1Н).
Метод А.
Пример 4: 3-бром-1-этилпиразин-2(1Н)-он
10,5 г (75 мМ) 1-этил-3-гидроксипиразин-2(1Н)-она и 23,1 г (80,5 мМ) оксибромида фосфора в 75 мл дихлорэтана нагревали в колбе с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь нейтрализовали до рН 7-8 с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия, при этом температуру поддерживали при 10°С. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и органическую фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Соединение дополнительно очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан в качестве элюента, и получали 6,1 г 3-бром-1-этилпиразин-2(1Н)она в виде твердого вещества.
Выход: 40,2%.
'Н ЯМР (300 МГц/ДМСО-а6) δ (част. на млн): 1,18 (ΐ, 3Н), 3,87 (ф 2Н), 7,13 (а, 1Н), 7,75 (а, 1Н).
Следующие соединения получали, используя методику, аналогичную описанной в примере 4.
- 9 022345
Пример 4-2: 3-бром-1-метилпиразин-2(1Н)-он
Ή ЯМР (300 МГц/ДМСО-а6) δ (част. на млн): 3,51 (5, 3Н), 7,18 (ά, 1Н), 7,80 (ά, 1Н). Пример 4-3: 3-бром-1-бутилпиразин-2(1Н)-он
Ή ЯМР (300 МГц/ДМСО-а6) δ (част. на млн): 0,90 (ΐ, 3Н), 1,30 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 3,93 (ΐ, 2Н),
7,20 (ά, 1Н), 7,79 (ά, 1Н).
Пример 4-4: 3-бром-1-пропилпиразин-2(1Н)-он
С Н.Вг\ О = 217,06. Масса 218,0 (М+1)
Пример 5: 3-(4-хлорфенил)-1-этилпиразин-2(1Н)-он
К 200 мг (0,98 мМ) 3-бром-1-этилпиразин-2(1Н)-она и 57 мг (0,05 мМ) тертракис-трифенилфосфин палладия в 4 мл толуоле добавляли в атмосфере азота 231,0 мг (1,48 мМ) 4-хлорфенилбороновой кислоты и 2,9 мл 2 М водного раствора карбоната натрия. Смесь перемешивали в течение 3 ч в колбе с обратным холодильником в атмосфере азота и затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Соединение очищали через пробку оксида кремния, элюируя дихлорметаном, что обеспечивало получение 110 мг 3-(4-хлорфенил)-1-этилпиразин-2(1Н)-она в виде твердого вещества.
Выход: 56%.
Ή ЯМР (300 МГц/ДМСОЛ6) δ (част. на млн): 1,31 (ΐ, 3Н), 4,03 (ц, 2Н), 7,50 (т, 3Н), 7,81 (ά, 1Н),
8,30 (т, 2Н).
С12НПСШ2О = 234,68. Масса 235,0 (М+1).
Пример 5-2: 1-этил-3-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразин-2(1Н)-он
Ή ЯМР (300 МГц/ДМСОЛ6) δ (част. на млн): 1,31 (ΐ, 3Н), 3,01 (5, 3Н), 4,03 (ц, 2Н), 6,52 (ά, 1Н), 7,94 (ά, 2Н), 8,06 (ά, 2Н), 8,38 (ά, 1Н).
т.р.: 108-110°С.
Пример 5-3: 1-этил-3-(1Н-индол-5-ил)пиразин-2(1Н)-он
С14Н13Ы3О = 239,27. Масса 240,1 (М+1).
Пример 5-4: 3-(2-этоксифенил)-1-этилпиразин-2(1Н)-он
С14Н16Ы2О2 = 244,29. Масса 245,1 (М+1).
Пример 5-5: 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-этилпиразин-2(1Н)-он
С13Н12Ы2О3 = 244,25. Масса 245,1 (М+1).
- 10 022345
Пример 5-6: 1-этил-3-[4-(трифторметокси)фенил]пиразин-2(1Н)-он
С13НПР3Ы2О2 = 284,23. Масса 285,1 (М+1).
Пример 5-7: 1-этил-3-(5-фтор-2-метоксифенил)пиразин-2(1Н)-он
С13Н13РЫ2О2 = 248,25. Масса 249,1 (М+1).
Пример 5-8: 3-(4-трет-бутилфенил)-1-этилпиразин-2(1Н)-он
С-.Н; \ О = 256,34. Масса 257,1 (М+1).
Пример 5-9: 1-этил-3-(4-метоксифенил)пиразин-2(1Н)-он
С13Н14Ы2О2 = 230,26. Масса 231,1 (М+1).
