KR101579999B1 - 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 명세서 상에 기재된 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 헤테로사이클릭 화합물중 하나로 염증 질환 또는 면역 질환, 진행성 또는 퇴행성 질환 및 조직 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

헤테로사이클릭 화합물{Heterocyclic Compound}
<상호 참조 >
본 출원은 2008년 4월 21일 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 61/046,496의 우선권을 주장하며, 그 내용은 참조로서 본 발명에 결합된다.
<기술분야>
본 발명은 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
케모카인은 면역이나 염증반응 동안 백혈구의 접착과 경피내 세포이동(transendothelial migration)을 조절하는 사이토카인류이다(Mackay C.R., Nat. Immunol., 2001, 2:95; Olson et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2002, 283:R7). 케모카인은 또한 T 세포와 B 세포의 트래피킹(trafficking) 및 호밍(homing)을 조절하고, 림프계와 조혈계의 성장(development)에 기여한다(Ajuebor et al., Biochem. Pharmacol., 2002, 63:1191). 약 50가지의 케모카인이 인간에게서 식별된다. 이들은 N-터미널에서 보존 시스테인 잔류물의 위치에 기초하여 CXC, CX3C, CC 및 C 케모카인의 4가지 서브패밀리로 분류될 수 있다(Onuffer et al., Trends Pharmacol Sci., 2002, 23:459). 케모카인의 생물학적 기능은 세포 표면에서 G 단백질-결합수용체(GPCRs)의 바인딩과 활성화에 의해 매개(mediate)된다.
기질-유도 인자-1(SDF-1)은 CXC케모카인의 멤버이다. 이는 처음에는 골수 기질 세포 라인으로부터 복제되었고 전구(progenitor) B세포의 성장인자로 작용함이 발견되었다(Nishikawa et al., Eur. J. Immunol., 1988, 18:1767). SDF-1는 조혈 줄기 세포와 내피전구세포의 호밍과 가동화(mobilization)에 중요한 역할을 한다(Bleul et al., J. Exp. Med., 1996, 184:1101; 및 Gazzit et al., Stem Cells, 2004, 22:65-73). SDF-1의 생리작용은 CXCR4 수용체에 의해 매개된다. SDF-1 또는 CXCR4 수용체가 부족한 마우스는 골수 형성, B 세포 림프구 생성 및 소뇌 발육에 치명적 이상을 보였다(Nagasawa et al., Nature, 1996, 382:635; Ma et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1998, 95:9448; Zou et al., Nature, 1998, 393:595; Lu et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99:7090). CXCR4 수용체는 다양한 조직에 넓게, 특히 면역과 중추 신경계에서 발현되며, T림프구 상 HIV-1/2의 주요 공동-수용체로 기재되고 있다. 비록 CXCR4 길항작용의 초기 관심은 AIDS 치료에의 잠재적 적용에 중점이 두어졌지만(Bleul et al., Nature, 1996, 382:829), 이제는 CXCR4 수용체와 SDF-1이 류마티스 관절염, 천식 및 종양 전이와 같이 병리상황에도 관련되어 있다는 것이 분명해지고 있다(Buckley et al., J. Immunol., 2000, 165:3423). 최근, CXCR4 길항제와 항암제가 급성 프로무엘로쿠틱(promuelocutic) 백혈병과 같은 암을 억제하는데 시너지를 일으키며 작용하는 것으로 보고되었다(Liesveld et al., Leukemia Research 2007, 31:1553). 또한, CXCR4/SDF-1경로가 여러 조직 손상 모델의 재생에 크게 관계되어 있다는 것이 나타났다. 구체적으로, 손상부위에서 SDF-1레벨이 상승하고 CXCR4-양성세포가 조직 재생 프로세스에 활발히 관여함이 발견되었다.
본 발명은 일정 화합물이 (1) SDF-1과 케모카인 수용체(즉, CXCR3 또는 CXCR4 수용체) 사이의 바인딩을 억제하는데 효과적이라는 것과 (2) 과립구 집락 자극 인자(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF)와 함께 사용되면 줄기세포와 내피전구세포의 가동화에 시너지 효과를 보인다는 발견에 기초한다.
일 측면에서, 본 발명은 다음 식의 화합물과 관련된다:
Figure 112010073643828-pct00001
.
이 식에서, Q 와 U 각각은 CH 또는 N이며, 단 Q와 U 중 적어도 하나는 N이다; X, Y와 Z은 독립적으로 C1 - 5알킬렌이거나 삭제이다; m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5; n은 0, 1 또는 2; p는 1 또는 2; R1은 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORa, COORa, OC(O)Ra,C(O)Ra,C(O)NRaRb 또는 NRaRb;R2는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 선택적으로 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 또는 N(RcRd)로 치환되는 C1-C10알킬이다.; R3는 독립적으로, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORe,COORe,OC(O)Re,C(O)Re,C(O)NReRf 또는 NReRf이다; 또는 R3는 R3가 부착되어 있는 링의 두 탄소원자에 붙어 있는 C1 - 5알킬렌 또는 R3가 부착되어 있는 링의 한 탄소원자에 붙어 있는 C2 - 8알킬렌이다; 그리고 R4는 P(=O)(ORg)(ORi),P(=O)(NHRg)(ORi),P(=O)(NRg)(NRi),S(=O)2ORg,또는 S(=O)2Rg이다; 여기서 Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg 및 Ri각각은, 독립적으로, H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)R이고, R은 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다; 또는 Ra 및 Rb는 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고, Rc 및 Rd은 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고, Re 및 Rf은 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고, 또는 Rg및 Ri은 링크되어 함께 C1 - 5알킬렌을 형성한다.
위에서 설명한 화합물은 다음 특징의 한가지 또는 그 이상을 가질 수 있다: U는 N; X는 -CH2-,-CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2- 그리고 p 는 1, 또는 X는
Figure 112010073643828-pct00002
또는
Figure 112010073643828-pct00003
이고 p 는 2; Y 는 -CH2 또는 삭제되고; Z는 -CH2-; m은 0, 1 또는 2; n은 1 또는 2; R1은 NH2;R2는 N(RcRd)치환된 C1 -5알킬(C1 -5alkyl substituted N(RcRd)),예를 들어, -CH2CH2-N(RcRd) 또는 -CH2CH2CH2-N(RcRd),여기서 Rc는 H 이고 Rd는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 또는 Rc 및 Rd는 링크되어 함께 C4 - 6알킬렌을 형성한다; R3는 C1-C3알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN , ORe 또는 C(O)NReRf이다; 또는 R3는 R3가 부착된 링의 두 탄소원자에 붙어 있는 C1 - 2알킬렌 또는 R3는 R3가 부착된 링의 한 탄소원자에 붙어 있는 C2 - 5알킬렌이다. 그리고 R4는 P(=O)(OH)2,P(=O)(OH)(OCH2CH3),P(=O)(OCH2CH3)2,
Figure 112010073643828-pct00004
,
Figure 112010073643828-pct00005
, S(=O)2OH,S(=O)2CH3 또는 S(=O)2Ph이다.
다른 측면에서, 본 발명은 위 식의 화합물과 관련되며, 여기서 Q와 U 각각은 N 또는 CH이며, 단, 그 들 중 적어도 하나는 N이다; X, Y 및 Z 각각은, 독립적으로, C1 - 5알킬렌 또는 삭제이고, m 은 1, 2, 3, 4 또는 5; n은 0, 1 또는 2; R1은 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORa,COORa,OC(O)Ra,C(O)Ra,C(O)NRaRb 또는 NRaRb;R2는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬 또는 N(RcRd)로 선택적으로 치환되는 C1-C10알킬이다; R3는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN , ORe,COORe,OC(O)Re,C(O)Re,C(O)NReRf 또는 NReRf;또는 R3는 R3가 부착된 링의 두 탄소원자에 붙어 있는 C1 - 5알킬렌 또는 R3가 부착된 링의 한 탄소원자에 붙어 있는 C2 - 8알킬렌이다; 그리고 R4는 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, ORg,COORg,C(O)Rg,C(O)NRgRi,P(=O)(ORg)(ORi),P(=O)(NHRg)(ORi),P(=O)(NRg)(NRi),S(=O)2ORg 또는 S(=O)2Rg;여기서 Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg및 Ri각각은, 독립적으로, H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -C(O)R이고, R은 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다; 또는 Ra 및 Rb는 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고, Rc 및 Rd은 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고, Re 및 Rf은 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고, 또는 Rg 및 Ri은 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성한다.
위에서 설명한 화합물은 다음 특징 중 하나 또는 그 이상을 가질 수 있다: U 는 N; X는 -CH2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2- 또는 삭제; Y는 -CH2 또는 삭제; Z는 -CH2-;m은 1 또는 2; n은 1 또는 2; R1은 NH2; R2는 N(RcRd)치환된 C1 - 5알킬, 예를 들어, -CH2CH2-N(RcRd) 또는 -CH2CH2CH2-N(RcRd),여기서 Rc는 H 이고 Rd는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 또는 Rc및 Rd는 링크되어 함께 C4 - 6알킬렌을 형성하고; R3는 C1-C3알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN , ORe 또는 C(O)NReRf;또는 R3는 R3가 부착된 링의 두 탄소원자에 붙어 있는 C1 - 2알킬렌 또는 R3가 부착된 링의 한 탄소원자에 붙어 있는 C2 - 5알킬렌이다; 그리고 R4는 P(=O)(OH)2,P(=O)(OH)(OCH2CH3),P(=O)(OCH2CH3)2,
Figure 112010073643828-pct00006
,
Figure 112010073643828-pct00007
, S(=O)2OH,S(=O)2CH3 또는 S(=O)2Ph.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음 식의 화합물과 관련된다:
Figure 112010073643828-pct00008
.
위 식에서, U는 CH 또는 N; L은 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; Y와 Z 각각은, 독립적으로, C1 - 5알킬렌 또는 삭제; m 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5; n은 0, 1 또는 2; R1은 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORa,COORa,OC(O)Ra,C(O)Ra,C(O)NRaRb 또는 NRaRb;R2는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬 또는 N(RcRd)로 선택적으로 치환되는 C1-C10알킬이다; R3는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN , ORe,COORe,OC(O)Re,C(O)Re,C(O)NReRf 또는 NReRf;또는 R3는 R3가 부착되어 있는 링의 두 탄소원자에 붙어 있는 C1 - 5알킬렌 또는 R3가 부착되어 있는 링의 한 탄소원자에 붙어 있는 C2 - 8알킬렌; 그리고 R4는 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, ORg,COORg,C(O)Rg 또는 C(O)NRgRi;여기서 Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg 및 Ri각각은, 독립적으로, H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)R이고 R은 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 Ra및 Rb은 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고, Rc 및 Rd는 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고, Re 및 Rf는 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고 또는 Rg 및 Ri은 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성한다.
위에서 설명한 화합물은 다음 특징의 하나 또는 그 이상을 가질 수 있다: U는 N; Y 는 -CH2 또는 삭제; Z는 -CH2-;m은 1 또는 2; n은 1 또는 2; L은 사이클로헥실; R1은 NH2;R2는 N(RcRd)치환된 C1 - 5알킬, 예를 들어, -CH2CH2-N(RcRd)또는 -CH2CH2CH2-N(RcRd),여기서 Rc는 H이고 Rd는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 또는 Rc 및 Rd는 링크되어 함께 C4 - 6알킬렌을 형성하고; R3는 C1-C3알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORe 또는 C(O)NReRf;또는 R3는 R3가 부착된 링의 두 탄소원자에 붙어 있는 C1 - 2알킬렌 또는 R3가 부착된 링의 한 탄소원자에 붙어 있는 C2 - 5알킬렌이다; 그리고 R4는 H 또는 ORg, CO2Rg, NRgRi,P(=O)(ORg)(ORi),P(=O)(NHRg)(ORi),P(=O)(NRg)(NRi),S(=O)2ORg또는 S(=O)2Rg로 선택적으로 치환된 C1-C3알킬; 여기서 Rg 및 Ri각각은, 독립적으로, H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)R이고, R은 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 Rg 및 Ri는 링크되어 함께 C1 - 5알킬렌을 형성한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음 식의 화합물에 관련된다:
Figure 112010073643828-pct00009
,
위 식에서, Q와 U 각각은 N 또는 CH이며, 단, 적어도 하나는 N; Y 와 Z 각각은, 독립적으로 C1 - 5알킬렌 또는 삭제; m 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5; n 은 0, 1 또는 2; R1은 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORa,COORa,OC(O)Ra,C(O)Ra,C(O)NRaRb 또는 NRaRb;R2는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬 또는 N(RcRd)로 선택적으로 치환된 C1-C10알킬이다; 그리고 R3는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORe,COORe,OC(O)Re,C(O)Re,C(O)NReRf 또는 NReRf;또는 R3는 R3가 부착된 링의 두 탄소원자에 붙어있는 C1 - 5알킬렌 또는 R3가 부착된 링의 한 탄소원자에 붙어있는 C2 - 8알킬렌; 여기서 Ra,Rb,Rc,Rd,Re 및 Rf 각각은, 독립적으로, H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)R이고, R은 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 Ra및 Rb는 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고, Rc및 Rd는 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고 또는 Re및 Rf는 링크되어 함께 C2-8알킬렌을 형성한다.
위에서 설명한 화합물은 다음 특징을 하나 또는 그 이상 가지고 있다: U 는 N; Y는 -CH2 또는 삭제; Z 는 -CH2-;m은 0, 1 또는 2; n은 1 또는 2; R1은 NH2;R2는 N(RcRd)치환된 C1 - 5알킬, 예를 들어, -CH2CH2-N(RcRd)또는 CH2CH2CH2-N(RcRd)이다. 여기서 Rc는 H이고 Rd는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며 또는 Rc 및 Rd는 링크되어 함께 C4 - 6알킬렌을 형성하고; R3는 C1-C3알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORe 또는 C(O)NReRf;또는 R3는 R3가 부착된 링의 두 탄소원자에 붙어 있는 C1 - 2알킬렌 또는 R3가 부착된 링의 한 탄소원자에 붙어 있는 C2 - 5알킬렌이다;
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음 식의 화합물에 관련된다:
Figure 112010073643828-pct00010
,
위 식에서, Q와 U 각각은 N 또는 CH이며, 단, 적어도 하나는 N; W, X, Y 및 Z 각각은, 독립적으로, C1 - 5알킬렌 또는 삭제; m 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5; n은 0, 1 또는 2; R1은 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORa,COORa,OC(O)Ra,C(O)Ra,C(O)NRaRb 또는 NRaRb;R2는 피페리딘-1-일, (바이사이클로[2.2.1]헵타닐)아미노, (사이클로헥실메틸)아미노, (2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노, 페닐아미노 또는 벤질아미노; R3는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORe,COORe,OC(O)Re,C(O)Re,C(O)NReRf 또는 NReRf;또는 R3는 R3가 부착된 링의 두 탄소원자에 붙어 있는 C1 - 5알킬렌 또는 R3가 부착된 링의 한 탄소원자에 붙어 있는 C2 - 8알킬렌이다; 그리고 R4는 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, ORg,COORg,C(O)Rg 또는 C(O)NRgRi;여기서 Ra,Rb,Re,Rf,Rg 및 Ri각각은, 독립적으로, H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)R이고 R은 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 Ra 및 Rb는 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고, Re 및 Rf는 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고 또는 Rg 및 Ri은 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성한다.
설명한 화합물은 다음의 특징 중 하나 또는 그 이상을 가지고 있다: U는 N; X는 -CH2-,-CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-;Y는 -CH2 또는 삭제; Z 는 -CH2-;W는 -CH2CH2-;m은 1 또는 2; n은 1 또는 2; R1은 NH2;그리고 R3는 C1-C3알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORe 또는 C(O)NReRf;또는 R3는 R3가 부착되어 있는 링의 두 탄소원자에 붙어있는 C1 - 2알킬렌 또는 R3가 부착되어 있는 링의 한 탄소원자에 붙어있는 C2 - 5알킬렌이다.
