CN110381949B - 杂环化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供一种式(I)的杂环化合物，也公开了一种包含该杂环化合物之一的药物组合物。更进一步公开了使用该杂环化合物之一用于驱动造血干细胞和内皮前驱细胞进入周边循环的方法，以及用于治疗组织伤害、癌症、发炎性疾病、和自体免疫疾病的方法。

Description

杂环化合物及其用途
背景
化学激活素(chemokines)调节各种类型的单核细胞的运输(trafficking)。根据其N-末端保留的半胱胺酸(cysteine)残基的位置将它们分成四个亚家族，即CC、CXC、CX3C、以及C。
基质衍生因子(stromal-derived factor-1，SDF-1或CXCL12)是一种由67个胺基酸残基所组成的CXC化学激活素，主要表达于骨髓、中枢神经系统、和周边循环(peripheral)。CXCL12作为第4型化学激活素受体(CXCR4)的特异性配体，化学激活素受体(CXCR4)是一种在许多类型的干细胞表面具有七个跨膜域(transmembrane domains)的G蛋白-耦合受体。CXCR4/CXCL12轴在调控癌症转移、干细胞导向(homing)、运输、和驱动(mobilization)扮演重要角色，CXCR4和CXCL12之间的交互作用有助于多种病理情况，例如HIV(Schols等人,J.Exp.Med.186:1383–1388(1997)；Wu等人,J.Med.Chem.58:1452-1465(2015))、类风湿性关节炎(Lenoir等人,J.Immunol.172:7136-7143(2004))、气喘(Gonzalo等人,J.Immunol.165:499-508(2000))、以及肿瘤转移(Müller等人,Nature.410:50-56(2001)；Liang等人,Cancer Res.65:967-971(2005))。
CXCR4拮抗剂会破坏CXCR4与CXCL12之间的交互作用，能将包含造血干细胞(hematopoietic stem cells)、内皮前驱细胞(endothelial progenitor cell)、以及间叶系干细胞(mesenchymal stem cell)在内的各种类型的单核细胞从骨髓移出至周边血液，例如CXCR4拮抗剂AMD3100(plerixafor)已被临床用于周边血液干细胞(peripheral bloodstem cell，PBSC)移植来帮助血液恶性病(haematological malignancies)的患者，例如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、或多发性骨髓瘤(multiple myeloma)。PBSC移植是一种典型的医疗方法，通过该方法健康的干细胞特别是CXCR4+/CD34+造血干细胞，在用CXCR4拮抗剂处理后从骨髓移动至周边血液用于收集，接着在放射治疗或化学治疗后自体移植(autologous transplantation)至癌症患者以使他们的免疫系统迅速恢复。
破坏CXCR4与CXCL12之间的交互作用的化合物可以用于治疗各种疾病，包含组织伤害(tissue injury)(Lin等人,J.Invest.Dermatol.134:2458-2468(2014))、发炎性疾病(inflammatory disease)(Lukacs等人,Am.J.Pathol.160:1353-1360(2002))、缺血性疾病(ischemic disease)(Huang等人,Stroke.44:190-197(2013)；Wu等人,J.Med.Chem.58:2315-2325(2015)；Wu等人,Cell Transplantation.in press(2017))、癌症(Chen等人,Hepatology.59:1435-1447(2014))、以及自体免疫疾病(autoimmune disease)(Matthys等人,J.Immunol.167:4686-4692(2001))。
有必要开发一种新的化合物可有效破坏CXCR4与CXCL12之间的交互作用。
发明内容
本发明基于意外地发现某些杂环化合物可有效的与CXCR4键合，因此破坏CXCR4与CXCL12之间的交互作用。
在一方面，本发明涉及式(I)的杂环化合物：
在该式中，R1和R2各自独立为H、卤素、NO2、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、或杂芳基，或R1和R2及与其键合的两个碳原子一起为C5-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、以及杂芳基各自选择性地以卤素、NO2、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、或C(O)ORa取代，其中，Ra为H、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、或杂芳基；以及R3和R4各自独立为 其中，R5为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、或杂芳基，所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、以及杂芳基各自选择性地以卤素、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、或杂芳基取代；R6为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、或杂芳基、或不具有R6，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、以及杂芳基各自选择性地以羟基、羟基C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、或胺基取代；R7为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、以及杂芳基各自选择性地以羟基、羟基C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、胺基、胺基C1-6烷基、胺基C3-10环烷基、胺基C1-10杂环烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、或杂芳基取代；A和B各自独立为C或N；D、E、和F各自独立为C、N、O、或S；L1和L2各自独立为杂芳基、C1-10杂环烷基、或NRd，其中，Rd为H、C(O)(CH2)2CHNH2CO2Re，Re为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、或杂芳基；m、n、和o各自独立为1、2、3、4、5、或6；R8和R9各自独立为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、或杂芳基，所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、以及杂芳基各自选择性地以C(O)ORf取代，其中，Rf为H、C1-10烷基、C3-20环烷基、C3-20杂环烷基、芳基、或杂芳基，或R8和R9与其所键合的氮原子一起为C3-10杂环烷基；L3为C1-6烷基，或L3与R8或R9以及与其所键合的氮原子一起为C4-10杂环烷基或杂芳基；以及R10为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、杂芳基、或其中，L4为C1-6烷胺基、或不具有L4；L5为C1-6烷基、C1-6烷胺基、或二C1-6烷基胺基；以及R11为羟基、或C1-6烷胺基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C1-6烷胺基、二C1-6烷基胺基、芳基、以及杂芳基各自选择性地以羟基、胺基、C(O)OR12、或P(O)(OR13)2取代，其中，R12和R13各自独立为H、或C1-6烷基。
在此术语“烷基”是指饱合线性或支链的烃(hydrocarbon)基团，例如-CH3或支链-C3H7。术语“环烷基”是指非芳香族的单环、双环、三环、或四环的烃(hydrocarbon)基团，例如环己基、环己烯-3-基、或金刚烷基(adamantyl)。术语“烷氧基”是指-O-烷基残基，烷氧基的例子包含但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、及叔丁氧基。术语“杂环烷基”是指具有一或多个杂原子(例如N、O、或S)的非芳香族的单环、双环、三环、或四环基团，例如4-四氢哌喃基、或4-哌喃基。术语“芳基”是指具有一或多芳香环的烃(hydrocarbon)基团，芳基的例子包含但不限于苯基(Ph)、伸苯基、萘基、伸萘基、芘基(pyrenyl)、蒽基(anthryl)、及菲基(phenanthryl)。术语“杂芳基”是指具有至少一个杂原子(例如N、O、或S)的一或多芳香环基团，杂芳基的例子包含但不限于呋喃基、伸呋喃基(furylene)、芴基(fluorenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、噻吩基(thienyl)、恶唑基(oxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、及吲哚基。术语“芳烷基”是指至少以一芳基取代的烷基，芳烷基的例子包含苄基和1-萘基甲基。术语“杂芳烷基”是指至少以一杂芳基取代的烷基，杂芳烷基的例子包含2-呋喃基-甲基和2-噻吩基甲基。术语“胺基烷基(amino alkyl)”或“烷胺基(alkylamino)”是指至少以一胺基取代的烷基，胺基烷基或烷胺基的例子包含胺基甲基和2-胺基乙基。术语“二烷基胺基(dialkylamino)”是指以两个烷基取代的胺基，二烷基胺基的例子包含1,1-二甲基胺基和1-甲基-1-乙基胺基。术语“胺基环烷基(amino cycloalkyl)”是指至少以一胺基取代的环烷基，胺基环烷基的例子包含胺基环丙基和胺基环戊基。术语“胺基杂环烷基(amino heterocycloalkyl)”是指至少以一胺基取代的杂环烷基，胺基杂环烷基的例子包含胺基吡咯啶基(aminopyrrolidinyl)和胺基哌啶基(amino piperidinyl)。术语“羟基烷基”是指至少以一羟基取代的烷基，羟基烷基的例子包含羟基甲基和羟基乙基。
除非另有说明，本文所提及的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、和杂芳烷基皆包含经取代和未经取代的部分。环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基的可能的取代基包含C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C1-20杂环烷基、C1-20杂环烯基、C1-10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、胺基、C1-10烷胺基、C1-20二烷基胺基、芳胺基、二芳基胺基、羟基、卤素、硫基、C1-10烷硫基(alkylthio)、芳硫基(arylthio)、C1-10烷基磺酰基(alkylsulfonamino)、芳磺酰胺基(arylsulfonamino)、酰胺基(acylamino)、胺酰基(aminoacyl)、胺基硫代酰基(aminothioacyl)、甲脒基(amidino)、胍基(guanidine)、脲基(ureido)、氰基、硝基、酰基(acyl)、硫酰基(thioacyl)、酰氧基(acyloxy)、羧基(carboxyl)、和羧酸酯基(carboxylic ester)。另一方面，烷基可能的取代基包含上述除了C1-10烷基、C2-10烯基、和C2-10炔基以外的所有取代基。环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也可以彼此稠和。
如果适用的话，上述杂环化合物包含化合物本身、及其盐类、前药和溶剂合物(solvate)。例如，杂环化合物上的带正电的基团(如氨基)可和阴离子间形成盐类，合适的阴离子包含氯、溴、碘、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐(citrate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、三氟醋酸盐(trifluoroacetate)、醋酸盐、苹果酸盐(malate)、甲苯磺酸盐(tosylate)、酒石酸盐(tartrate)、延胡索酸盐(fumurate)、麸胺酸盐(glutamate)、葡萄糖醛酸盐(glucuronate)、乳酸盐(lactate)、戊二酸盐(glutarate)和顺丁烯二酸盐(maleate)。同样地，阳离子也可以和杂环化合物上的带负电的基团(如羧酸盐)间形成盐类，合适的阳离子包含钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子例如四甲基铵离子。杂环化合物也包含那些含有四级氮原子的盐类。前药的例子包含酯类和药学上可接受的衍生物，其在给予个体时能够提供活性的杂环化合物。溶剂合物是指活性杂环化合物与药学上可接受的溶剂之间形成的复合物，药学上可接受的溶剂的例子包含水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺(ethanolamine)。
该杂环化合物可以包含非芳香族的双键，其可以顺式-或反式-的异构物形式存在，这种异构形式都是可预期的。
本发明的另一方面涉及驱动(mobilizing)造血干细胞(hematopoieticstemcells，HSC)和内皮前驱细胞(endothelial progenitor cell，EPC)进入周边循环(peripheral circulation)的方法，该方法包含在一有效剂量的一或多个如上所述的式(I)的杂环化合物作用下，驱动造血干细胞和内皮前驱细胞。
本发明的又一方面涉及治疗组织伤害、癌症、发炎性疾病、和自体免疫疾病的方法，该方法包含施予一个体所需的有效剂量的一或多个如上所述的式(I)的杂环化合物。组织伤害的例子包含神经退化性疾病(neurodegenerative disease)、视网膜色素上皮功能异常(retinal pigment epithelium dysfunction)、心脏和心肌梗塞(heart andmyocardial infarction)、缺血性疾病(ischemic disease)(例如缺血性中风(ischemicstroke)和肢体缺血(limb ischemia))、创伤(wound)、骨折(bone fracture)、胰腺损伤(pancreaticinjury)、肾脏损伤(kidney injury)、肠损伤(intestinal injury)、和肺损伤(lunginjury)。癌症的例子包含急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、和胰腺癌(pancreatic cancer)。发炎性疾病的例子包含炎症性肠病(inflammatory boweldisease)、过敏性气喘(allergic asthma)、和眼色素层炎(ocular uveitis)。自体免疫疾病的例子为类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)。
在一特定例子中，该方法为治疗肾脏损伤(kidney injury)(例如急性肾脏损伤)。该方法包含向患有肾脏损伤的患者施予有效剂量的一或多个如上所述的杂环化合物。
本发明范围内也包含含有一或多个如上所述的式(I)的杂环化合物的药物组合物。该药物组合物可以用于治疗组织伤害(例如急性肾脏损伤)、癌症、发炎性疾病、和自体免疫疾病。
本发明的特征还在于使用如上所述的式(I)的杂环化合物用于制备治疗组织伤害(例如急性肾脏损伤)、癌症、发炎性疾病、和自体免疫疾病的药物上的用途。
术语“治疗”是指将一或多种杂环化合物给予患有上述疾病、具有这种疾病的症状、或具有这种疾病倾向的个体，其目的为给予治疗效果，例如治愈、缓解、改变、影响、改善或预防上述疾病、其症状、或其倾向。“有效剂量”是指赋予治疗效果的活性化合物所需的含量。如本领域技术人员所认识的，有效剂量会依据治疗疾病的类型、施用途径、赋形剂用法、以及与其他治疗共同使用的可能性而变化。
为了实现本发明的方法，具有一或多种上述杂环化合物的组成物可以肠胃外(parenterally)、口服、鼻、直肠、局部、或口颊(buccally)给药。本文所用术语“肠胃外”是指皮下(subcutaneous)、皮内(intracutaneous)、静脉内(intravenous)、腹膜内(intraperitoneal)、肌肉内(intramuscular)、关节内(intraarticular)、动脉内(intraarterial)、滑囊(腔)内(intrasynovial)、胸骨内(intrasternal)、蜘蛛膜下腔(intrathecal)、疾病部位内(intralesional)、或头颅内(intracranial)注射，以及任何合适的灌注(infusion)技术。
无菌的注射组成物可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以采用甘露醇(mannitol)、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、和等张氯化钠溶液(isotonic sodium chloridesolution)。此外，通常采用不挥发性油(fixed oil)作为溶剂或悬浮介质(例如合成的甘油单酯或甘油二酯)。酯肪酸，例如油酸及其甘油衍生物可用于制备注射剂，天然药学上可接受的油，例如橄榄油和蓖麻油(castor oil)，尤其是其聚氧乙烯化(polyoxyethylated)形式。这些油容液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)或类似的分散剂。其他常用的界面活性剂(surfactants)如吐温类和司盘类、或其他类似的乳化剂、或生物可利用强化剂(bioavailability enhancer)，其通常用于制备药学上可接受的固体、液体、或其他剂型也可用于配制的目的。
用于口服给药的组成物可以是任何口服可接受的剂型，包含胶囊、片剂、乳剂和水性悬浮液、分散剂和溶液。在片剂的情况下，常用的载体包含乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂(lubricating agent)，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包含乳糖和干的玉米淀粉。当以水性悬浮液或乳剂口服给药时，活性成分可以悬浮或溶解在与乳化剂或悬浮剂结合的油相中。如果需要，可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
鼻喷剂(nasal aerosol)或吸入组合物可以根据药物制剂领域已知的技术制备，例如组合物可以制备成盐水溶液，采用任何适合的防腐剂或吸收促进剂(例如苯甲醇)、或其他助溶剂或分散剂(例如碳氟化合物)。
具有一或多种上述杂环化合物的组成物也可以以用于直肠给药的栓剂形式给予。
药物组合物中的载体必须是“可接受的”，在意义上其与组成物的活性成分兼容(并优选为能够稳定该活性成分)，且对受治疗个体无害。一或多种助溶剂可以用来作为输送活性化合物(1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮)的药物赋形剂。其他载体的例子包含胶质氧化硅(colloidal silicon oxide)、硬脂酸镁，纤维素、硫酸月桂酯钠(sodium laurylsulfate)和D&C Yellow#10。
