JP6982716B2 - 複素環式化合物及びその使用 - Google Patents
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Description
R3及びR4は各々独立して、
ここで、
R5はH、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換され、
R6は欠如(deleted)、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ又はアミノで任意に置換され、
R7はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノC1〜6アルキル、アミノC3〜10シクロアルキル、アミノC1〜10ヘテロシクロアルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換され、
A及びBは各々独立してC又はNであり、
D、E及びFは各々独立してC、N、O又はSであり、
L1及びL2は各々独立してヘテロアリール、C1〜10ヘテロシクロアルキル又はNRdであり、ここでRdはH又はC(O)(CH2)2CHNH2CO2Reであり、ReはH、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
m、n及びoは各々独立して1、2、3、4、5又は6であり、
R8及びR9は各々独立してH、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々C(O)ORfで任意に置換され、ここでRfはH、C1〜10アルキル、C3〜20シクロアルキル、C3〜20ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又はR8及びR9はそれらが結合する窒素原子とともにC3〜10ヘテロシクロアルキルであり、
L3はC1〜6アルキルであるか、又はL3はR8若しくはR9及びそれらが結合する窒素原子とともにC4〜10ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
R10はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は、
側鎖S−Iを下に示すスキームに従って調製した:
側鎖S−VIを下に示すスキームに従って調製した:
側鎖S−VIIを下に示すスキームに従って調製した:
側鎖S−VIIIを下に示すスキームに従って調製した:
側鎖S−Xを下に示すスキームに従って調製した:
化合物1〜86を、下記の出発物質及び側鎖化合物を組み合わせることによって合成した。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物2を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,1H)、7.87〜7.80(m,2H)、7.51〜7.43(m,2H)、4.69(s,2H)、4.58(m,1H)、3.56(m,2H)、3.20〜3.02(m,8H)、2.96(t,2H)、2.33(m,2H)、2.21〜2.03(m,6H)、2.01〜1.81(m,4H)、1.70(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:521.5(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物3を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(d,1H)、7.79(dd,1H)、7.73(s,1H)、7.46〜7.39(m,2H)、4.81(s,2H)、4.38(m,1H)、3.56(m,2H)、3.20〜3.02(m,8H)、2.61(t,2H)、2.21〜2.02(m,6H)、2.00〜1.80(m,6H)、1.67(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:537.5(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物4を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(d,1H)、7.84(dd,1H)、7.52〜7.43(m,2H)、7.24(s,1H)、5.03(s,2H)、4.42(m,1H)、3.56(m,2H)、3.20〜3.01(m,8H)、2.87(t,2H)、2.18〜2.02(m,8H)、1.96〜1.79(m,4H)、1.69(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:521.5(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物5を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(d,1H)、7.83(dd,1H)、7.48〜7.42(m,2H)、4.89(s,2H)、4.48(m,1H)、3.60(m,2H)、3.28〜3.08(m,10H)、2.30〜2.02(m,8H)、2.00〜1.80(m,4H)、1.69(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:522.5(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物6を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.08(d,1H)、7.86(m,1H)、7.53〜7.45(m,2H)、4.58(m,1H)、4.38(s,2H)、3.60(m,2H)、3.24〜3.12(m,8H)、2.49(t,2H)、2.39(m,2H)、2.14〜1.80(m,10H)、1.69(m,1H)、1.40〜1.16(m,6H);EI−MS:522.5(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物7を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,1H)、7.86(dd,1H)、7.53〜7.45(m,2H)、5.13(s,2H)、4.40(m,1H)、3.58(m,2H)、3.30〜3.11(m,10H)、2.24〜2.02(m,8H)、2.00〜1.82(m,4H)、1.69(m,1H)、1.40〜1.16(m,6H);EI−MS:538.5(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物8を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.80(s,1H)、8.06(d,1H)、7.82(dd,1H)、7.50〜7.40(m,3H)、4.58(m,1H)、4.20(t,2H)、3.90(t,2H)、3.64(m,2H)、3.32〜3.10(m,8H)、2.95(m,2H)、2.38(m,2H)、2.19〜2.00(m,6H)、1.97〜1.62(m,7H)、1.42〜1.17(m,6H);EI−MS:548.5(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物9を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(d,1H)、7.83(dd,1H)、7.48〜7.44(m,2H)、6.33(s,1H)、4.80(s,2H)、4.45(m,1H)、3.54(m,2H)、3.20〜3.06(m,8H)、2.80(t,2H)、2.20〜2.02(m,8H)、2.00〜1.80(m,4H)、1.69(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:520.5(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物10を