"알킬"용어는 -CH3,-CH2-CH=CH2 또는 측쇄형 -C3H7와 같이 포화 또는 불포화, 선형 또는 측쇄형 탄화수소 성분(moiety)을 말한다. "알킬렌" 용어는 -CH2-,
Figure 112010073643828-pct00011
, -CH2CH2-,
Figure 112010073643828-pct00012
, -CH2CH2CH2-,
Figure 112010073643828-pct00013
또는 -CH=CH-와 같이 2가 또는 다원자가, 포화 또는 불포화, 선형 또는 가지 탄화수소 성분을 말한다. "사이클로알킬" 용어는 사이클로헥실, 사이클로헥센-3-일 또는 아다맨틸(포화 또는 불포화, 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 탄화수소 성분을 말한다. "헤테로사이클로알킬"용어는 4-테트라하이드로피라닐 또는 4-피라닐(4-pyranyl) 같이 하나 또는 그 이상의 링 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)를 가지는 포화 또는 불포화, 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 성분을 말하며 것이다. "아릴"용어는 하나 또는 그 이상의 방향족링을 가지는 탄화수소 성분을 말하는 것으로, 예로서는 페닐 (Ph), 페닐렌, 나프틸(naphthyl), 나프틸렐(naphthylene), 피레닐(pyrenyl), 안트릴(anthryl) 및 페난트릴(phenanthryl)을 포함한다. "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)를 가지는 하나 또는 그 이상의 방향족링을 말한다. 헤테로아릴 성분의 예는 푸릴(furyl), 푸릴렌(furylene), 플루오레닐(fluorenyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티에닐(thienyl), 옥사졸일(oxazolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 티아졸일(thiazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴놀일(quinolyl), 이소퀴놀일(isoquinolyl) 및 인돌일(indolyl)을 포함한다.
별도로 다르게 한정하지 않는 한, 여기서 언급하는 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환성분과 비치환성분 모두를 포함한다. 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 가능한 치환기는, 이에 한정되지 않으나, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C20사이클로알킬, C3-C20사이클로알케닐, C1-C20헤테로사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알케닐, C1-C10알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C10알킬아미노, C1-C20디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 하이드록실, 할로겐, 씨오, C1-C10알킬씨오, 아릴씨오, C1-C10알킬술포닐, 아릴술포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노씨오아실, 아미디노(amidino), 구아니딘(guanidine), 우레이도(ureido), 시아노, 니트로, 아실, 씨오아실, 아실옥시, 카르복실 및 카르복실릭 에스터를 포함한다. 한편, 알킬 및 알킬렌에 가능한 치환기는 위에서 언급한 치환기 중 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐을 제외하고 모두를 포함한다. 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 융합(fuse)될 수 있다.
위에서 설명한 화합물은 그 자체와, 적용가능하다면 그들의 염, 프로드러그 및 용매 화합물(solvate)을 포함한다. 염은, 예를 들어, 음이온과 위 식 중 하나를 가지는 화합물 상의 양으로 대전된 그룹(예를 들어, 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 알맞은 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드(iodide), 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플로로아세테이트, 아세테이트, 말레이트(malate), 토실레이트(tosylate), 타르트레이트(tartrate), 푸마레이트(fumurate), 글루타메이트(glutamate), 글루쿠로네이트(glucuronate), 락테이트(lactate), 글루타레이트(glutarate) 및 말레이트(maleate)를 포함한다. 마찬가지로, 염은 양이온과 위 식 중 하나를 가지는 화합물 상의 음으로 대전된 그룹 (예를 들어, 카르복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 알맞은 양이온은 소디움 이온, 포타슘 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 테트라메틸암모니움 이온과 같은 암모니움 양이온을 포함한다. 화합물은 또한 4차(quaternary) 질소원자를 가지는 염도 포함한다. 프로드러그의 예는 에스터와 다른 조제학적으로 수용가능한 파생물을 포함하며, 이들은 환자에게 투여시 활성 화합물을 제공할 수 있다. 용매화합물은 활성화합물과 조제학적으로 수용가능한 용매 사이에 형성된 콤플렉스를 말한다. 조제학적으로 수용가능한 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올 아민을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증 또는 면역 질환, 진행성 또는 퇴행성 질환, 조직 손상 또는 암과 같이 CXCR4에 연관된 의학적 상황을 치료하는 방법과 연관된다. 방법은 필요한 환자(대상)에게 위에서 보인 식 (I)의 화합물 하나 또는 그 이상의 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
염증 질환은 국부적 또는 전신적, 급성 또는 만성 염증으로 특징지어진다. 예로서는 망막증 (예를 들어, 당뇨병 망막증과 증식 망막증), 염증 피부질환(예를 들어, 피부병, 습진, 아토피 피부병, 알러지성 접촉성 피부병, 두드러기, 괴사를 일으키는 혈관염, 피부 혈관염, 과민성 맥관염, 호산구 증다성 근염, 다발성근염, 피부근염, 및 호산구성 근막염), 염증 창자 질환 (예를 들어, 크론(Crohn) 질환과 궤양성 대장염), 과민성 폐 질환 (예를 들어, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴, 지연성 과민반응, 간질성 폐 질환 (ILD), 특발성폐섬유증, 류마티스 관절염과 관련된 ILD), 반상부종, 천식, 알러지 비염을 포함한다.
면역 질환은 면역 시스템의 하이퍼 또는 하이포 반응으로 특징지어진다. 실시예는, 이에 한정되지 않으나, 자가면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 중증근 무력증, 타입 I 당뇨병, 사구체 신염, 자가면역 갑상선염, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 다발성 경화증), 급성 및 만성 염증 질환 (예를 들어, 전신성 과민증(systemic anaphylaxia) 또는 과민성 응답, 약 알러지, 곤충 침 알러지, 동종이식 거부를 포함한 이식 거부, 이식편대 숙주질환), 쇼그렌 증후군, 에이즈 바이러스 감염을 포함한다.
진행성 질환은 기능의 상실 또는 획득을 가져오는 성장 또는 분화와 연관된 부조(disorder)이다. 퇴행성 질환은 조직이 좀 더 낮은 기능형태로 변화하는 것을 말한다. 진행성 또는 퇴행성 질환의 예로는 연령 관련 황반 변성, 각막 신혈관형성, 홍채 신혈관형성, 척수근 위축증, 듀센형 근 위축증, 파킨슨 질환과 알츠하이머 질환을 포함한다. 조직 손상은 산화성 스트레스에 기인한 조직손상(예를 들어, 뇌경색 또는 심근 경색에서의 허혈-재관류), 보체 활성화, 이식거부, 화학물질 (예를 들어, 알코올 유발 간 손상 또는 암치료에서 점막 조직 손상), 바이러스성 감염 (예를 들어, 간염 C 감염에 연관된 사구체 손상) 및 기계적 힘(예를 들어, 스포츠 손상)에 기인할 수 있다. 조직 손상의 예는 뇌손상, 신경 손상, 심장 손상, 간 손상, 골격근 손상, 신장 손상, 췌장 손상, 폐 손상, 피부 손상, 림브 허혈, 무증상 허혈, 심장 허혈 및 위장관 손상을 포함한다.
암은 세포그룹이 자율 성장할 수 있는 능력을 가진 질병으로, 급격히 증식하는 세포 성장과 가끔씩의 종양전이에 의해 특징지어지는 비정상 상태 또는 상황이다. 암의 예는, 이에 한정되지 않으나, 백혈병, 육종, 골육종, 림프종, 흑색종, 난소암, 피부암, 고환암, 위암, 췌장암, 신암, 유방암, 전립선의 직장결장암(prostate colorectal cancer), 머리와 목의 암, 뇌암, 식도암, 방광암, 부신 외피암(adrenal cortical cancer), 폐암, 기관지암, 내막암, 비강인두암, 목(cervical) 또는 간장 암, 대장암, 신장암, 갑상선 암, 조혈암 및 알려지지 않은 주 사이트의 암과 같은 암종 및 육종을 포함한다.
위에서 언급한 치료가 필요한 환자에게는 위에서 언급한 헤테로사이클릭 화합물 중 하나의 유효량과 하나 또는 그 이상의 다른 치료제를 병행하여 투여할 수 있다. 치료제는 G-CSF, 스테로이드 또는 비스테로이드 항염제, 화학요법제, 신혈관생성억제제, COX2 억제제, 류코트리엔 수용체 억제제, 프로스타글란딘 조절제(prostaglandin modulator), TNF 조절제 및 면역억제제 (예를 들어, 사이클로스포린 A)를 포함한다. 예를 들어, 혈액암이나 고형암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 화학요법제를 조합해서 사용할 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 혈액암(예를 들어, 급성 골수 백혈병과 급성 림프구성 백혈병)을 치료하는 데 있어, 헤테로사이클릭 화합물은 "화학증감제(chemosensitizer)"로 작용하여 암세포를 골수로부터 동원(mobilize)하고 그 다음 화합요법제가 암 세포를 죽여서 향상된 치료효과를 얻는다. 또한, 이론에 얽매이지 않고, 고형암을 치료하는데 있어, 헤테로사이클릭 화합물은 항신혈관생성제로 작용하고, 화학요법제와 같이 사용되면 치료효과가 향상된다. 다른 실시예로, 본 발명의 화합물과 다른 항신혈관생성제를 망막증, 연령-관련 황반변성, 황반부종, 각막 신혈관형성 또는 홍체 신혈관형성을 치료하는데 사용할 수 있다. G-CSF는 더 많은 백혈구 세포를 생산하도록 자극하는 조혈 성장 인자이다. 화합요법제는 암 세포 성장 또는 세포살상제(cytotoxic agent)를 억제하는 약이다. 항신혈관생성제는 신혈관생성 프로세스를 억제하여 약제효과를 얻는 약이다. 항신혈관생성제의 예로는, 이에 한정되지 않으나, 아바스틴(Avastin), 루센티스(Lucentis), 수니티닙(Sunitinib) 및 소라페닙(Sorafenib)을 포함한다. "병행하여 투여"라는 용어는 두 가지 또는 그 이상의 활성제를 치료기간 중에 동시 또는 다른 시간에 투여하는 것을 말한다. 병행 투여의 예는 환자에서 두 가지 또는 그 이상의 활성제의 고체 또는 액체 혼합물을 적용하는 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 골수-유도 세포의 혈액으로의 이동(migration)을 향상시키는 방법에 연관된다. 이 방법은 필요한 환자에게 위에서 보여준 하나 또는 그 이상의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. "골수-유도세포"는 골수에서 유래한 세포를 말한다. 골수-유도 세포의 예로, 이에 한정되지는 않지만, CD34+ 세포 및 CD133+ 세포를 포함한다. 바람직하게는, 골수-유도 세포는 줄기 세포 또는 내피 전구 세포이다. 이 방법에서, G-CSF 성장 인자도 유효량이 사용될 수 있다.
위에서 설명한 의학적 상황을 치료하기 위한 하나 또는 그 이상의 화합물과 조제학적으로 수용가능한 캐리어의 혼합물과 언급한 치료를 위한 약제제조에 혼합물을 사용하는 것은 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 실시예의 상세내용은 아래 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명과 청구범위로부터 명백해 진다.
아래에 본 발명의 예시적 화합물인 화합물 1-150을 나타냈다.
Figure 112010073643828-pct00014
Figure 112010073643828-pct00015
Figure 112010073643828-pct00016
Figure 112010073643828-pct00017
Figure 112010073643828-pct00018
Figure 112010073643828-pct00019
Figure 112010073643828-pct00020
Figure 112010073643828-pct00021
Figure 112010073643828-pct00022
위에서 기재한 화합물은 이 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
아래 스킴 I은 예시적 화합물의 합성을 위한 대표적 합성루트를 나타낸다. 두 할로그룹(R3및 R6는 할로)을 포함하는 화합물 (1)이 아미노 화합물 (2)과 반응하여 식 (3)의 화합물을 얻고, 이를 질소 링원자를 포함하는 피페라진 화합물 (4) 과 반응시켜 식 (5)의 화합물을 얻는다. 마지막으로, 필요시, 얻어진 화합물을 디프로텍션하여 본 발명의 화합물 중 하나인 식(6)의 화합물을 얻는다
Figure 112010073643828-pct00023
스킴 I은 본 발명에 따른 다른 화합물을 제조하기 위해 다양하게 변형될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (2)와 다른 아미노 화합물이 사용될 수 있고, 또는 피페라진 화합물 (4)은 이미다졸리딘(imidazolidine) 또는 디아제판(diazepane) 화합물로 교체될 수 있다. 다른 실시예로, 화합물 (6)은 포스포네이트 화합물 (7) 또는 포스포닉 산(8)을 얻기 위해 아래의 스킴 II와 같이 변형될 수 있다.
Figure 112010080685710-pct00056
이렇게 얻어진 화합물은 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법으로 정제될 수 있다.
아래 실시예 1-150은 본 발명의 화합물 1-150의 제조를 상세히 설명한다.
위에서 언급한 방법에서 사용된 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 방법에서는 최종적인 화합물 합성을 위해 적절한 보호그룹을 가하거나 제거하기 위해, 여기서 구체적으로 기재된 단계의 전이나 후에 추가의 단계가 추가될 수 있다. 추가로, 원하는 화합물을 얻기 위해 다양한 합성 단계가 다른 순서(sequence or oder)로 수행될 수 있다. 적용가능 화합물의 합성에 유용한 합성화학변형(Synthetic chemistry transformations)과 보호그룹방법론 (보호 및 탈보호)은 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어, 다음에 기재된 것을 포함한다. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,2ndEd.,John Wiley and Sons(1991);L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이어지는 에디션.
여기서 언급한 화합물은 비-방향적 이중결합과 하나 또는 그 이상의 비대칭적 중심을 가지고 있을 수 있다. 따라서, 라세믹 화합물과 라세믹 혼합물, 단일 거울체상(enantiomer), 개개의 입체이성질체(diastereomer), 입체이성질 혼합물 및 시스- 또는 트랜스- 이성질 형태가 발생할 수 있다. 이러한 모든 이성질 형태는 감안되었다.
본 발명의 범위에는 또한, 위에서 기재한 적어도 하나의 화합물의 유효량과 조제학적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는 조제학적 조성물(composition)도 포함된다. 또한, 본 발명은 요약부분에서 기재한 질환을 가지고 있는 환자에게 질환치료를 위해 본 발명 화합물의 하나 또는 그 이상의 유효량을 투여하는 방법도 포함한다. 본 발명은 또한 혈액으로의 골수-유도 세포의 이동(migration)을 향상시키기 위해 환자에게 하나 또는 그 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 방법도 포함한다.
"치료(treatment) 또는 치료함(treating)"이라는 용어는 위에서 언급한 의학적 상황, 그러한 의학적 상황의 징후 또는 그러한 의학적 상황으로의 소인을 가진 환자에게, 위에서 언급한 의학적 상황, 그 징후 또는 소인에 치료적(therapeutic) 영향, 즉, 치료(cure), 완화, 변화(alter), 작용(affect), 개선 및 예방을 가져오기 위해 하나 또는 그 이상의 화합물을 투여하는 것을 말한다. "유효 량" 용어는 치료대상 환자에게 치료적 효과를 가져오기 위해 필요한 활성화합물의 양을 말한다. 유효 도즈는, 당업자는 잘 인식하고 있듯이, 치료대상 질병 타입, 투여 루트, 첨가제(excipient) 사용 및 다른 치료(therapeutic treatment)와의 병행사용 가능성에 따라서 달라진다.
본 발명을 실행하기 위해, 하나 또는 그 이상의 화합물을 가진 조성물은 비경구로(parenterally)로, 경구로(orally), 비강으로(nasally), 직장으로(rectally), 국소적으로(topically) 또는 볼로(buccally) 투여될 수 있다. 여기서 사용된 "비경구"라는 용어는 피하(subcutaneous), 피내(intracutaneous), 정맥내( intravenous), 근육내(intramuscular), 관절내(intraarticular), 동맥내(intraarterial), 활액내(intrasynovial), 흉골내(intrasternal), 척추내(intrathecal), 병소내(intralesional) 또는 두개골내(intracranial) 주사를 말하며, 다른 적절한 주입(infusion) 방법도 말한다. 조성물은 용액, 현탁액(suspension), 에멀젼, 정제(tablet 또는 pill), 캡슐, 파우더, 마이크로파티클 또는 나노파티클 형태일 수 있다. 조성물은 또는 활성 성분의 방출제어 또는 서방성을 달성하도록 제제(formulate)될 수 있다.