在下面的描述中阐述了本发明的一或多个实施例的细节。本发明的其他特征、目的及优点将于说明书和权利要求范围中显而易见。
发明详述
下面详细公开式(I)的杂环化合物：
R1至R4在上面的发明内容中定义。
式(I)的杂环化合物的一个子集包含R1和R2各自独立为H、NH2、C1-6烷基、或选择性地以C1-6烷基或C(O)ORa取代的C1-10杂环烷基(例如吗啉、哌啶、或哌嗪)的那些，其中，Ra为H或C1-10烷基。该子集的示例性化合物包含R1和R2各自独立为H或C1-6烷基；以及R1和R2各自独立为H、NH2、或选择性地以C1-6烷基或C(O)ORa取代的C1-10杂环烷基的那些。
本发明的式(I)的杂环化合物的另一子集包含R1和R2及与其键合的两个碳原子一起为芳基或杂芳基的那些。该子集的示例性化合物包含R1和R2及与其键合的两个碳原子一起为 的那些。
本发明的式(I)的杂环化合物的又一子集包含R3和R4各自独立为的那些，其中，R5为H；不具有R6；m、n、o各自独立为1、2、3、或4；以及L1和L2各自为NRd。在这子集中，化合物的A和B各自为C，以及D、E、和F各自为C、N、或S。他们也可以具有R1和R2各自独立为H或C1-6烷基(例如R1为H以及R2为C1-6烷基)；或R1和R2及与其键合的两个碳原子一起为芳基或杂芳基。例如该子集包含具有R1和R2及与其键合的两个碳原子一起为 的化合物。
式(I)的杂环化合物的再一子集包含R3为R4为的那些，其中，R5为H；不具有R6；m、n、o各自独立为1、2、3、或4；以及L1和L2各自为NRd。在这子集中，化合物的R1和R2各自独立为H或C1-6烷基(例如R1为H以及R2为C1-6烷基)；或R1和R2及与其键合的两个碳原子一起为芳基或杂芳基。例如该子集包含具有R1和R2及与其键合的两个碳原子一起键合成 的化合物。特别地，化合物的R1和R2及与其键合的两个碳原子一起为他们也可以具有A和B各自为C，以及D、E、和F各自为C、N或S。同样在这子集中，化合物可以具有L3，与R8或R9以及与其键合的氮原子一起为C4-10杂环烷基；且R10为H或在这子集的化合物的R8为H，且L3与R9以及与其键合的氮原子一起为C4-10杂环烷基。在这子集的一示例性化合物具有R1为H以及R2为C1-6烷基，或R1和R2及与其键合的两个碳原子一起为R10为A和B各自为C；以及D、E、和F各自独立为C、N、或S。
本发明范围内也包含含有一或多个如上所述的式(I)的杂环化合物的药物组合物用于治疗组织伤害(例如急性肾脏损伤)、癌症、发炎性疾病、和自体免疫疾病。
本发明进一步涵盖用于治疗组织伤害(例如急性肾脏损伤)、癌症、发炎性疾病、和自体免疫疾病的方法，该方法包含施予一个体所需的有效剂量的式(I)的化合物。
如上所述的式(I)的杂环化合物可以根据本领域已知的方法制备。参见例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(2nd Ed.,VCH Publishers 1999)；P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4thEd.,John Wiley and Sons 2007)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis(John Wiley and Sons 1994)；L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(2nd ed.,John Wiley and Sons2009)；和G.J.Yu et al.,J.Med.Chem.2008,51,6044-6054。
本文所提及的化合物可以包含非芳香族的双键以及一或多个不对称中心。因此，它们可以以外消旋物、外消旋混合物、单一镜像异构物、个别的非镜像异构物、非镜像异构物混合物、或顺式-或反式-异构物形式存在。所有这些异构形式都是可预期的。
如此制备的式(I)的化合物可以体外测定法初步筛选其抑制CXCL12键合至CXCR4的潜力，例如以下实施例2所描述的放射性配体结合试验(radioligand binding assay)。接着可使用体内测定法(例如细胞群落形成分析法)来评估其在增强哺乳类动物中造血干细胞的驱动效果。所选择的化合物可以进一步以验证他们在治疗组织伤害(例如急性肾脏损伤)、癌症、发炎性疾病、和自体免疫疾病的效果。例如可将化合物施予具有缺血性急性肾脏损伤的动物(例如小鼠)，然后评估其治疗效果。根据该结果可以判定适当的剂量范围及施用途径。
没有进一步的详细阐述，相信本领域的技术人员可根据以上描述最大限度地利用本发明。因此，以下的具体实施例应被解释为仅仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开的其余部分，本文引用的所有出版物均并入本发明以供参考。
下面紧接着显示式(I)的86种示例性化合物的结构。用于制备这些化合物的方法，以及如此制备的化合物的分析数据列于以下实施例1中。测试这些化合物的步骤也描述于以下实施例2-5中。
以下描述用于合成上述86个示例性化合物的十三个侧链(即侧链S-I至S-XIII)的制备方法，注意所有的侧链皆是以不同的方法制备。侧链化合物S-I至S-XIII的结构显示如下
S-I的制备
根据以下程序来制备侧链S-I
在氮气气氛下，将酞酸酐(10.00g)、胺基乙醛(7.81g)和N,N-二异丙基乙基胺(13.09g)溶于甲苯，在120℃下加热16小时后，以NH4Cl水溶液(100mL，2M)终止反应，将水层以乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机层以水和食盐水洗，以无水硫酸钠过干燥并过滤，浓缩滤液后得到粗残余物S-I-I(15.49g，产率：98％)。
在氮气气氛下，将S-I-I(15.49g)溶于乙醇/水(20mL/40mL)，加入盐酸水溶液(120mL，6N)，混合物在80℃下加热16小时后浓缩，残余物以乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机萃取物以碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩后得到粗残余物S-I-II(6.26g，产率：50％)。
将S-I-II(6.26g)和三乙胺(10.04g)溶于二氯乙烷(100mL)，在5-10℃下加入氢氯酸羟胺(hydroxylamine hydrochloride，2.53g)，混合物在室温下搅拌15小时后以NH4Cl水溶液(50mL，2M)终止反应，将水层以二氯甲烷(2x50mL)萃取，合并有机萃取物以碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩后得到粗产物S-I-III(4.01g，产率：59％)。
将S-I-III(4.01g)和N-氯代丁二酰亚胺(2.75g)溶于DMF(100mL)，于50℃下加热5h，而后倒入水中。所得的混合物以乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并有机萃取物以水和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩后得到粗产物S-I-IV(3.64g，产率：78％)。
取4-戊炔-1醇(0.30g)溶于二氯甲烷(20mL)，在氮气气氛下，在0℃下加入戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane，1.66g)，混合物在0℃下搅拌2小时后以碳酸氢钠水溶液(50mL，2M)及硫代硫酸钠水溶液(50mL，2M)终止反应，将水层以二氯甲烷(3x50mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩后得到粗产物S-I-V(0.26g，产率：87％)。
于磁力搅拌溶于甲醇(30mL)的S-I-V(0.26g)的溶液中加入N-环己基-1,3-丙二胺(N-cyclohexyl-1,3-propanediamine，0.54g)，混合物于25℃下搅拌1小时后，缓慢加入硼氢化钠(0.24g)至混合物中，将生成的混合物再搅拌15小时后以NH4Cl水溶液(50mL，2M)终止反应，混合物浓缩后，将残余物以二氯甲烷(2x150mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤。于磁力搅拌的滤液中一次加入无水二碳酸二叔丁基酯(Boc2O，0.84g)，混合物在室温下搅拌15小时后浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝2:1)纯化，以提供产物S-I-VI(0.48g，两步骤产率：36％)。
在氮气气氛下，取S-I-IV(0.27g)、S-I-VI(0.48g)、和三乙胺(0.34g)溶于氯仿(30mL)，在25℃下搅拌15小时后以NH4Cl水溶液(50mL，2M)终止反应，将水层以二氯甲烷(3x50mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤及浓缩，由此获得残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝4:1)纯化，以提供产物S-I-VII(0.09g，产率：13％)。
取S-I-VII(0.09g)和水合联胺(hydrazine monohydrate，0.02g)溶于甲醇/二氯甲烷(20mL/20mL)，在25℃下搅拌15小时后过滤，将滤液浓缩后得到粗产物S-I(0.07g，产率：98％)。
S-II的制备
根据以下程序来制备侧链S-II
取N-环己基-1,3-丙二胺(4.22g)和碳酸钾(7.09g)溶于乙腈(100mL)，在0℃下加入4-溴丁酸乙酯(5.00g)，混合物在25℃下搅拌15小时后倒入水中，将生成的混合物以乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤。于磁力搅拌的S-II-1滤液中一次加入无水二碳酸二叔丁基酯(Boc2O，11.11g)，混合物在室温下搅拌15小时后浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝4:1)纯化，以提供产物S-II-II(3.60g，两步骤产率：30％)。
在氮气气氛下，取S-II-II(3.60g)溶于四氢呋喃(30mL)，加入溶于水(10mL)的氢氧化钾(2.14g)，混合物在25℃下搅拌15小时后以盐酸水溶液(38mL，1N)酸化，将水层以乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩后得到粗残余物S-II-III(3.36g，产率：99％)。
取S-II-III(3.36g)和三乙胺(1.16g)溶于四氢呋喃(30mL)，在0℃下加入氯甲酸乙酯(1.00g)，混合物在0℃下搅拌5小时后，于0℃下缓慢加入氨水(50mL，2M)至混合物，接着再于25℃下搅拌15小时，将生成的混合物以乙酸乙酯(2x50mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，接着将滤液浓缩以提供粗产物S-II-IV(2.94g，产率：88％)。
取S-II-IV(2.94g)和1,3-二氯丙酮(1.10g)溶于异丙醇(25mL)，在100℃下加热15小时后浓缩，将以此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝4:1)纯化，以提供产物S-II-V(0.70g，产率：20％)。
取S-II-V(0.70g)和酞酰亚胺钾盐(phthalimide potassium salt，1.27g)溶于二甲基甲酰胺(20mL)，在25℃下搅拌15小时后倒入水中，将生成的混合物以乙酸乙酯(2x50mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝4:1)纯化，以提供S-II-VI(0.28g，产率：33％)。
取S-II-VI(0.28g)和水合联胺(0.04g)溶于甲醇/二氯甲烷(20mL/20mL)，在25℃下加热15小时后倒入水中，将生成的混合物以乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到粗产物S-II(0.19g，产率：86％)。
S-III的制备
根据以下程序来制备侧链S-III
在0℃于磁力搅拌溶于二氯甲烷(300mL)和乙醇(35mL)的乙氧化钠(sodiumethoxide，1.0mL，4.4M溶于乙醇)的溶液中加入二氯乙腈(50.1g)历时45分钟，混合物在0℃下搅拌1小时后，于生成的混合物中加入L-半胱胺酸乙酯盐酸盐(L-cysteine ethyl esterhydrochloride，84.51g)，反应混合物在25℃下搅拌15小时后以水(50mL)终止反应，将生成的混合物浓缩，接着将残余物以二氯甲烷(3x50mL)萃取，萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。取残余物和N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA，119mL)溶于二氯甲烷(500mL)，在50℃下搅拌15小时后以NH4Cl水溶液(500mL，2M)终止反应，将分离的水层以二氯甲烷(2x100mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，接着将滤液浓缩以提供粗产物S-III-I(93.62g，产率：100％)。
取S-III-I(93.62g)和迭氮化纳(sodium azide，148.12g)溶于二甲基甲酰胺(500mL)，在25℃下搅拌15小时后以NH4Cl水溶液(50mL，2M)终止反应，将生成的溶液以乙醚(3x50mL)萃取，合并萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，接着将溶液浓缩以提供粗产物S-III-II(77.11g，产率：80％)。
将S-III-II(77.11g)、三苯基膦(triphenylphosphine，96.02g)和水(20mL)溶于四氢呋喃(1820mL)的混合物在25℃下搅拌15小时，生成的混合物以乙酸乙酯(3x500mL)萃取，将萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/氨水＝9:1)纯化，以提供胺类产物。在5-10℃下，于溶于二氯甲烷(1000mL)的胺类产物与碳酸氢钠水溶液(400mL，2N)的混合物中加入氯甲酸苯甲酯(benzylchloroformate，49.13g)，混合物在室温下搅拌15小时后以NH4Cl水溶液(400mL，2M)终止反应，将水层以二氯甲烷(3x400mL)萃取，萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝3:1)纯化，以提供产物S-III-III(74.35g，两步骤产率：64％)。
取S-III-III(7.02g)溶于无水二氯甲烷(100mL)，在-78℃下加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H，28.5mL，1.0M溶于甲苯)，混合物在-78℃下搅拌2小时后，在-78℃下以甲醇(15mL)终止反应，于混合物中加入盐酸水溶液(80mL，1N)并在0℃下搅拌1小时，将分离的水层以二氯甲烷(2x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，接着将滤液浓缩以提供粗产物S-III-IV。将溶于甲苯(100mL)的S-III-IV和三苯基膦亚基乙醛(triphenylphosphoranylideneacetaldehyde，4.38g)的悬浮液在80℃下加热5小时后倒入水(100mL)中，水层以乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，接着将滤液浓缩以提供粗产物S-III-V(5.28g，两步骤产率：80％)。
将溶于二氯甲烷(50mL)的S-III-V(6.02g)、N-环己基-1,3-丙二胺(3.12g)和硫酸镁(4.82g)的混合物在25℃下搅拌2小时后过滤并浓缩，将残余物溶于甲醇(40mL)，在5-10℃下加入硼氢化钠(1.11g)，混合物在25℃下剧烈地搅拌1小后倒入水中，将生成的混合物浓缩，接着将残余物以二氯甲烷(3x150mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤。于滤液中一次加入无水二碳酸二叔丁基酯(Boc2O，8.72g)和三乙胺(5mL)，混合物在室温下搅拌2小时后浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝3:1)纯化，以提供产物S-III-VI(7.72g，两步骤产率：60％)。
取S-III-VI(7.72g)和Pd/C(0.77g)于乙醇(200mL)中，在氢气下于25℃搅拌5小时，将生成的混合物过滤并浓缩，得到产物S-III(5.51g，产率：90％)。
S-IV的制备
以用于制备S-III的相似的方法根据以下程序来制备侧链S-IV
S-V的制备
根据以下程序来制备侧链S-V
取胺基乙腈盐酸盐(aminoacetonitrile hydrochloride salt，5.02g)和三乙胺(16.38g)溶于乙醇(100mL)，在5-10℃下逐滴加入溶于无水四氢呋喃(20mL)的2-硝基苯磺酰氯(2-nitrobenene sulfonyl chloride，11.4.g)历时5分钟，混合物在25℃下搅拌15小时后浓缩，将残余物倒入水中并将混合物以乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩以提供粗产物S-V-I(9.43g，产率：72％)。
取S-V-I(4.49g)和羟胺(hydroxylamine，5.02g，50％溶于水w/w)溶于甲醇(50mL)，在40℃下加热1小时后浓缩，将生成的混合物以乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩以提供粗产物S-V-II(4.14g，产率：81％)。
取S-V-II(10.02g)和、S-II-III(24.32g)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI，10.50g)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，6.71g)溶于无水四氢呋喃(120mL)，在25℃下搅拌6小时后倒入水中，将生成的混合物以乙酸乙酯(3x120mL)萃取，合并有机萃取物以碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝9:1)纯化，以提供产物S-V-III(12.02g，产率：47％)。
取S-V-III(5.00g)溶于甲苯(30mL)，在120℃下加热8小时后倒入水中，将生成的混合物以乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝3:1)纯化，以提供化合物S-V-IV(2.03g，产率：42％)。
取S-V-IV(5.56g)、硫酚(thiophenol，0.9mL)和碳酸铯(7.95g)溶于无水四氢呋喃(40mL)，在25℃下搅拌15小时后倒入水中，将生成的混合物以乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/氨水＝9:1)纯化，以提供化合物S-V(2.80g，产率：69％)。
S-VI的制备
根据以下程序来制备侧链S-VI
于氮气气氛下，取S-II-II(42.05g)和水合联胺(31.31g)溶于乙醇(420mL)，在70℃下加热15小时后浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:19)纯化，以提供产物S-VI-I(25.30g，产率：62％)。