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(d,1H)、7.82(dd,1H)、7.47〜7.44(m,2H)、4.90(s,2H)、4.36(m,1H)、3.57(m,2H)、3.22〜3.08(m,8H)、2.97(t,2H)、2.20〜2.02(m,8H)、2.00〜1.80(m,4H)、1.69(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:521.5(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物11を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.57(s,1H)、8.06(d,1H)、7.85(m,1H)、7.53〜7.44(m,2H)、4.86(s,2H)、4.43(m,1H)、4.37(t,2H)、3.57(m,2H)、3.21〜3.04(m,8H)、2.28(m,2H)、2.20〜2.01(m,6H)、1.98〜1.80(m,4H)、1.69(m,1H)、1.40〜1.16(m,6H);EI−MS:521.5(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物12を調製した。
EI−MS:508.5(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物13を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.08(d,1H)、7.87(dd,1H)、7.54〜7.46(m,2H)、5.08(s,2H)、4.47(m,1H)、3.59(m,2H)、3.26〜3.15(m,10H)、2.45(m,2H)、2.21〜2.01(m,6H)、1.99〜1.81(m,4H)、1.71(m,1H)、1.39〜1.17(m,6H);EI−MS:522.5(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物14を調製した。
EI−MS:522.5(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物16を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.78(s,1H)、5.95(s,1H)、4.56(s,2H)、4.27(m,1H)、3.49(m,2H)、3.22〜3.14(m,8H)、2.95(t,2H)、2.26(s,3H)、2.20〜2.04(m,8H)、1.90〜1.77(m,4H)、1.64(m,1H)、1.40〜1.16(m,6H);EI−MS:485.5(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物17を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.31(s,1H)、5.97(s,1H)、4.95(s,2H)、4.11(m,1H)、3.43(m,2H)、3.21〜3.00(m,8H)、2.88(t,2H)、2.35(s,3H)、2.18〜1.99(m,8H)、1.85(m,2H)、1.76〜1.62(m,3H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:501.5(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物18を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.71(s,1H)、5.96(s,1H)、4.72(s,2H)、4.15(m,1H)、3.46(m,2H)、3.23〜3.03(m,8H)、2.61(t,2H)、2.28(s,3H)、2.18〜1.96(m,8H)、1.86(m,2H)、1.79〜1.64(m,3H)、1.41〜1.18(m,6H);EI−MS:485.5(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物19を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.96(s,1H)、4.77(s,2H)、4.15(m,1H)、3.50(m,2H)、3.24〜3.08(m,10H)、2.28(s,3H)、2.26〜2.03(m,8H)、1.87(m,2H)、1.80〜1.63(m,3H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:486.4(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物20を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ6.00(s,1H)、4.25(s,2H)、4.17(m,1H)、3.50(m,2H)、3.25〜3.06(m,10H)、2.29(s,3H)、2.26〜2.02(m,8H)、1.90〜1.73(m,4H)、1.68(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:486.4(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物21を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.98(s,1H)、5.01(s,2H)、4.16(m,1H)、3.47(m,2H)、3.28〜3.06(m,10H)、2.29(s,3H)、2.25〜1.97(m,8H)、1.87(m,2H)、1.78〜1.62(m,3H)、1.40〜1.16(m,6H);EI−MS:502.5(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物22を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.74(s,1H)、7.40(s,1H)、5.94(s,1H)、4.39〜4.25(m,3H)、3.80(m,2H)、3.54(m,2H)、3.27〜3.05(m,10H)、2.29(m,2H)、2.26(s,3H)、2.19〜2.02(m,4H)、2.00〜1.79(m,8H)、1.70(m,1H)、1.42〜1.17(m,6H);EI−MS:512.5(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物23を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.96(s,1H)、4.95(s,2H)、4.13(m,1H)、3.49(m,2H)、3.28〜3.09(m,10H)、2.45(m,2H)、2.28(s,3H)、2.19〜2.00(m,6H)、1.87(m,2H)、1.79〜1.64(m,3H)、1.42〜1.16(m,6H);EI−MS:486.4(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物24を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.95(s,1H)、4.75(s,2H)、4.03(m,1H)、3.46(m,2H)、3.22〜3.01(m,8H)、2.91(m,2H)、2.28(s,3H)、2.20〜2.02(m,6H)、1.93(m,2H)、1.86(m,2H)、1.77〜1.62(m,3H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:485.4(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物25を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ6.01(s,1H)、5.03(s,2H)、4.09(m,1H)、3.48(m