Пример 5-10: 1-этил-3-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2(1Н)-он
С13НПР3Ы2О = 268,23. Масса 269,0 (М+1).
Пример 5-11: 1-этил-3-(4-фторфенил)пиразин-2(1Н)-он
С12НПРЫ2О = 218,23. Масса 219,0 (М+1).
Пример 5-12: 1-этил-3-(4-метилфенил)пиразин-2(1Н)-он
С13Н14Ы2О = 214,26. Масса 215,1 (М+1). Пример 5-13: 1-этил-3-фенилпиразин-2(1Н)-он
С12Н12Ы2О = 200,24. Масса 201,1 (М+1).
Пример 5-14: 1-этил-3-хинолин-6-илпиразин-2(1Н)-он
С15Н13Ы3О = 251,28. Масса 252,1 (М+1).
- 11 022345
Пример 5-15: 4-(4-этил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)бензойная кислота
Ή ЯМР (300 МГц/СПС13) δ (част. на млн): 1,38 (1, 3Н), 3,99 (ц, 2Н), 7,18 (й, 1Н), 7,47 (й, 1Н), 8,10 (т, 2Н), 8,39 (т, 2Н).
т.р.: 170°С.
Пример 5-16: 1-этил-3-(1Н-индол-6-ил)пиразин-2(1Н)-он
С14Н13Ы3О = 239,27. Масса 240,1 (М+1).
т.р.: 170°С.
Пример 6: [(трет-бутоксикарбонил)амино](4-хлорфенил)уксусная кислота
К 25 г (134,6 мМ) амино(4-хлорфенил)уксусной в 270 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия добавляли 34 г (156 мМ) ди-трет-бутилдикарбоната. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, получая 34,3 г [(трет-бутоксикарбонил)амино](4-хлорфенил)уксусной кислоты в виде желтого маслянистого соединения.
Выход: 89,2%.
Ή ЯМР (300 МГц/ДМСО-й6) δ (част. на млн): 1,40 (5, 9Н), 5,14 (й, 1Н), 7,42 (т, 4Н), 7,62 (й, 1Н).
Пример 7: трет-бутил 1-(4-хлорфенил)-2-(этиламино)-2-оксоэтилкарбамат
К 1,1 г (3,85 мМ) [(трет-бутоксикарбонил)амино](4-хлорфенил)уксусной кислоты в 10 мл тетрагидрофурана добавляли при перемешивании при -25°С 0,5 мл (4,6 мМ) 4-метилморфолина и 0,52 мл (4,0 мМ) изобутил хлорформиата. Затем, через 10 мин добавляли при -25°С при перемешивании 1,9 мл (3,85 мМ) этиламина 2 М в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при -25°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая масло, которое дополнительно очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан/циклогексан (75/25) в качестве элюента, получая 520 мг трет-бутил 1(4-хлорфенил)-2-(этиламино)-2-оксоэтилкарбамата в виде белого твердого вещества.
Выход: 43%.
Ή ЯМР (300 МГц/ДМСО-й6) δ (част. на млн): 0,99 (1, 3Н), 1,39 (5, 9Н), 3,08 (т, 2Н), 5,14 (й, 1Н),
7,35 (й, 1Н), 7,42 (5, 4Н), 8,19 (1, 1Н).
Пример 8: 2-амино-2-(4-хлорфенил)-Ы-этилацетамид
Раствор 516 мг (1,65 мМ) трет-бутил 1-(4-хлорфенил)-2-(этиламино)-2-оксоэтилкарбамата в 2 мл раствора 4н. соляная кислота-диоксан перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, получая 350 мг 2-амино-2-(4-хлорфенил)-Ыэтилацетамида в виде масла.
Выход: 99,8%.
Ή ЯМР (300 МГц/ДМСО-й6) δ (част. на млн): 1,01 (1, 3Н), 2,27 (5, 2Н), 3,08 (т, 2Н), 4,32 (5, 1Н), 4,32 (5, 1Н), 7,39 (т, 4Н), 8,09 (т, 1Н).
Следующие соединения получали, используя методику, аналогичную описанной в примере 8.
- 12 022345
Пример 8-2: 2-амино-Юциклопропил-2-фенилацетамид, гидрохлорид
'Н ЯМР (300 МГц/ДМСО-б6) δ (част. на млн): 0,24 (т, 4Н), 2,46 (т, 1Н), 4,72 (к, 1Н), 7,22 (т, 3Н), 7,39 (т, 2Н), 8,62 (к, 3Н), 8,85 (б, 1Н).