于氮气气氛下，取胺基乙腈盐酸盐(25.27g)和碳酸钾(109.80g)溶于四氢呋喃/水(200mL/400mL)，在5-10℃下加入氯甲酸苯甲酯(benzylchloroformate，45.22g)，混合物在室温下搅拌15小时后以NH4Cl水溶液(100mL，2M)终止反应，将生成的混合物以乙酸乙酯(3x200mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩以得到粗产物S-VI-II(46.88g，产率：90％)。
取S-VI-II(7.01g)溶于甲醇(3mL)，逐滴加入盐酸(50mL，2N溶于乙醚)，混合物在25℃下搅拌2小时后过滤，将滤饼(filtrated cake)干燥后得到S-VI-III(8.02g，产率：98％)。
取S-VI-I(3.71g)和S-VI-III(8.02g)溶于乙腈(80mL)，在60℃下搅拌48小时后浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝1:1)纯化，以提供S-VI-IV(3.20g，产率：63％)。
取S-VI-IV(3.20g)和Pd/C(0.32g)溶于乙醇(20mL)，在氢气气氛下于25℃搅拌16小时，将生成的混合物过滤并浓缩以提供S-VI(2.15g，产率：85％)。
S-VII的制备
根据以下程序来制备侧链S-VII
取甘胺酸乙酯盐酸盐(glycine ethyl ester hydrochloride，29.81g)和三乙胺(64.74g)溶于乙醇(600mL)，在氮气气氛下于5-10℃加入溶于四氢呋喃(600mL)的2-硝基苯磺酰氯(2-nitrobenzene sulfonyl chloride，47.22g)溶液，混合物在室温下搅拌15小时后浓缩，将残余物倒入水中，并将生成的混合物以乙酸乙酯(3x500mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩后得到粗产物S-VII-I(54.22g，产率：88％)。
在氮气气氛下，于磁力搅拌溶于甲醇/四氢呋喃(300mL/300mL)的S-VII-I(54.22g)的溶液中加入溶于水(100mL)中的氢氧化钾(31.63g)溶液，将反应混合物在25℃下搅拌15小时后，以4N盐酸水溶液(140mL)酸化，将生成的混合物浓缩并将残余物以乙酸乙酯(3x300mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，滤液浓缩后得到粗产物S-VII-II(39.10g，产率：80％)。
在氮气气氛下，于磁力搅拌溶于二氯甲烷(120mL)的S-VII-II(6.10g)的溶液中，在25℃下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI，4.93g)，混合物在25℃下搅拌1小时后，一次性加入溶于二氯甲烷(20mL)的S-VI-I(8.23g)溶液，将反应混合物在搅拌6小时后倒入水中，生成的混合物以二氯甲烷(2x50mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:19)纯化，以提供产物S-VII-III(8.52g，产率：68％)。
于磁力搅拌溶于二氯甲烷(200mL)的化合物S-VII-III(8.52g)的溶液中加入劳森试剂(Lawesson’s reagent，6.90g)，混合物在室温下搅拌15小时后浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝1:1)纯化，以提供产物S-VII-IV(4.85g，产率：57％)。
取S-VII-IV(6.40g)、碳酸铯(5.97g)和苯硫酚(2.02g)溶于乙腈(120mL)，在氮气气氛于25℃下搅拌15小时后浓缩，将残余物倒入水中后，水层以二氯甲烷(3x120mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/氨水＝9:1)纯化，以提供产物S-VII(4.55g，产率：97％)。
S-VIII的制备
根据以下程序来制备侧链S-VIII
取氢化铝锂(LAH，1.14g)溶于四氢呋喃(94mL)，在氮气气氛于5-10℃下加入S-II-II(4.72g)，混合物在室温下搅拌6小时后以氯化铵水溶液(5.7mL，2M)终止反应，加入无水硫酸钠(5.71g)后，将生成的混合物在25℃下搅拌1小时后过滤，将滤液浓缩得到粗产物S-VIII-I(3.85g，产率：90％)。
取S-VIII-I(3.85g)和三乙胺(2.02g)溶于二氯甲烷(180mL)，在5-10℃下逐滴加入甲基磺酰氯(MsCl，1.14g)，混合物在室温下搅拌15小时后以氯化铵水溶液终止反应，将水相以二氯甲烷(2x50mL)萃取，合并有机萃取物以碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，滤液浓缩后得到粗产物S-VIII-II(3.64g，产率：80％)。
取组织胺(histamine，1.02g)和三乙胺(2.01g)溶于干燥的四氢呋喃(200mL)，在5-10℃下逐滴加入溶于干燥的四氢呋喃(5mL)的2-硝基苯磺酰氯(2-nitrobenenesulfonyl chloride，2.21g)的溶液超过5分钟，混合物在25℃下搅拌15小时后浓缩，将残余物倒入水中后，生成的混合物以乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩后得到粗产物S-VIII-III(1.61g，产率：60％)。
取S-VIII-III(1.61g)、碳酸钾(3.73g)和S-VIII-II(4.01g)溶于二甲基甲酰胺(30mL)，在80℃下加热15小时后倒入水中，将生成的混合物以乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:19)纯化，以提供产物S-VIII-IV(0.76g，产率：20％)。
取S-VIII-IV(0.76g)、碳酸铯(0.41g)和苯硫酚(0.18g)溶于乙腈(15mL)，在氮气气氛于25℃下搅拌15小时后浓缩，将残余物倒入水中并将生成的混合物以二氯甲烷(3x50mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/氨水＝9:1)纯化，以提供产物S-VIII(0.51g，产率：91％)。
S-VIIII的制备
根据以下程序来制备侧链S-VIIII
取S-VIIII-I(10.02g)溶于干燥的二氯甲烷(160mL)，于-78℃下加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H，70mL，1.0M溶于甲苯)，混合物在-78℃下搅拌1小时后，于-78℃下以甲醇(100mL)终止反应，将生成的混合物过滤，并将滤液浓缩以提供粗产物S-VIIII-II。将溶于甲苯(160mL)的(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基磷烷((ethoxycarbonylmethylidene)triphenylphosphorane，6.91g)和S-VIIII-II的悬浮溶液在80℃下加热2小时后倒入水(100mL)中，将水相以乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩后以提供粗产物S-VIIII-III。取化合物S-VIIII-III和硼酸氢钠(3.22g)溶于甲醇(210mL)，在25℃下搅拌15小时后以氯化铵水溶液(100mL，2M)终止反应，将混合物浓缩并将残余物以二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝1:1)纯化，以提供S-VIIII-IV(3.51g，三步骤产率：39％)。
取S-VIIII-IV(3.5g)、咪唑(1.81g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl，2.38g)溶于二氯甲烷(160mL)，在25℃下搅拌15小时后倒入水中，将水相以二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩以提供粗产物S-VIIII-V。取S-VIIII-V溶于甲醇(70mL)，在0℃下加入氯化镍(18mg)和硼氢化钠(1.06g)，混合物在0℃下搅拌1小时后以氯化铵水溶液(1mL，2M)终止反应，将生成的混合物过滤，并将滤液浓缩后以提供粗产物S-VIIII-VI。取S-VIIII-VI溶于四氢呋喃(70mL)，在0℃下加入氢化铝锂(LAH，1.06g)，混合物在0℃下搅拌1小时后以氢氧化钠水溶液(4mL，10％w/w)终止反应，将生成的混合物过滤并浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝1:1)纯化，以提供S-VIIII-VII(2.03g，三步骤产率：43％)。
取S-VIIII-VII(2.03g)溶于二氯甲烷(28mL)，在氮气气氛于0℃下加入戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane，2.51g)，混合物在0℃下搅拌1小时后以碳酸氢钠水溶液(30mL，2M)和硫代硫酸钠水溶液(30mL，2M)终止反应，将水相以二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩以得到粗产物S-VIIII-VIII。取S-VIIII-VIII、N-环己基-1,3-丙二胺(N-cyclohexyl-1,3-propanediamine，1.07g)和三乙酰氧基硼氢化钠(sodium triacetoxyborohydride，2.43g)溶于二氯甲烷(28mL)，在25℃下搅拌15小时后倒入碳酸氢钠水溶液中(30mL，2M)，水层以二氯甲烷(2x50mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤。于磁力搅拌的滤液和三乙胺(1.41g)中一次性地加入无水二碳酸二叔丁基酯(Boc2O，3.26g)，混合物在室温下搅拌15小时后浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝3:1)纯化，以提供产物S-VIIII-VIIII(2.27g，两步骤产率：57％)。
取化合物S-VIIII-VIIII(2.27g)和四丁基氟化铵(TBAF，4.9mL，1M溶于四氢呋喃)溶于四氢呋喃(16mL)，在25℃下搅拌1小时后倒入碳酸氢钠水溶液(30mL，2M)中，将生成的混合物以乙酸乙酯(2x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩以得到粗产物S-VIIII-X。取S-VIIII-X、邻苯二甲酰亚胺(phthalimide，0.51g)和三苯基膦(PPh3，0.91g)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)，在0℃下逐滴加入溶于干燥的四氢呋喃(1.5mL)的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，0.72g)，反应混合物在氮气气氛于25℃下搅拌15小时后浓缩，将残余物和水合联胺(hydrazine monohydrate，0.8mL)溶于甲醇(20mL)，在25℃下搅拌15小时后过滤，将滤液浓缩，生成的残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/氨水＝9:1)纯化，以提供S-VIIII(1.71g，两步骤产率：90％)。
S-X的制备
根据以下程序来制备侧链S-X
取S-VI-II(10.02g)溶于乙醇(3mL)，逐滴加入盐酸(50ml，2N溶于乙醚)，将生成的混合物在25℃下搅拌2小时后过滤，在减压下将滤饼(filtratedcake)干燥后以得到S-X-I(8.02g，产率：64％)。
取S-VI-I(4.22g)、醋酸钾(CH3CO2K，4.13g)和S-X-I(4.73g)溶于正丁醇(80mL)，在80℃下搅拌1小时，接着在125℃下搅拌16小时后浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝1:1)纯化，以提供S-X-II(2.76g，产率：30％)。
取S-X-II(1.82g)和10％Pd/C(0.18g)溶于乙醇(20mL)，在氢气(g)下于25℃搅拌16小时，将生成的混合物过滤并浓缩以提供S-X(1.20g，产率：84％)。
S-XI和S-XII的制备
根据以下程序来制备侧链S-XI和S-XII
取S-VI-II(37.10g)、迭氮化钠(31.73g)和溴化锌(30.75g)溶于异丙醇/水(300mL/600mL)，在氮气气氛于75℃下搅拌15小时后，混合物在室温下缓慢加入盐酸水溶液(4M)直到固体溶解，将生成的混合物以乙酸乙酯(3x200mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩以得到粗产物S-XI-I(43.22g，产率：95％)。
取S-XI-I(17.10g)和三乙胺(29.65g)溶于二氯甲烷/甲醇(320mL/32mL)，在5-10℃逐滴加入丙烯醛(acrolein，16.43g)，将生成的混合物在室温下搅拌4小时后以氯化铵水溶液(50mL)终止反应，将生成的混合物浓缩后，残余物以二氯甲烷萃取(3x200mL)，合并有机萃取物以碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:32)纯化，以提供混合产物S-XI-II和S-XII-I(16.90g，产率：80％)。
取S-XI-II and S-XII-I(25.10g)溶于甲醇(250mL)，在氮气气氛下加入N-(3-胺基丙基)环己基胺(16.26g)，将混合物在0℃下搅拌2小时，并缓慢加入硼氢化钠(2.78g)，将生成的混合物再搅拌1小时后以氯化铵水溶液终止反应，将混合物浓缩后，残余物以二氯甲烷(3x150mL)萃取，合并有机萃取物以碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤。于滤液中一次性地加入无水二碳酸二叔丁基酯(Boc2O，45.44g)，混合物在室温下搅拌15小时后浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝1:1)纯化，以提供产物S-XI-III(12.82g，两步骤产绿：24％)和S-XII-II(11.20g，两步骤产率：21％)。
取S-XI-III(15.80g)和10％Pd/C(1.58g)溶于2-丙醇(158mL)，在氢气(g)下于60℃搅拌15小时，将生成的混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到产物S-XI(12.10g，产率：97％)。
取S-XII-II(11.20g)和10％Pd/C(1.12g)溶于2-丙醇(112mL)，在氢气(g)下于60℃搅拌15小时，将生成的混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到产物S-XII(8.37g，产率：95％)。
S-XIII的制备
根据以下程序来制备侧链S-XIII
取S-X-I(10.02g)溶于二氯甲烷(100mL)，在0℃下加入氢氧化钾水溶液(100mL，2.4％w/w)，混合物在0℃下搅拌10分钟后以二氯甲烷(3x50mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。取残余物、甲酰肼(formohydrazide，3.31g)和醋酸钾(3.33g)溶于正丁醇(100mL)，在80℃下搅拌1小时，接着在125℃下搅拌16小时后浓缩，残余物以正己烷/乙酸乙酯(1/1)再结晶，以提供S-XIII-I(7.21g，产率：73％)。
取S-XIII-I(4.05g)和三乙胺(0.8mL)溶于甲醇(20mL)，在-10℃下逐滴加入丙烯醛(acrolein，2mL)，生成的混合物在-10℃下搅拌3小时后以氯化铵水溶液(50mL)终止反应，将生成的混合物浓缩并将残余物以乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机萃取物以碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/乙酸乙酯＝1:10)纯化，以提供S-XIII-II(2.08g，产率：42％)。
取S-XIII-II(2.08g)溶于甲醇(20mL)的混合物，在氮气气氛于0℃下加入N-(3-胺基丙基)环己胺(1.6mL)，混合物在0℃下搅拌2小时，并缓慢加入硼氢化钠(0.45g)，将生成的混合物在搅拌1小时后以氯化铵水溶液终止反应，将混合物浓缩后，残余物以二氯甲烷(3x150mL)萃取，合并有机萃取物以碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，将混合物浓缩，并将残余物以二氯甲烷(3x150mL)萃取，合并有机萃取物以碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，于滤液中一次性地加入无水二碳酸二叔丁基酯(Boc2O，1.58g)，将混合物在室温下搅拌15小时后浓缩，残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝1:2)纯化，以提供产物S-XIII-III(2.42g，两步骤产率：54％)。
取S-XIII-III(5.41g)和10％Pd/C(0.54g)溶于乙醇(20mL)，在氢气(g)下于25℃搅拌15小时，将生成的混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到产物S-XIII(3.69g，产率：87％)。
提供以下起始物，即2,4-二氯杂环衍生物用于制备化合物1-86。
以下描述是依照如下实施例1所示用于合成式(I)的某些化合物的合成路线，包含两个卤素基团的化合物A与胺基化合物R4-H反应得到化合物B，化合物B再与另一个胺基化合物R3-H(其也可以与R4-H相同)反应得到化合物C，即式(I)的化合物。
因此合成的化合物用例如管柱层析、高压液相层析、或再结晶方法纯化。
在上述合成中使用的中间物为商业上可获得的，或可以用本领域已知的方法制备，该方法也可以包含在本文具体描述的步骤之前或之后的附加步骤，若有需要可增加或移除适当的保护基团，以促进化合物的合成。此外，各种合成步骤可以替代的顺序或次序进行，以得到期望的化合物。
所有化学制品和溶剂可由商业供货商购买且按原样的使用。所有反应皆在干燥的氮气气氛下进行。反应以TLC(Merck 60F254硅胶，玻璃支撑板(5×10cm))监测；并在紫外光(254nm)照射下或用喷洒磷钼酸试剂(Aldrich)接着在80℃下加热，目测侦测区域。所有急速管柱层析法皆以Merck Kieselgel 60,No.9385,230-400网孔ASTM硅胶作为固定相执行。氢(1H)核磁共振光谱在Varian Mercury-300或Varian Mercury-400光谱仪上测量。化学位移为相对于溶剂峰共振以百万分率(ppm)在δ刻度上纪录。以下缩写用于描述耦合：s＝单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；quin＝五重峰：br＝宽峰；以及m＝多重峰。LCMS数据以Agilent MSD-1100ESI-MS/MS、Agilent 1200series LC/MSD VL、和Waters AcquityUPLC-ESI-MS/MS系统测量。
实施例1：化合物1-86的合成
通过组合下文所述的起始物和侧链化合物来合成化合物1-86。