,2H)、3.26〜3.04(m,10H)、2.60(q,2H)、2.24〜1.96(m,9H)、1.84(m,2H)、1.70(m,2H)、1.41〜1.13(m,9H);EI−MS:516.5(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物26を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.98(s,1H)、4.97(s,2H)、4.14(m,1H)、3.46(m,2H)、3.22〜3.12(m,10H)、2.58(q,2H)、2.46(m,2H)、2.20〜2.02(m,6H)、1.88(m,2H)、1.80〜1.66(m,3H)、1.41〜1.13(m,9H);EI−MS:500.5(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物27を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.98(s,1H)、4.77(s,2H)、4.06(m,1H)、3.47(m,2H)、3.28〜3.02(m,8H)、2.93(m,2H)、2.58(q,2H)、2.20〜1.96(m,8H)、1.87(m,2H)、1.69(m,3H)、1.41〜1.13(m,9H);EI−MS:499.5(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物28を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ6.38(brs,1H)、5.96(s,1H)、4.72(s,2H)、4.16(m,1H)、3.48(m,2H)、3.21〜3.04(m,8H)、2.82(m,2H)、2.29(s,3H)、2.17〜2.00(m,8H)、1.87(m,2H)、1.77〜1.64(m,3H)、1.42〜1.17(m,6H);EI−MS:484.5(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物30を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.94(m,1H)、7.82〜7.71(m,2H)、7.42〜7.42(m,2H)、4.64(s,2H)、4.48〜4.40(m,2H)、4.08〜3.99(m,2H)、3.30〜3.06(m,7H)、2.93(m,2H)、2.84(m,1H)、2.72(m,2H)、2.23〜1.98(m,9H)、1.90〜1.79(m,3H)、1.67(m,2)、1.56(m,1H)、1.41〜1.15(m,6H);EI−MS:650.5(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物31を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.97(d,1H)、7.78(t,1H)、7.48(s,1H)、7.44〜7.38(m,2H)、5.15(d,1H)、5.11(d,1H)、4.42(m,1H)、4.31(m,1H)、4.14(m,1H)、4.01(m,1H)、3.21〜3.04(m,7H)、2.94(m,2H)、2.75〜2.66(m,3H)、2.25(m,2H)、2.19〜1.78(m,10H)、1.67(m,2H)、1.49(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:666.5(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物32を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00(d,1H)、7.81(t,1H)、7.73(s,1H)、7.46〜7.41(m,2H)、4.81(s,2H)、4.46(m,1H)、4.31(m,1H)、4.08〜3.99(m,2H)、3.23(m,1H)、3.18〜3.04(m,6H)、2.78〜2.73(m,3H)、2.62(m,2H)、2.24(m,2H)、2.11〜1.78(m,10H)、1.64(m,2H)、1.53(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:650.5(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物33を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(d,1H)、7.82(t,1H)、7.47〜7.42(m,2H)、4.81(s,2H)、4.50(m,1H)、4.39(m,1H)、4.04〜3.96(m,2H)、3.26〜3.12(m,9H)、2.83(m,1H)、2.71(m,2H)、2.24〜2.18(m,4H)、2.17〜1.81(m,8H)、1.68(m,2H)、1.53(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:651.5(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物34を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00(d,1H)、7.80(t,1H)、7.46〜7.38(m,2H)、4.56〜4.42(m,2H)、4.33(s,2H)、4.06〜4.00(m,2H)、3.27(m,1H)、3.20〜3.10(m,6H)、2.86(m,1H)、2.72(m,2H)、2.47(m,2H)、2.24〜1.98(m,9H)、1.86〜1.58(m,6H)、1.40〜1.14(m,6H);EI−MS:651.5(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物35を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(d,1H)、7.83(t,1H)、7.49〜7.43(m,2H)、5.11(d,1H)、5.07(d,1H)、4.46(m,1H)、4.32(m,1H)、4.06〜3.98(m,2H)、3.36〜3.12(m,9H)、2.72〜2.66(m,3H)、2.24〜2.04(m,8H)、1.98〜1.76(m,4H)、1.66(m,2H)、1.53(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:667.5(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物36を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.74(s,1H)、8.03(d,1H)、7.83(t,1H)、7.51〜7.39(m,3H)、4.57〜4.41(m,2H)、4.17(m,2H)、4.15〜4.02(m,2H)、3.91(m,2H)、3.35〜3.12(m,7H)、3.01〜2.81(m,3H)、2.77(m,2H)、2.31〜2.03(m,8H)、1.99〜1.60(m,9H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:677.6(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物37を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(d,1H)、7.83(t,1H)、7.51〜7.41(m,2H)、5.07(d,1H)、5.03(d,1H)、4.47(m,1H)、4.37(m,1H)、4.07〜3.96(m,2H)、3.35〜3.12(m,9H)、2.87(m,1H)、2.73(m,2H)、2.46(m,2H)、2.23(m,2H)、2.17〜2.01(m,4H)、2.00〜1.80(m,4H)、1.68(m,2H)、1.57(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