주사가능한 무균 조성물은 1,3부탄디올 내의 용액과 같이, 비독성의 비경구적으로 수용가능한 희석제 또는 용매 내의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 채용가능한 수용가능 비클과 용매에는 만니톨, 물, 링거 용액과 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 불휘발성 오일(fixed oil)은 통상적으로 용매나 현탁 매개체(예를 들어, 합성 모노- 또는 디글리세라이드)로 채용되었다. 올레익산과 그것의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 주사제(injectable)의 제조에 유용하며, 올리브 오일, 캐스터 오일 특히 이들의 폴리옥시에틸레이티드 버전과 같이 조제학적으로 수용가능한 천연 오일 역시 주사제(injectable)의 제조에 유용하다. 이들 오일용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제(dispersant), 카르복시메틸셀룰로스 또는 유사한 분산제(dispersing agent)를 포함할 수 있다. 흔히 사용되는 트윈(Tween) 또는 스팬스(Span) 같은 계면활성제 또는 조제학적으로 수용가능한 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조를 위해 흔히 사용되는 다른 유사한 유화제 또는 생물학적 이용가능성 향상제(bioavailability enhancer) 역시 제제화(formulation)를 위해 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성은 캡슐, 태블렛, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산(dipersion) 및 용액을 포함하는 경구로 수용가능한 임의의 투여 형태일 수 있다. 태블릿의 경우, 흔히 사용되는 캐리어는 락토스와 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제(Lubricating agent) 역시 추가될 수 있다. 캡슐형태의 경구 투여에 있어서, 유용한 희석제는 락토즈와 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액과 이멀젼이 경구로 투여될 때, 활성 성분은 유화제 또는 현탁화제(suspending agent)와 결합한 오일상에 현탁 또는 녹아 있을 수 있다. 원한다면 감미료, 향미료 또는 착색제가 추가될 수 있다.
비강용 에어로졸 또는 흡입 조성물은 조제 포뮬레이션에서 잘알려진 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성은 벤질알콜 또는 다른 적절한 방부제, 생물학적 이용가능성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 불화탄소 및/또는 본 기술에서 알려진 용해화제 또는 분산제를 채용한 식염수(saline) 중의 용액으로 제조될 수 있다.
점안액 또는 연고 조성물은 잘 알려진 기술에 따라 제조되고 사용될 수 있다.
하나 또는 그 이상의 활성 화합물을 가진 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다.
제약 조성물의 캐리어는 조성물의 활성 성분과 혼용가능(compatible)이라는 의미인 "수용가능"(바람직하게는 활성성분을 안정화시킨다)해야 하며 치료대상 환자에게 유해하지 않아야 한다. 하나 또는 그 이상의 용해화제는 활성 화합물 전달을 위한 제약학적 첨가제(excipient)로 사용될 수 있다. 다른 캐리어의 다른 예로는 콜로이달 실리콘 옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 소디움라우릴설페이트과 D&C 황색 # 10를 포함한다.
위에서 언급한 화합물은 시험관 내 분석(실시예 269 및 270 참조)으로 상기에서 기재된 질환을 치료하는 효능이 예비적으로 걸러지고 이후 동물실험과 임상 실험을 통해 확인할 수 있다. 다른 방법 역시 당업자에게 명확할 것이다.
본 발명의 화합물이, CXCR4의 길항체(antagonist)로 작용하여, 수용체와의 결합에 있어 리간드 SDF-1와 경쟁하여 CXCR4/SDF-1 시그날링을 차단하는데, 이는 줄기세포와 전구세포의 가동화/호밍에 중요한 것이 발견되었다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 화합물은 조직손상의 치료 및 복구에 다음 메커니즘으로 작용할 수 있다.
CXCR4/SDF-1 시그날링을 차단하여, 본 발명의 화합물은 줄기/전구 세포의 보관소인 척수로부터 말초 혈액으로의 줄기/전구 세포의 가동화를 증진시킨다. 더 자세하게는, SDF-1가 골수에서 고도로 발현되므로, CXCR4를 발현하는 줄기 및 전구세포가 CXCR4-SDF-1 상호작용을 통해 골수에 트랩된다. 이 상호작용을 차단하여, 본 발명의 화합물은 골수로부터 줄기세포와 전구세포를 말초혈액에 방출(release)한다. 혈액이 순환하는 동안, 줄기세포와 전구세포는 손상이 발생한 조직으로 돌아오고(home) 손실되어 손상을 일으킨 세포 타입으로 분화하여 손상을 치료한다.
망막증 상황에서, SDF-1는 유리체(vitreous) 내에서 고도로 발현된다. 줄기세포 및 전구세포 내에서 발현된 CXCR4 에 바인딩하여, SDF-1은 이들 세포의 망막으로의 이동을 촉진시켜, 망막증 진행(development 및 progression)에 중요한 역할을 하는 신혈관형성을 야기한다. CXCR4/SDF-1 시그날링을 차단하여, 본 발명의 화합물은 줄기세포와 전구세포의 망막으로의 호밍을 방지하여 망막증을 효과적으로 치료한다. 화합물은 망막증 환자의 눈에 국부적으로 적용될 수 있다. 전신 적용과 달리, 국부 적용은 줄기/전구 세포를 골수 밖으로 가동화하지 않아, 이들 세포가 망막내로 호밍하는 것을 도와주지 않는다.
아래 구체적인 실시예는 단순히 예시로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로도 다른 개시 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 추가의 노력없이 당업자라면 여기의 기재에 기초하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있을 것이다. 여기서 인용된 모든 공개내용은 온전한 참조로 본 발명에 결합된다.
실시예 1: 화합물 1의 제조
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Figure 112010073643828-pct00026
물(10.0 L)과 (Boc)2O(3.33kgg,15.3mol)를 트랜스-4-아미노메틸-사이클로헥산카르복시산(화합물 1-I, 2.0 kg, 12.7 mol)과 소디움바이카보네이트 (2.67 kg, 31.8 mol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 수상층을 농축된 염산(2.95 L, pH = 2)으로 산화처리 후 필터링하였다. 그 결과 얻어진 고체를 수집하고, 물(15L)에 3번 세척하고 핫 박스(60 ℃)에서 건조하여 흰색 고체인트랜스-4-(터트-부톡시카보닐아미노-메틸)-사이클로-헥산카르복시산(화합물 1-II, 3.17 kg, 97%)을 얻었다. Rf=0.58(EtOAc). LC-MS m/e 280 (M+Na+). 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.58(brs,1H),2.98(t,J=6.3Hz,2H),2.25(td,J=12,3.3Hz,1H),2.04(d,J=11.1Hz,2H),1.83(d,J=11.1Hz,2H),1.44(s,9H),1.35~1.50(m,3H),0.89~1.03(m,2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 181.31, 156.08, 79.12, 46.41, 42.99, 37.57, 29.47, 28.29, 27.96. M.p. 134.8~135.0℃.
THF(5L) 내의 화합물 1-II(1.0 kg, 3.89 mol)의 현탁액(suspension)을 -10℃로 냉각시키고, 트리에틸 아민(1.076 L, 7.78 mol)과 에틸 클로로포르메이트(0.441 L, 4.47 mol)를 -10℃이하에서 가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 3시간 동안 교반되었다. 그런 다음 반응 혼합물은 -10℃로 다시 냉각되었고 NH4OH(3.6L,23.34mol)를 -10℃이하에서 가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반되었고 필터링되었다. 고체를 수집하고 10L물로 3번 세척하였고, 핫박스(60℃)에서 건조하여 흰색 고체인 트랜스-4-(터트-부톡시카보닐-아미노-메틸)-사이클로헥산카르복시산아미드 (화합물 1-III, 0.8 kg, 80%)를 얻었다. Rf = 0.23 (EtOAc). LC-MS m/e 279, M+Na+. 1HNMR(300MHz,CD3OD)δ6.63(brs,1H),2.89(t,J=6.3Hz,2H),2.16(td,J=12.2,3.3Hz,1H),1.80~1.89(m,4H),1.43(s,9H),1.37~1.51(m,3H),0.90~1.05(m,2H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD)δ 182.26, 158.85, 79.97, 47.65, 46.02, 39.28, 31.11, 30.41, 28.93. M.p. 221.6~222.0℃.
CH2Cl2(8L)내의 화합물 1-III(1.2 kg, 4.68 mol)의 현탁액을 -10℃로 냉각하고 트리에틸 아민(1.3 L, 9.36 mol)과 트리플로로아세틱 무수물(0.717 L, 5.16 mol)을 -10℃이하에서 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 물 (2.0 L)을 가한 후, 유기층을 분리하고 물 (3.0 L)로 2번 세척하였다. 그런 다음 유기층을 실리카 겔에 통과시키고 농축하였다. 그 결과 얻어진 오일을 메틸렌 클로라이드로 결정화하였다. 결정을 헥산으로 세척하여 흰색 결정인 트랜스-(4-시아노-사이클로헥실메틸)-카바믹산 터트-부틸 에스터(화합물 1-IV, 0.95 kg, 85%)를 얻었다. Rf=0.78(EtOAc). LC-MS m/e 261, M+Na+. 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.58(brs,1H),2.96(t,J=6.3Hz,2H),2.36(td,J=12,3.3Hz,1H),2.12(dd,J=13.3,3.3Hz,2H),1.83(dd,J=13.8,2.7Hz,2H),1.42(s,9H),1.47~1.63(m,3H),0.88~1.02(m,2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 155.96, 122.41, 79.09, 45.89, 36.92, 29.06, 28.80, 28.25, 28.00. M.p. 100.4~100.6℃.
화합물 1-IV(1.0 kg, 4.196 mol)을 1,4-디옥산(8.0 L)과 물(2.0 L)의 혼합물에 녹였다. 반응 혼합물에 리튬 하이드로옥사이드 모노하이드레이트(0.314 kg, 4.191), 래니-니켈 (0.4 kg, 2.334 mol) 그리고 10% Pd/C (0.46 kg, 0.216 mol)을 물에 50% 현탁액으로 가하였다. 반응 혼합물은 수소분위기에서 50℃에서 20 시간 동안 교반되었다. 필터링하여 촉매를 제거한 후 용매를 진공에서 제거하고 물(1.0 L)과 CH2Cl2(0.3L)의 혼합물을 가하였다. 상분리 후, 유기상을 물(1.0 L)로 세척하고 농축하여 엷은 노란색의 진한(thick)오일인 트랜스-(4-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-카바믹산 터트- 부틸 에스터(화합물 1-V, 0.97 kg, 95%)를 얻었다. LC-MS m/e 243, M+H+. 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.67(brs, 1H), 2.93(t,J=6.3Hz, 2H), 2.48(d, J=6.3Hz,2H), 1.73~1.78(m,4H), 1.40(s,9H), 1.35(brs,3H), 1.19~1.21(m,1H), 0.77~0.97(m,4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 155.85, 78.33, 48.27, 46.38, 40.80, 38.19, 29.87, 29.76, 28.07.
1-펜탄올 (2.7 L) 내의 화합물 1-V(806 g)과 Et3N(1010g,3eq)의 용액을 90℃에서 15 시간 동안 화합물 1-VI(540 g, 1 eq)로 처리하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다.
에틸 아세테이트 (1.5 L)를 25℃에서 반응 혼합물에 가하였다. 용액은 1시간 동안 교반되었다. Et3NHCl염을 필터링하였다. 그런 다음 여과액을 50℃ 진공에서 1.5 L (원래부피의1/6)로 농축하였다. 그런 다음, 디에틸 에테르(2.5 L)를 농축된 용액에 가하여 25℃에서 필터링 후 원하는 생성물 1-VII(841 g, 68% 수율)을 얻을 수 있었다.
중간체 1-VII(841 g) 용액은 MeOH(8.1 L)내의 4 N HCl/디옥산(2.7 L)으로 처리되고 25℃에서 15 시간 동안 교반되었다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 혼합물은 50℃ 진공에서 1.5 L(원래 부피의 1/7)로 농축되었다. 그런 다음, 디에틸 에테르(5 L)를 용액에 서서히 가하였고 1-VIII(774 g)의 염산염을 형성하였고, 필터링하고, 진공(<10 torr)에서 건조하였다. 중화를 위해, K2CO3(2.5 kg, 8 eq)를 25℃에서 MeOH(17 L) 내의 1-VIII의 염산염 용액에 가하였다. 혼합물은 동일한 온도에서 3시간 동안 교반되었고(pH > 12) 필터링되었다(여과액에서 1-VIII 의 추정량은 504 g이다).
알데하이드 1-IX(581 g, 1-VII의 몰수에 기초하여1.0 eq)를 0-10℃에서 1-VIII의 여과액에 가하였다. 반응은 0-10℃에서 3시간 동안 교반되었다. TLC는 반응이 종료되었음을 보여준다. 그런 다음, NaBH4(81 g, 1-VII의 몰수에 기초하여 1.0 eq)를 10℃이하에서 가하였고 용액을 10-15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액은 잔류물을 얻기 위해 농축되었고, 잔류물은 CH2Cl2(15L)로 처리되었다. 혼합물은 물(1.2L)로 희석된 포화 NH4Cl수용액(300 mL)으로 세척되었다. CH2Cl2층은 농축되었고 잔류물을 실리카겔(쇼트 칼럼, EtOAc를 다른 성분를 제거하기 위한 이동상으로 사용하고; MeOH/28% NH4OH=97/3를 1-X를 수집하기 위한 이동상으로 사용) 크로마토그래피를 통해 정제하여 크루드 1-X(841 g)를 얻었다.
그런 다음 Et3N(167g,1eq)과 Boc2O(360g,1eq)를 25℃에서 CH2Cl2(8.4L)내의 1-X (841 g)용액에 가하였다. 혼합물은 25℃에서 15시간 동안 교반되었다. 반응 종료 후(TLC로 확인), 용액을 농축하고 EtOAc(5 L)를 얻어진 잔류물에 가하였다. 용액은 50℃, 저압에서 3L(원래 부피의 1/2)로 농축되었다. 그런 다음, n-헥산 (3 L)을 농축용액에 가하였다. 필터링 및 증발 후 50℃에서 시딩(seeding)으로 고체생성물을 형성하여 원하는 크루드 생성물 1-XI(600 g, 60% 수율)을 얻을 수 있다.
1-펜탄올(360 mL) 내의 화합물 1-XI(120.0 g)과 피페라진(1-XII, 50.0 g, 3 eq)에 25℃에서 Et3N(60.0g,3.0eq)를 가하였다. 혼합물은 120℃에서 8시간 동안 교반되었다. 에틸 아세테이트(480 mL)를 25℃에서 반응 혼합물에 가하였다. 용액은 1시간 동안 교반되었다. Et3NHCl염은 필터링되고 용액은 농축되고 실리카 겔 (EtOAc/MeOH = 2:8)을 이용해 정제되어 74% 수율의 1-XIII(96 g)을 얻을 수 있었다.
중간체 1-XIII(100 mg)의 용액은 CH2Cl2(1 mL)내의 4 N HCl/디옥산(2 mL)에 의해 처리되고, 25℃에서 15 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 화합물 1의 염산염 (51 mg)을 제공한다.
CI-MS (M++1): 459.4
실시예 2: 화합물 2의 제조
Figure 112010073643828-pct00027
중간체 1-XIII는 실시예 1의 설명과 같이 제조되었다.
MeOH(2.4 L)내의 1-XIII(120 g)용액에 25℃에서 디에틸 비닐포스포네이트(2-I, 45 g, 1.5 eq)를 가했다. 혼합물은 65℃에서 24시간 동안 교반되었다. TLC와 HPLC는 반응이 종료되었음을 보여주었다. 용액은 농축되었고 실리카 겔(MeOH/CH2Cl2= 8/92)을 이용해 정제되어, HPLC에 의한 생성물 순도 분석후 87 g의 2-II(53% 수율, 순도 > 98%, 각 싱글 불순물 <1%)을 얻었다.
20% TFA/CH2Cl2(36 mL) 용액을 CH2Cl2(5 mL)내의 중간체 2-II (1.8 g)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 용매를 제거하여 농축시켜 화합물 2의 트리플루오르아세틱산염(1.3 g)을 얻었다.
CI-MS (M++1): 623.1
실시예 3: 화합물 3의 제조
Figure 112010073643828-pct00028
중간체 2-II는 실시예 2의 설명과 같이 제조되었다.
CH2Cl2(1800 mL) 내의 2-II(300 g)의 용액에 TMSBr(450 g, 8 eq)를 10-15℃에서 1시간 동안 가하였다. 혼합물은 25℃에서 15시간 동안 교반되었다. 용액은 40℃ 진공에서 TMSBr와 용매를 제거하기 위해 농축되었다. CH2Cl2를 잔류물을 녹이기 위해 혼합물에 가하였다. TMSBr과 용매를 다시 진공(<1 torr)에서 3시간 동안 건조하여 제거되어 360g 크루드 고체를 얻었다. 그런 다음, 크루드 고체는 7.5 L IPA/MeOH (9/1)로 세척되고 필터링되고 25℃ 진공(<1 torr)에서 3시간 동안 건조하여 화합물 3(280 g)을 제공하였다. EtOH에 의한 결정화는 화합물 3의 하이드로브로마이드염(190g)을 제공하였다. CI-MS (M++1):567.0.