化合物1的制备
以下显示透过中间物1-I和1-II来合成化合物1的程序。
取2,4-二氯-喹唑啉(1.01g)、4-胺基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.05g)和三乙胺(1.01g)溶于四氢呋喃(30mL)，在氮气气氛于25℃下搅拌15小时后以氯化铵水溶液(50mL，2M)终止反应，将生成的混合物以乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝1:1)纯化，以提供化合物1-I(1.31g，产率：71％)。
取化合物1-I(120.1mg)和S-I(160.2mg)溶于1-戊醇(1.4mL)，在120℃下使用微波辐射加热15分钟后浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:32)纯化，以提供化合物1-II(150.1mg，产率：55％).
取化合物1-II(150.1mg)溶于二氯甲烷(6mL)，加入1N的盐酸/乙醚(3mL)，将反应混合物在25℃下搅拌15小时后浓缩，以提供化合物1的盐酸盐(98.6mg，产率：86％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(d,1H),7.83(dd,1H),7.49-7.43(m,2H),6.38(s,1H),4.77(s,2H),4.46(m,1H),3.58(m,2H),3.25-3.13(m,8H),2.93(t,2H),2.21-2.03(m,8H),1.99-1.81(m,4H),1.69(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:521.5(M+1)。
化合物2的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物2。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,1H),7.87-7.80(m,2H),7.51-7.43(m,2H),4.69(s,2H),4.58(m,1H),3.56(m,2H),3.20-3.02(m,8H),2.96(t,2H),2.33(m,2H),2.21-2.03(m,6H),2.01-1.81(m,4H),1.70(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:521.5(M+1)。
化合物3的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物3。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(d,1H),7.79(dd,1H),7.73(s,1H),7.46-7.39(m,2H),4.81(s,2H),4.38(m,1H),3.56(m,2H),3.20-3.02(m,8H),2.61(t,2H),2.21-2.02(m,6H),2.00-1.80(m,6H),1.67(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:537.5(M+1)。
化合物4的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物4。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(d,1H),7.84(dd,1H),7.52-7.43(m,2H),7.24(s,1H),5.03(s,2H),4.42(m,1H),3.56(m,2H),3.20-3.01(m,8H),2.87(t,2H),2.18-2.02(m,8H),1.96-1.79(m,4H),1.69(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:521.5(M+1)。
化合物5的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物5。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(d,1H),7.83(dd,1H),7.48-7.42(m,2H),4.89(s,2H),4.48(m,1H),3.60(m,2H),3.28-3.08(m,10H),2.30-2.02(m,8H),2.00-1.80(m,4H),1.69(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:522.5(M+1)。
化合物6的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物6。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.08(d,1H),7.86(m,1H),7.53-7.45(m,2H),4.58(m,1H),4.38(s,2H),3.60(m,2H),3.24-3.12(m,8H),2.49(t,2H),2.39(m,2H),2.14-1.80(m,10H),1.69(m,1H),1.40-1.16(m,6H)；EI-MS:522.5(M+1)。
化合物7的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物7。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,1H),7.86(dd,1H),7.53-7.45(m,2H),5.13(s,2H),4.40(m,1H),3.58(m,2H),3.30-3.11(m,10H),2.24-2.02(m,8H),2.00-1.82(m,4H),1.69(m,1H),1.40-1.16(m,6H)；EI-MS:538.5(M+1)。
化合物8的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物8。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.80(s,1H),8.06(d,1H),7.82(dd,1H),7.50-7.40(m,3H),4.58(m,1H),4.20(t,2H),3.90(t,2H),3.64(m,2H),3.32-3.10(m,8H),2.95(m,2H),2.38(m,2H),2.19-2.00(m,6H),1.97-1.62(m,7H),1.42-1.17(m,6H)；EI-MS:548.5(M+1)。
化合物9的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物9。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(d,1H),7.83(dd,1H),7.48-7.44(m,2H),6.33(s,1H),4.80(s,2H),4.45(m,1H),3.54(m,2H),3.20-3.06(m,8H),2.80(t,2H),2.20-2.02(m,8H),2.00-1.80(m,4H),1.69(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:520.5(M+1)。
化合物10的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物10。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(d,1H),7.82(dd,1H),7.47-7.44(m,2H),4.90(s,2H),4.36(m,1H),3.57(m,2H),3.22-3.08(m,8H),2.97(t,2H),2.20-2.02(m,8H),2.00-1.80(m,4H),1.69(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:521.5(M+1)。
化合物11的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物11。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.57(s,1H),8.06(d,1H),7.85(m,1H),7.53-7.44(m,2H),4.86(s,2H),4.43(m,1H),4.37(t,2H),3.57(m,2H),3.21-3.04(m,8H),2.28(m,2H),2.20-2.01(m,6H),1.98-1.80(m,4H),1.69(m,1H),1.40-1.16(m,6H)；EI-MS:521.5(M+1)。
化合物12的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物12。EI-MS:508.5(M+1)。
化合物13的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物13。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.08(d,1H),7.87(dd,1H),7.54-7.46(m,2H),5.08(s,2H),4.47(m,1H),3.59(m,2H),3.26-3.15(m,10H),2.45(m,2H),2.21-2.01(m,6H),1.99-1.81(m,4H),1.71(m,1H),1.39-1.17(m,6H)；EI-MS:522.5(M+1)。
化合物14的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物14。EI-MS:522.5(M+1)。
化合物15的制备
以下显示透过中间物15-I和15-II来合成化合物15的程序。
取2,4-二氯-6-甲基嘧啶(5.00g)、4-胺基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.36g)和三乙胺(4.64g)溶于四氢呋喃(100mL)，在氮气气氛于25℃下搅拌15小时后以氯化铵水溶液(50mL，2M)终止反应，将生成的混合物以乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝3:1)纯化，以提供化合物15-I(4.75g，产率：47％)。
取15-I(70.2mg)和S-I(110.3mg)溶于1-戊醇(1.4mL)，在140℃下搅拌4小时后浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:32)纯化，以提供化合物15-II(100.1mg，产率：59％)。
取化合物15-II(100.1mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入1N的盐酸/乙醚(2mL)，混合物在25℃下搅拌15小时后浓缩，以提供化合物15的盐酸盐(67.8mg，产率：89％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ6.33(s,1H),5.95(s,1H),4.69(s,2H),4.16(m,1H),3.49(m,2H),3.27-3.07(m,8H),2.93(t,2H),2.28(s,3H),2.19-1.99(m,8H),1.87(m,2H),1.79-1.64(m,3H),1.42-1.17(m,6H)；EI-MS:485.5(M+1)。
化合物16的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物16。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.78(s,1H),5.95(s,1H),4.56(s,2H),4.27(m,1H),3.49(m,2H),3.22-3.14(m,8H),2.95(t,2H),2.26(s,3H),2.20-2.04(m,8H),1.90-1.77(m,4H),1.64(m,1H),1.40-1.16(m,6H)；EI-MS:485.5(M+1)。
化合物17的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物17。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.31(s,1H),5.97(s,1H),4.95(s,2H),4.11(m,1H),3.43(m,2H),3.21-3.00(m,8H),2.88(t,2H),2.35(s,3H),2.18-1.99(m,8H),1.85(m,2H),1.76-1.62(m,3H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:501.5(M+1)。
化合物18的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物18。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.71(s,1H),5.96(s,1H),4.72(s,2H),4.15(m,1H),3.46(m,2H),3.23-3.03(m,8H),2.61(t,2H),2.28(s,3H),2.18-1.96(m,8H),1.86(m,2H),1.79-1.64(m,3H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS:485.5(M+1)。
化合物19的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物19。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.96(s,1H),4.77(s,2H),4.15(m,1H),3.50(m,2H),3.24-3.08(m,10H),2.28(s,3H),2.26-2.03(m,8H),1.87(m,2H),1.80-1.63(m,3H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:486.4(M+1)。
化合物20的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物20。1H NMR(400MHz,D2O)δ6.00(s,1H),4.25(s,2H),4.17(m,1H),3.50(m,2H),3.25-3.06(m,10H),2.29(s,3H),2.26-2.02(m,8H),1.90-1.73(m,4H),1.68(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:486.4(M+1)。
化合物21的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物21。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.98(s,1H),5.01(s,2H),4.16(m,1H),3.47(m,2H),3.28-3.06(m,10H),2.29(s,3H),2.25-1.97(m,8H),1.87(m,2H),1.78-1.62(m,3H),1.40-1.16(m,6H)；EI-MS:502.5(M+1)。
化合物22的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物22。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.74(s,1H),7.40(s,1H),5.94(s,1H),4.39-4.25(m,3H),3.80(m,2H),3.54(m,2H),3.27-3.05(m,10H),2.29(m,2H),2.26(s,3H),2.19-2.02(m,4H),2.00-1.79(m,8H),1.70(m,1H),1.42-1.17(m,6H)；EI-MS:512.5(M+1)。
化合物23的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物23。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.96(s,1H),4.95(s,2H),4.13(m,1H),3.49(m,2H),3.28-3.09(m,10H),2.45(m,2H),2.28(s,3H),2.19-2.00(m,6H),1.87(m,2H),1.79-1.64(m,3H),1.42-1.16(m,6H)；EI-MS:486.4(M+1)。
化合物24的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物24。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.95(s,1H),4.75(s,2H),4.03(m,1H),3.46(m,2H),3.22-3.01(m,8H),2.91(m,2H),2.28(s,3H),2.20-2.02(m,6H),1.93(m,2H),1.86(m,2H),1.77-1.62(m,3H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:485.4(M+1)。
化合物25的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物25。1H NMR(400MHz,D2O)δ6.01(s,1H),5.03(s,2H),4.09(m,1H),3.48(m,2H),3.26-3.04(m,10H),2.60(q,2H),2.24-1.96(m,9H),1.84(m,2H),1.70(m,2H),1.41-1.13(m,9H)；EI-MS:516.5(M+1)。
化合物26的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物26。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.98(s,1H),4.97(s,2H),4.14(m,1H),3.46(m,2H),3.22-3.12(m,10H),2.58(q,2H),2.46(m,2H),2.20-2.02(m,6H),1.88(m,2H),1.80-1.66(m,3H),1.41-1.13(m,9H)；EI-MS:500.5(M+1)。
化合物27的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物27。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.98(s,1H),4.77(s,2H),4.06(m,1H),3.47(m,2H),3.28-3.02(m,8H),2.93(m,2H),2.58(q,2H),2.20-1.96(m,8H),1.87(m,2H),1.69(m,3H),1.41-1.13(m,9H)；EI-MS:499.5(M+1)。
化合物28的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物28。1H NMR(400MHz,D2O)δ6.38(brs,1H),5.96(s,1H),4.72(s,2H),4.16(m,1H),3.48(m,2H),3.21-3.04(m,8H),2.82(m,2H),2.29(s,3H),2.17-2.00(m,8H),1.87(m,2H),1.77-1.64(m,3H),1.42-1.17(m,6H)；EI-MS:484.5(M+1)。
化合物29的制备