Пример 8-3: 2-амино-Ю(циклопропилметил)-2-фенилацетамид, гидрохлорид
'Н ЯМР (300 МГц/ДМСО-б6) δ (част. на млн): 0,10 (т, 2Н), 0,35 (т, 2Н), 0,83 (т, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 4,99 (к, 1Н), 7,39 (т, 3Н), 7,49 (т, 2Н), 8,72 (т, 4Н).
Пример 8-4: 2-амино-Ю(трет-бутил)-2-(4-хлорфенил)ацетамид, гидрохлорид
'Н ЯМР (300 МГц/ДМСО-б6) δ (част. на млн): 1,24 (к, 9Н), 4,97 (к, 1Н), 7,56 (к, 4Н), 8,40 (к, 1Н), 8,72 (к, 3Н).
Пример 8-5: 2-амино-2-(4-хлорфенил)-Юизобутилацетамид, гидрохлорид
'Н ЯМР (300 МГц/ДМСО-б6) δ (част. на млн): 0,75 (бб, 6Н), 1,68 (т, 1Н), 2,94 (т, 2Н), 3,59 (к, 1Н), 7,57 (к, 4Н), 8,60 (т, 1Н), 8,70 (к, 3Н).
Пример 8-6: 2-амино-Юизопропил-2-фенилацетамид, гидрохлорид
'Н ЯМР (300 МГц/ДМСО-б6) δ (част. на млн): 0,96 (б, 3Н), 1,13 (б, 3Н), 3,85 (т, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 7,42 (т, 3Н), 7,57 (т, 2Н), 8,82 (т, 4Н).
Пример 9: 3-(4-хлорфенил)-1-этил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2(1Н)-он
К 330 мг (1,55 мМ) 2-амино-2-(4-хлорфенил)-Юэтилацетамида в 3,5 мл метанола при -35°С добавляли 174,1 мг (1,55 мМ) циклогексан-1,2-диона и 310 мкл 10н. водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания при -35°С в течение 1 ч затем реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч. После добавления воды реакционную смесь подкисляли соляной кислотой и два раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой отделяли, промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляли в вакууме, получая коричневое твердое вещество, которое дополнительно очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан/циклогексан (75/25) в качестве элюента, и получали 192 мг 3-(4-хлорфенил)-1-этил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2(1Н)-она в виде желтого твердого вещества.
Выход: 42,8%.
'II ЯМР (300 МГц/ДМСО-б6) δ (част. на млн): 1,24 (ΐ, 3Н), 1,78 (т, 4Н), 2,70 (ΐ, 2Н), 2,83 (ΐ, 2Н), 4,08 (Я, 2Н), 7,48 (б, 2Н), 8,37 (б, 2Н).
С16Н17СЮ2О = 288,77. Масса 289,1 (М+1). Точка плавления: 110-113°С.
Следующие соединения получали, используя методику, аналогичную описанной в примере 9.
- 13 022345
Пример 9-2: 1-циклопропил-3-фенилпиразин-2(1Н)-он
С13Н12Ы2О = 212,25. Масса 213,1 (М+1).
Пример 9-3: 3-фенил-1-пропилпиразин-2(1Н)-он
С13Н14Ы2О = 214,26. Масса 215,1 (М+1). Пример 9-4: 1-бутил-3-фенилпиразин-2(1Н)-он
Ή ЯМР (300 МГц/ДМСО-а6) δ (част. на млн): 0,86 (ΐ, 3Н), 1,42 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 4,97 (т, 2Н), 7,49 (т, 3Н), 7,60 (ά, 1Н), 7,79 (ά, 1Н), 8,31 (т, 2Н).
Пример 9-5: 1-изобутил-3-фенилпиразин-2(1Н)-он
С14Н16Ы2О = 228,29. Масса 229,1 (М+1).
Пример 9-6: 1-(циклопропилметил)-3-фенилпиразин-2(1Н)-он
Ή ЯМР (300 МГц/ДМСО-а6) δ (част. на млн): 0,21 (т, 2Н), 0,30 (т, 2Н), 1,04 (т, 1Н), 3,62 (ά, 2Н),
7,21 (т, 3Н), 7,28 (ά, 1Н), 7,58 (ά, 1Н), 8,05 (т, 2Н).
Пример 9-7: 3-(4-хлорфенил)-1-изобутилпиразин-2(1Н)-он
С14Н15С1Ы2О = 262,73. Масса 263,1 (М+1).