화합물 3의 하이드로브로마이드염(5.27 g)을 20 mL 물에 녹이고 농축된 암모니아수 (pH=9-10)로 처리하고, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 물(30 mL)에 있는 잔류물을 Dowex 50WX8(H+ 폼, 100-200메시)의 칼럼 (100mL, 4.5x8cm)에서 용출시켰다 (용출속도, 6 mL/min). 용출은 물(2000mL)로 그리고 나서 0.2 M 암모니아수로 수행되었다. UV-흡수 암모니아 용출액을 증발건조하여 화합물 3의 암모니아 염(2.41 g)을 얻었다.
CI-MS (M++1):567.3.
화합물 3의 암모니아염(1.5 g)을 물(8 mL)에 녹이고 농축된 암모니아수(pH=11)로 알칼리화하고, 혼합물 용액을 Dowex 1X2(아세테이트 폼, 100-200 mesh)의 칼럼(75 mL, 3x14 cm)에 적용하여 용출하였다(용출 속도, 3 mL/min). 용출은 물(900 mL)로, 다음에는 0.1 M 아세트산으로 수행되었다. UV-흡수 아세트산 용출액은 증발되었고, 잔류물을 물(5x50 mL)과 공증류시켜 화합물 3(1.44 g)을 얻었다. CI-MS (M++1):567.4.
실시예4: 화합물 4의 제조
Figure 112010073643828-pct00029
중간체 1-XIII는 화합물 1의 제조과정에서 얻어진다.
CH2Cl2(120mL)내의 디에틸 비닐 포스포네이트(4-I, 4 g)용액에 옥사릴 클로라이드 (15.5 g, 5 eq)를 가하고, 혼합물을 30℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 로타리 증발하고 농축시켜 정량적으로 상응하는 포스포클로리데이트(phosphochloridate)를 생성하고, 이는 사이클로헥실 아민 (4-II, 5.3 g, 2.2 eq), CH2Cl2(40mL),그리고 Et3N(6.2g,2.5eq)의 혼합물에 가했다. 혼합물은 35℃에서 36 시간 동안 교반되고, 물로 세척되었다. 유기층을 건조하고(MgSO4),필터링하고, 증발시키면 갈색 오일인 4-III (4.7 g, 85% 수율)이 얻어진다.
화합물 4-III (505 mg)를 MeOH (4 mL) 내의 중간체 1-XIII (500 mg)에 가한다. 용액은 45℃에서 24 시간 동안 교반된다. 용액은 농축되고 잔류물은 실리카겔 (EtOAc/ MeOH = 4:1)을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 63%수율로 중간체 4-IV(420 mg)가 제공된다.
에테르(5 mL) 내의 HCl용액을 CH2Cl2(1.0 mL)내의 중간체 4-IV(420 mg)용액에 가했다. 반응물은 12시간 동안 실온에서 교반되었고 용매를 제거하여 농축시켰다. 그 결과 얻어진 잔류물을 에테르로 세척하여 화합물 4의 염산염(214 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1):595.1
실시예 5: 화합물 5의 제조
화합물 5는 피페라진 대신 호모피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 1에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 473.1
실시예 6: 화합물 6의 제조
화합물 6은 피페라진 대신 (R)-(-)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 1에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 473.4
실시예 7: 화합물 7의 제조
화합물 7은 피페라진 대신 (S)-(+)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 1에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 473.4
실시예 8: 화합물 8의 제조
화합물 8은 피페라진 대신 (S)-(-)-2-t-부틸-2-피페라진 카르복스아미드가 사용된 것을 제외하고 실시예 1에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 558.4
실시예 9: 화합물 9의 제조
화합물 9는 피페라진 대신 2,6-디메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 1에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 487.4
실시예 10: 화합물 10의 제조
화합물 10은 피페라진 대신 2-페닐피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 1에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 535.4
실시예 11: 화합물 11의 제조
화합물 11은 피페라진 대신 (1S,4S)-2,5-디아자바이 사이클로[2.2.1]헵탄 디하이드로브로마이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 1에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 471.4
실시예 12: 화합물 12의 제조
화합물 12는 피페라진 대신 6,9-디아자-스피로[4.5]데칸 디하이드로 클로라이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 1에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 513.4
실시예 13: 화합물 13의 제조
화합물 13은 피페라진 대신 1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸 디하이드로클로라이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 1에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다. .
CI-MS (M++1): 527.5
실시예 14: 화합물 14의 제조
화합물 14는 디에틸 비닐 포스포네이트 대신에 45℃에서 DMF내의 Et3N존재하에서 소디움 2-브로모에탄설포네이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 3에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다. 염산에 의한 아미노-보호 그룹의 제거(deportation)로 화합물 14의 염산염이 제공된다.
CI-MS (M++1): 567.3
실시예 15: 화합물 15의 제조
화합물 15는 디에틸 비닐 포스포네이트 대신에 40℃에서 MeOH내의 메틸 비닐 설폰이 사용된 것을 제외하고 실시예 3에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다. 염산에 의한 아미노-보호 그룹의 제거(deportation)로 화합물 15의 염산염이 제공된다.
CI-MS (M++1): 565.4
실시예 16: 화합물 16의 제조
화합물 16은 디에틸 비닐 포스포네이트 대신에 페닐 비닐 설폰이 사용된 것을 제외하고 실시예 3에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 627.4
실시예 17: 화합물 17의 제조
화합물 17은 디에틸 비닐 포스포네이트 대신에 CH3CN내의 K2CO3존재하에서 디에틸-1-브로모 프로필포스포네이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 2에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):637.5
실시예 18: 화합물 18의 제조
화합물 18은 디에틸 비닐 포스포네이트 대신에 CH3CN내의 K2CO3존재하에서 디에틸-1-브로모 프로필포스포네이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 3에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):581.4
실시예 19: 화합물 19의 제조
화합물 19는 디에틸 비닐 포스포네이트 대신에 CH3CN내의 K2CO3존재하에서 디이소프로필-1-브로모메틸 포스포네이트가 사용된 것을 제외하고 실시예3에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):553.3
실시예 20: 화합물 20의 제조
Figure 112010073643828-pct00030
중간체 1-XIII 는 실시예 1에서 기술한 것처럼 제조되었다.
CH3CN(150 mL)내의 1-XIII(5 g)용액에 에틸 브로모아세테이트(20-I, 1.25 g)와 K2CO3(3.1g)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 필터링하고, 농축하고, 실리카 겔(용출액으로 EtOAc과 MeOH)로 정제하여 88%수율로 20-II(5 g)를 얻었다.
CH2Cl2(60 mL) 내의 20-II(4 g) 용액에 20% TFA/CH2Cl2(40 mL)를 가하고 실온에서 오버나잇 교반하였다. 용액을 농축하였고 아세톤(75mL)내의 잔류물에 염산(1,4-디옥산 내의 4N, 21.5 mL)을 실온에서 0.5 시간 동안 가하였다. 용매를 제거하고 에테르로 잔류물을 처리하여 염산염 20(3 g)을 얻었다.
CI-MS (M++1): 545.5
실시예 21: 화합물 21의 제조
화합물 21는 피페라진 대신 호모 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 2에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 637.4
실시예 22: 화합물 22의 제조
화합물 22는 피페라진 대신 호모 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 3에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 581.2
실시예 23: 화합물 23의 제조
화합물 23는 피페라진 대신 호모 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 4에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 609.4
실시예 24: 화합물 24의 제조
화합물 24는 피페라진 대신 호모 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 17에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 651.4
실시예 25: 화합물 25의 제조
화합물 25는 피페라진 대신 호모 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 14에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 581.4
실시예 26: 화합물 26의 제조
화합물 26은 피페라진 대신 호모 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 15에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 579.3
실시예 27: 화합물 27의 제조
화합물 27은 피페라진 대신 호모 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 16에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 641.5
실시예 28: 화합물 28의 제조
화합물 28은 피페라진 대신 (R)-(-)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 2에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 636.8
실시예 29: 화합물 29의 제조
화합물 29는 피페라진 대신 (R)-(-)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 3에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 581.1
실시예 30: 화합물 30의 제조
화합물 30은 피페라진 대신 (R)-(-)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 17에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 651.5
실시예 31: 화합물 31의 제조
화합물 31은 피페라진 대신 (R)-(-)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 18에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 595.4
실시예 32: 화합물 32의 제조
화합물 32은 피페라진 대신 (S)-(+)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 2에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 637.1
실시예 33: 화합물 33의 제조
화합물 33은 피페라진 대신 (S)-(+)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 3에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 581.1
실시예 34: 화합물 34의 제조
화합물 34는 피페라진 대신 (S)-(+)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 17에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 651.5
실시예 35: 화합물 35의 제조
화합물 35는 피페라진 대신 (S)-(+)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 18에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 595.5
실시예 36: 화합물 36의 제조
화합물 36은 피페라진 대신 (S)-(-)-2-t-부틸-2-피페라진 카르복스아미드가 사용된 것을 제외하고 실시예 3에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 666.5
실시예 37: 화합물 37의 제조
화합물 37은 피페라진 대신 (S)-(-)-2-t-부틸-2-피페라진 카르복스아미드가 사용된 것을 제외하고 실시예 17에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 736.5
실시예 38: 화합물 38의 제조
화합물 38은 피페라진 대신 (S)-(-)-2-t-부틸-2-피페라진 카르복스아미드가 사용된 것을 제외하고 실시예 18에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 680.5
실시예 39: 화합물 39의 제조
화합물 39는 피페라진 대신 2,6-디메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 17에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 665.5
실시예 40: 화합물 40의 제조
화합물 40은 피페라진 대신 2,6-디메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 18에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 609.5
실시예 41: 화합물 41의 제조
화합물 41은 피페라진 대신 2-페닐피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 2에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 699.5
실시예 42: 화합물 42의 제조
화합물 42는 피페라진 대신 2-페닐피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 3에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 643.4
실시예 43: 화합물 43의 제조
화합물 43은 피페라진 대신 2-페닐피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 17에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 713.5
실시예 44: 화합물 44의 제조
화합물 44는 피페라진 대신 2-페닐피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 18에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 657.4
실시예 45: 화합물 45의 제조
화합물 45는 피페라진 대신 (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 디하이드로브로마이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 2에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 635.5
실시예 46: 화합물 46의 제조
화합물 46은 피페라진 대신 (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 디하이드로브로마이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 3에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 579.4
실시예 47: 화합물 47의 제조
화합물 47은 피페라진 대신 6,9-디아자-스피로[4.5]데칸디하이드로클로라이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 17에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 691.5
실시예 48: 화합물 48의 제조
화합물 48은 피페라진 대신 6,9-디아자-스피로[4.5]데칸디하이드로클로라이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 18에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 635.5
실시예 49: 화합물 49의 제조
화합물 49는 피페라진 대신 1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸디하이드로클로라이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 17에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 705.5
실시예 50: 화합물 50의 제조
화합물 50은 피페라진 대신 1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸디하이드로클로라이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 18에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 649.5
실시예 51: 화합물 51의 제조
Figure 112010073643828-pct00031
중간체 1-II는 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조된다.
25℃에서 톨루엔(150 mL)내의 중간체 1-II(31.9 g) 현탁액에 포스포라지딕산 디페닐 에스터(51-I, 32.4 g)와 Et3N(11.9g)를 1시간 동안 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 25℃로 냉각하였다. 벤질알콜(51-II, 20 g)을 가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였고 다음으로 오버나잇으로 120℃로 데웠다. 이후 농축하고 다시 EtOAc과 물에서 녹였다. 유기층을 수집하였다. 수상층은 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층은 2.5 N HCl, 포화 수상 NaHCO3 그리고 브라인으로 세척되었고, 무수 MgSO4로 건조되고 필터링되고, 농축되었다. 얻어진 잔류물은 실리카 겔 (EtOAc/헥산 = 1:2) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 51-III(35 g)를 79% 수율로 얻었다.
MeOH(350 mL) 내의 4 N HCl/디옥산(210 mL)으로 처리된 중간체 51-III(35 g) 용액은 실온에서 오버나잇으로 교반되었다. 에테르(700 mL)를 가한 후, 용액을 필터링하였다. 고체는 진공하에서 건조되었다. CH3CN과 이소-프로판올내의 이 고체의 현탁액에 K2CO3를 실온에서 10분간 가하였다. 물을 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 필터링하고 무수 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔(용출액으로 CH2Cl2과 MeOH 사용) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 51-IV(19 g)를 76% 수율로 얻었다.
중간체 1-IX(21 g)를 CH2Cl2(570 mL) 내의 중간체 51-IV(19 g)용액에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 NaBH(OAc)3(23 g)를 25℃에서 오버나잇으로 가하였다. 용액을 농축한 후, 포화 NaHCO3 수용액을 얻어진 잔류물에 가하였다. 혼합물은 그 후 CH2Cl2로 추출하였다. 용액을 농축하였고 잔류물을 실리카 겔 (용출액으로 EtOAc과 MeOH 사용) 칼럼크로마토그래피로 정제하여 중간체 51-V (23.9 g)를 66% 수율로 얻었다.
CH2Cl2(200 mL) 내의 중간체 51-V(23.9 g)와 Boc2O(11.4 g)의 용액을 Et3N(5.8mL)에 25℃에서 오버나잇으로 가하였다. 용액을 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔(용출액으로 EtOAc와 헥산 사용) 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여 중간체 51-VI(22 g)를 77% 수율로 얻었다.
10% Pd/C (2.2 g)를 MeOH(44 mL)내의 중간체 51-VI(22 g)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 수소분위기에서 상온에서 오버나잇으로 교반하고, 필터링하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 (용출액으로 EtOAc과 MeOH 사용)을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 51-VII(16.5 g)를 97% 수율로 얻었다.
1-펜탄올(75 mL) 내의 중간체 51-VII(16.5 g)와 Et3N(4.4mL)를 2,4-디클로로-6-아미노피리미딘(1-VI, 21 g)과 120℃에서 오버나잇으로 반응시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 (용출액으로 EtOAc와 헥산 사용)을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 51-VIII(16.2 g)를 77% 수율로 얻었다.
1-펜탄올(32 mL) 내의 중간체 51-VIII(16.2 g)와 피페라진(1-XII, 11.7 g) 용액을 Et3N(3.3mL)에 120℃에서 오버나잇으로 가하였다. 용액을 농축시킨 후 잔류물을 물로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔(용출액으로 EtOAc/ MeOH 에서 28% NH4OH/MeOH 사용)을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 51-IX(13.2 g)를 75% 수율로 얻었다.
디에틸 비닐 포스포네이트(2-I)는 실시예 3에서 기재한 바와 같이 51-IX로 처리되어 화합물 51의 하이드로브로마이드염을 얻게 된다.
CI-MS (M++1):553.3
실시예 52: 화합물 52의 제조
화합물 52는 중간체 1-XIII 대신 중간체 51-IX가 사용된 것을 제외하고 실시예 4에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):581.2
실시예 53: 화합물 53의 제조
화합물 53은 디에틸 비닐 포스포네이트 대신 CH3CN내에서 K2CO3존재하에서 디에틸-1-브로모프로필포스포네이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 51에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):567.2
실시예 54: 화합물 54 의 제조
화합물 54는 피페라진 대신 (R)-(-)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 51에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):566.7
실시예 55: 화합물 55의 제조
화합물 55는 피페라진 대신 (R)-(-)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 53에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):580.7
실시예 56: 화합물 56의 제조
화합물 56은 디에틸 비닐 포스포네이트 대신 45℃에서 DMF 내에서 Et3N존재하에서 소디움 2-브로모에탄설포네이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 51에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):553.2
실시예 57: 화합물 57의 제조
화합물 57은 디에틸 비닐 포스포네이트 대신 40℃에서 MeOH 내의 메틸 비닐 설폰이 사용된 것을 제외하고 실시예 51에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다. 염산으로 아미노-보호 그룹을 제거(deportation)하면 화합물 57의 염산염이 얻어진다.