以下显示透过中间物29-I至29-IV来合成化合物29的程序。
取2,4-二氯-喹唑啉(1.02g)、1-(4-胺基-哌啶-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮的盐酸盐(1.21g)和三乙胺(1.02g)溶于四氢呋喃(30mL)，在氮气气氛于25℃下搅拌15小时后以氯化铵水溶液(50mL，2M)终止反应，将生成的混合物以乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝1:1)纯化，以得到化合物29-I(1.37g，产率：75％)。
取化合物29-I(0.26g)和S-I(0.36g)溶于1-戊醇(2mL)，在120℃下以微波辐射加热15分钟后浓缩，将以此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:32)纯化，以提供化合物29-II(0.29g，产率：49％)。
于磁力搅拌溶于甲醇/四氢呋喃(2.6mL/2.6mL)的化合物29-II中，在氮气气氛下加入溶于水(0.52mL)的氢氧化钾(0.05g)，混合物在25℃下搅拌15小时后浓缩，因此获得的残余物以二氯甲烷(3x50mL)萃取，合并有机层以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩后以得到粗产物29-III(0.24g，产率：94％)。
于磁力搅拌溶于二氯甲烷(20mL)的2-叔丁氧羰基胺基-戊二酸1-叔丁酯(2-tert-butoxycarbonylamino-pentanedioic acid 1-tert-butyl ester，300.2mg)中，在氮气气氛于25℃下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI，120.3mg)和N-羟基苯并三唑(HOBt，96.2mg)，混合物在25℃下搅拌1小时后，一次性地加入溶于二氯甲烷(10mL)的29-III(240.2mg)，将反应混合物再搅拌6小时后倒入水中，生成的混合物以二氯甲烷(2x50mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:19)纯化，以得到29-IV(170.1mg，产率：51％)。
取29-IV(170.1mg)溶于二氯甲烷/1,4-二恶烷(1,4-dioxane)(3.4mL/3.4mL)，加入4N的盐酸/二恶烷(0.85mL)，将混合物在25℃下搅拌15小时后浓缩，以提供化合物29的盐酸盐(115.7mg，产率：90％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.98(d,1H),7.79(t,1H),7.47-7.38(m,2H),6.36(s,1H),4.77(s,2H),4.45(m,1H),4.38(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.30(m,1H),3.26-3.12(m,6H),2.93(m,2H),2.80(m,1H),2.72(m,2H),2.22(m,2H),2.16-1.79(m,10H),1.66(m,2H),1.51(m,1H),1.39-1.15(m,6H)；EI-MS:650.5(M+1)。
化合物30的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物30。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.94(m,1H),7.82-7.71(m,2H),7.42-7.42(m,2H),4.64(s,2H),4.48-4.40(m,2H),4.08-3.99(m,2H),3.30-3.06(m,7H),2.93(m,2H),2.84(m,1H),2.72(m,2H),2.23-1.98(m,9H),1.90-1.79(m,3H),1.67(m,2H),1.56(m,1H),1.41-1.15(m,6H)；EI-MS:650.5(M+1).。
化合物31的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物31。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.97(d,1H),7.78(t,1H),7.48(s,1H),7.44-7.38(m,2H),5.15(d,1H),5.11(d,1H),4.42(m,1H),4.31(m,1H),4.14(m,1H),4.01(m,1H),3.21-3.04(m,7H),2.94(m,2H),2.75-2.66(m,3H),2.25(m,2H),2.19-1.78(m,10H),1.67(m,2H),1.49(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:666.5(M+1)。
化合物32的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物32。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00(d,1H),7.81(t,1H),7.73(s,1H),7.46-7.41(m,2H),4.81(s,2H),4.46(m,1H),4.31(m,1H),4.08-3.99(m,2H),3.23(m,1H),3.18-3.04(m,6H),2.78-2.73(m,3H),2.62(m,2H),2.24(m,2H),2.11-1.78(m,10H),1.64(m,2H),1.53(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:650.5(M+1)。
化合物33的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物33。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(d,1H),7.82(t,1H),7.47-7.42(m,2H),4.81(s,2H),4.50(m,1H),4.39(m,1H),4.04-3.96(m,2H),3.26-3.12(m,9H),2.83(m,1H),2.71(m,2H),2.24-2.18(m,4H),2.17-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.53(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:651.5(M+1)。
化合物34的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物34。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00(d,1H),7.80(t,1H),7.46-7.38(m,2H),4.56-4.42(m,2H),4.33(s,2H),4.06-4.00(m,2H),3.27(m,1H),3.20-3.10(m,6H),2.86(m,1H),2.72(m,2H),2.47(m,2H),2.24-1.98(m,9H),1.86-1.58(m,6H),1.40-1.14(m,6H)；EI-MS:651.5(M+1)。
化合物35的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物35。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(d,1H),7.83(t,1H),7.49-7.43(m,2H),5.11(d,1H),5.07(d,1H),4.46(m,1H),4.32(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.36-3.12(m,9H),2.72-2.66(m,3H),2.24-2.04(m,8H),1.98-1.76(m,4H),1.66(m,2H),1.53(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:667.5(M+1)。
化合物36的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物36。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.74(s,1H),8.03(d,1H),7.83(t,1H),7.51-7.39(m,3H),4.57-4.41(m,2H),4.17(m,2H),4.15-4.02(m,2H),3.91(m,2H),3.35-3.12(m,7H),3.01-2.81(m,3H),2.77(m,2H),2.31-2.03(m,8H),1.99-1.60(m,9H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:677.6(M+1)。
化合物37的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物37。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(d,1H),7.83(t,1H),7.51-7.41(m,2H),5.07(d,1H),5.03(d,1H),4.47(m,1H),4.37(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.35-3.12(m,9H),2.87(m,1H),2.73(m,2H),2.46(m,2H),2.23(m,2H),2.17-2.01(m,4H),2.00-1.80(m,4H),1.68(m,2H),1.57(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:651.5(M+1)。
化合物38的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物38。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.95(d,1H),7.42(t,1H),7.42-7.38(m,2H),4.92(d,1H),4.87(d,1H),4.41(m,1H),4.22(m,1H),4.11(m,1H),4.02(m,1H),3.22-3.08(m,7H),2.99(t,2H),2.75(m,2H),2.62(m,1H),2.30-2.00(m,8H),1.99-1.72(m,4H),1.67(m,2H),1.49(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:650.6(M+1)。
化合物39的制备
以下显示透过中间物39-I至39-V来合成化合物39的程序。
取2,4-二氯-6-甲基嘧啶(0.82g)、1-(4-胺基-哌啶-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮的盐酸盐(1.21g)和三乙胺(1.02g)溶于四氢呋喃(30mL)，在氮气气氛于25℃下搅拌15小时后以氯化铵水溶液(50mL，2M)终止反应，将生成的混合物以乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝1:1)纯化，以得到化合物39-I(1.07g，产率：66％)。
取化合物39-I(0.24g)和S-I(0.36g)溶于1-戊醇(2mL)，在120℃下使用微波辐射加热15分钟后浓缩，因此获得的残余用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:32)纯化，以提供化合物39-II(0.33g，产率：57％)。
于磁力搅拌溶于甲醇/四氢呋喃(2.6mL/2.6mL)的化合物39-II中，在氮气气氛下加入溶于水(0.52mL)的氢氧化钾(0.05g)，混合物在25℃下搅拌15小时后浓缩，因此获得的残余物以二氯甲烷(3x50mL)萃取，合并有机层以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩后以得到粗产物39-III(0.23g，产率：79％)。
于磁力搅拌溶于二氯甲烷(20mL)的3-(叔丁氧羰基-乙氧基羰基甲基-胺基)-丙酸(3-(tert-Butoxycarbonyl-ethoxycarbonylmethyl-amino)-propionicacid，280.1mg)中，在氮气气氛于25℃下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI，116.4mg)和N-羟基苯并三唑(HOBt，92.5mg)，混合物在25℃下搅拌1小时后，一次性地加入溶于二氯甲烷(20mL)的39-III(232.8mg)，将反应混合物再搅拌6小时后倒入水中，生成的混合物以二氯甲烷(2x50mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:19)纯化，以得到39-IV(231.4mg，产率：72％)。
取39-IV(231.4mg)溶于四氢呋喃(30mL)，在氮气气氛下加入氢氧化锂水溶液(1mL，1N)，混合物在25℃下搅拌15小时后以氯化铵水溶液(20mL，2M)终止反应，水相以乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机萃取物以水和食盐水洗，以无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩后以得到粗残余物39-V(200.4mg，产率：89％)。
取39-V(200.4mg)溶于二氯甲烷/1,4-二恶烷(1,4-dioxane)(4mL/4mL)，加入4N的盐酸/二恶烷(1mL)，将混合物在25℃下搅拌15小时后浓缩，以提供化合物39的盐酸盐(154.7mg，产率：98％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ6.34(s,1H),5.92(s,1H),4.73(d,1H),4.65(d,1H),4.30(m,1H),4.10(m,1H),3.90(s,2H),3.88(m,1H),3.41(t,2H),3.31-3.12(m,7H),3.00-2.82(m,5H),2.30(s,3H),2.18-2.00(m,7H),1.98-1.77(m,4H),1.70(m,1H),1.53(m,1H),1.46-1.16(m,6H)；EI-MS:614.5(M+1)。
化合物40的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物40。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.78(s,1H),5.91(s,1H),4.58(d,1H),4.52(d,1H),4.32-4.20(m,2H),3.97(s,2H),3.92(m,1H),3.44(m,2H),3.36-3.12(m,7H),3.04-2.90(m,5H),2.26(s,3H),2.21-1.80(m,10H),1.69(m,1H),1.57(m,1H),1.46(m,1H),1.40-1.16(m,6H)；EI-MS:614.5(M+1)。
化合物41的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物41。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.39(s,1H),5.92(s,1H),5.00(d,1H),4.92(d,1H),4.22(m,1H),4.04(m,1H),3.93(s,2H),3.84(m,1H),3.41(t,2H),3.22-3.10(m,7H),2.96(t,2H),2.91(t,2H),2.83(m,1H),2.27(s,3H),2.18-2.03(m,7H),1.93-1.80(m,3H),1.70(m,2H),1.50(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:632.5(M+1)。
化合物42的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物42。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.71(s,1H),5.92(s,1H),4.74(d,1H),4.67(d,1H),4.27(m,1H),4.02(m,1H),3.93(m,1H),3.91(s,2H),3.42(m,2H),3.26-3.04(m,7H),2.97(m,2H),2.90(m,1H),2.63(t,2H),2.27(s,3H),2.19-1.78(m,11H),1.69(m,1H),1.53(m,1H),1.42-1.17(m,6H)；EI-MS:614.5(M+1)。
化合物43的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物43。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.93(s,1H),4.80(d,1H),4.73(d,1H),4.29(m,1H),4.08(m,1H),3.89(m,1H),3.87(s,2H),3.41(t,2H),3.30-3.10(m,9H),2.98(t,2H),2.91(m,1H),2.27(s,3H),2.25-2.04(m,7H),1.98-1.78(m,4H),1.68(m,1H),1.54(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:615.5(M+1)。
化合物44的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物44。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.98(s,1H),4.38-4.20(m,4H),3.92(m,1H),3.84(s,2H),3.42(t,2H),3.38-3.16(m,7H),3.06(m,1H),2.99(t,2H),2.51(t,2H),2.29(s,3H),2.22-2.01(m,7H),1.97-1.81(m,3H),1.70(m,1H),1.62-1.43(m,2H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:615.5(M+1)。
化合物45的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物45。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.94(s,1H),5.04(d,1H),4.95(d,1H),4.28(m,1H),4.02(m,1H),3.96-3.84(m,3H),3.41(t,2H),3.28-3.16(m,9H),2.98(t,2H),2.83(m,1H),2.27(s,3H),2.24-2.04(m,7H),1.92-1.80(m,3H),1.70(m,2H),1.51(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:631.5(M+1)。