Пример 9-8: 3-(4-хлорфенил)-1-(циклопропилметил)пиразин-2(1Н)-он
С14Н13С1Ы2О = 260,72. Масса 261,1 (М+1).
Пример 9-9: 1-изопропил-3-фенилпиразин-2(1Н)-он
Ή ЯМР (300 МГц/ДМСО-ά,·,) δ (част. на млн): 1,43 (ά, 6Н), 5,15 (т, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 7,59 (ά, 1Н), 7,84 (ά, 1Н), 8,30 (т, 2Н).
Биологические исследования
ΓΝδ-1 клетки отбирали для оценки заявляемых соединений относительно их более высокой ответной реакции на глюкозу и другие физиологические и фармакологические стимуляторы секреции инсулина.
Культура ΓΝδ-1 клеток поджелудочной железы.
ΓΝδ-1 клетки культивировали в полной среде, КРМП640, содержащей 1 мМ пируват натрия, 50 мкМ 2-меркаптоэтанол, 2 мМ глутамин, 10 мМ НΕРΕδ, 100 МЕ/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (СМ), дополненной 10 мМ глюкозы, и 10% (об./об.) инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (ΡСδ), как описано ЛкГап и др. (Έηάοαπηοίοβν 130: 167-178, 1992).
- 14 022345
Исследование секреции инсулина.
ΙΝ8-1 высевали и культивировали в планшетах на 48 лунок. После культивирования в течение 2 дней среду удаляли и клетки культивировали в течение 24 ч со средой, замененной на 5 мМ глюкозы, 1% РС8. Затем клетки промывали с Кребс-Рингер бикарбонат НЕРЕ8 буфером (ККВН; 135 мМ №С1; 3,6 мМ КС1; 5 нМ ΝαΗΕΟ3; 0,5 нМ ΝαΗ2ΡΟ4; 0,5 мМ М§С12; 1,5 мМ СаС12 и 10 мМ НЕРЕ8; рН 7,4) 0,1% В8А, содержащей 2,8 мМ глюкозы и предварительно инкубировали в течение 30 мин при 37°С в том же буфере. Затем клетки промывали два раза и инкубировали в течение 1 ч в ККВН 0,1% В8А, содержащей 4,2 мМ глюкозы и различные концентрации тестируемой молекулы. Концентрации инсулина в собранных супернатантах измеряли с помощью ЕЬ18А, используя антитела к инсулину крыс (1и8и1ш Ка! Ей! РЬИ8, ссылка каталога 10-1145-01). Результаты секреции инсулина выражали в виде % контроля (глюкоза 4,2 мМ).
Секреция инсулина в ΙΝ8-1 клетках (концентрация глюкозы 4,2 мМ)
Пример % от контроля при конц. соединения 10 мкМ % от контроля при конц. соединения 50мкМ
9 343 371
9-3 145 182
9-7 140 338
9-8 172 333
5-5 158 204
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (12)

1. Соединение общей формулы (I) (I) в которой КТ выбирают из этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила, октила, деканила, додеканила, гексадецила, октадецила, этенила, 2-пропенила, 2-бутенила, 3бутенила, 2-пентенила, 3-пентенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, каждая из этих групп необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Υ;
К2 представляет собой водород;
К3 представляет собой водород;
А выбирают из арила, гетероарила, где арильные и гетероарильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Υ;
Υ представляет собой галоген, трифторметокси, трифторметил, карбокси, алкил, алкокси, алкилсульфонил, две Υ группы могут образовывать метилендиокси;
К2 и К3 вместе могут образовывать цикл, который соответствует общей формуле (II) в которой К1 и А имеют значения, указанные выше; η = 3, 4, 5;
К4 представляет собой водород;
где следующие термины определены со следующими значениями:
термин арил относится к ароматическим группам, которые имеют 5-14 кольцевых атомов и по меньшей мере одно кольцо, имеющее конъюгированную пи (π) электронную систему, и включают биарильные группы;
термин гетероарил относится к ароматическим гетероциклам с 5-14 кольцевыми атомами, содержащими 1-3 гетероатома, в качестве кольцевых атомов в ароматическом кольце, а остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода, где гетероатомами являются О, Ν;
термин циклоалкил обозначает насыщенные карбоциклические кольца и включает моно-, би- и трициклические соединения с 3-10 атомами углерода;