:651.5(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物38を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.95(d,1H)、7.42(t,1H)、7.42〜7.38(m,2H)、4.92(d,1H)、4.87(d,1H)、4.41(m,1H)、4.22(m,1H)、4.11(m,1H)、4.02(m,1H)、3.22〜3.08(m,7H)、2.99(t,2H)、2.75(m,2H)、2.62(m,1H)、2.30〜2.00(m,8H)、1.99〜1.72(m,4H)、1.67(m,2H)、1.49(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:650.6(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物40を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.78(s,1H)、5.91(s,1H)、4.58(d,1H)、4.52(d,1H)、4.32〜4.20(m,2H)、3.97(s,2H)、3.92(m,1H)、3.44(m,2H)、3.36〜3.12(m,7H)、3.04〜2.90(m,5H)、2.26(s,3H)、2.21〜1.80(m,10H)、1.69(m,1H)、1.57(m,1H)、1.46(m,1H)、1.40〜1.16(m,6H);EI−MS:614.5(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物41を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.39(s,1H)、5.92(s,1H)、5.00(d,1H)、4.92(d,1H)、4.22(m,1H)、4.04(m,1H)、3.93(s,2H)、3.84(m,1H)、3.41(t,2H)、3.22〜3.10(m,7H)、2.96(t,2H)、2.91(t,2H)、2.83(m,1H)、2.27(s,3H)、2.18〜2.03(m,7H)、1.93〜1.80(m,3H)、1.70(m,2H)、1.50(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:632.5(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物42を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.71(s,1H)、5.92(s,1H)、4.74(d,1H)、4.67(d,1H)、4.27(m,1H)、4.02(m,1H)、3.93(m,1H)、3.91(s,2H)、3.42(m,2H)、3.26〜3.04(m,7H)、2.97(m,2H)、2.90(m,1H)、2.63(t,2H)、2.27(s,3H)、2.19〜1.78(m,11H)、1.69(m,1H)、1.53(m,1H)、1.42〜1.17(m,6H);EI−MS:614.5(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物43を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.93(s,1H)、4.80(d,1H)、4.73(d,1H)、4.29(m,1H)、4.08(m,1H)、3.89(m,1H)、3.87(s,2H)、3.41(t,2H)、3.30〜3.10(m,9H)、2.98(t,2H)、2.91(m,1H)、2.27(s,3H)、2.25〜2.04(m,7H)、1.98〜1.78(m,4H)、1.68(m,1H)、1.54(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:615.5(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物44を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.98(s,1H)、4.38〜4.20(m,4H)、3.92(m,1H)、3.84(s,2H)、3.42(t,2H)、3.38〜3.16(m,7H)、3.06(m,1H)、2.99(t,2H)、2.51(t,2H)、2.29(s,3H)、2.22〜2.01(m,7H)、1.97〜1.81(m,3H)、1.70(m,1H)、1.62〜1.43(m,2H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:615.5(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物45を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.94(s,1H)、5.04(d,1H)、4.95(d,1H)、4.28(m,1H)、4.02(m,1H)、3.96〜3.84(m,3H)、3.41(t,2H)、3.28〜3.16(m,9H)、2.98(t,2H)、2.83(m,1H)、2.27(s,3H)、2.24〜2.04(m,7H)、1.92〜1.80(m,3H)、1.70(m,2H)、1.51(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:631.5(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物46を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.94(s,1H)、4.99(d,1H)、4.92(d,1H)、4.28(m,1H)、4.05(m,1H)、3.93(s,2H)、3.90(m,1H)、3.43(t,2H)、3.31〜3.15(m,9H)、2.99(t,2H)、2.92(m,1H)、2.47(m,2H)、2.28(s,3H)、2.19〜2.03(m,5H)、1.92〜1.80(m,3H)、1.71(m,2H)、1.53(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:615.5(M+1)。
化合物47を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物48を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(d,1H)、7.84(s,1H)、7.80(dd,1H)、7.48〜7.40(m,2H)、4.68(s,2H)、4.59(m,1H)、4.05(m,1H)、3.82(m,2H)、3.67(m,2H)、3.52(m,2H)、3.38(m,2H)、3.31〜3.14(m,8H)、2.97(t,2H)、2.50(m,2H)、2.39(m,2H)、2.23〜2.01(m,12H)、1.85(m,2H)、1.68(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:800.5(M+1)。
化合物47を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物49を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(d,1H)、7.81(dd,1H)、7.48〜7.40(m,2H)、7.24(s,1H)、5.01(s,2H)、4.42(m,1H)、3.99(m,1H)、3.69(m,2H)、3.65(m,2H)、3.54(m,1H)、3.45(m,1H)、3.34(m,2H)、3.20〜3.04(m,8H)、2.87(t,2H)、2.47(m,2H)、2.24〜1.97(m,12H)、1.92〜1.80(m,4H)、1.68(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:816.5(M+1)。