化合物46的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物46。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.94(s,1H),4.99(d,1H),4.92(d,1H),4.28(m,1H),4.05(m,1H),3.93(s,2H),3.90(m,1H),3.43(t,2H),3.31-3.15(m,9H),2.99(t,2H),2.92(m,1H),2.47(m,2H),2.28(s,3H),2.19-2.03(m,5H),1.92-1.80(m,3H),1.71(m,2H),1.53(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:615.5(M+1)。
化合物47的制备
以下显示透过中间物47-I至47-III来合成化合物47的程序。
于磁力搅拌溶于乙腈(50mL)的化合物29-III(241mg)和碳酸钾(241mg)中，在氮气气氛下加入2-(2-溴-乙基)-异吲哚-1,3-二酮(135mg)，将反应混合物在60℃下搅拌15小时后以氯化铵水溶液(50mL，2M)终止反应，生成的混合物以二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:19)纯化，以提供47-I(215mg，产率：72％)。
取化合物47-I(215mg)溶于甲醇(5mL)，在5℃下逐滴加入85％水合联胺(NH2NH2·H2O，40mg)，生成的混合物在25℃下搅拌15小时后浓缩，将残余物倒入碳酸钾水溶液(50mL，10％w/w)中，并将混合物以二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/氨水＝9:1)纯化，以提供47-II(182.3mg，产率：99％)。
于磁力搅拌溶于二氯甲烷(50mL)的4-叔丁氧羰基胺基-4-[2-(二乙氧基-戊二酸1-叔丁酯磷氧基)-乙基胺甲酰基]-丁酸(4-tert-Butoxycarbonylamino-4-[2-(diethoxy-phosphoryl)-ethylcarbamoyl]-but yric acid，300.6mg)，在氮气气氛于25℃下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI，91.2mg)和N-羟基苯并三唑(HOBt，72.9mg)，混合物在25℃下搅拌1小时后，一次性地加入溶于二氯甲烷(10mL)的化合物47-II(182.3mg)，将反应混合物再搅拌6小时后倒入水中，生成的混合物以二氯甲烷(2x50mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:19)纯化，以得到47-III(241.2mg，产率：87％)。
取化合物47-III(241.2mg)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三甲基溴硅烷(TMSBr，0.8mL)，反应混合物在25℃下搅拌15小时后浓缩，以提供化合物47的氢溴酸盐(175.3mg，产率：81％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.97(d,1H),7.79(dd,1H),7.42-7.36(m,2H),6.40(s,1H),4.78(s,2H),4.42(m,1H),4.07(m,1H),3.81(m,2H),3.69(m,2H),3.52(m,2H),3.40(m,2H),3.30-3.10(m,8H),2.94(t,2H),2.50(m,2H),2.24-1.93(m,14H),1.85(m,2H),1.68(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:800.5(M+1)。
化合物48的制备
以用于制备化合物47的相似的方法制备化合物48。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(d,1H),7.84(s,1H),7.80(dd,1H),7.48-7.40(m,2H),4.68(s,2H),4.59(m,1H),4.05(m,1H),3.82(m,2H),3.67(m,2H),3.52(m,2H),3.38(m,2H),3.31-3.14(m,8H),2.97(t,2H),2.50(m,2H),2.39(m,2H),2.23-2.01(m,12H),1.85(m,2H),1.68(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:800.5(M+1)。
化合物49的制备
以用于制备化合物47的相似的方法制备化合物49。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(d,1H),7.81(dd,1H),7.48-7.40(m,2H),7.24(s,1H),5.01(s,2H),4.42(m,1H),3.99(m,1H),3.69(m,2H),3.65(m,2H),3.54(m,1H),3.45(m,1H),3.34(m,2H),3.20-3.04(m,8H),2.87(t,2H),2.47(m,2H),2.24-1.97(m,12H),1.92-1.80(m,4H),1.68(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:816.5(M+1)。
化合物50的制备
以用于制备化合物47的相似的方法制备化合物50。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00(d,1H),7.80(dd,1H),7.75(s,1H),7.46-7.40(m,2H),4.82(s,2H),4.40(m,1H),4.01(m,1H),3.73(m,2H),3.67(m,2H),3.54(m,1H),3.43(m,1H),3.38(m,2H),3.22-3.08(m,8H),2.62(t,2H),2.48(m,2H),2.25-1.96(m,14H),1.84(m,2H),1.68(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:800.6(M+1)。
化合物51的制备
以用于制备化合物47的相似的方法制备化合物51。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,1H),7.87(dd,1H),7.54-7.46(m,2H),5.01(s,2H),4.39(m,1H),4.05(m,1H),3.84(m,2H),3.69(m,2H),3.51(m,2H),3.41(m,2H),3.36-3.02(m,10H),2.51(m,2H),2.32-1.96(m,14H),1.87(m,2H),1.69(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:801.6(M+1)。
化合物52的制备
以用于制备化合物47的相似的方法制备化合物52。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,1H),7.86(dd,1H),7.55-7.43(m,2H),5.17(s,2H),4.69(t,2H),4.46(m,1H),4.06(m,1H),3.82(m,2H),3.69(m,2H),3.56-3.12(m,12H),2.53-2.38(m,4H),2.32-1.80(m,14H),1.69(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:801.6(M+1)。
化合物53的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物53。EI-MS:523.5(M+1)。
化合物54的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物54。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(d,1H),7.83(t,1H),7.75(s,1H),7.50-7.42(m,2H),4.82(s,2H),4.47(m,1H),4.40-4.24(m,2H),4.06(m,1H),3.25(m,1H),3.20-3.04(m,6H),2.80(m,1H),2.70-2.60(m,4H),2.20-1.78(m,9H),1.92-1.80(m,3H),1.71(m,2H),1.53(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:651.5(M+1)。
化合物55的制备
以下显示透过中间物55-I至55-III来合成化合物55的程序。
于磁力搅拌溶于乙酸乙酯(100mL)的2,6-二氯嘌呤(2,6-dichloropurine，10g)中加入对甲苯磺酸一水合物(p-toluenesulfonic acid monohydrate，0.08g)，将生成的混合物在氮气气氛于50℃下加热，并在2小时内加入3,4-二氢-2H-哌喃(7.5mL)，混合物在25℃下搅拌15小时后过滤以得到粗产物固体，固体以正己烷/乙酸乙酯(1:1)洗，以提供化合物55-I(14.4g，产率：100％)。
于磁力搅拌溶于乙酸乙酯(35mL)的化合物55-I(0.6g)中，在氮气气氛下加入化合物S-XI(1.15g)和三乙胺(0.75g)，混合物在50℃下加热4小时后冷却至25℃，接着以氯化铵水溶液(50mL，2M)终止反应，将生成的溶液以乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并有机萃取物以食盐水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:9)纯化，以提供淡黄色固体的化合物55-II(1.16g，产率：68％)。
取化合物55-II(1.05g)和哌嗪(1.00g)溶于1-戊醇(6mL)，在100℃下加热15小时后浓缩，因此获得的残余物用急速管柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:1)纯化，以提供化合物55-III(0.67g,，产率：60％)。
取化合物55-III(264mg)溶于二氯甲烷(10.6mL)，加入1N的盐酸/乙醚溶液(5.3mL)，将反应混合物搅拌15小时后浓缩，以提供化合物55的盐酸盐(204mg，产率：94％)。EI-MS:498.5(M+1)。
化合物56的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物56。EI-MS:528.5(M+1)。
化合物57的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物57。EI-MS:473.5(M+1)。
化合物58的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物58。EI-MS:472.5(M+1)。
化合物59的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物59。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(d,1H),7.83(t,1H),7.46-7.41(m,2H),5.10(d,1H),5.02(m,1H),4.47(m,1H),4.36(m,1H),4.05(m,1H),3.95(s,2H),3.34-3.12(m,9H),2.84(m,1H),2.69(t,2H),2.58(t,2H),2.47(m,2H),2.17-2.00(m,7H),1.94-1.80(m,3H),1.71(m,2H),1.51(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:665.6(M+1)。
化合物60的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物60。EI-MS:767.6(M+1)。
化合物61的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物61。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.03(d,1H),7.84(t,1H),7.51-7.45(m,2H),5.11(d,1H),5.02(d,1H),4.48(m,1H),4.28(m,1H),4.01-3.83(m,3H),3.45(t,2H),3.31-3.11(m,7H),3.02(t,2H),2.95-2.81(m,3H),2.48(m,2H),2.15-1.97(m,5H),1.92-1.81(m,3H),1.71(m,2H),1.57(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:651.5(M+1)。
化合物62的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物62。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.93(s,1H),4.99(d,1H),4.92(d,1H),4.28(m,1H),4.05(m,1H),3.96(m,1H),3.87(s,2H),3.34-3.14(m,11H),2.90(m,1H),2.66(t,2H),2.47(m,2H),2.28(s,3H),2.19-2.00(m,7H),1.94-1.81(m,3H),1.71(m,2H),1.51(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:629.5(M+1)。
化合物63的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物63。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.95(s,1H),4.98(d,1H),4.91(d,1H),4.29(m,1H),4.04(m,1H),3.98-3.86(m,3H),3.43(t,2H),3.38-3.18(m,9H),2.99(t,2H),2.92(m,1H),2.59(q,2H),2.46(m,2H),2.32-1.64(m,10H),1.52(m,1H),1.41-1.17(m,9H)；EI-MS:629.5(M+1)。
化合物64的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物64。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.94(s,1H),4.99(d,1H),4.92(d,1H),4.28(m,1H),4.05(m,1H),3.99-3.84(m,3H),3.34-3.14(m,11H),2.89(m,1H),2.65(t,2H),2.58(q,2H),2.46(m,2H),2.19-2.00(m,7H),1.94-1.81(m,3H),1.70(m,2H),1.51(m,1H),1.41-1.17(m,9H)；EI-MS:643.6(M+1)。
化合物65的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物65。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.94(s,1H),4.98(d,1H),4.93(d,1H),4.29(m,1H),4.12-4.01(m,2H),3.93(m,1H),3.30-3.14(m,9H),2.90(m,1H),2.72(m,2H),2.58(q,2H),2.46(m,2H),2.26-2.05(m,7H),1.92-1.82(m,3H),1.69(m,2H),1.51(m,1H),1.40-1.17(m,9H)；EI-MS:629.5(M+1)。
化合物66的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物66。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.94(s,1H),4.82(s,2H),4.28(m,1H),4.10-3.83(m,3H),3.18-3.12(m,7H),2.95(m,2H),2.83(m,1H),2.71(m,2H),2.58(q,2H),2.26-2.04(m,9H),1.94-1.78(m,3H),1.69(m,2H),1.50(m,1H),1.40-1.17(m,9H)；EI-MS:628.5(M+1)。
化合物67的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物67。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(d,1H),7.86(t,1H),7.51-7.43(m,2H),5.12(s,2H),4.70(t,2H),4.47(m,1H),4.27(m,1H),4.12-4.01(m,2H),3.31-3.13(m,7H),2.86(m,1H),2.75(m,2H),2.43(m,2H),2.28(m,2H),2.17-2.04(m,4H),1.95-1.80(m,4H),1.71(m,2H),1.57(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:651.5(M+1)。
化合物68的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物68。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(d,1H),7.84(t,1H),7.51-7.42(m,2H),5.15(s,2H),4.69(t,2H),4.49(m,1H),4.30(m,1H),4.01-3.90(m,3H),3.44(t,2H),3.36-3.13(m,7H),3.02(t,2H),2.90(m,1H),2.43(m,2H),2.18-2.05(m,4H),1.94-1.81(m,4H),1.71(m,2H),1.58(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:651.5(M+1)。
化合物69的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物69。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.95(s,1H),5.02(d,1H),5.00(d,1H),4.31(m,1H),4.09-3.86(m,3H),3.30-3.12(m,9H),2.85(m,1H),2.70(m,2H),2.58(q,2H),2.28-2.05(m,9H),1.92-1.80(m,3H),1.70(m,2H),1.50(m,1H),1.40-1.17(m,9H)；EI-MS:645.5(M+1)。
化合物70的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物70。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.96(s,1H),5.05(d,1H),4.97(d,1H),4.29(m,1H),4.03(m,1H),3.98-3.84(m,3H),3.43(t,2H),3.32-3.13(m,9H),2.99(t,2H),2.86(m,1H),2.58(q,2H),2.28-2.04(m,7H),1.92-1.80(m,3H),1.71(m,2H),1.52(m,1H),1.41-1.17(m,9H)；EI-MS:645.5(M+1)。