- 15 022345 термин алкил относится к насыщенным алифатическим группам, включающим группы с неразветвленной цепью и группы с разветвленной цепью, содержащие от 1 до 20 атомов углерода;
термин алкинил относится к ненасыщенным группам, содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и включает неразветвленные, разветвленные и циклические группы, содержащие от 2 до 20 атомов углерода;
термин алкокси относится к группе а1к-О-, где а1к представляет собой алкильную группу; термин алкилсульфонил относится к алкил-8О2- группе;
термин циклоалкилалкил относится к алкильной группе, замещенной циклоалкильной группой; термин галоген относится к атому фтора, брома или хлора;
а также его рацемические формы, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором
К.1 выбирают из этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила, октила, деканила, додеканила, гексадецила, октадецила, циклоалкила, циклоалкилалкила; каждая из этих групп необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси;
К2 представляет собой водород;
КЗ представляет собой водород;
А выбирают из арила, гетероарила; где арильные и гетероарильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Υ;
Υ представляет собой галоген, трифторметокси, трифторметил, карбокси, алкил, алкокси, алкилсульфонил, две Υ группы могут образовывать метилендиокси;
К2 и КЗ вместе могут образовывать цикл, который соответствует общей формуле (II) в которой К1 и А имеют значения, указанные выше; η = 3, 4, 5;
К4 представляет собой водород;
а также его рацемические формы, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где К1 представляет собой этил, пропил, изопропил, бутил; втор-бутил, трет-бутил, циклопропил, циклопропилметил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где К2 и КЗ представляют собой водород или образуют цикл, который соответствует тетрагидрохиноксалин-2(1Н)-ону.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где А представляет собой фенил; который необязательно может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из Υ, как определено в п.1.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где Υ представляет собой галоген, трифторметокси, трифторметил, карбокси, алкил, алкокси, алкилсульфонил, две Υ группы могут образовывать метилендиокси.
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из следующих соединений:
1 -циклопропил-3 -фенилпиразин-2(1Н)-он;
1 -(циклопропилметил)-3 -фенилпиразин-2(1Н)-он;
1 -этил-3 -(4-фторфенил)пиразин-2(1Н)-он;
1-этил-3-(4-метоксифенил)пиразин-2(1Н)-он;
1 -этил-3 -(4-метилфенил)пиразин-2(1Н)-он;
1 -этил-3 -(5-фтор-2-метоксифенил)пиразин-2(1Н)-он;
1-этил-3-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразин-2(1Н)-он;
1-этил-3-[4-(трифторметокси)фенил]пиразин-2(1Н)-он;
1 -этил-3 - [4 -(трифторметил) фенил]пиразин-2(1Н)-он;
1 -этил-3 -фенилпиразин-2(1Н)-он;
1 -этил-3 -(1Н-индол-5-ил)пиразин-2(1Н)-он;
1 -этил-3 -(1Н-индол-6-ил)пиразин-2(1Н)-он;
1 -этил-3 -хинолин-6-илпиразин-2(1Н)-он;
1 -изопропил-3 -фенилпиразин-2(1Н)-он;
1 -бутил-3 -фенилпиразин-2(1Н)-он;
1 -изобутил-3 -фенилпиразин-2(1Н)-он;
3 -(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -этилпиразин-2(1Н)-он;
3 -(2-этоксифенил)-1-этилпиразин-2(1Н)-он;
- 16 022345
3 -(4-хлорфенил)-1 -(циклопропилметил)пиразин-2(1 Н)-он; 3-(4-хлорфенил)-1-этил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2(1Н)-он;
3 -(4-хлорфенил)-1 -этилпиразин-2(1 Н)-он;
3- (4-хлорфенил)-1 -изобутилпиразин-2(1Н)-он;
3 -(4-трет-бутилфенил)-1 -этилпиразин-2(1Н)-он;
3 -фенил-1 -пропилпиразин-2(1 Н)-он;
4- (4-этил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)бензойная кислота, а также их рацемические формы, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.