化合物47を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物50を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00(d,1H)、7.80(dd,1H)、7.75(s,1H)、7.46〜7.40(m,2H)、4.82(s,2H)、4.40(m,1H)、4.01(m,1H)、3.73(m,2H)、3.67(m,2H)、3.54(m,1H)、3.43(m,1H)、3.38(m,2H)、3.22〜3.08(m,8H)、2.62(t,2H)、2.48(m,2H)、2.25〜1.96(m,14H)、1.84(m,2H)、1.68(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:800.6(M+1)。
化合物47を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物51を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,1H)、7.87(dd,1H)、7.54〜7.46(m,2H)、5.01(s,2H)、4.39(m,1H)、4.05(m,1H)、3.84(m,2H)、3.69(m,2H)、3.51(m,2H)、3.41(m,2H)、3.36〜3.02(m,10H)、2.51(m,2H)、2.32〜1.96(m,14H)、1.87(m,2H)、1.69(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:801.6(M+1)。
化合物47を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物52を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,1H)、7.86(dd,1H)、7.55〜7.43(m,2H)、5.17(s,2H)、4.69(t,2H)、4.46(m,1H)、4.06(m,1H)、3.82(m,2H)、3.69(m,2H)、3.56〜3.12(m,12H)、2.53〜2.38(m,4H)、2.32〜1.80(m,14H)、1.69(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:801.6(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物53を調製した。
EI−MS:523.5(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物54を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(d,1H)、7.83(t,1H)、7.75(s,1H)、7.50〜7.42(m,2H)、4.82(s,2H)、4.47(m,1H)、4.40〜4.24(m,2H)、4.06(m,1H)、3.25(m,1H)、3.20〜3.04(m,6H)、2.80(m,1H)、2.70〜2.60(m,4H)、2.20〜1.78(m,9H)、1.92〜1.80(m,3H)、1.71(m,2H)、1.53(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:651.5(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物56を調製した。
EI−MS:528.5(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物57を調製した。
EI−MS:473.5(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物58を調製した。
EI−MS:472.5(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物59を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(d,1H)、7.83(t,1H)、7.46〜7.41(m,2H)、5.10(d,1H)、5.02(m,1H)、4.47(m,1H)、4.36(m,1H)、4.05(m,1H)、3.95(s,2H)、3.34〜3.12(m,9H)、2.84(m,1H)、2.69(t,2H)、2.58(t,2H)、2.47(m,2H)、2.17〜2.00(m,7H)、1.94〜1.80(m,3H)、1.71(m,2H)、1.51(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:665.6(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物60を調製した。
EI−MS:767.6(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物61を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.03(d,1H)、7.84(t,1H)、7.51〜7.45(m,2H)、5.11(d,1H)、5.02(d,1H)、4.48(m,1H)、4.28(m,1H)、4.01〜3.83(m,3H)、3.45(t,2H)、3.31〜3.11(m,7H)、3.02(t,2H)、2.95〜2.81(m,3H)、2.48(m,2H)、2.15〜1.97(m,5H)、1.92〜1.81(m,3H)、1.71(m,2H)、1.57(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:651.5(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物62を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.93(s,1H)、4.99(d,1H)、4.92(d,1H)、4.28(m,1H)、4.05(m,1H)、3.96(m,1H)、3.87(s,2H)、3.34〜3.14(m,11H)、2.90(m,1H)、2.66(t,2H)、2.47(m,2H)、2.28(s,3H)、2.19〜2.00(m,7H)、1.94〜1.81(m,3H)、1.71(m,2H)、1.51(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:629.5(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物63を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.95(s,1H)、4.98(d,1H)、4.91(d,1H)、4.29(m,1H)、4.04(m,1H)、3.98〜3.86(m,3H)、3.43(t,2H)、3.38〜3.18(m,9H)、2.99(t,2H)、2.92(m,1H)、2.59(q,2H)、2.46(m,2H)、2.32〜1.64(m,10H)、1.52(m,1H)、1.41〜1.17(m,9H);EI−MS:629.5(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物64を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.94(s,1H)、4.99(d,1H)、4.92(d,1H)、4.28(m,1H)、4.05(m,1H)、3.99〜3.84(m,3H)、3.34〜3.14(m,11H)、2.89(m,1H)、2.65(t,2H)、2.58(q,2H)、2.46(m,2H)、2.19〜2.00(m,7H)、1.94〜1.81(m,3H)、1.70(m,2H)、1.51(m,1H)、1.41〜1.17(m,9H);EI−MS:643.6(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物65を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