CI-MS (M++1):551.3
실시예 58: 화합물 58의 제조
Figure 112010073643828-pct00032
MeOH (300 mL) 내의 2-아미노에틸아닐린(58-1, 2.92 g)용액에 1-IX(4.56 g)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그런 다음, NaBH4(0.68 g)를 0℃에서 0.5시간 동안 가하고 용매를 제거하여 농축시켰다. 얻어진 잔류물에 NH4Cl(10%,10 mL)수용액을 가하였다. 혼합물은 CH2Cl2로 추출되었고, 건조되고(MgSO4), 필터링되고 증발되었다. 실리카 겔 (EtOAc/MeOH = 1/1) 크로마토그래피로 정제하면 58-II (4.2 g)를 63% 수율로 얻는다.
CH2Cl2(250 mL) 내의 58-II (4.2 g)와 Boc2O(2.8 g)의 용액을 Et3N(1.4mL)에 25℃에서 오버나잇으로 가했다. 그런 다음 용액을 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/헥산 = 1/5) 크로마토그래피로 정제하여 58-III(4 g)을 75% 수율로 얻었다.
MeOH(20 mL) 내의 화합물 58-III(4.0 g)을 50 psi, 실온에서 10% Pd/C(800 mg)과 5% Rh/C(400 mg) 존재하에서 18 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 그 후 필터링시키고, 증발시키고 잔류물을 실리카 겔(용출액으로 EtOAc/MeOH) 크로마토그래피로 정제하여 58-IV (2.8 g)를 69% 수율로 얻었다.
1-펜탄올(5 mL) 내의 화합물 58-IV(900 mg)와 Et3N(0.4mL)를 2,4-디클로로-6-아미노피리미딘(1-VI, 365 mg)과 120℃에서 24 시간 동안 반응시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔(EtOAc/헥산 = 1/1)을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 58-V (842 mg)를 74% 수율로 얻었다.
(S)-(-)-2-t-부틸-2-피페라진카르복스아미드(58-VI, 274 mg)를 1-펜탄올 (1 mL)내의 58-V(300 mg)에 가하고 혼합물을 120℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 SiO2로 코팅되어 있는 잔류물을 얻었고 실리카겔(EtOAc/ MeOH = 7/3)로 정제하여 58-VII(242 mg)를 65% 수율로 얻었다.
CH3CN (20 mL) 내의 58-VII(200 mg)용액에 에틸 브로모아세테이트(20-I, 44 mg)와 K2CO3(182mg)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 필터링하고, 농축하고 실리카 겔(용출액으로 EtOAc 및 MeOH)로 정제하여 58-VIII(133 mg)를 60% 수율로 얻었다.
THF(10 mL)에 녹인 화합물 58-VIII(500 mg)에 0.5M LiOH(10 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 2.5 M HCl(PH = 9)로 산화시키고 필터링하여 노란색 고체 58-IX를 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액으로 EtOAc/MeOH 에서 21% NH3(aq)/MeOH)정제하여 중간체 58-IX (324 mg)를 67% 수율로 얻었다.
CH2Cl2(2 mL)내의 58-IX(200 mg) 용액에 20% TFA/CH2Cl2(4 mL)를 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 화합물 58의 트리플루오르아세트산염 58(260 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1): 615.8
실시예 59: 화합물 59의 제조
화합물 59는 에틸 브로모아세테이트 대신 에틸 3-브로모프로피오네이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 58에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 629.8
실시예 60: 화합물 60의 제조
Figure 112010073643828-pct00033
중간체 1-V 는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된다.
벤질 1-피페라진카르복시레이트(60-II, 1.3 g)를 아세톤(10 mL)에 녹이고 물(10 mL)내의 NaHCO3(0.5g)와 같이 0℃에서 아세톤(24 mL)과 물(36 mL)내의 트리아진 60-I(1.1 g)용액에 가했다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 고체를 얻었다. 필터링을 통해 화합물 60-III을 얻었으며, 이는 정제없이 다음 단계에 사용했다.
25℃에서 아세톤(20 mL) 내의 화합물 60-III(2.0 g)용액에 암모니움 하이드록사이드 수용액(10 mL)을 가했다. 15시간 후에 아세톤을 감압하에 제거하였고 화합물 60-IV이 침전되고, 필터링하고 아세톤(10mL)으로 세척하고 건조하여 1.9 g의 60-IV을 91% 전체(overall) 수율로 얻었다.
이소-프로필알콜(10 mL) 내의 중간체 1-V(1.45g)와 Et3N(1.6mL)용액을 60℃에서 화합물 60-IV(1.9 g)과 오버나잇으로 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔(용출액으로 EtOAc) 칼럼크로마토그래피로 정제하여 중간체 60-V (2.2 g)를 70% 수율로 얻었다.
중간체 60-V (17 g)용액을 MeOH(180 mL) 내의 4 N HCl/디옥산(160 mL)과 반응시켰고 실온에서 오버나잇으로 교반했다. 에테르를 가한 후, 용액을 필터링했다. 얻어진 고체를 진공하에서 건조했다. MeOH 내의 위 고체의 용액에 실온에서 K2CO3를 가했다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하고 필터링했다. 중간체 1-IX(7.78 g)를 가했다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 다음으로 NaBH4 (1.0 g)를 25℃에서 가했다. 혼합물을 오버나잇으로 교반했고 그 다음 농축하였다. 포화 NH4Cl수용액을 가했다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 수집하고, 무수MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(용출액으로 MeOH) 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 중간체 60-VII (16 g)를 74% 수율로 얻었다.
에테르(3 mL)내의 염산용액을 CH2Cl2(1.0 mL)내의 중간체 60-VII(200mg)에 가했다. 반응혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에테르로 세척하여 화합물 60의 염산염(128 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1): 594.2
실시예 61: 화합물 61의 제조
Figure 112010073643828-pct00034
중간체 1-V는 실시예 1과 같이 제조된다.
CH2Cl2(2.6L)내의 화합물 1-V(120 g)과 Et3N(150g,3eq)용액을 벤질클로로포르메이트(61-I, 84 g, 1eq)와 -10℃에서 15시간 동안 반응시켰다. TLC가 반응이 종료되었음을 나타내었다.
중간체 61-II(167 g)를 MeOH(1.2 L) 내의 4 N HCl/디옥산(280 mL)과 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 오버나잇으로 교반시켰다. 에테르를 가한 후, 용액을 필터링했다. 얻어진 고체를 진공하에서 건조하였다. 위 고체의 MeOH내 용액에 실온에서 K2CO3를 가했다. 1시간 동안 교반 후, 용액을 필터링하였고 중간체 1-IX(101.2 g)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH4(12 g)를 그 후 25℃에서 가한 후 혼합물을 오버나잇으로 교반하였다. 이후 용액을 농축시키고 포화 NH4Cl수용액을 가했다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 필터링하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔(용출액으로MeOH) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 61-IV (100 g)를 32% 수율로 얻었다.
Et3N(29.2mL)를 25℃에서 CH2Cl2(200 mL) 내의 중간체 61-IV(80 g)와 Boc2O(5 g)용액에 가했다. 용액을 오버나잇으로 교반하고 이후 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔(용출액으로 EtOAc) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 61-V(80g)를 84% 수율로 얻었다.
MeOH내에서 수소(1 atm)하에서 61-V(38g)의 Pd/C(10%, 3.8g)와의 촉매적 수소화로 중간체 61-VI(29 g)을 얻었다.
THF(200 mL) 내에서 녹은 61-VI(26.1g)와 THF(200mL)에 녹은 N,N-디이소프로필 에틸아민(7.8 g)을 0℃에서 동시에 THF(200mL) 내의 트리아진 60-I(10 g)에 가했다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 고체를 얻었다. 필터링하여 화합물 61-VII을 얻었으며 이는 다음 단계에 정제없이 사용했다.
THF(1000 mL) 내의 화합물 61-VII(30g)용액에 암모니움 하이드로옥사이드 수용액(50 mL)을 25℃에서 가하였다. 15시간 후에, THF를 감압하에서 제거하고 화합물 61-VIII을 침전시키고, 필터링하고, 건조하여 23.9 g의 61-VIII를 70% 전체수율로 얻었다.
1-펜탄올(3 mL) 내의 화합물 61-VIII(2.0 g)과 피페라진(1-XII, 0.83 g)에 Et3N(0.97g)를 25℃에서 가하였다. 혼합물은 120℃에서 8 시간 동안 교반되었다. TLC는 반응이 종료되었음을 보여준다. 에틸 아세테이트(480mL)를 25℃에서 반응 혼합물에 가했다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. Et3NHCl염을 필터링하였고 용액을 농축하였으며 실리카 겔(EtOAc/ MeOH = 2:8)로 정제하여 61-IX (1.0 g)를 46% 수율로 얻었다.
에테르 (5 mL) 내 염산 수용액을 CH2Cl2(1.0 mL) 내의 중간체 61-IX (420 mg)용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축했다. 얻어진 잔류물을 에테르로 세척하여 화합물 61의 염산염(293 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1):460.0
실시예 62: 화합물 62의 제조
Figure 112010073643828-pct00035
중간체 61-VIII은 실시예 61에 기재된 바와 같이 제조하였다.
디에틸 비닐포스포네이트(2-I, 213 mg)을 MeOH (20 mL)내의 중간체 61-VIII(570 mg)용액에 가했다. 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물은 실리카 겔(EA/ MeOH = 5/1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 62-I(290 mg)를 42% 수율로 얻었다.
20% TFA/CH2Cl2(5 mL)용액을 CH2Cl2(2 mL)내의 중간체 62-I(430 mg) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔(EA/MeOH = 1/1) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 62의 트리플루오르아세트산염(175 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1): 642.4
실시예 63: 화합물 63의 제조
Figure 112010073643828-pct00036
중간체 62-I는 실시예 62와 같이 제조했다.
CH2Cl2(30 mL)내의 화합물 62-I(610 mg)와 트리메틸실릴브로마이드(1.21 g) 용액을 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여 옐로우-오랜지 폼(foam)을 얻었다. EtOH로부터의 결정화로 화합물 63의 하이드로브로마이드염(189mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1): 568.0
실시예 64: 화합물 64의 제조
화합물 64는 피페라진 대신 호모 피레라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 61에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 474.4
실시예 65: 화합물 65의 제조
화합물 65는 피페라진 대신 (R)-(-)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 61에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 474.4
실시예 66: 화합물 66의 제조
화합물 66은 피페라진 대신 (S)-(+)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 61에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 474.1
실시예 67: 화합물 67의 제조
화합물 67은 피페라진 대신 (S)-(-)-2-t-부틸-2-피페라진카르복스아미드가 사용된 것을 제외하고 실시예 61에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 559.5
실시예 68: 화합물 68의 제조
화합물 68은 피페라진 대신 2,6-디메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 61에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 488.1
실시예 69: 화합물 69의 제조
화합물 69는 피페라진 대신 2-페닐피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 61에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 536.4
실시예 70: 화합물 70의 제조
화합물 70은 피페라진 대신 (1S,4S)-2,5-디아자바이 사이클로[2.2.1]헵탄 디하이드로브로마이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 61에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 514.4
실시예 71: 화합물 71의 제조
화합물 71은 피페라진 대신 6,9-디아자-스피로[4.5]데칸 디하이드로클로라이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 61에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 528.5
실시예 72: 화합물 72의 제조
72는 피페라진 대신 1-메틸 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 61에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 474.4
실시예 73: 화합물 73의 제조
화합물 73은 피페라진 대신 1-(2-모르폴리노에틸)-피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 61에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 573.5
실시예 74: 화합물 74의 제조
화합물 74는 디에틸 비닐 포스포네이트 대신 CH3CN내에서 K2CO3의 존재하에서 디에틸-1-브로모프로필포스포네이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 62에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):638.2
실시예 75: 화합물 75의 제조
화합물 75는 디에틸 비닐 포스포네이트 대신 CH3CN내에서 K2CO3의 존재하에서 디에틸-1-브로모프로필포스포네이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 63에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 582.0
실시예 76: 화합물 76의 제조
화합물 76은 디에틸 비닐 포스포네이트 대신 CH2Cl2내에서 DIPEA의 존재하에서 N-바레릴 클로라이드(N-valerylchloride)가 사용된 것을 제외하고 실시예 63에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다. 염산으로 아미노-보호그룹을 제거하여 화합물 76의 염산염을 얻었다.
CI-MS (M++1): 544.4
실시예 77: 화합물 77의 제조
화합물 77은 디에틸 비닐 포스포네이트 대신 CH3CN내에서 K2CO3의 존재하에서 에틸 4-브로모부티레이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 63에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다. LiOH에 의한 에테르 그룹의 가수분해로 아미노산 화합을 얻었다. 트리플루오르아세트산에 의해 아미노-보호 그룹을 제거하여 화합물 77의 트리플루오르아세트산염을 얻었다.
CI-MS (M++1): 546.2
실시예 78: 화합물 78의 제조
화합물 78은 디에틸 비닐 포스포네이트 대신 45℃에서 DMF 내에서 Et3N의 존재하에서 소디움 2-브로모에탄설포네이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 63에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다. 염산에 의해 아미노-보호 그룹을 제거하여 화합물 79의 염산염을 얻었다.
CI-MS (M++1): 568.3
실시예 79: 화합물 79의 제조
화합물 79는 디에틸 비닐 포스포네이트 대신 40℃에서 MeOH 내의 메틸 비닐 설폰이 사용된 것을 제외하고 실시예 78에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다. 염산에 의해 아미노-보호 그룹을 제거하여 화합물 79의 염산염을 얻었다.
CI-MS (M++1): 566.2
실시예 80: 화합물 80의 제조
화합물 80은 피페라진 대신 호모 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 62에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 638.5
실시예 81: 화합물 81의 제조
화합물 81은 피페라진 대신 호모 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 63에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 582.4
실시예 82: 화합물 82의 제조
화합물 82는 피페라진 대신 호모 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 74에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 652.5
실시예 83: 화합물 83의 제조
화합물 83은 피페라진 대신 호모 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 75에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 596.4
실시예 84: 화합물 84의 제조
화합물 84는 피페라진 대신 (R)-(-)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 62에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 638.3
실시예 85: 화합물 85의 제조
화합물 85는 피페라진 대신 (R)-(-)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 63에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 582.2
실시예 86: 화합물 86의 제조
화합물 86은 피페라진 대신 (R)-(-)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 74에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 652.5
실시예 87: 화합물 87의 제조
화합물 87은 피페라진 대신 (R)-(-)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 75에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 596.2
실시예 88: 화합물 88의 제조
화합물 88은 피페라진 대신 (S)-(+)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 63에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 582.4
실시예 89: 화합물 89의 제조
화합물 89는 피페라진 대신 (S)-(+)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 74에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 652.5
실시예 90: 화합물 90의 제조
화합물 90은 피페라진 대신 (S)-(+)-2-메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 75에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 596.0
실시예 91: 화합물 91의 제조
화합물 91은 피페라진 대신 (S)-(-)-2-t-부틸-2-피페라진카르복스아미드가 사용된 것을 제외하고 실시예 74에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 737.6
실시예 92: 화합물 92의 제조
화합물 92는 피페라진 대신 (S)-(-)-2-t-부틸-2-피페라진카르복스아미드가 사용된 것을 제외하고 실시예 75에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 681.5
실시예 93: 화합물 93의 제조
화합물 93은 피페라진 대신 2,6-디메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 74에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 666.5
실시예 94: 화합물 94의 제조
화합물 94는 피페라진 대신 2,6-디메틸피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 75에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 610.4
실시예 95: 화합물 95의 제조
화합물 95는 피페라진 대신 2-페닐피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 75에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 658.4
실시예 96: 화합물 96의 제조
화합물 96은 피페라진 대신 6,9-디아자-스피로[4.5]데칸 디하이드로 클로라이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 74에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 692.5
실시예 97: 화합물 97 의 제조
화합물 97은 피페라진 대신 6,9-디아자-스피로[4.5]데칸 디하이드로 클로라이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 75에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 636.5
실시예 98: 화합물 98의 제조
화합물 98은 피페라진 대신 1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸 디하이드로 클로라이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 75에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 650.5
실시예 99: 화합물 99의 제조
Figure 112010073643828-pct00037
CH3OH(100mL)내의 4-시아노벤질알데하이드(99-I, 5 g)와 N-사이클로헥실-1,3-프로판- 디아민(99-II, 6 g) 용액을 60℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaBH4(2.5g)를 천천히 용액에 가했다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 농축하고, NH4Cl(aq)로 켄칭(quench)시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 결합시키고 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/Et3N=4/1)크로마토그래피로 정제하여 중간체 99-III(7.2 g)를 70% 수율로 얻었다.