8. Способ получения соединений общей формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, который включает:
а) взаимодействие соединения формулы (1) с амином Κ1-ΝΉ2, где К1 имеет значения, указанные в п.1, в присутствии четвертичной аммониевой соли, в инертном растворителе, с получением соединения формулы (2);
взаимодействие соединения формулы (2) с защищенным аминоацетальдегид диалкилацетатом в спирте, с получением соединения формулы (3);
циклизацию соединения формулы (3) в кислых условиях в растворителе и каталитическом количестве концентрированной соляной кислоты, с получением соединения формулы (4);
Ь) бромирование соединения формулы (4), где К1 имеет значения, указанные в п.1, используя бромирующее средство, в инертном растворителе, с получением соединения формулы (5) (4) (5) (I)
с) взаимодействие соединения формулы (5) с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот, где А имеет значения, указанные в п.1, в присутствии основания и катализатора, в инертном растворителе, с получением соединения формулы (I), а также их рацемических форм, таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
9. Способ получения соединений общей формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, который включает защиту функциональной аминогруппы производных аминокислот формулы (7), где А имеет значения, указанные в п.1 с защитной группой функциональной аминогруппы. Рд, с получением соединения формулы (8); взаимодействие соединения формулы (8) с амином К1-№Н2, где К1 имеет значения, указанные в п.1, в присутствии связующего средства или путем получения ίη δίΐιι смешанного ангидрида, в присутствии третичного амина, в органическом растворителе, с получением амида формулы (9);
снятие защиты с функциональной аминогруппы соединений формулы (9), с помощью органической
- 17 022345 кислоты или минеральной кислоты, или путем каталитического гидрирования, в растворителе, с получением соединения формулы (10);
циклизацию соединения формулы (10) с производными 1,2-дикарбонила или производными циклического 1,2-диона, необязательно замещенного, где К2 и КЗ имеют значения, указанные в п.1, в растворителе, в присутствии минерального основания, с получением соединения формулы (I), а также их рацемических форм, таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве стимуляторов секреции инсулина, содержащая, по меньшей мере, соединение общей формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль по пп.1-7 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
11. Применение соединения общей формулы (I), где К1, К2, КЗ и А имеют значения, указанные в п.1, а также его рацемических форм, таутомеров и их фармацевтически пригодных солей, для приготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией, для индуцирования секреции инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы, для лечения вызванных диабетом заболеваний, выбранных из микрососудистых и макрососудистых осложнений, для уменьшения гипергликемии, для лечения дислипидемии, ожирения или сердечно-сосудистых заболеваний.
12. Лекарственное средство, включающее по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), где К1, К2, К3 и А имеют значения, указанные в п.1, а также его рацемические формы, таутомеры и их фармацевтически пригодные соли, для предотвращения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией, для индуцирования секреции инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы, для лечения вызванных диабетом заболеваний, выбранных из микрососудистых и макрососудистых осложнений, для уменьшения гипергликемии, для лечения дислипидемии, ожирения или сердечно-сосудистых заболеваний.
EA201001688A 2008-04-29 2009-03-31 Производные арилпиразинона в качестве стимуляторов секреции инсулина, способы их получения и их применение для лечения диабета EA022345B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08008165 2008-04-29
PCT/EP2009/002328 WO2009132739A1 (en) 2008-04-29 2009-03-31 Arylpyrazinone derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001688A1 EA201001688A1 (ru) 2011-06-30
EA022345B1 true EA022345B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=40589704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001688A EA022345B1 (ru) 2008-04-29 2009-03-31 Производные арилпиразинона в качестве стимуляторов секреции инсулина, способы их получения и их применение для лечения диабета