.94(s,1H)、4.98(d,1H)、4.93(d,1H)、4.29(m,1H)、4.12〜4.01(m,2H)、3.93(m,1H)、3.30〜3.14(m,9H)、2.90(m,1H)、2.72(m,2H)、2.58(q,2H)、2.46(m,2H)、2.26〜2.05(m,7H)、1.92〜1.82(m,3H)、1.69(m,2H)、1.51(m,1H)、1.40〜1.17(m,9H);EI−MS:629.5(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物66を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.94(s,1H)、4.82(s,2H)、4.28(m,1H)、4.10〜3.83(m,3H)、3.18〜3.12(m,7H)、2.95(m,2H)、2.83(m,1H)、2.71(m,2H)、2.58(q,2H)、2.26〜2.04(m,9H)、1.94〜1.78(m,3H)、1.69(m,2H)、1.50(m,1H)、1.40〜1.17(m,9H);EI−MS:628.5(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物67を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(d,1H)、7.86(t,1H)、7.51〜7.43(m,2H)、5.12(s,2H)、4.70(t,2H)、4.47(m,1H)、4.27(m,1H)、4.12〜4.01(m,2H)、3.31〜3.13(m,7H)、2.86(m,1H)、2.75(m,2H)、2.43(m,2H)、2.28(m,2H)、2.17〜2.04(m,4H)、1.95〜1.80(m,4H)、1.71(m,2H)、1.57(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:651.5(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物68を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(d,1H)、7.84(t,1H)、7.51〜7.42(m,2H)、5.15(s,2H)、4.69(t,2H)、4.49(m,1H)、4.30(m,1H)、4.01〜3.90(m,3H)、3.44(t,2H)、3.36〜3.13(m,7H)、3.02(t,2H)、2.90(m,1H)、2.43(m,2H)、2.18〜2.05(m,4H)、1.94〜1.81(m,4H)、1.71(m,2H)、1.58(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:651.5(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物69を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.95(s,1H)、5.02(d,1H)、5.00(d,1H)、4.31(m,1H)、4.09〜3.86(m,3H)、3.30〜3.12(m,9H)、2.85(m,1H)、2.70(m,2H)、2.58(q,2H)、2.28〜2.05(m,9H)、1.92〜1.80(m,3H)、1.70(m,2H)、1.50(m,1H)、1.40〜1.17(m,9H);EI−MS:645.5(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物70を調製した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.96(s,1H)、5.05(d,1H)、4.97(d,1H)、4.29(m,1H)、4.03(m,1H)、3.98〜3.84(m,3H)、3.43(t,2H)、3.32〜3.13(m,9H)、2.99(t,2H)、2.86(m,1H)、2.58(q,2H)、2.28〜2.04(m,7H)、1.92〜1.80(m,3H)、1.71(m,2H)、1.52(m,1H)、1.41〜1.17(m,9H);EI−MS:645.5(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物71を調製した。
1H NMR(300MHz,D2O)δ8.67(s,1H)、5.94(s,1H)、4.76(s,2H)、4.36(t,2H)、4.10(m,1H)、3.44(m,2H)、3.21〜3.02(m,8H)、2.32(m,2H)、2.26(s,3H)、2.19〜1.98(m,6H)、1.84(m,2H)、1.79〜1.60(m,3H)、1.42〜1.16(m,6H);EI−MS:485.6(M+1)。
化合物1を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物72を調製した。
EI−MS:492.6(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物73を調製した。
1H NMR(300MHz,D2O)δ7.66(s,1H)、6.01(s,1H)、4.97(s,2H)、4.41(s,2H)、4.05(m,1H)、3.45(m,2H)、3.28〜3.03(m,6H)、2.29(s,3H)、2.18〜1.96(m,6H)、1.86(m,2H)、1.79〜1.60(m,3H)、1.41〜1.18(m,6H);EI−MS:456.6(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物74を調製した。
1H NMR(300MHz,D2O)δ8.21(s,1H)、5.05(s,2H)、4.08(m,1H)、3.49(m,2H)、3.21〜3.06(m,10H)、2.43(m,2H)、2.19〜2.00(m,7H)、1.90〜1.62(m,7H)、1.42〜1.16(m,6H);EI−MS:540.7(M+1)。
化合物15を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物75を調製した。
EI−MS:486.6(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物76を調製した。
1H NMR(300MHz,D2O)δ7.94(d,1H)、7.76(t,1H)、7.42〜7.36(m,2H)、6.52(s,1H)、4.81(s,2H)、4.41(m,1H)、4.27(m,1H)、4.08(m,1H)、3.99(m,1H)、3.22〜3.06(m,7H)、2.86(t,2H)、2.80〜2.66(m,3H)、2.22(m,2H)、2.16〜2.00(m,6H)、1.99〜1.59(m,4H)、1.66(m,2H)、1.49(m,1H)、1.39〜1.15(m,6H);EI−MS:649.6(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物77を調製した。
1H NMR(300MHz,D2O)δ8.65(s,1H)、7.93(d,1H)、7.76(t,1H)、7.41〜7.34(m,2H)、4.80(m,2H)、4.44(m,1H)、4.37(t,2H)、4.25(m,1H)、4.11(m,1H)、3.99(m,1H)、3.25〜3.02(m,7H)、2.77(m,1H)、2.73(m,2H)、2.31〜2.20(m,4H)、2.17〜2.01(m,4H)、2.00〜1.80(m,4H)、1.68(m,2H)、1.57(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:650.6(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物78を調製した。
1H NMR(300MHz,D2O)δ7.93(d,1H)、7.77(t,1H)、7.41〜7.35(m,2H)、5.05(d,1H)、4.97(d,1H)、4.43(m,1H)、4.29(m,1H)、4.19(m,1H)、3.90(m,1H)、3.58(m,2H)、3.31〜3.06(m,9H)、2.98(m,2H)、2.81(m,1H)、2.55〜2.38(m,4H)、2.22〜1.77(m,12H)、1.71(m,2H)、1.57(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:691.6(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物79を調製した。
1H NMR(300MHz,D2O)δ8.02(d,1H)、7.83(t,1H)、7.76(s,1H)、7.50〜7.42(m,2H)、5.09(m,2H)、4.44(s,2H)、4.40(m,1H)、4.23(m,1H)、4.08〜3.99(m,2H)、3.23〜3.04(m,5H)、2.78〜2.73(m,3H)、2.22(m,2H)、2.18〜2.00(m,4H)、1.94〜1.70(m,4H)、1.64(m,2H)、1.53(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:621.7(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物80を調製した。
1H NMR(300MHz,D2O)δ7.92(d,1H)、7.74(t,1H)、7.41〜7.35(m,2H)、5.00(m,2H)、4.43(m,1H)、4.29(m,1H)、4.02〜3.95(m,2H)、3.42(m,2H)、3.31〜3.06(m,9H)、2.99(m,2H)、2.81(m,1H)、2.42(m,2H)、2.14〜2.00(m,5H)、1.98〜1.60(m,8H)、1.53(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H)、0.99(d,6H);EI−MS:707.7(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物81を調製した。
1H NMR(300MHz,D2O)δ8.76(s,1H)、5.91(s,1H)、4.77(m,2H)、4.39(t,2H)、4.22(m,1H)、4.05(m,1H)、3.99(s,2H)、3.84(m,1H)、3.43(t,2H)、3.24〜3.08(m,7H)、2.97(t,2H)、2.87(m,1H)、2.31(m,2H)、2.25(s,3H)、2.19〜2.03(m,5H)、1.92〜1.61(m,5H)、1.53(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:614.6(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物82を調製した。
EI−MS:641.7(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物83を調製した。
EI−MS:585.6(M+1)。
化合物47を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物84を調製した。
EI−MS:788.6(M+1)。
化合物39を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物85を調製した。
1H NMR(300MHz,D2O)δ7.45(s,1H)、4.92(m,2H)、4.40(m,1H)、4.16(m,1H)、3.95(s,2H)、3.91(m,1H)、3.42(t,2H)、3.25〜3.10(m,9H)、2.99(t,2H)、2.76(m,1H)、2.44(m,2H)、2.19〜2.03(m,4H)、1.96(s,3H)、1.92〜1.61(m,6H)、1.53(m,1H)、1.41〜1.17(m,6H);EI−MS:615.6(M+1)。
化合物29を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物86を調製した。
1H NMR(300MHz,D2O)δ7.44(s,1H)、4.92(m,2H)、4.40(m,1H)、4.21(m,1H)、4.06(m,1H)、3.96(m,1H)、3.26〜3.10(m,9H)、2.80〜2.64(m,3H)、2.41(m,2H)、2.22(m,2H)、2.16〜2.02(m,4H)、1.95(s,3H)、1.90〜1.60(m,6H)、1.51(m,1H)、1.40〜1.17(m,6H);EI−MS:615.6(M+1)。
式(I)の化合物とヒトCXCL12との間の結合競合を、下記のような放射性リガンド結合アッセイを用いて評定した。
式(I)の化合物に対する癌細胞の応答を、下記のような走化性アッセイを用いて評価した。
38個の式(I)の化合物を、幹/前駆細胞の動員の増進におけるそれらの有効性を評定するために以下のように試験した。これら38個の化合物のリストには、化合物1〜3、13、15、17、24、26、29〜31、33、35、36、38〜43、45、46、49、50、54、59〜68、76、78及び83が含まれる。
虚血再灌流傷害の治療における5個の式(I)の化合物の有効性を、急性腎損傷モデル、虚血性脳卒中モデル及び肢虚血モデルを用いて評定した。これら5個の化合物は、化合物13、35、40、45、及び46である。
HCCの治療における式(I)の化合物、すなわち化合物42の有効性を、以下のように同系マウスモデルを用いて評定した。
頭蓋内損傷としても知られる外傷性脳損傷(TBI)は、外力によって脳が損傷した場合に生じる。TBIは重症度、機構又は他の特徴(例えば、特定の位置に生じるか又は広範囲にわたって生じるか)に基づいて分類することができる。TBIは身体、認知、社会性、情動性及び行動上の症状を生ずる。
成体CD1マウスを12時間暗期(7pm〜7am)及び12時間明期(7am〜7pm)のサイクルで飼育した。マウスをイソフルランで麻酔した。mTBIは、30gの金属投射体を右耳前部の側頭蓋骨(temporal skull)上に落下させることによって行った。麻酔したマウスを横向きに寝かせた。金属管(内径13mm)を頭上に垂直に設置し、金属投射体を右耳前部の頭蓋骨の側頭部に当たるように80cmの高さから管内を落下させた。棒状の投射体は金属製であり、落錘部位に外部損傷が生じることなく頭蓋骨と滑らかに接触することができるように先端が僅かに丸みを帯びていた。スポンジ固定化パッド(L:4インチ〜5インチ;W:2.7インチ;H:1.8インチ)を用い、損傷時の頭の動きを可能にした。mTBIのおよそ5分後に、マウスを化合物42又はビヒクル(生理食塩水)で処理した。対照(非mTBI)動物にはイソフルランを与えたが、mTBIは行わなかった。
損傷及び麻酔からの回復の15分後及び5日後に、マウスを最長24時間(1日に12時間の明期及び12時間の暗期)にわたって自発運動活性チャンバ(Accuscan,Columbus,OH)に個別に入れた。16個の水平赤外線センサー及び8個の垂直赤外線センサーを2.5cm間隔で有するチャンバ内に食餌及び水を絶えず供給した。各マウスを42×42×31cmのプレキシガラス開放箱に入れた。例えば、Airavaara et al., J Comp Neurol, 2009, 515:116-124を参照されたい。動物によって遮断されたビームの数及び順序により運動活性を測定した。4つの運動パラメーター、すなわち水平活動、総移動距離、垂直活動及び垂直活動時間(vertical time)を記録した。
各マウスの大脳皮質をqRTPCR分析のためにmTBIの5日後に採取した。例えば、Luo et al., Ann Neurol, 2009, 65:520-530、Luo et al., Ann Neurol, 2013, 65:520-530及びShen et al., J Neurosci Res, 2009, 87:545-555を参照されたい。全RNAを、TRIZOL試薬(Life Technologies,#15596−026)を用いて単離し、1μgの全RNAからRevertAid First Strand cDNA Synthesis Kit(Thermo Scientific,#K1622)を用いてcDNAを合成した。IBA1を特異的に検出するためのTaqMan Gene Expression Assays(プライマー及びプローブのセット)(#Rn00574125_g1)をThermo Scientificから購入した。参照遺伝子の定量RT−PCRに使用したプライマープローブは、以下の通りである:βアクチンフォワードプライマー(5’−CATTGCTGACAGGATGCAGAAGG);リバースプライマー(5’−TGCTGGAAGGTGGACAGTGAGG);GAPDHフォワードプライマー(5’−CATCACTGCCACCCAGAAGACTG);リバースプライマー(5’−ATGCCAGTGAGCTTCCCGTTCAG)。定量リアルタイムPCR(qRT−PCR)を、TaqMan Fast Advanced Master Mix(Life Technologies,#4444557)及びApplied Biosystems 7500 Fast Real−Time PCR Systemを用いて行った。標的遺伝子IBA1の発現及び正規化は、正確な算出のために特定の遺伝子に特異的な増幅効率を考慮に入れる修正Δ−Δ−Ctアルゴリズムを用い、内因性参照遺伝子(β−アクチン+GAPDH)に対して算出した。全ての実験を2連で行った。
成体CD1マウスをイソフルランで麻酔し、続いてShen et al., Clinical Proteomics, 2014, 11:11に報告されるようにmTBIを行った。mTBI後に化合物42又はビヒクルを全身投与した。化合物42による早期の後処理は、mTBI後の自発運動活性を顕著に改善した。損傷皮質における炎症マーカーであるイオン化カルシウム結合アダプター分子1(IBA1)の発現をqRTPCRによって試験した。化合物42による処理がmTBI脳におけるIBA1発現を顕著に低減することが観察された。
心筋梗塞に対する保護における式(I)の化合物、すなわち化合物42の有効性を、以下のようにラット虚血性心筋梗塞モデルにおいて評定した。
本明細書に開示される特徴の全てを任意の組合せで組み合わせてよい。本明細書に開示されるそれぞれの特徴は、同じ目的、同等の目的又は類似の目的にかなう代替的な特徴によって置き換えることができる。このように、表現上特に記載が無い限り、開示されるそれぞれの特徴は、一連の包括的な同等の特徴又は類似の特徴の一例に過ぎない。
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Claims (31)
- 式(I)の化合物:
R1及びR2は各々独立してH、ハロ、NO2、CN、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又はR1及びR2はそれらが結合する2つの炭素原子とともにC5〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、C5〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ハロ、NO2、CN、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール又はC(O)ORaで置換されていてもよく、ここでRaはH、C1〜10アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
R3及びR4は各々独立して、
R5はH、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、
R6は欠如、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ又はアミノで置換されていてもよく、
R7はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノC1〜6アルキル、アミノC3〜10シクロアルキル、アミノC1〜10ヘテロシクロアルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、
L1及びL2は各々独立してヘテロアリール、C1〜10ヘテロシクロアルキル又はNRdであり、ここでRdはH又はC(O)(CH2)2CHNH2CO2Reであり、ReはH、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
m、n及びoは各々独立して1、2、3、4、5又は6であり、
R8及びR9は各々独立してH、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々C(O)ORfで置換されていてもよく、ここでRfはH、C1〜10アルキル、C3〜20シクロアルキル、C3〜20ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又はR8及びR9はそれらが結合する窒素原子とともにC3〜10ヘテロシクロアルキルであり、
L3はC1〜6アルキルであるか、又はL3はR8若しくはR9及びそれらが結合する窒素原子とともにC4〜10ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
R10はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C1〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は、
- R1及びR2が各々独立してH又はC1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が各々独立してH、NH2、又はC1〜6アルキル若しくはC(O)ORa で置換されていてもよいC1〜10ヘテロシクロアルキルであり、ここでRaはH又はC1〜10アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合する2つの炭素原子とともにアリール又はヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が各々独立してH又はC1〜6アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R1がHであり、R2がC1〜6アルキルである、請求項8に記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合する2つの炭素原子とともにアリール又はヘテロアリールである、請求項6に記載の化合物。
- R1及びR2が各々独立してH又はC1〜6アルキルである、請求項12に記載の化合物。
- R1がHであり、R2がC1〜6アルキルである、請求項13に記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合する2つの炭素原子とともにアリール又はヘテロアリールである、請求項12に記載の化合物。
- L3がR8又はR9及びそれらが結合する窒素原子とともにC4〜10ヘテロシクロアルキルである、請求項12に記載の化合物。
- R8がHであり、L3がR9及びそれらが結合する窒素原子とともにC4〜10ヘテロシクロアルキルである、請求項19に記載の化合物。
- R1がHであり、R2がC1〜6アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、その薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 造血幹細胞(HSC)及び内皮前駆細胞(EPC)を末梢循環中に動員するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 肝細胞癌、関節リウマチ、腎損傷、心筋梗塞又は軽度外傷性脳損傷を治療するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 肝細胞癌を治療するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
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