CH2Cl2(280ml)내의 중간체 99-III(7.2 g)와 Boc2O(17.3g)의 용액을 25℃에서 15 시간 동안 교반하고 이후 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔(EtOAc/헥산 = 1/1) 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일인 중간체 99-IV를 얻었다.(10.6 g, 수율: 85%).
CH3OH(100ml)내의 중간체 99-IV(4.7 g)와 NiCl2(64mg)의 용액을 25℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, NaBH4(1.83g)를 서서히 가했고 혼합물을 추가로 15시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 NH4Cl(aq)로 켄칭(quench)시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 필터링하고, 무수MgSO4로 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔(21% NH3(aq)/MeOH=1/19)크로마토그래피로 정제하여 중간체 99-V (2.36 g)를 50% 수율로 얻었다.
THF(50 mL)에 녹은 99-V(3.4 g)와 THF(50 mL)에 녹은 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.92 g)을 0℃에서 THF(50 mL) 내의 트리아진 60-I(1.3 g)에 동시에 가하였다. 25℃에서 2 시간 동안 용액을 교반하여 고체를 얻었다. 필터링하여 화합물 99-VI을 얻었으며, 이를 다음 단계에 정제없이 사용하였다.
THF(100 mL)내의 화합물 99-VI(4.3 g)의 용액에 25℃에서 암모니움 하이드로옥사이드 수용액(10 mL)을 가했다. 15시간 후, 감압하에서 THF를 증발시키고 화합물 99-VII를 침전시키고, 필터링하고 건조하여 3 g의 99-VII를 70%의 전체 수율로 얻었다.
1-펜탄올(3 mL) 내의 화합물 99-VII(500 mg)과 피페라진(1-XII, 211 mg)에 25℃에서 Et3N(248 mg)를 가하였다. 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 종료되었음을 보여주었다. 25℃에서 에틸 아세테이트(120mL)를 반응 혼합물에 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. Et3NHCl염을 필터링하고 용액을 농축하고 실리카 겔 (EtOAc/ MeOH = 2:8)로 정제하여 99-VIII(460 mg)를 85%수율로 얻었다.
에테르(5 mL) 내의 염산을 CH2Cl2(1.0 mL)내의 중간체 99-VIII (200 mg) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에테르로 세척하여 화합물 99의 염산염(110 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1): 454.1
실시예 100: 화합물 100의 제조
화합물 100은 피페라진 대신 1-메틸 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 99에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 468.0
실시예 101: 화합물 101의 제조

Figure 112010080685710-pct00057

삭제
THF(100 ml) 내의 Cis-1,4-사이클로헥산디카르복실산(101-I, 10 g)에 0℃에서 옥사릴 클로라이드(101-II, 15.5g)를 가했고 이어 DMF를 몇 드롭 가했다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 용액을 농축하고 잔류물을 THF(100 ml)에 녹였다. 혼합물 용액을 암모니움 하이드로옥사이드(80 ml)에 가하고 1시간 동안 교반했다. 용액을 농축하고 필터링하여 크루드 생성물 101-III(7.7 g)을 얻었다.
THF(200 ml) 내의 화합물 101-III(7.7 g)을 서서히 0℃에서 THF(200 ml) 내의 LiAlH4(8.6 g)에 가했다. 혼합물 용액을 65℃에서 15 시간 동안 교반하였다. NaSO4·10H2O를 실온에서 가하고 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 필터링하여 여과액을 얻고 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(100 ml)에 녹였다. Et3N(27 g)와 (Boc)2O(10 g)를 실온에서 가하였다. 용액을 15시간 동안 교반하고, 농축하고, 얻어진 잔류물을 농축하였다. 에테르를 얻어진 잔류물에 가하였다. 필터링하고 진공에서 건조하여 고체 크루드 생성물 101-IV(8.8 g)을 얻었다.
90℃에서 1-펜탄올(10 ml) 내의 화합물 101-IV(1.1 g)과 Et3N(1.7g)용액을 2,4-디클로로-6-아미노피리미딘(1-VI, 910 mg)과 15시간 동안 반응시켰다. TLC가 반응이 종료되었음을 보여주었다. 25℃에서 에틸 아세테이트(10 mL)를 반응 혼합물에 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. Et3NHCl염을 제거하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔(EtOAc/Hex = 1:2)로 정제하여 원하는 생성물 101-V(1.1 g, 65% 수율)을 얻었다.
중간체 101-V(1.1 g)용액을 MeOH(10 ml) 내의 4 N HCl/디옥산(10 ml)으로 처리하고 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. TLC 가 반응이 종료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하고, 필터링하고 진공(<10 torr)에서 건조하였다. 중화를 위해 25℃에서 K2CO3(3.2g)를 MeOH(20 ml) 내의 염산염 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 같은 온도에서 교반하였고(pH > 12) 필터링하였다. 0-10℃에서 알데하이드 1-IX(759 mg)를 여과액에 가하였다. 0-10℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC 가 반응이 종료되었음을 보여주었다. 이후, NaBH4(112 mg)를 10℃이하에서 가하고 용액을 10-15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 CH2Cl2(10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. CH2Cl2층을 농축하고 잔류물을 실리카 겔(MeOH/28% NH4OH=97/3) 크로마토그래피로 정제하여 중간체 101-VI(1.0 g, 66% 수율)을 얻었다.
Et3N(600 mg)와 Boc2O(428 mg)를 25℃에서 CH2Cl2(10 ml) 내의 101-VI(1.0 g)용액에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 종료되었음을 보여주었다. 용액을 농축하고 실리카 겔(EtOAc/Hex = 1:1) 크로마토그래피로 정제하여 중간체 101-VII(720 mg, 60% 수율)을 얻었다.
25℃에서 1-펜탄올(10 mL) 내의 화합물 101-VII(720 mg)과 피페라진(1-XII, 1.22 g)용액에 Et3N(1.43g)를 가하였다. 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 종료되었음을 보여주었다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 25℃에서 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. Et3NHCl염을 제거하고 용액을 농축하고 실리카 겔(EtOAc/MeOH = 2:8)로 정제하여 101-VIII(537 mg)를 69% 수율로 얻었다.
25℃에서 MeOH(11 ml) 내의 101-VIII(537 mg) 용액에 디에틸 비닐 포스포네이트(2-I, 201 mg)를 가하였다. 혼합물을 65℃이하에서 24시간 동안 교반하였다. TLC와 HPLC가 반응이 종료되었음을 보여주었다. 용액을 농축하고 실리카 겔 (MeOH/CH2Cl2= 1:9)로 정제하여 101-IX(380 mg)을 57% 수율로 얻었다.
CH2Cl2(5 ml)내의 101-IX (210 mg)용액에 TMSBr(312 mg)를 10-15℃에서 1시간 동안 가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용액을 40℃ 진공에서 농축하여 TMSBr과 용매를 제거하였고, 그 다음, CH2Cl2를 추가하여 잔류물을 녹였다. 이후 TMSBr과 용매를 진공에서 더욱 제거하고 CH2Cl2를 4번 반복해서 가했다. 용액을 농축하여 화합물 101의 하이드로브로마이드염(190 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1): 566.9
실시예 102: 화합물 102의 제조
Figure 112010073643828-pct00039
중간체 61-II은 실시예 61에서 기재한 바와 같이 제조된다.
CH2Cl2(10 ml)내의 중간체 61-II(1.0 g)와 DL-10-캠포술포닉 산(150 mg)에 아크로레인(acrolein, 102-I, 446 mg)를 0℃에서 가하였다. 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 실리카 겔 (EtOAc/Hex = 1:1) 크로마토그래피로 정제하여 중간체 102-II(180 mg)를 16% 수율로 얻었다.
중간체 102-II(1.13 g)와 피페리딘(102-III, 222mg)을 MeOH(10 mL)에 녹였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. NaBH4(119 mg)를 0℃이하에서 가했고 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축했으며 CH2Cl2를 가하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. CH2Cl2층을 농축하였고 잔류물을 실리카 겔(EtOAc/Hex = 1:1) 크로마토그래피로 정제하여 중간체 102-IV(737 mg)를 56% 수율로 얻었다.
MeOH (10 ml)내에서 102-IV (737 mg)와 Pd/C (10%, 20 mg)를 H2(1 atm)하에서 18시간 동안 교반하였다. 셀라이트(celite)칼럼을 이용하여 필터링하고 MeOH를 제거하여 중간체 102-V(580 mg)를 얻었다.
1-펜탄올(10 ml) 내의 화합물 102-V(580 mg)와 Et3N(480mg)용액을 2,4-디클로로-6-아미노피리미딘(1-VI, 258 mg)과 120℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 용액을 농축하고 실리카 겔(EtOAc/Hex = 1:2) 크로마토그래피로 정제하여 중간체 102-VI(420 mg)를 54% 수율로 얻었다.
N-(2-하이드록시에틸)피페라진(102-VII, 1 ml) 내의 화합물 102-VI(50 mg)을 120℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 CH2Cl2(10 ml)를 25℃에서 가했다. 용액을 물로 세척하였다. Cl2CH2를 제거한 후 잔류물을 실리카 겔(Cl2CH2/ MeOH = 9:1) 크로마토그래피로 정제하여 중간체 102-VIII(15 mg)를 25% 수율로 얻었다.
1,4-디옥산(4N, 2 mL) 내의 염산을 CH2Cl2(5.0 mL)내의 중간체 102-VIII(15 mg) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에테르로 세척하여 화합물 102의 염산염(11 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1): 489.3
실시예 103: 화합물 103의 제조
화합물 103은 N-(2-하이드록시에틸)피페라진 대신 1-(2-모르폴리노 에틸)-피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 102에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 558.5
실시예 104: 화합물 104의 제조
화합물 104는 N-(2-하이드록시에틸)피페라진 대신 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 102에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 533.4
실시예 105: 화합물 105의 제조
Figure 112010073643828-pct00040
중간체 102-II는 실시예 102에 기재된 바와 같이 제조되었다.
MeOH(10 mL)내의 102-II(1000 mg)와 엑소-2-아미노노보네인(105-I, 257 mg)을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 NaBH4(87.5 mg)을 0℃에서 1시간 동안 가하였다. 용액을 농축하고 NH4Cl(aq)로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이를 실리카 겔 (MeOH/28% NH4OH=97/3) 크로마토그래피로 정제하여 중간체 105-II(1000 mg, 82% 수율)를 얻었다.
CH2Cl2(10 mL) 내의 중간체 105-II(1000 mg), Et3N(210 mg) 및 Boc2O(455 mg)의 용액을 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 실리카 겔(EtOAcA/ 헥산 = 1/1) 크로마토그래피로 정제하여 중간체 105-III(907 mg, 76% 수율)을 얻었다.
MeOH(10 mL) 내의 중간체 105-III(907 mg)와 Pd/C(20 mg) 용액을 H2(볼룬)하에서 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 칼럼을 통한 필터링으로 여과액을 얻고 MeOH를 제거하여 중간체 105-IV(740mg)를 얻었다.
Et3N(454mg)를 1-펜탄올(10 mL) 내의 중간체 105-IV(740 mg)와 2,4-디클로로-6-아미노피리미딘(1-VI, 246 mg)용액에 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 15 시간 동안 교반하였으며 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔(EtOAc/ 헥산 = 1/2) 크로마토그래피로 정제하여 중간체 105-V (420 mg, 45% 수율)를 얻었다.
N-(2-하이드록시에틸)피페라진(1 mL) 내의 중간체 105-V(50 mg) 용액을 120℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각하고 Cl2CH2(10mL)로 희석했다. 반응 용액을 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔(Cl2CH2/MeOH = 9/1) 크로마토그래피로 정제하여 중간체 105-VI(10mg, 17% 수율)을 얻었다.
1,4-디옥산(2 mL) 내의 4 N HCl 용액을 CH2Cl2(5 mL)내의 중간체 105-VI(10 mg) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 용매를 제거하여 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에테르로 세척하여 화합물 105의 염산염(8 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1): 515.4
실시예 106: 화합물 106의 제조
화합물 106은 N-(2-하이드록시에틸)피페라진 대신 1-(2-모르폴리노에틸)-피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 105에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 584.5
실시예 107: 화합물 107의 제조
화합물 107은 N-(2-하이드록시에틸)피페라진 대신 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 105에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 559.5
실시예 108: 화합물 108의 제조
화합물 108은 N-(2-하이드록시에틸)피페라진 대신 피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 105에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 471.4
실시예 109: 화합물 109의 제조
화합물 109는 N-(2-하이드록시에틸)피페라진 대신 1-(2-에톡시에틸)피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 105에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 543.1
실시예 110: 화합물 110의 제조
Figure 112010073643828-pct00041
중간체 1-XIII은 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조되었다.
건식 CH2Cl2(17 mL) 내의 비닐포스폰산(110-I, 550 mg)용액에 옥사릴클로라이드(3.9 g)와 DMF(0.4 mL)를 0℃에서 서서히 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하고 농축하여 대응하는 포스포클로리데이트를 정량적으로 얻었다. 포스포클로리데이트를 2,2-디메틸-1,3-프로판디올(110-II, 530 mg), 건식CH2Cl2(17 mL) 및 Et3N(3.1 g)의 혼합물에 -70℃에서 가했다. 혼합물을 서서히 실온으로 올리고 15시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 물로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4),필터링하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/ MeOH = 9:1) 칼럼크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일인 110-III(65 mg, 7% 수율)을 얻었다.
화합물 110-III(65 mg)을 MeOH (4 mL)내의 중간체 1-XIII(202 mg) 용액에 가했다. 용액을 65℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH = 9:1) 컬럼크로마토그래피로 정제하여 중간체 110-IV (147 mg)를 48% 수율로 얻었다.
20% TFA/CH2Cl2(3 mL)용액을 CH2Cl2(2.0 mL)내의 중간체 110-IV(147 mg)용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 농축하여 화합물 110의 트리플루오르아세트산염(267 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1): 635.4
실시예 111: 화합물 111의 제조
화합물 111은 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 대신 2-아미노벤질 알콜이 사용된 것을 제외하고 실시예 110에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 654.4
실시예 112: 화합물 112의 제조
Figure 112010073643828-pct00042
중간체 1-V는 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조되었다.
1-펜탄올(80 mL) 내의 화합물 60-II(27 g)과 Et3N(37g,3eq)용액을 2,4-디클로로-6-아미노피리미딘(1-VI, 20 g, 1 eq)과 90℃에서 15 시간 동안 반응시켰다. TLC가 반응이 종료되었음을 보여주었다. 에틸 아세테이트(55 mL)를 25℃에서 가했다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. Et3NHCl염을 제거한 후, 여과액을 23 mL (원래 부피의1/6)로 50℃에서 농축하였다. 그런 다음, 디에틸 에테르(70 mL)를 농축액에 가하고 25℃에서 필터링하여 원하는 중간체 112-I (25 g, 60% 수율)를 얻었다.
1-펜탄올(1.8 mL) 내의 중간체 1-V(500 mg, 1.2 eq)와 N,N'-디이소프로필 에틸 아민(DIPEA, 446 mg, 2 eq)과 KI (29 mg, 0.1 eq)용액을 화합물 112-I(600 mg)과 140℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔(MeOH/CH2Cl2=5/95) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 112-II(645 mg)를 67% 수율로 얻었다.
중간체 112-II(645 mg)를 MeOH(6.5 mL)내의 4 N HCl/디옥산(1.7 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 오버나잇으로 교반하였다. 에테르를 가한 후, 용액을 필터링하였다. 얻어진 112-III의 염산염을 진공하에서 건조하였다. MeOH(15 mL) 내의 112-III의 염산염 용액에 K2CO3(1.3g)를 실온에서 가하고 3 시간 동안(pH > 12) 교반하였다. 혼합물을 필터링했다. 0-10℃에서 알데하이드 1-IX(300 mg, 112-II의 몰수에 기초하여 1.0eq)를 여과액에 가하였다. 0-10℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 종료되었음을 보여 주었다. 그리고 나서, NaBH4(70mg,112-II의 몰수에 기초하여 1.5eq)를 10℃이하에서 가하였다. 용액을 10-15℃에서 1 시간 동안 교반하였고 농축하여 잔류물을 얻었으며, 잔류물을 CH2Cl2(30mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(15 mL)으로 세척하였다. CH2Cl2층을 무수 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(쇼트 칼럼, 다른 성분을 제거하기 위한 이동상으로 EtOAc; 112-IV 수집을 위한 이동상으로 MeOH/28% NH4OH=97/3)크로마토그래피로 정제해 중간체 112-IV(214 mg)를 30% 수율로 얻었다.