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8815859B2 (ru)
EP (1) EP2268624B1 (ru)
JP (1) JP5498482B2 (ru)
KR (1) KR101687419B1 (ru)
CN (1) CN102015661B (ru)
AR (1) AR071518A1 (ru)
AU (1) AU2009242720B2 (ru)
BR (1) BRPI0910833A2 (ru)
CA (1) CA2722813C (ru)
CO (1) CO6310997A2 (ru)
CY (1) CY1114531T1 (ru)
DK (1) DK2268624T3 (ru)
EA (1) EA022345B1 (ru)
EC (1) ECSP10010642A (ru)
ES (1) ES2433210T3 (ru)
HR (1) HRP20130992T1 (ru)
IL (1) IL208959A (ru)
MX (1) MX2010011792A (ru)
NZ (1) NZ589555A (ru)
PL (1) PL2268624T3 (ru)
PT (1) PT2268624E (ru)
SI (1) SI2268624T1 (ru)
UA (1) UA103191C2 (ru)
WO (1) WO2009132739A1 (ru)
ZA (1) ZA201008505B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110061640A (ko) * 2008-09-26 2011-06-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｈｃｖ 치료용 피린 또는 피라진 유도체
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013066838A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN104628661A (zh) * 2015-02-05 2015-05-20 北京理工大学 一类喹喔啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、制备方法及用途
CN114907323B (zh) * 2022-05-31 2023-08-15 内蒙古民族大学 喹喔啉酮类化合物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0242957A1 (en) * 1986-02-25 1987-10-28 Toyo Jozo Kabushiki Kaisha 1-Substituted Alkyl-1, 2-Dihydro-2-Pyrazinone derivatives
WO2002092090A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
WO2004009586A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Biovitrum Ab Novel piperazinyl-pyrazinone derivatives for the treatment of 5-ht2a receptor-related disorders
WO2005097136A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers
WO2007071646A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted pyrazinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2857867B1 (fr) * 2003-07-25 2005-10-14 Oreal Utilisation en coloration capillaire de derives de ninhydrine portant un groupe heteroalkyle
CA2587489C (en) * 2004-11-03 2013-12-31 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
TW200640881A (en) * 2005-02-15 2006-12-01 Du Pont Fungicidal pyrazine derivatives
CN101505747A (zh) 2006-06-21 2009-08-12 杜邦公司 作为细胞增殖抑制剂的吡嗪酮

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0242957A1 (en) * 1986-02-25 1987-10-28 Toyo Jozo Kabushiki Kaisha 1-Substituted Alkyl-1, 2-Dihydro-2-Pyrazinone derivatives
WO2002092090A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
WO2004009586A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Biovitrum Ab Novel piperazinyl-pyrazinone derivatives for the treatment of 5-ht2a receptor-related disorders
WO2005097136A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers
WO2007071646A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted pyrazinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AZZAM, RASHA ET AL.: "Expanding the substitution pattern of 2(1H)-pyrazinones via Suzuki and Heck reactions". TETRAHEDRON, 61(16), 3953-3962 CODEN: TETRAB; ISSN: 0040-4020, 2005, XP025383160, page 3954; compound 7A *
BERGMAN, JAN ET AL.: "Synthesis of 5H-pyrazino[2,3-b]indoles from indole-2,3-dione derivatives". ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, 51(6/7), 742-752 CODEN: ACHSE7; ISSN: 0904-213X, 1997, XP002533410, page 744; compound 27B *
BUYSENS K.J. ET AL.: "GENERATION OF 6-ALKYLIDENE/BENZYLIDENE-3,6-2(1H)-ONES Y REACTION OF 6-BROMOMETHYLPYRAZIN-2(1H)-ONES WITH METHOXIDE AND FURTHER CONVERSION INTO SPECIFIC PIPERAZINE-2,5-DIONES AND PYRAZIN-2(1H)-ONES". JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH, GB, vol. 3, 1 January 1996 (1996-01-01), pages 231-238, XP009034546, ISSN: 0300-922X, page 231; compounds 5C, 5E *
BUYSENS K.J. ET AL.: "Synthesis of New Pyrrolo[3,4-b]- and [3,4-c]pyridin(on)es and Related 1,7-Naphthyridinones and 2,7-Naphthyridines via Intramolecular Diels-Alder Reactions of 2(1H)-Pyrazinones". TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 52, no. 27, 1 July 1996 (1996-07-01), pages 9161-9178, XP004104003, ISSN: 0040-4020, page 9162; compounds 2C, 2D, 3C, 3D *
CHEESEMAN ET AL.: "Pyrazines. IV. 2,6-Dihydroxy-3,5-diphenylpyrazine and related compounds". JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL SOCIETY, LETCHWORTH., GB, vol. 18, 1 January 1971 (1971-01-01), pages 2977-2979, XP002077515, ISSN: 0368-1769, page 2978; compound 10B *