化合物71的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物71。1H NMR(300MHz,D2O)δ8.67(s,1H),5.94(s,1H),4.76(s,2H),4.36(t,2H),4.10(m,1H),3.44(m,2H),3.21-3.02(m,8H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),2.19-1.98(m,6H),1.84(m,2H),1.79-1.60(m,3H),1.42-1.16(m,6H)；EI-MS:485.6(M+1)。
化合物72的制备
以用于制备化合物1的相似的方法制备化合物72。EI-MS:492.6(M+1)。
化合物73的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物73。1H NMR(300MHz,D2O)δ7.66(s,1H),6.01(s,1H),4.97(s,2H),4.41(s,2H),4.05(m,1H),3.45(m,2H),3.28-3.03(m,6H),2.29(s,3H),2.18-1.96(m,6H),1.86(m,2H),1.79-1.60(m,3H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS:456.6(M+1)。
化合物74的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物74。1H NMR(300MHz,D2O)δ8.21(s,1H),5.05(s,2H),4.08(m,1H),3.49(m,2H),3.21-3.06(m,10H),2.43(m,2H),2.19-2.00(m,7H),1.90-1.62(m,7H),1.42-1.16(m,6H)；EI-MS:540.7(M+1)。
化合物75的制备
以用于制备化合物15的相似的方法制备化合物75。EI-MS:486.6(M+1)。
化合物76的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物76。1H NMR(300MHz,D2O)δ7.94(d,1H),7.76(t,1H),7.42-7.36(m,2H),6.52(s,1H),4.81(s,2H),4.41(m,1H),4.27(m,1H),4.08(m,1H),3.99(m,1H),3.22-3.06(m,7H),2.86(t,2H),2.80-2.66(m,3H),2.22(m,2H),2.16-2.00(m,6H),1.99-1.59(m,4H),1.66(m,2H),1.49(m,1H),1.39-1.15(m,6H)；EI-MS:649.6(M+1)。
化合物77的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物77。1H NMR(300MHz,D2O)δ8.65(s,1H),7.93(d,1H),7.76(t,1H),7.41-7.34(m,2H),4.80(m,2H),4.44(m,1H),4.37(t,2H),4.25(m,1H),4.11(m,1H),3.99(m,1H),3.25-3.02(m,7H),2.77(m,1H),2.73(m,2H),2.31-2.20(m,4H),2.17-2.01(m,4H),2.00-1.80(m,4H),1.68(m,2H),1.57(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:650.6(M+1)。
化合物78的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物78。1H NMR(300MHz,D2O)δ7.93(d,1H),7.77(t,1H),7.41-7.35(m,2H),5.05(d,1H),4.97(d,1H),4.43(m,1H),4.29(m,1H),4.19(m,1H),3.90(m,1H),3.58(m,2H),3.31-3.06(m,9H),2.98(m,2H),2.81(m,1H),2.55-2.38(m,4H),2.22-1.77(m,12H),1.71(m,2H),1.57(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:691.6(M+1)。
化合物79的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物79。1H NMR(300MHz,D2O)δ8.02(d,1H),7.83(t,1H),7.76(s,1H),7.50-7.42(m,2H),5.09(m,2H),4.44(s,2H),4.40(m,1H),4.23(m,1H),4.08-3.99(m,2H),3.23-3.04(m,5H),2.78-2.73(m,3H),2.22(m,2H),2.18-2.00(m,4H),1.94-1.70(m,4H),1.64(m,2H),1.53(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:621.7(M+1)。
化合物80的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物80。1H NMR(300MHz,D2O)δ7.92(d,1H),7.74(t,1H),7.41-7.35(m,2H),5.00(m,2H),4.43(m,1H),4.29(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.42(m,2H),3.31-3.06(m,9H),2.99(m,2H),2.81(m,1H),2.42(m,2H),2.14-2.00(m,5H),1.98-1.60(m,8H),1.53(m,1H),1.41-1.17(m,6H),0.99(d,6H)；EI-MS:707.7(M+1)。
化合物81的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物81。1H NMR(300MHz,D2O)δ8.76(s,1H),5.91(s,1H),4.77(m,2H),4.39(t,2H),4.22(m,1H),4.05(m,1H),3.99(s,2H),3.84(m,1H),3.43(t,2H),3.24-3.08(m,7H),2.97(t,2H),2.87(m,1H),2.31(m,2H),2.25(s,3H),2.19-2.03(m,5H),1.92-1.61(m,5H),1.53(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:614.6(M+1)。
化合物82的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物82。EI-MS:641.7(M+1)。
化合物83的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物83。EI-MS:585.6(M+1)。
化合物84的制备
以用于制备化合物47的相似的方法制备化合物84。EI-MS:788.6(M+1)。
化合物85的制备
以用于制备化合物39的相似的方法制备化合物85。1H NMR(300MHz,D2O)δ7.45(s,1H),4.92(m,2H),4.40(m,1H),4.16(m,1H),3.95(s,2H),3.91(m,1H),3.42(t,2H),3.25-3.10(m,9H),2.99(t,2H),2.76(m,1H),2.44(m,2H),2.19-2.03(m,4H),1.96(s,3H),1.92-1.61(m,6H),1.53(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:615.6(M+1)。
化合物86的制备
以用于制备化合物29的相似的方法制备化合物86。1H NMR(300MHz,D2O)δ7.44(s,1H),4.92(m,2H),4.40(m,1H),4.21(m,1H),4.06(m,1H),3.96(m,1H),3.26-3.10(m,9H),2.80-2.64(m,3H),2.41(m,2H),2.22(m,2H),2.16-2.02(m,4H),1.95(s,3H),1.90-1.60(m,6H),1.51(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:615.6(M+1)。
实施例2：放射性配体结合至人类CXCR4-转染的HEK293细胞的抑制
使用如下所描述的放射性配体结合试验来评估式(I)的化合物与人类CXCL12的间的结合竞争。
在40μL测定缓冲溶液(50mM HEPES-氢氧化钠，pH 7.4，100mM氯化钠，5mM氯化镁，1mM氯化钙，0.5％牛血清蛋白)中由人类CXCR4-转染的HEK293细胞制备的细胞膜与20μL放射性标记的125I-CXCL12(0.16nM)和20μL测试化合物在试验盘中作用(incubate)，在30℃下作用60分钟后，通过转移生成的反应混合物至96-孔GF/B滤板(Millipore Corp.,Billerica,MA)，并通过歧管(manifold)过滤来终止作用。将滤板以100μL冰冷的洗涤缓冲液(50mM HEPES-氢氧化钠，pH 7.4，100mM氯化钠)洗4次，用Topcount(PerkinElmer Inc.,Waltham,MA)量测结合至滤板的放射性。
出乎意料地观察到，25种测试化合物抑制125I-CXCL12与CXCR4结合达50％(IC50)所需的浓度低于50nM，33种测试化合物具有50-100nM的IC50值，以及28种测试化合物具有100-1000nM的IC50值。更具体地，显示IC50值低于50nM的化合物列表包括化合物1-7、9、12、13、15-19、21、23、25、28-30、40、42、59、以及75；显示IC50值介于50-100nM的化合物列表包括化合物8、10、11、14、20、22、24、26、27、31-35、37-39、43、45-50、58、61、62、66、72、73、76、78、以及82；和显示IC50值介于100-1000nM的化合物列表包括化合物36、41、44、51-57、60、63-65、67-71、74、77、79-81、以及83-86。
这些结果表示式(I)的化合物对CXCR4结合具有高亲和力。
实施例3：淋巴母细胞性白血病细胞(Lymphoblastic Leukemia Cells)趋化性(Chemotaxis)的抑制
使用如下所述的趋化性试验评估癌细胞对式(I)化合物的反应。
在含有10％牛血清白蛋白的罗斯威尔帕克纪念研究所(Roswell ParkMemorialInstitute，RPMI)培养基1640中的T细胞急性淋巴细胞白血病(CCRF-CEM)细胞与250μL的测试化合物一起作用，使用Millicell HangingCell Culture Inserts(孔径5μm；24-孔盘；Millipore，Bedford，MA，USA)进行试验，在37℃下作用10分钟后，与试验化合物预作用的250μL的细胞每孔以2.5x105个细胞/孔的密度铺在插入物(insert)的上室(upperchamber)中。将含有CXCL12(10nM)的300μL/孔培养基和测试化合物铺在插入物的下室中。在37℃下2.5小时后，用流式细胞仪(Guava Technologies，Hayward，CA，USA)测量两个插入室中的细胞。
出乎意料地观察到，39种测试化合物显示抑制趋化性(chemotaxis)达50％(EC50)所需的浓度低于50nM，且4种化合物显示50-150nM的EC50值。更具体地，显示EC50值低于50nM的化合物列表包括化合物1-8、10、13-18、20-24、26、29-32、35、37-42、45、47-49、59、61、以及62；和显示EC50值介于50-150nM的化合物列表包括化合物33、34、46、以及50。
这些结果表示式(I)的化合物在抑制某些癌症细胞的趋化性具有高效力。
实施例4：小鼠干细胞驱动的效果
对38种式(I)的化合物测试，以评估他们在如下增强干/先驱(progenitor)细胞驱动的功效，这38种化合物例表包含化合物1-3、13、15、17、24、26、29-31、33、35、36、38-43、45、46、49、50、54、59-68、76、78、以及83。
将38种化合物的每一种溶解于盐水(saline)以形成溶液，将溶液皮下(subcutaneously)给予C57BL/6雄性小鼠(台湾地区实验动物中心，台北，中国台湾)，用盐水处理的小鼠作为对照。皮下注射2小时后收集全血并用下列抗体标记：(i)APC-共轭的(conjugated)抗-CXCR4(殖株(clone)2B11；eBioscience)；(ii)FITC-共轭的抗-CD34(殖株RAM34；eBioscience)；(iii)PE-共轭的抗-CD133(殖株13A4；eBioscience)；(iv)抗-c-kit(殖株2B8；eBioscience)；(v)抗-Sca-1(殖株D7；eBioscience)；(vi)抗-linage(MouseHematopoietic Lineage Biotin Panel,eBioscience)；以及(vii)抗生蛋白链菌素(Streptavidin)PE-Cy7(eBioscience)。使用抗体表面染色和流式细胞仪(GuavaTechnologies,Hayward,CA,USA)定量造血干细胞(hematopoietic stem cells)(CD34+)和内皮前驱细胞(endothelial progenitor cell)(CD133+)。
出乎意料地，这38种化合物与盐水对照组相比，显著地增强在周边血液中CD34+造血干细胞(高达3.7倍)和CD133+内皮前驱细胞(高达4.5倍)的驱动。此外，4种测试化合物(即化合物40、45、49和50)与G-CSF合并使用，出乎意料地发现产生加乘作用来驱动造血干细胞，作为CFU-GM数量显著增加的证据。
这些结果表示式(I)的化合物在增加干/先驱细胞驱动上具有高功效。
实施例5：大鼠肾脏的缺血再灌注损伤(Ischemia-Reperfusion injury)的治疗
使用急性肾脏损伤模型、缺血中风(ischemic stroke)模型和肢体(limb)缺血模型来评估5种式(I)的化合物在治疗缺血再灌注损伤的效果，这5种化合物为化合物13、35、40、45和46。
在急性肾脏损伤(AKI)模型中，将5种化合物中的每一种以盐水溶解以形成溶液，将溶液以6mg/Kg剂量皮下给予雄性史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat)(台湾地区实验动物中心，台北，中国台湾)。皮下注射40分钟后，在大鼠中通过钳住他们的双侧肾静脉及动脉1小时，接着释放血管夹以允许24小时再灌注来诱导AKI，诱导AKI的24小时后收集全血，使用FUJI DRI-CHEM 3500s分析仪(Fujifilm，东京，日本)测量血液中的尿素氮(Bloodurea nitrogen，BUN)和血清肌酐酸(serum creatinine，Scr)，两种标记在肾损伤后增加。使用盐水处里的非-AKI大鼠和AKI大鼠作为对照组。
观察到给予测试化合物的AKI大鼠出乎意料地具有BUN和Scr的水平，分别为盐水-处理诱导的AKI大鼠的水平的11-25％和10-56％。更具体地，给予化合物13、35、40、45和46的AKI大鼠各自的BUN水平分别为盐水-处里诱导的AKI大鼠的水平的25％、15％、20％、11％和22％；以及Scr水平分别为盐水-处里诱导的AKI大鼠的56％、22％、36％、10％和22％。
这些结果表示式(I)的化合物在肾损伤治疗上具有高效力。
实施例6：小鼠肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的治疗
如下使用同源的(syngeneic)小鼠模型评估式(I)的化合物(即化合物42)在治疗HCC效力上的功效。
使用C3H小鼠-衍生的HCC细胞株HCA-1。将HCA-1细胞原位地(orthotopically)植入C3H小鼠10天，随后每天以索拉非尼(sorafenib)(一种治疗肝细胞癌的小分子药物；40mg/kg)治疗小鼠2周，或单独以载体(PBS)治疗做为控制组。使用Alzet渗透帮浦(osmoticpump)(DURECT Corporation,Cupertino,CA)将经测试的化合物例如AMD3100(10mg/kg/day)和化合物42(10mg/kg/day)连续施用于以索拉非尼治疗的小鼠2周。
观察到以化合物42并用索拉非尼治疗的小鼠出乎意料地减少肿瘤的大小，从约400mm3(控制组)减少至约50mm3，相比于AMD3100合并索拉非尼，其减少肿瘤大小由400mm3(控制组)减少至约250mm3。重要的是，在以化合物42治疗的动物上没有观察到显著的体重减轻。
这些结果表示与AMD3100相比，化合物42并用索拉非尼在治疗HCC上具有出乎意料地更高的功效。
实施例7：小鼠轻度创伤性脑损伤(traumatic brain injury)的治疗
创伤性脑损伤(TBI)也称为颅内损伤(intracranial injury)，发生于当外力损伤大脑时。其可以根据严重性、机制、或其他特征(例如发生于特定位置或广泛区域)来分类。TBI导致身体、认知、社交、情绪和行为症状。
使用如下的小鼠轻度创伤性脑损伤(mTBI)模型来评估式(I)的化合物(即化合物42)在治疗mTBI的功效。
轻度创伤性脑损伤(mTBI)模型
将成年的CD1小鼠饲养在12小时黑暗(晚上7点至早上7点)和12小时光照(造上7点至晚上7点)的周期中。将他们以异氟烷(isoflurane)麻醉。mTBI通过投掷30g金属弹丸(projectile)至右耳前方颞骨的(temporal)头骨执行。将麻醉的老鼠侧躺成一边，金属管(内径13mm)垂直放置在头部上方，并将金属弹丸由80公分高度沿管落下，以撞击右耳前方头骨的颞骨区域。棒状的弹丸由金属制成，具有些微圆润的端部，以便在重力落下的位置与头骨平滑的接触而没有任何外部损伤。使用海绵固定垫(immobilization pad)(长：4-5英吋；宽：2.7英寸；高：1.8英吋)允许在损伤期间头部移动。在mTBI后约5分钟，以化合物42或载体(盐水)处理小鼠，控制组(非mTBI)动物接受异氟烷，但不接受mTBI。
运动(locomotor)行为测量
在损伤并从麻醉恢复后第15分钟和第5天，将小鼠个别放置于运动活动室(locomotor activity chambers)(Accuscan,Columbus,OH)长达24小时(12小时光照及12小时黑暗/天)。食物和水在室里不断提供，室里包含16个水平及8个垂直的红外线传感器，间隔2.5公分。将每只小鼠放在42×42×31公分速加玻璃开放盒中，参见例如Airavaara etal.,J Comp Neurol,2009,515:116-124.。活动能力(Motor activity)通过动物打破光束的数量和顺序来测量。记录4种运动参数，即水平活动(horizontal activity)、总行径距离、垂直活动(vertical activity)以及垂直移动时间。
定量反转录-PCR(quantitative reverse transcription-PCR)(qRTPCR)
在mTBI后第5天收集每只小鼠的大脑皮质(cerebral cortex)进行qRTPCR分析，参见例如Luo et al.,Ann Neurol,2009,65:520-530；Luo et al.,Ann Neurol,2013,65:520-530；和Shen et al.,J Neurosci Res,2009,87:545-555.。使用TRIZOL试剂(LifeTechnologies,#15596-026)分离总RNAs，并使用反转录试剂盒(RevertAid First StrandcDNA SynthesisKit)(Thermo Scientific,#K1622)由1ug的总RNAs合成cDNAs。用于特异性检测IBA1(#Rn00574125_g1)的TaqMan基因表现分析工具(TaqMan GeneExpressionAssays)购买自Thermo Scientific。在定量RT-PCR使用的引子探针(primer probe)做为参考基因，如下：β肌动蛋白顺向引子(forward primer)(5’-CATTGCTGACAGGATGCAGAAGG)；反向引子(reverse primer)(5’-TGCTGGAAGGTGGACAGTGAGG)；GAPDH顺向引子(5’-CATCACTGCCACCCAGAAGACTG)；反向引子(5’-ATGCCAGTGAGCTTCCCGTTCAG)。使用TaqMan FastAdvanced Master Mix(Life Technologies,#4444557)和Applied Biosystems 7500 FastReal-Time PCR System进行定量实时PCR(quantitative real-timePCR)(qRT-PCR)。使用修改的delta-delta-Ct算法(algorithm)计算相对于内源(endogenous)参考基因(Beta-actin+GAPDH)的目的基因IBA1的表达和标准化，算法考虑到精确计算特定基因特异性放大效果。所有的实验是重复的。
结果
如Shen et al.,Clinical Proteomics,2014,11:11.所报导，将成年的CD1小鼠以异氟烷麻醉后接着mTBI，在mTBI后全身性(systemically)给予化合物42或载体，化合物42的处理后早期显著地改善mTBI后的运动行为，通过qRTPCR检测在病变(lesioned)皮质(cortex)中炎症标记物离子化钙结合转接分子1(ionized calcium-binding adaptermolecule 1)(IBA1)的表达，观察到以化合物42处理显著地降低了mTBI大脑中IBA1的表达。
更具体地，将22只小鼠分成两组：mTBI小鼠以载体处理的一组(n＝14)，以及mTBI小鼠以化合物42(3mg/kg)处理的一组(n＝8)，在损伤15分钟后开始，每3小时分析行为至24小时。与非-mTBI小鼠相比，在mTBI 小鼠中观察到所有运动行为显著地下降(p<0.001，双向变异分析(two-way analysis of variance)或ANOVA)。在mTBI小鼠中，以化合物42(3mg/kg)处理显著地改善垂直行为(p＝0.009,F1,140＝6.969)；以及垂直移动时间(verticalmovement time)(p＝0.007,F1,140＝8.662)。
此外，使用15小鼠以评估化合物42对神经发炎(neuroinflammation)的效果，其中7只小鼠接受载体，8只小鼠以化合物42(3mg/kg)处理。在mTBI后第5天收集大脑皮质(cortices)。测量神经发炎性标记物IBA1和参考基因(GAPDH肌动蛋白和β-肌动蛋白)的表达以qRTPCR分析。在以化合物42处理的mTBI小鼠中，观察到IBA1(GAPDH肌动蛋白)和IBA1(β-肌动蛋白)两者的表达在病变侧(side)皮质中显著抑制(p＝0.030，t-test)。
在mTBI小鼠模型中，由化合物42的神经保护作用显示的这些结果，表示在治疗轻度创伤性脑损伤中是有效的。
实施例8：大鼠心肌梗塞(myocardial infarction)的效果
接下来在大鼠缺血性心肌梗塞模型中评估式(I)的化合物(即化合物42)对保护抵抗心肌梗塞的功效。
在进行手术前30分钟，雄性SD大鼠(每只400-500g)接受单次化合物42(5mg/kg)或等体积盐水(每组n＝18-20)的皮下注射。在此手术中，使用6-0尼龙缝线短暂结扎左前降支冠状动脉(Left anterior descending artery，LAD)进行30分钟的缺血期，24小时后，麻醉每只大鼠并再次结扎LAD。接着将5％的伊凡氏蓝(Evan’s Blue，2mL)注入至尾静脉中，并允许灌流(perfuse)2分钟。立即摘除心脏以盐水洗、冻于-80℃，并在半冻状态下切成2mm厚的切片，接着将切片在1％的三苯基四唑氯化物溶液(tri-phenyltetrazolium chloridesolution)中于37℃下作用10分钟，并在10％的福尔马林(formalin)中固定。染色后记录梗塞面积。观察到在手术诱导的缺血/再灌注前，以化合物42处理很大程度上保护心脏抵抗缺血性损伤。
这些结果表示在大鼠中化合物42在保护抵抗心肌梗塞是有效的。
其他实施例
在本说明书公开的所有特征可以以任何组合进行结合，本说明书公开的每一特征可以由具有相同、等同或类似目的的替代特征来替换，因此，除非另有明确说明，本公开的每一特征仅为等同或类似特征的一般系列的例子。
从以上描述中，本领域的技术人员可以容易的确定本发明的基本特征，且在不背离本发明的精神及范围下，可以对本发明进行各种改变和修饰以适应各种用途和条件。因此，其他实施例也在以下所附权利要求的范围内。
参考书目：
1.Schols D,Struyf S,Van Damme J,EstéJA,Henson G,De ClercqE.Inhibition of T-tropic HIV strains by selective antagonization of thechemokine receptor CXCR4.J.Exp.Med.186:1383–1388(1997).
2.Wu CH,Wang CJ,Chang CP,Cheng YC,Song JS,Jan JJ,Chou MC,Ke YY,Ma J,Wong YC,Hsieh TC,Tien YC,Gullen EA,Lo CF,Cheng CY,Liu YW,Sadani AA,Tsai CH,Hsieh HP,Tsou LK,Shia KS.Function-oriented development of CXCR4antagonists asselective human immunodeficiency virus(HIV)-1entry inhibitors.J.Med.Chem.58:1452-1465(2015).
3.Lenoir M,Djerdjouri B,Périanin A.Stroma cell-derived factor 1alphamediates desensitization of human neutrophil respiratory burst in synovialfluid from rheumatoid arthritic patients.J.Immunol.172:7136-7143(2004).
4.Gonzalo JA,Lloyd CM,Peled A,Delaney T,Coyle AJ,Gutierrez-RamosJC.Critical involvement of the chemotactic axis CXCR4/stromal cell-derivedfactor-1 alpha in the inflammatory component of allergic airwaydisease.J.Immunol.165:499-508(2000).
5.Müller A,Homey B,Soto H,Ge N,Catron D,Buchanan ME,McClanahan T,Murphy E,Yuan W,Wagner SN,Barrera JL,Mohar A,Verástegui E,ZlotnikA.Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis.Nature.410:50-56(2001).
6.Liang Z,Yoon Y,Votaw J,Goodman MM,Williams L,Shim H.Silencing ofCXCR4 blocks breast cancer metastasis.Cancer Res.65:967-971(2005).
7.Lin Q,Wesson RN,Maeda H,Wang Y,Cui Z,Liu JO,Cameron AM,Gao B,Montgomery RA,Williams GM,Sun Z.Pharmacological mobilization of endogenousstem cells significantly promotes skin regeneration after full-thicknessexcision:the synergistic activity of AMD3100and tacrolimus.J.Invest.Dermatol.134:2458-2468(2014).
8.Lukacs NW,Berlin A,Schols D,Skerlj RT,Bridger GJ.AMD3100,a CxCR4antagonist,attenuates allergic lung inflammation and airwayhyperreactivity.Am.J.Pathol.160:1353-1360(2002).
9.Huang J,Li Y,Tang Y,Tang G,Yang GY,Wang Y.CXCR4 antagonist AMD3100protects blood-brain barrier integrity and reduces inflammatory responseafter focal ischemia in mice.Stroke.44:190-197(2013).
10.Wu CH,Song JS,Chang KH,Jan JJ,Chen CT,Chou MC,Yeh KC,Wong YC,TsengCT,Wu SH,Yeh CF,Huang CY,Wang MH,Sadani AA,Chang CP,Cheng CY,Tsou LK,ShiaKS.Stem cell mobilizers targeting chemokine receptor CXCR4:renoprotectiveapplication in acute kidney injury.J.Med.Chem.58:2315-2325(2015).
11.Wu KJ,Yu SJ,Shia KS,Wu CH,Song JS,Kuan HH,Yeh KC,Chen CT,Bae E,Wang Y.A novel CXCR4 antagonist CX549 induces neuroprotection in strokebrain.Cell transplantation.in press(2017).
12.Chen Y,Huang Y,Reiberger T,Duyverman AM,Huang P,Samuel R,HiddinghL,Roberge S,Koppel C,Lauwers GY,Zhu AX,Jain RK,Duda DG.Differential effectsof sorafenib on liver versus tumor fibrosismediated by stromal-derived factor1 alpha/C-X-C receptor type 4 axisand my eloid differentiation antigen-positive myeloid cell infiltration in mice.Hepatology.59:1435-1447(2014).
13.Matthys P,Hatse S,Vermeire K,Wuyts A,Bridger G,Henson GW,De ClercqE,Billiau A,Schols D.AMD3100,a potent and specific antagonist of the stromalcell-derived factor-1 chemokine receptor CXCR4,inhibits autoimmune jointinflammation in IFN-gamma receptor-deficient mice.J.Immunol.167:4686-4692(2001).

Claims (21)

1.一种式(I)的化合物：
其中，
R1和R2各自独立为H、NH2、或C1-6烷基，或R1和R2及与其键合的两个碳原子一起为所述C1-6烷基选择性地以卤素取代；以及
R3和R4各自独立为
其中，
R5为H；
R6为H或不具有R6；
R7为环己基；
在中，(i)A和B各自为C，且D、E和F分别为N、O和C，或者C、O和N，或者S、C和N，或者O、C和N，或者N、O和N，或者N、N和O，或者N、N和S，或者N、N和C，或者N、N和N，或者N、C和N，或(ii)A为C，B为N，D为N，且E和F分别为C和C，或者C和N，或者N和N；
在中，A为C，且B、D、E、和F各自独立为N；
L1和L2各自独立为NRd，其中，Rd为H；
m、n、和o各自独立为1、2、3、4、5、或6；
R8和R9与其所键合的氮原子一起为C3-10杂环烷基，或者R8为H，且L3与R9以及与其键合的氮原子一起为C4-10杂环烷基；
L3为C1-6烷基，或L3与R8或R9以及与其所键合的氮原子一起为C4-10杂环烷基；以及
R10为H或其中，L4为C1-6烷胺基、或不具有L4；L5为C1-6烷基、C1-6烷胺基、或二C1-6烷胺基；以及R11为羟基、或C1-6烷胺基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C1-6烷胺基、二C1-6烷胺基各自选择性地以羟基、胺基、C(O)OR12、或P(O)(OR13)2取代，其中，R12和R13各自独立为H、或C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2各自独立为H或C1-6烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2各自独立为H或NH2。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，R3和R4各自独立为其中，R5为H；不具有R6；m、n、以及o各自独立为1、2、3、或4；以及L1和L2各自为NRd。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，R1为H，且R2为C1-6烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，R3为且R4为其中，R5为H；不具有R6；m、n、以及o各自独立为1、2、3、或4；以及L1和L2各自为NRd。
7.如权利要求6所述的化合物，其中，R1和R2各自独立为H或C1-6烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，R1为H，且R2为C1-6烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2及与其键合的两个碳原子一起为
10.如权利要求1所述的化合物，其中，R10为
11.结构为以下之一的化合物：
12.结构为以下之一的化合物：
13.一种药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的载体。
14.有效剂量的如权利要求1所述的化合物在制备用于驱动造血干细胞和内皮前驱细胞进入周边循环的药物中的用途。
15.有效剂量的如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗癌症、发炎性疾病、或自体免疫疾病，或治疗或预防组织伤害的药物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其中，该药物治疗或预防组织伤害，该组织伤害为神经退化性疾病、视网膜色素上皮功能异常、心脏和心肌梗塞、缺血性疾病、创伤、骨折、胰腺损伤、肾脏损伤、肠损伤、或肺损伤。
17.如权利要求15所述的用途，其中，该药物治疗癌症，该癌症为肝细胞癌、急性骨髓性白血病、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、或胰腺癌。
18.如权利要求15所述的用途，其中，该药物治疗发炎性疾病，该发炎性疾病为炎症性肠病、过敏性气喘、或眼色素层炎。
19.如权利要求15所述的用途，其中，该药物治疗自体免疫疾病，该自体免疫疾病为类风湿性关节炎。
20.如权利要求16所述的用途，其中，该组织伤害为肾脏损伤、或心肌梗塞。
21.如权利要求16所述的用途，其中，该组织伤害为缺血性疾病，该缺血性疾病为缺血性中风、轻度创伤性脑损伤、或肢体缺血。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110176278B (zh) * 2019-05-24 2021-09-28 河海大学 氨基酸氯化生成二氯乙腈的连续反应动力学模型建模方法
TW202345843A (zh) * 2022-04-06 2023-12-01 財團法人國家衛生研究院 脂質奈米顆粒及脂質體

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107207465A (zh) * 2014-09-22 2017-09-26 财团法人卫生研究院 杂环化合物及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW550258B (en) * 1999-05-31 2003-09-01 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyrimidine derivatives
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
EP1890703B1 (en) 2005-06-14 2016-05-11 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds as chemokine receptors inhibitors
US20070117858A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Mingde Xia Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
TW200817391A (en) 2006-06-30 2008-04-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2043651A2 (en) * 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
US8372849B2 (en) * 2008-04-21 2013-02-12 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Heterocyclic compounds
EP2326627A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107207465A (zh) * 2014-09-22 2017-09-26 财团法人卫生研究院 杂环化合物及其用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
rhEPO对预处理低氧损伤胶质细胞MMP-9表达的影响;蒋光元等;《科技导报》;20100328(第06期);全文 *
祖细胞和干细胞与缺血性疾病的治疗;张航;王照飞;张百灵;何晋;郑昭芬;;中国动脉硬化杂志(05);全文 *
骨髓干细胞动员在心脑血管疾病中的研究进展;陈海旭;杨超;徐文焕;张晓梅;曾强;;中国科学:生命科学(12);全文 *

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