에테르(4 mL) 내의 염산용액을 CH2Cl2(1.0mL)내의 중간체 112-IV(200 mg) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에테르로 세척하여 화합물 112의 염산염(120 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1):593.3
실시예 113: 화합물 113의 제조
Figure 112010073643828-pct00043
중간체 112-IV를 실시예 112에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Et3N(65μL)를 25℃에서 CH2Cl2(10 mL) 내의 중간체 112-IV(214 mg)와 Boc2O(81 mg) 용액에 가했다. 용액을 오버나잇으로 교반하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔(용출액으로 EtOAc) 칼럼 크로마토그래피로 정제해 중간체 113-I (196 mg)를 80% 수율로 얻었다.
수소 (볼룬)하에서 MeOH내의 113-I(150 mg)과 Pd/C(10%, 20 mg)를 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 칼럼에 통과시켰다. MeOH를 제거하여 중간체 113-II(112 mg)를 90% 수율로 얻었다.
에테르(2 mL)내의 염산용액을 CH2Cl2(1.0 mL) 내의 중간체 113-II(100 mg)용액에 가했다. 실온에서 12시간 동안 교반하고 농축했다. 얻어진 잔류물을 에테르로 세척하여 화합물 113의 염산염(93 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1):459.4
실시예 114: 화합물 114의 제조
Figure 112010073643828-pct00044
중간체 1-VII을 실시예 1의 기재와 같이 제조하였다.
CH2Cl2(30 mL)내의 사이클로헥실메탄아민(114-I, 3.0 g) 화합물과 Boc2O(7.7 g) 용액을 Et3N(5.0mL)에 25℃에서 15시간 동안 가했다. 용액을 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔(용출액으로 EtOAc와 헥산 사용) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 114-II(6.5 g)를 49% 수율로 얻었다.
CH2Cl2(30 mL) 내의 중간체 114-I(3.0 g)와 DL-10-캠퍼술폰산(450 mg)에 아크로레인(102-I, 2.72 g)을 0℃에서 가했다. 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 실리카 겔(EtOAc/Hex = 4:1) 크로마토그래피로 정제하여 중간체 114-III (2.4 g)를 63% 수율로 얻었다.
중간체 1-VII(1.0 g)용액을 MeOH(20 mL)내의 4 N HCl/디옥산 (5 mL)으로 처리하고 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 1-VIII의 염산염을 형성하고, 필터링하고 진공(<10torr)에서 건조하였다. 중화를 위해, K2CO3(1.5 g)를 MeOH(20 mL) 내의 1-VIII의 염산염 용액에 25℃에서 가했다. 혼합물을 같은 온도에서 3시간 동안 교반하고(pH > 12) 필터링하였다.
0-10 ℃에서 알데하이드 114-III(728 mg)를 여과액에 가했다. 혼합물을 0-10 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 그리고 나서, NaBH4(103 mg)를 10℃이하에서 가하고 용액을 10-15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 CH2Cl2(10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl수용액으로 세척하였다. CH2Cl2층을 농축했고 잔류물을 실리카 겔(쇼트 칼럼, 다른 성분을 제거하기 위한 이동상으로 EtOAc 사용; 114-IV를 수집하기 위한 이동상으로 MeOH/28% NH4OH=97/3 사용) 크로마토그래피로 정제하여 크루드 114-IV (870 mg)를 얻었다.
25℃에서 Et3N(820 mg)와 Boc2O(470 mg)를 CH2Cl2(10 mL) 내의 114-IV (870 mg)의 용액에 가했다. 혼합물을 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용액을 농축하고 실리카 겔(EtOAc/Hex = 1:1) 크로마토그래피로 정제하여 중간체 114-V (940 g)를 91% 수율로 얻었다.
1-펜탄올(2 mL) 내의 화합물 114-V(200 mg)과 피페라진(1-XII, 116 mg)에 Et3N(194mg)을 25 ℃에서 가했다. 혼합물을 120℃에서 8 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용액을 농축하고 실리카 겔(EtOAc/MeOH = 3:7)을 이용한 크로마토그래피로 정제해 중간체 114-VI(120 mg)를 56% 수율로 얻었다.
중간체 114-VI(120 mg)의 용액을 CH2Cl2(10 mL) 내의 4 N HCl/디옥산 (5 mL)로 처리하고 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 화합물 114의 염산염을 얻었다 (60 mg).
CI-MS (M++1): 473.4
실시예 115: 화합물 115의 제조
화합물 115는 피페라진 대신 N-(2-하이드록시에틸)피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 114에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 517.4
실시예 116: 화합물 116 의 제조
화합물 116은 피페라진 대신 1-(2-에톡시에틸)피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 114에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 545.4
실시예 117: 화합물 117의 제조
화합물 117은 피페라진 대신 1-(2-모르폴리노에틸)-피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 114에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 586.5
실시예 118: 화합물 118의 제조
화합물 118은 사이클로헥실-메탄아민 대신 2-아미노인단이 사용된 것을 제외하고 실시예 114에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 493.4
실시예 119: 화합물 119의 제조
화합물 119는 사이클로헥실-메탄아민 대신 2-아미노인단이 사용된 것을 제외하고 실시예 114에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 537.4
실시예 120: 화합물 120의 제조
화합물 120은 사이클로헥실-메탄아민 대신 2-아미노인단이 사용된 것을 제외하고 실시예 116에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 565.4
실시예 121: 화합물 121의 제조
화합물 121은 사이클로헥실-메탄아민 대신 2-아미노인단이 사용된 것을 제외하고 실시예 117에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 606.4
실시예 122: 화합물 122 의 제조
화합물 122는 사이클로헥실-메탄아민 대신 아닐린이 사용된 것을 제외하고 실시예 115에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 497.0
실시예 123: 화합물 123의 제조
화합물 123은 사이클로헥실-메탄아민 대신 벤질아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 114에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 467.1
실시예 124: 화합물 124 의 제조
화합물 124는 피페라진 대신 N-(2-하이드록시에틸)피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 123에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 511.1
실시예 125: 화합물 125의 제조
화합물 125는 피페라진 대신 1-(2-에톡시에틸)피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 123에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 539.0
실시예 126: 화합물 126의 제조
화합물 126은 피페라진 대신 1-(2-모르폴리노에틸)-피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 123에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 580.1
실시예 127: 화합물 127의 제조
화합물 127은 사이클로헥실메탄아민 대신 사이클로펜틸아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 114에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):445.1
실시예 128: 화합물 128의 제조
화합물 128은 사이클로헥실메탄아민 대신 사이클로펜틸아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 115에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):489.1
실시예 129: 화합물 129의 제조
화합물 129는 사이클로헥실메탄아민 대신 사이클로펜틸아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 116에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):517.1
실시예 130: 화합물 130의 제조
화합물 130은 사이클로헥실메탄아민 대신 사이클로펜틸아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 117에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):558.5
실시예 131: 화합물 131의 제조
화합물 131은 N-(2-하이드록시에틸)피페라진 대신 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 128에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):533.4
실시예 132: 화합물 132의 제조
화합물 132는 피페리딘 대신 피롤리딘이 사용된 것을 제외하고 실시예 102에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):475.4
실시예 133: 화합물 133의 제조
화합물 133은 사이클로헥실메탄아민 대신 이소-프로필아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 114에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):419.1
실시예 134: 화합물 134의 제조
화합물 134는 사이클로헥실메탄아민 대신 이소-프로필아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 115에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):463.1
실시예 135: 화합물 135의 제조
화합물 135는 사이클로헥실메탄아민 대신 이소-프로필아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 116에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):491.1
실시예 136: 화합물 136의 제조
화합물 136은 사이클로헥실메탄아민 대신 이소-프로필아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 117에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):532.1
실시예 137: 화합물 137의 제조
화합물 137은 사이클로헥실메탄아민 대신 씨오펜-2-메틸아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 115에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):517.4
실시예 138: 화합물 138의 제조
화합물 138은 사이클로헥실메탄아민 대신 씨오펜-2-메틸아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 116에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):545.4
실시예 139: 화합물 139의 제조
화합물 139는 사이클로헥실메탄아민 대신 씨오펜-2-메틸아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 117에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):586.4
실시예 140: 화합물 140의 제조
화합물 140은 N-(2-하이드록시에틸)피페라진 대신 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 137에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):561.4
실시예 141: 화합물 141의 제조
Figure 112010073643828-pct00045
중간체 105-V는 실시예 105에 기재된 바와 같이 제조되었다.
1-펜탄올(30 mL) 내의 화합물 105-V(1.7 g)과 피페라진(1-XII, 1.4 g, 6 eq)에 Et3N(1.66g,6.0eq)를 25℃에서 가하였다. 혼합물을 120℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 실리카 겔(EtOAc/MeOH = 8:2)로 정제하여 141-I(1.5 g)를 82% 수율로 얻었다.
MeOH(30 mL) 내의 141-I (1.5 g)용액에 디에틸 비닐 포스포네이트(2-I, 0.556 g, 1.5 eq)를 25℃에서 가했다. 혼합물을 65℃이하에서 24 시간 동안 교반하였다. TLC와 HPLC가 반응이 종료되었음을 보여주었다. 용액은 농축되고 실리카 겔 (MeOH/CH2Cl2= 8/92)로 정제하여 1.1 g의 141-II를 59% 수율로 얻었다.
TFA(0.2 mL)를 CH2Cl2(0.8 mL)내의 중간체 141-II(100 mg) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 용매를 제거하여 농축하여 화합물 141의 트리플루오르아세트산염(40 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1):635.4
실시예 142: 화합물 142의 제조
Figure 112010080685710-pct00058
중간체 141-II를 실시예 141에 기재된 바와 같이 제조하였다.
CH2Cl2(5 mL)내의 142-II(1.0 g)용액에 10-15℃에서 TMSBr(1.46 g, 8 eq)를 1시간 동안 가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 40℃ 진공에서 용액을 농축하여 TMSBr와 용매를 제거하였다. 잔류물을 녹이기 위해 CH2Cl2를 혼합물에 가하였다. 다시 진공하에서 TMSBr와 용매를 제거하여 크루드 고체를 얻었으며, 이를 IPA/MeOH (9/1)로 세척하고 필터링하고 25℃ 진공(<1 torr)에서 3시간 동안 건조하여 화합물 142를 얻었다. EtOH 내에서 결정화하여 화합물 142의 하이드로브로마이드염(530 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1):579.4
실시예 143: 화합물 143 의 제조
화합물 143은 엑소-2-아미노노보레인(norborane) 대신 사이클로헥실메탄아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 141에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):637.5
실시예 144: 화합물 144 의 제조
화합물 144는 엑소-2-아미노노보레인 대신 사이클로헥실메탄아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 142에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1):581.4
실시예 145: 화합물 145-I 의 제조
Figure 112010073643828-pct00047
화합물 1-I(2.11 g, 1.1 eq)과 K2CO3(8.5g,5eq)를 CH3CN/H2O(1:2, 30 mL)에 녹이고, 테트라-부틸 암모니움 이오다이드를 촉매로 가하였다. 혼합물을 2,4-디클로로-6-아미노피리미딘(1-VI, 2 g, 1 eq.)과 90℃에서 15 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음은 TLC로 확인하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 유기용매를 제거하고, 수상층을 농축된 염산(pH = 4~5)으로 산성화시키고 필터링했다. 얻어진 고체를 수집하고, 물(15mL)로 세 번 세척하고 진공에서 건조하여 흰색 고체인 화합물 145-I (2.8 g)을 80% 수율로 얻었다.
CI-MS (M++1): 285.1
실시예 146: 화합물 145-V 의 제조
Figure 112010073643828-pct00048
화합물 1-카바모일-사이클로프로판카르복시산(145-II, 5 g, 1eq), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라-메틸우로니움 헥사-플로로포스포이트(HATU, 22.85 g, 1.6 eq) 그리고 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt, 8.12 g, 1.6eq)을 얼음물 배스에서 CH2Cl2(150 mL)내에서 현탁하였다. 0~10℃에서 교반하면서 N-메틸몰포린(NMM, 16.5 mL, 4eq)과 사이클로헥실 아민(145-III, 5.2 mL, 1.2 eq)을 용액에 가하였다. 추가투입이 종료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 더 교반하였다. 반응이 완료되었음은 TLC로 확인하였다.
혼합물을 포화 NH4Cl(100mL)수용액에 부었다. 분리 후에, 유기층을 연속적으로 브라인과 포화 NaHCO3(각각100 mL)수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 필터링하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 4:1)로 정제하여 오렌지색 오일인 화합물 145-IV(6.3 g)를 80% 수율로 얻었다.
온도를 0℃ 내지 10℃로 유지하면서, 질소하에서 LiAlH4(4.8g,4eq)를 무수 THF(150 mL)내의 145-IV(6.3 g)용액에 소량씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이후 추가 4시간 동안 환류하면서 가열했다. 혼합물을 냉각하고 포화 NH4Cl(15mL)수용액으로 0℃에서 켄칭하였다. 실온으로 온도를 올리고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 필터링하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 노란색 오일인 생성물 145-V(4.4 g)을 80% 수율로 얻었다.
CI-MS (M++1):183.1
실시예 147: 화합물 145의 제조
Figure 112010073643828-pct00049
얼음물 배스에서 화합물 145-I(3.95 g, 1 eq), HATU(8.44 g, 1.6 eq) 및 HOBt(3.0 g, 1.6 eq)를 CH2Cl2(55 mL)내에 현탁하였다. NMM(6.1 mL, 4eq)과 N-(1-(아미노메틸)사이클로프로필)사이클로헥산아민(145-V, 3.1 g, 1.2 eq)을 0~10℃에서 교반하면서 가하였다. 가함이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 추가로 교반하였다. TLC에 의해 반응이 종료되었음을 확인하였다.
혼합물을 포화 NH4Cl(50mL)수용액에 부었다. 분리 후, 유기층을 연속하여 브라인과 포화 NaHCO3(각각 50 mL) 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 필터링하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 7:3)로 정제하여 노란색 오일인 화합물 145-VI(1.5 g)을 30% 수율로 얻었다.
질소 하에서 온도를 0℃와 10℃사이를 유지하면서, LiAlH4(267mg, 2eq)를 소량씩 무수 THF(20 mL)내의 145-VI(1.5 g)용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고 다음으로 추가 4시간 동안 환류하면서 가열하였다. 냉각시켰고 0℃에서 NH4Cl(1 mL)수용액으로 켄칭시켰다. 다음으로 실온까지 온도가 오르도록 하였고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 필터링하였고, 다음으로 25℃에서 Et3N(1.0 g, 3 eq)와 (Boc)2O(1.8 g, 2.5 eq)를 여과액에 가하였다. 25℃에서 15 시간 동안 교반한 후 농축시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 4:1)로 정제하여 노란색 오일인 화합물 145-VII(940 mg)를 69% 수율로 얻었다.
25℃에서 1-펜탄올(3 mL) 내의 화합물 145-VII(940 mg)과 피페라진(1-XII, 382 mg, 3 eq)에 Et3N(450mg,3eq)를 가하였다. 혼합물을 120℃에서 8시간 교반하였고 반응이 종료되었음을 TLC로 확인하였다. 25℃에서 에틸 아세테이트(5 mL)를 반응 혼합물에 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 필터링을 통해 Et3NHCl염을 제거하고, 농축하고 실리카 겔 (EtOAc/MeOH = 7:3)로 정제하여 145-VIII(570 mg)를 56% 수율로 얻었다.
중간체 145-VIII (100 mg) 용액을 CH2Cl2(1 mL) 내의 4 N HCl/디옥산(2 mL)으로 처리하고 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되었음을 TLC로 확인하였다. 혼합물을 농축하여 화합물 145의 염산염(55 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1):485.0
실시예 148: 화합물 146의 제조
Figure 112010073643828-pct00050
중간체 145-VIII는 화합물145를 제조하면서 얻었다.
25℃에서 MeOH(8 mL) 내의 145-VIII(520 mg)용액에 디에틸 비닐 포스포네이트(2-I, 187 mg, 1.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 65℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되었음을 TLC로 확인하였다. 용액을 농축하고 실리카 겔(MeOH/CH2Cl2= 8/92)로 정제하여 연노랑 거품성 고체(pale yellow foamy solid)인 화합물 146-I(317 mg)을 50% 수율로 얻었다.
20% TFA/CH2Cl2(2 mL) 용액을 CH2Cl2(1 mL)내의 중간체 146-I(100 mg) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였고 용매를 제거하여 농축하여 화합물 146의 트리플루오르아세트산염(80 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1):649.3
실시예 149: 화합물 147의 제조
Figure 112010073643828-pct00051
중간체 146-I 을 화합물 146의 제조과정에서 얻었다.
CH2Cl2(1 mL)내의 146-I(200 mg) 용액에 10~15℃에서 TMSBr(0.3 mL, 8 eq)를 1시간 동안 가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고 40℃ 진공에서 TMSBr과 용매를 제거하여 농축시켰다. 잔류물을 녹이기 위해 CH2Cl2를 가하였다. 혼합물을 다시 진공에 걸어 화합물 147의 하이드로브로라이드염(150 mg)을 얻었다.
CI-MS (M++1):593.3
실시예 150: 화합물 148의 제조
화합물 148은 화합물 60-II 대신 1-(2-모르폴리노에틸)-피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 112에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 572.5
실시예 151: 화합물 149의 제조
화합물 149는 화합물 60-II 대신 N-(2-하이드록시에틸)피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 112에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 503.4
실시예 152: 화합물 150의 제조
화합물 150은 화합물 60-II 대신 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)피페라진이 사용된 것을 제외하고 실시예 112에서 설명한 방법과 동일하게 제조되었다.
CI-MS (M++1): 547.4
실시예 153: GTP-결합 분석
DELFIA GTP-결합 키트(Wallac Oy, Turku, 핀란드)를 이용하여 화합물 1-150의 CXCR4 수용체 결합 효능을 테스트하였다. DELFIA GTP-결합분석은 시분해 형광기반분석(time-resolved fluorometric assay)으로 G-단백질 서브유닛상에서의 GDP-GTP 교환과 이어지는 이의 작동제(agonist)에 의한 G-단백질수용체의 활성화에 기반한다. GTP의 비-가수분해성 유사체인 Eu-GTP가 G-단백질의 작동제-의존 활성화를 모니터하기 위해 사용된다. SDF-1에 의한 CXCR4 수용체의 자극이 G-단백질의 α-서브유닛상에서 GDP의 GTP로의 치환을 이끄는 점에 주목해야 한다. 얻어진 GTP-Gα 콤플렉스는 G-단백질의 활성화된 형태를 나타낸다. Peltonen et al., Eur. J. Pharmacol. (1998) 355:275을 참조하라.
CXCR4-발현 HEK293 세포로부터 유도된 원형질(Plasma)막을 분석 버퍼(50 mM NaCl, 100 mg/mL 사포닌, 3 mM MgCl2, 3mM GDP, 5% BSA, 50mM HEPES, pH7.4)에 현탁시켰다. 앨리쿼트(4 μg 단백질)를 아크로플레이트(Pall Life Sciences, Ann Arbor, MI)의 각 웰에 가하였다. 시험 화합물(0.1% DMSO 내에 10mM)과 SDF-1 (분석버퍼내에 4 nM)을 가한 후에, 분석 플레이트를 느리게 흔들면서 어두운 상태에서 실온에서 10분 동안 배양하였다. Wallac Oy Eu-GTP 로부터 입수한 Eu-GTP를 각 웰에 가하였다. 플레이트는 다시 60분간 배양되었으며 분석키트에 있는 세척용액으로 2번 세척하여 분석을 종료하였다. Eu-GTP의 결합은 빅터2 멀티-라벨 리더에 의해 검출된 형광 신호에 기초하여 결정되었다.
예상과 달리, 28개 시험 화합물이 20nM에서 IC50(SDF-1자극된 GTP-Ga 결합을 50% 억제하기 위해 필요한 농도)을 나타냈고, 83개 시험 화합물이 nM사이(between at nM)에서 IC50을 나타냈고, 37개 시험 화합물이 100-1000 nM사이에서 IC50을 나타냈다.
실시예 154: 방사리간드 결합 분석
114개 각 시험 화합물과 인간 SDF-1 간의 결합 경쟁을 유리 섬유필터 플레이트(Millipore, Billerica, MA)를 이용하여 다음과 같이 결정하였다:
유리 섬유필터 플레이트를 90 μl의 0.2% 폴리에틸렌이민으로 30분간 프리코팅하였고 비특이적(non-specific) 결합을 감소시키기 위해 100 μl의 증류수로 4번 세척하였다. 분석 버퍼(50 mM HEPES, pH 7.4, 0.5% 소혈청 알부민, 90 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1mM CaCl2)70μl 내의 인간 CXCR4-감염 HEK293 세포 (5-10 μg 단백질/웰) 막을 20 μl의 시험 화합물과 10 μl의 [125I]-SDF-1(최종 농도150 pM)과 함께 U-바텀 분석 플레이트(코닝, 코닝, NY)에서 배양하였다. 실온에서 120분 후에, 반응혼합물을 유리 섬유플레이트 웰(80 μl/웰)로 옮겨 배양을 종료하고 진공으로 필터링하였다(멀티스크린 진공 매니포드, Millipore). 플레이트를 세척 버퍼(20 mM HEPES, pH 7.4 그리고 90 mM NaCl) 80 μl/웰로 4번 세척하였고 오버나잇으로 공기 건조하였다. 35 μl의 수퍼믹스 칵테일을 각 플레이트의 웰에 가한 후, 플레이트에 남은 방사능을 트리룩스 마이크로베타(퍼킨엘머, 보스톤, MA)로 계산하였다.
50개 시험 화합물이 20 nM 이하에서 IC50([125I]-SDF-1의 수용체로의 결합을 50%억제하는데 필요한 농도)을 나타냈고, 43개 시험 화합물이 20-100nM에서 IC50을 나타냈고, 21개 시험 화합물이 100-1000nM에서 IC50을 나타냈다.
실시예 155: 줄기 세포 가동화(mobilization)
5개 화합물의 줄기 세포 가동화 향상 효능을 다음과 같이 시험하였다:
각 화합물을 식염수에 녹였다. 용액은 각각 BALB/c 마우스에 정맥 내로 4 ml/kg로 투여되었다. 심장 천공에 의한 정맥 주사 후 1, 2, 3, 6, 18, 및 24 시에 전체 피를 수집하였다. 식염수를 투여한 마우스는 콘트롤로 사용하였다. 동일 그룹 (각 그룹의 N = 3) 의 혈액 샘플을 모아(pooled) 전체 백혈구 수를 트라이판 블루 배제(trypan blue exclusion)를 이용해 카운트하였다. 줄기 세포(CD34+)와 (CD133+)는 항체표면 스테이닝과 유동 혈구계산(flow cytometry, Beckman Coulter, Miami, FL)을 이용하여 측정하였다. 통계적 중요성은 일원변량분석(one-way ANOVA)를 통해 결정되었다. P 값이 <0.05이면 차이는 중요한 것으로 간주되었다.
결과는 모든 시험 화합물이 말초혈액내로의 CD34+조혈 줄기 세포와 CD133+내피용량-의존 방식(dose-dependent manner)으로 향상시킴을 나타내었다. 단일 주입 후 1~3시간 내에, 화합물은 순환 CD34+세포를 6.2-14.5 배로 증가시켰고 순환 CD133+세포를 5.2-10.7 배 증가시켰다.
실시예 156: 줄기 세포와 내피 전구 세포 가동화의 시너지 효과
줄기세포와 내피전구세포의 가동화에 있어 G-CSF 단독 효능과 G-CSF와 시험 화합물의 조합 효능을 실시예 155와 유사한 방법으로 시험하였다. 결과는 조합이 CD34+ 가동화의 향상에 시너지 효과를 발휘함을 나타낸다. 순환 CD34+는 약 18.5까지 증가하였고 순환 CD133+는 약 64.2 배까지 증가하였다.
실시예 157: 산소-유도 망막증 (당뇨병 망막증 모델)
강한 망막혈관형성(robust retinal angiogenesis)을 유도하기 위해 새로 태어난 쥐를 태어나서 14일까지 24시간 사이클로 50%산소 공기와 10%산소 공기에 교대로 놓았다. 이들 쥐는 당뇨병 망막증 모델로 사용되었다.
시험 화합물을 물에 녹였다. 0.1-10 μM 농도의 용액을 유리체내 주사(intravitreal injection, 2 μl/눈)를 통해 쥐에 투여하였다. 시험 화합물을 주사하지 않거나 비클이 주입된 산소유도망막증 쥐는 콘트롤로 사용하였다. 모든 쥐를 희생 6일 전에 보통 공기하에 두었다. 신혈관형성은 ADP아제 조직화학과 컴퓨터-지원 이미지 분석 기술을 통해 평가하였다.
결과는 시험 화합물이 망막 혈관 신생을 효과적으로 억제한다고 나타났다.
실시예 158: 맥락막 신혈관형성 (연령-관련 황반 변성 모델)
4-6주 된, 수컷 C57BL/6J 마우스의 브루크(Bruch) 막을 레이저-유도 파열하여 맥락막신혈관형성(CNV)을 발생시켰다. 핸드-헬드 커버 슬라이드를 접촉 렌즈로 하여, 슬릿-램프에 장착된 아르곤 레이저 광응고 장치(photocoagulator, 532 nm)를 사용하여 망막 중앙-주변(mid-periphery)의 시신경유두(optic nerve head)주위에 집중된 4개의 손상을 만들었다(50 μm 스팟 사이즈, 0.07 초 지속, 260 mW). 시험 화합물을 물에 녹였다. 1에서 100 μM 농도의 용액을 레이저 처리 후 즉시 유리체내 주사(1 또는 2 μl/눈)를 통해 CNV마우스에 투여하였다. 시험화합물 처리없는 CNV 마우스를 콘트롤로 사용하였다. 레이저 처리 후 14일에 모든 마우스를 희생시키고 컴퓨터-지원 이미지 분석을 통한 형광성 오염 맥락막-공막-RPE 플랫-마운트를 이용해 브루크막 파열 사이트에서의 CNV성장을 평가하였다.
결과는 시험 화합물이 콘트롤에 비해 신혈관형성 영역을 34%-59%감소시킴을 보여준다.
실시예 159: 사지(Limb) 허혈 모델
사지 허혈 모델을 이용하여 3가지 화합물의 허혈 치료 효능을 시험하였다.
다음과 같이 각 BALB/c 마우스의 왼쪽 뒷다리에 허혈을 유도하였다: 대퇴부 동맥을 결찰하고 0.20-0.30 cm 길이로 결찰부와 가까운(proximal) 곳과 먼(distal) 곳의 2곳에서 가로로 쪼갰다. 눈에 보이고 결찰부에서 먼 큰 혈관도 가로로 쪼갰다.
각 화합물을 식염수에 녹이고 사지 허혈 마우스에 수술 후 4일과 8일에 정맥 내로 0.5 mg/kg부터 최대 내용성 투여량까지의 투여량으로 투여했다. 반대편 오른쪽 뒷다리와 식염수를 투여한 마우스는 콘트롤로 사용하였다. 동물에 대하여 매주 3번 두개의 반정량적 허혈 인덱스를 관찰하였다. 혈액의 플럭스(혈액/(면적×시간)을 탐지하는 레이저 도플러 이매저(laser Doppler imager, PeriScan PIM II)를 사용하여 수술 후 1, 7, 14, 21 및 28일에 혈류 복원을 측정하였다. 추가로, 근육강도를 디지털 그립 강도 미터(0167-005L, 콜럼버스 인스트루먼트)를 이용하여 측정하였다. 수술 후 18일에 희생시킨 후 바로 수집한 다리 근육에서의 새로운 혈관 형성을 평가하였다. 모세관 밀도 분석을 위해, CD31면역조직화학 스테이닝을 실시하였다. 10개 필드 내의 양성-스테이닝된 신규-형성 내피 세포를 현미경으로 카운트하고, 데이터를 양성세포/고출력 필드로 표시하였다. 통계학적 중요성은 일원변량분석(one-way ANOVA)을 통해 결정하였다. P 값이 <0.05이면 차이는 중요한 것으로 간주하였다.
모든 시험 화합물이 사지 기능, 외관, 및 근육강도를 향상시키고 혈류를 복원시키고 신규 혈관을 증가시키는데 효능을 보였다.
다른 실시예
본 명세서에 개시된 모든 특징은 다양한 조합으로 결합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 특징은 동일한, 동등한 또는 유사한 목적의 다른 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 다르게 기술되지 않았다면, 개시된 각 특징은 동등 또는 유사 특징의 제네릭 의약품(generic series) 중의 예에 불과하다.
위 기재로부터, 당업자라면 본 발명의 핵심적인 특징을 쉽게 확인할 수 있으며, 그 정신과 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 사용 형태와 상황에 맞추어 본 발명을 다양하게 변화하거나 변형시킬 수 있다. 따라서 다른 실시예 또한 다음 청구범위의 범위 내에 속한다.

Claims (31)

  1. 다음 식의 화합물:
    Figure 112010073643828-pct00052

    여기서
    각 Q 와 U는 CH 또는 N, 단 Q 와 U의 적어도 하나는 N;
    X, Y, 및 Z 각각은, 독립적으로, C1 - 5알킬렌 또는 삭제;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5;
    n은 0, 1 또는 2;
    p는 1 또는 2;
    R1은 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORa,COORa,OC(O)Ra,C(O)Ra,C(O)NRaRb 또는 NRaRb;
    R2은 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬 또는 N(RcRd)로 선택적으로 치환된 C1-C10알킬이고;
    R3은, 독립적으로, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORe, COORe, OC(O)Re, C(O)Re, C(O)NReRf 또는 NReRf;또는 R3는 R3가 부착되어 있는 링의 두 탄소원자에 붙어 있는 C1 - 5알킬렌 또는 R3가 부착되어 있는 링의 한 탄소원자에 붙어 있는 C2 - 8알킬렌; 및
    R4는 P(=O)(ORg)(ORi),P(=O)(NHRg)(ORi),P(=O)(NRg)(NRi),S(=O)2ORg 또는 S(=O)2Rg;
    여기서 Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg 및 Ri 각각은 독립적으로, H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)R이고, R 은 H, C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 Ra 및 Rb는 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고, Rc 및 Rd는 링크되어 함께 C2-8알킬렌을 형성하고, Re 및 Rf는 링크되어 함께 C2 - 8알킬렌을 형성하고 Rg 및 Ri는 링크되어 함께 C1 - 5알킬렌을 형성한다.
  2. 1항에서,
    Q는 CH 또는 N 이고 U 는 N인 화합물.
  3. 1항에서,
    X는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고 p는 1인 화합물.
  4. 1항에서,
    Y는 -CH2- 또는 삭제이고 Z는 -CH2-인 화합물.
  5. 1항에서,
    R2는 N(RcRd)치환된 C1 - 5알킬인 화합물.
  6. 5항에서,
    R2는 -CH2CH2CH2-N(RcRd),여기서 Rc는 H 이고 Rd는 C1-C10알킬, C3-C20사이클로알킬, C1-C20헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 또는 Rc 및 Rd는 링크되어 함께 C4 - 6알킬렌을 형성하는 화합물.
  7. 1항에서,
    m은 0, 1 또는 2; n 은 1 또는 2; R1은 NH2;및 R3는 C1-C3알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORe 또는 C(O)NReRf;또는 R3는 R3가 부착된 링의 두 탄소원자에 붙어 있는 C1 - 2알킬렌 또는 R3가 부착된 링의 한 탄소원자에 붙어 있는 C2 - 5알킬렌인 화합물.
  8. 1항에서,
    R4는 P(=O)(OH)2,P(=O)(OH)(OCH2CH3),P(=O)(OCH2CH3)2,
    Figure 112010073643828-pct00053
    ,
    Figure 112010073643828-pct00054
    , S(=O)2OH,S(=O)2CH3 또는 S(=O)2Ph인 화합물.
  9. 8항에서,
    m은 0, 1 또는 2; n은 1; p는 1; X는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-; Y는 -CH2- 또는 삭제이고 Z는 -CH2-;R1은 NH2;R2는 N(RcRd) 치환된 C1-5알킬; 그리고 R3는 C1-C3알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, ORe 또는 C(O)NReRf;또는 R3는 R3가 부착된 링의 두 탄소원자에 붙어 있는 C1-2알킬렌 또는 R3가 부착된 링의 한 탄소원자에 붙어 있는 C2-5알킬렌인 화합물.
  10. 1항에서,
    화합물은 다음 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
    Figure 112014113983677-pct00059

    Figure 112014113983677-pct00060

    Figure 112014113983677-pct00061

    Figure 112014113983677-pct00062

    Figure 112014113983677-pct00063

    Figure 112014113983677-pct00064
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