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HABIB, M.S. ET AL.: "Rearrangement of certain quinoxalinecarboxanilides. Isolation of an Intermediate in a related N-oxido rearrangement", XP002533412, retrieved from STN, Database accession no. 1962:46026, abstract, RN=88614-00-0 & PROCEEDINGS OF THE CHEMICAL SOCIETY, LONDON 167-8 CODEN: PCSLAW; ISSN: 0369-8718, 1961 *
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; KOCEVAR, M. ET AL.: "Syntheses and transformations of some 1,2,4-oxadiazolylpyrazines", XP002533411, retrieved from STN Database accession no. 1983:143377, abstract RN=85124-07-8 & JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, 19(6), 1397-402 CODEN: JHTCAD; ISSN: 0022-152X, 1982 *
HABIB, M.S. ET AL.: "Mechanism and scope of an N-oxide rearrangement". JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY 3371-83 CODEN: JCSOA9; ISSN: 0368-1769, 1960, XP000615499, page 3372; compound VI *
NISHIO T.: "[4+2]Cycloaddition of 2(1H)-pyrazinones and 1,2,4-triazoline-3,5-diones". JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, HETEROCORPORATION. PROVO, US, vol. 35, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 655-658, XP002290218, ISSN: 0022-152X, page 655; compound 1H *
NISHIO, TAKEHIKO ET AL.: "Photochemical reactions of tetrahydroquinoxalin-2(1H)-ones and related compounds". HELVETICA CHIMICA ACTA, 74(1), 225-31 CODEN: HCACAV; ISSN: 0018-019X, 1991, XP002533409, page 227; compounds 1A, 1D *
ROMBOUTS, FREDERIK J.R. ET AL.: "Synthesis and conformational analysis of Substance P antagonist analogues based on a 1,7-naphthyridine scaffold". TETRAHEDRON, 59(26), 4721-4731 CODEN: TETRAB; ISSN: 0040-4020, 2003, XP004431645, page 4723; compound 11 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2268624E (pt) 2013-11-07
EP2268624B1 (en) 2013-07-31
IL208959A (en) 2015-09-24
US20140329837A1 (en) 2014-11-06
AR071518A1 (es) 2010-06-23
CN102015661A (zh) 2011-04-13
UA103191C2 (ru) 2013-09-25
ES2433210T3 (es) 2013-12-09
EP2268624A1 (en) 2011-01-05
ECSP10010642A (es) 2010-12-30
PL2268624T3 (pl) 2014-01-31
KR20100135313A (ko) 2010-12-24
CA2722813A1 (en) 2009-11-05
EA201001688A1 (ru) 2011-06-30
CN102015661B (zh) 2014-05-14
US20110046159A1 (en) 2011-02-24
JP5498482B2 (ja) 2014-05-21
AU2009242720B2 (en) 2014-03-27
SI2268624T1 (sl) 2013-12-31
DK2268624T3 (da) 2013-11-04
ZA201008505B (en) 2012-01-25
US9233937B2 (en) 2016-01-12
CO6310997A2 (es) 2011-08-22
CY1114531T1 (el) 2016-10-05
US8815859B2 (en) 2014-08-26
NZ589555A (en) 2012-08-31
KR101687419B1 (ko) 2016-12-19
IL208959A0 (en) 2011-01-31
AU2009242720A1 (en) 2009-11-05
BRPI0910833A2 (pt) 2015-08-11
CA2722813C (en) 2017-03-21
WO2009132739A1 (en) 2009-11-05
JP2011518847A (ja) 2011-06-30
MX2010011792A (es) 2010-11-25
HRP20130992T1 (hr) 2013-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5420155A (en) Tetramic acid derivatives
EA014918B1 (ru) Замещенные бициклические пиримидоновые производные
ES2543598T3 (es) Derivados de pirazoninona como estimuladores de la secreción de insulina, métodos para su obtención y uso de los mismos para el tratamiento de la diabetes
CN1976925A (zh) 吡咯基嘧啶erk蛋白激酶抑制剂的前体药物
EA022345B1 (ru) Производные арилпиразинона в качестве стимуляторов секреции инсулина, способы их получения и их применение для лечения диабета
RU2470927C2 (ru) Производные с азотсодержащим шестичленным ароматическим кольцом и содержащие их фармацевтические продукты
JP2021529157A (ja) 医療に有用な新規化合物
JP7158464B2 (ja) カリウムチャネル阻害剤としての置換ベンゾイミダゾール
WO2010115719A1 (en) Quinoxaline derivatives and their use for treating benign and malignant tumour disorders
CN112876411A (zh) 化合物及其在合成pdl1拮抗剂类药物分子中的应用
JP7522203B2 (ja) Ｋｖ３モジュレーター
CN116284133B (zh) 一种新型六元杂环类衍生物及其药物组合物和用途
JP6982716B2 (ja) 複素環式化合物及びその使用
JP6298172B2 (ja) Ｇｐｒ１４２アゴニスト化合物
EP1193259A1 (en) Dihydropyrimidine derivatives
WO2018135659A1 (ja) 電位依存性ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
JPH037280A (ja) 新規ベンゾチオピラニルアミン
AU2017300486B2 (en) Benzo-N-hydroxy amide compounds having antitumor activity
CN116082259B (zh) 氨基甲酸酯基或氨甲酰基取代的5-ht2b拮抗剂
WO2021106947A1 (ja) 新規キノン誘導体およびそれを有効成分とする抗トリパノソーマ剤
CN115677664A (zh) 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
EA045414B1 (ru) Замещенные алкиниленовые соединения в качестве противораковых агентов

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU