JP6529575B2 - 置換オキセタンおよびそれらのカテプシンcの阻害薬としての使用 - Google Patents
置換オキセタンおよびそれらのカテプシンcの阻害薬としての使用 Download PDFInfo
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Description
国際公開第2009074829号および国際公開第2010142985号にも、喘息、COPDまたはアレルギー性鼻炎を治療するためのジペプチジルペプチダーゼI(DPPI)阻害薬としてのペプチジルニトリル阻害薬が開示されている。
Aは式(a)または(b)の基を表し、
Yは、−(CH2)m−または=CH−(CH2)n−のうちから選択され、
Jは−(CH2)o−を表し、
YおよびJは、結合または−(CH2)p−によって連結していてもよく、
m、n、oは互いに独立して、1、2、3または4を表し、
pは1または2を表し、
GはNまたは−CH−を表し、
L1、L2、L3、L4は互いに独立して、−CH2−または−CH2−CH2−を表し、
*は、式Iのフェニル基への結合点を示し、
**は、式Iのオキセタン基への結合点を示す。
Aは式(a.I)の基を表し、
XはNまたは−CH−を表し、
R1、R2、R3、R4は互いに独立してHを表し、あるいはR1とR3、R1とR4、R2とR3、R2とR4のうちから選択される1対が一緒に(−CH2−)または−CH2−CH2−を表してもよい。
Aは式(a.II)の基を表し、
XはNまたは−CH−を表し、
q、sは互いに独立して、0、1または2を表し、
t、rは互いに独立して、1または2を表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、Cyは式Cy1の基を表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、Cyは式Cy2の基を表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、Aは式(a)の基を表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、Aは式(b)の基を表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、XはNまたはCHを表す。
特に好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、XはNを表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、Yは−(CH2)2−を表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、Jは−(CH2)2−または−(CH2)3−を表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、YおよびJは、結合または−(CH2)p−によって連結しており、より好ましくはYおよびJが結合または−(CH2)2−によって連結している。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、GはNを表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、mは2または3を表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、nは1を表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、oは2または3を表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、pは2を表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、q、r、s、tは1を表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、L1、L2、L3、L4は−CH2−を表す。
好ましいのは、上記の式Iの化合物であり、式中、R1、R2、R3およびR4のうちの2つの置換基は互いに独立してHを表し、R1とR3、R1とR4、R2とR3、R2とR4のうちから選択される1対が一緒に−CH2−または−CH2−CH2−、好ましくは−CH2−CH2−を表す。
特に好ましいのは、式Iの化合物であり、式中、CyはCy1を表し、Aは、式(1)〜(12)のうちから選択される基を表す。
特に好ましいのは、式Iの化合物であり、式中、化合物は、例1、2、3、5、7および16からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、医薬品として使用するための式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、DPPI活性阻害薬が治療ベネフィットを示す疾患の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に治療上または予防上有効量の式Iの化合物を投与するステップを含む方法である。
本発明の別の実施形態は、式Iの化合物に加えて、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4−阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR−阻害薬、CRTH2阻害薬、5−LO−阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、CCR9拮抗薬およびSYK−阻害薬、NE−阻害薬、MMP9阻害薬およびMMP12阻害薬からなる群から選択される薬学的に活性な化合物、また2または3種の活性物質の組合せを含む薬学的組成物である。
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示内容および文脈を考慮に入れて当業者であれば与えるはずの意味が与えられるべきである。しかし、本明細書では、別段の指定のない限り、以下の用語には指示された意味があり、以下の慣例が守られている。
以下に定義される基(group)、基(radical)、または部分において、炭素原子の数は基に先行して指定されることが多く、例えばC1-6−アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基(groupまたはradical)を意味する。
あるいは、「*」は化学エンティティー内において、結合部位、すなわち結合点を示す。「**」は化学エンティティー内において、式Iのオキセタン基への結合部位、すなわち結合点を示す。
本発明の化合物が化学名の形および式で描かれている場合に、何らかの相違がある場合は、式が優先するものとする。部分式においては、定義されたコア分子に連結している結合を示すのに星印を使用することができる。
以下の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されてもよく、いずれの場合にも互いに独立して、上記の意味の1つを有する。
具体的な指摘のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体、幾何異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体など)およびそれらのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体を異なる割合で含む混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合、前述の形のいずれかの混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含めて、塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めて、例えば水和物などのそれらの溶媒和物を包含するものとする。
「C1-n−アルキル」という用語は、式中、nが2、3、4、5または6から選択される整数であり、単独でまたは別の基と組み合わせて、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分枝状または線状の炭化水素基を表す。例えば、C1-5−アルキルという用語は、下記の基を包含する。H3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−
一般合成法
本発明は式Iの化合物を作製する方法も提供する。すべての方法において、別段の指定がない限り、Aは本明細書の以上に記載された本発明の式IにおけるAの意味を有するものとする。
式中、連結点が炭素である場合、VIの前駆体のケトン基をいずれのレベルにおいてもトリフルオロメタンスルホニル基(X2=OTf)に変換することができる。特に、VIの前駆体化合物(X2=Oである)を、有機塩基、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下、適切な無水溶媒、例えばTHF中で、例えばN,N−ビス−(トリフルオロメタンスルホニル)アニリンと反応させることによって、対応するエノールの適切なトリフレート(X2=OTf)に変える。
これらを、スキーム1に記載されている反応手順と類似している式XXの化合物(式中、PG2は保護基(例えば、ベンジルまたはベンジルカルバメート)の(遷移)金属触媒反応において反応させて、式XIの化合物を得ることができる。
これらを、スキーム1に記載されている反応手順と類似している式VIの化合物の(遷移)金属触媒反応において反応させて、式XVIIIの化合物を得ることができる。
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceに記載されている。例えば、tert−ブトキシカルボニルの脱保護については、トリフルオロ酢酸などの酸をアセトニトリルなどの適当な溶媒中で使用して、式XIXの化合物を得ることができる。
以下は、一般合成スキーム、例、および当技術分野における公知方法で作製することができる本発明の代表的な化合物である。出発物質および中間体は市販品であり、またABCR、ACROS、ACTIVATE、ALDRICH、APAC、APOLLO SCIENTIFIC、AQUILA PHARMA、ARK PHARMA、CHEM−IMPEX、ENAMINE、FLUKA、GOLDENBRIDGE、MERCK、NETCHEM、WUXIのカタログから購入され、あるいは文献に従ってまたは以下に「出発物質/エダクト(eductの合成)」で述べるように合成された。
下記の化合物の液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)の保持時間および測定データm/zは以下の方法の1つで得られる。
方法A
(1S,2S,4R)−N−[(1S)−1−シアノ−2−[2−フルオロ−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル]エチル]−3−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドの合成
(例1)
R1(3.59g、14.88mmol)に、DIPEA(6.4mL、37.44mmol)、HATU(6.22g、16.37mmol)およびDMF(10mL)を添加し、室温で1時間撹拌する。R2(4.32g、14.88mmol)のDMF(10ml)溶液を添加し、室温で撹拌する。反応混合物をジクロロメタン(500mL)で希釈し、水、1mol/L塩酸、水、炭酸カリウム溶液(5%)、水および塩水で抽出する。有機層をMgSO4で脱水し、真空中で濃縮する。残渣をアセトニトリルで粉末にし、沈殿物を濾取する。母液を真空中で濃縮し、残渣をアセトニトリルで粉末にし、沈殿物を濾取する。単離された沈殿物を合わせる。
収率69% m/z 514 [M+H]+, rt 1.31分, LC-MS法 V011_S01
ステップ2:中間体I−1.2.1の合成
反応容器をアルゴンでパージする。I−1.1(4.5g、8.77mmol)、R6(2.2g、9.74mmol)、酢酸カリウム(2.6g、26.49mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの複合体(1:1)(145mg、0.18mmol)をアルゴンでパージする。ジオキサン(40mL)を添加し、80℃で20時間撹拌する。反応混合物をジオキサンで希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮する。粗残渣を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で抽出する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。残渣をアセトニトリルから結晶化させて、表1に示すI−1.2を得る。収率49%。
収率30% m/z 432 [M+H]+, rt 0.56分, LC-MS法 X018_S01
ジクロロメタン(4mL)中のI−1.2.1(130mg、0.30mmol)に、TEA(0.065mL、0.47mmol)、R8(70mg、0.39mmol)、酢酸銅(II)(82mg、0.45mmol)およびモレキュラーシーブを添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。メタノール中の7Nアンモニアを添加し、真空中で濃縮する。残渣を逆相HPLCで精製する。
収率34% m/z 528 [M+H]+, rt 1.11分, LC-MS法 V011_S01.
アセトニトリル中のI−1.3(54mg、0.10mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(75mg、0.39mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をアンモニアで塩基性にし、逆相HPLCで精製する。
収率69% m/z 428 [M+H]+, rt 0.60分, LC-MS法 004_CA05.
(1S,2S,4R)−N−[(1S)−1−シアノ−2−[2−フルオロ−4−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]フェニル]エチル]−3−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドの合成
(例4)
I−1.2.1(170mg、0.39mmol)、R12(125mg、0.44mmol)、炭酸ナトリウム溶液(2mol/L、0.59mL、1.18mmol)、ジオキサン(5mL)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(28.84mg、0.039mmol)の混合物をアルゴンでパージし、80℃で3時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、水で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、真空中で濃縮する。粗残渣を逆相HPLCで精製する。
収率68% m/z 525 [M+H]+, rt 0.68分, LC-MS法 X011_S03.
アセトニトリル中のI−2.1(135mg、0.26mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(150mg、0.79mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をアンモニアで塩基性にし、逆相HPLCで精製する。
収率95% m/z 425 [M+H]+, rt 0.58分, LC-MS法 X011_S03.
(1S,2S,4R)−N−[(1S)−1−シアノ−2−[2−フルオロ−4−[5−(オキセタン−3−イル)−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル]フェニル]エチル]−3−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドの合成
(例5)
ジクロロメタン(695mL)中のR13(48.31g、200.30mmol)に、DIPEA(77.67g、600.90mmol)およびTBTU(70.74g、220.33mmol)を添加し、室温で30分間撹拌する。R1(59.6g、200.30mmol)を添加し、室温で3時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、メチル−THFに溶解し1mol/L塩酸、1mol/L水酸化ナトリウムおよび塩水で抽出する。有機層をMgSO4で脱水し、真空中で濃縮する。
収率>95% m/z 484 [M+H]+
反応容器をアルゴンでパージする。ジオキサン(100mL)中のI−3.1(12.0g、24.78mmol)、R6(6.72g、29.73mmol)、酢酸カリウム(7.3g、74.33mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの複合体(1:1)(809.29mg、0.99mmol)を80℃で20時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび半飽和塩化ナトリウム溶液で希釈する。水相を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせて、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮する。粗残渣をアセトニトリル(20mL)で希釈し、室温で2日にわたって放置し、濃縮し、ジエチルエーテルから再結晶化して、表3に示すI−3.2を得る。収率74%。
収率20% m/z 450 [M+H]+, rt 0.65分, LC-MS法 V011_S01
ジクロロメタン(70mL)中のI−3.2.1(1.5g、3.34mmol)に、TEA(0.74mL、5.34mmol)、R16(0.99g、4.01mmol)、酢酸銅(II)(970.27mg、5.34mmol)およびモレキュラーシーブを添加する。反応混合物を室温で2日にわたって撹拌する。アンモニアを添加し、有機層を真空中で濃縮する。残渣を逆相HPLCで精製する。
収率18% m/z 650 [M+H]+, rt 0.77分, LC-MS法 X018_S02.
PG=ベンジルカルバメートの場合
酢酸エチル(20mL)およびメタノール(10mL)中のI−3.3(390mg、0.60mmol)に、Pd/C 10%(50mg)を添加し、水素(50psi)下に室温で5.5時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。
収率99% m/z 516 [M+H]+, rt 0.43分, LC-MS法 X018_S02.
反応条件は異なる。溶媒はメタノールであり、反応時間は室温で29時間であり、粗残渣を逆相HPLCで精製する。
ジクロロメタン中のI−3.4(60mg、0.12mmol)に、R10(10.84μl、0.16mmol)および酢酸(6.66μl、0.12mmol)を添加し、室温で1時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(46.73mg、0.21mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。
収率>95% m/z 572 [M+H]+, rt 1.02分, LC-MS法 V011_S01.
ジクロロメタン(7mL)中のI−3.5(67mg、0.12mmol)に、R5(69.82mg、0.29mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相HPLCで精製する。
収率69% m/z 554 [M+H]+, rt 1.14分, LC-MS法 V011_S01.
アセトニトリル(3mL)中のI−3.6(45mg、0.08mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(54.11mg、0.28mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をアンモニア(25%)で塩基性にし、逆相HPLCで精製する。
収率48% m/z 454 [M+H]+, rt 0.76分, LC-MS法 003_CA04
(1S,2S,4R)−N−[(1S)−1−シアノ−2−[2−フルオロ−4−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]フェニル]エチル]−3−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドの合成
(例10)
I−3.2.1(500mg、1.11mmol)、R12(350mg、1.22mmol)、炭酸ナトリウム溶液(2mol/L、1.67mL、3.34mmol)、ジオキサン(10mL)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(81.43mg、0.11mmol)の混合物をアルゴンでパージし、80℃で3時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、水で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、真空中で濃縮する。粗残渣を逆相HPLCで精製する。
収率63% m/z 543 [M+H]+, rt 0.60分, LC-MS法 X011_S03.
メタノール(25mL)中のI−4.1(375mg、0.69mmol)に、Pd/C(100mg)を添加し、水素(50psi)下に50℃で4時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。
収率98% m/z 545 [M+H]+, rt 0.60分, LC-MS法 X011_S03.
ジクロロメタン(25mL)中のI−4.2(375mg、0.69mmol)に、R5(260mg、1.09mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、逆相HPLCで精製する。
収率85% m/z 527 [M+H]+, rt 0.68分, LC-MS法 X011_S03.
アセトニトリル中のI−4.3(300mg、0.57mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(330mg、1.74mmol)を添加し、50℃で1.5時間撹拌する。反応混合物をアンモニアで塩基性にし、逆相HPLCで精製する。
収率77% m/z 427 [M+H]+, rt 0.61分, LC-MS法 X011_S03.
反応は、アルゴン雰囲気下で実施される。
I−3.2.1(1.0g、2.23mmol)、R12.1(795mg、2.47mmol)、炭酸ナトリウム溶液(2mol/L、2.23mL、4.45mmol)、ジオキサン(20mL)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(162.86mg、0.22mmol)の混合物を80℃で30分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮する。粗残渣を逆相HPLCで精製する。
収率46% m/z 577 [M+H]+, rt 0.50分, LC-MS法 X018_S02.
メタノール(10mL)中のI−4.1.1(550mg、0.95mmol)に、Pd/C 10%(60mg)を添加し、水素(50psi)下に室温で44時間、さらに50℃で6時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。
収率91% m/z 489 [M+H]+, rt 0.44分, LC-MS法 X018_S02.
ジクロロメタン中のI−4.2.1(110mg、0.23mmol)に、R10(24.34mg、0.34mmol)および酢酸(12.88μl、0.23mmol)を添加し、室温で1時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(85.39mg、0.38mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。
収率99% m/z 545 [M+H]+, rt 0.43分, LC-MS法 X018_S02.
ジクロロメタン(7mL)中のI−4.2.1.1(135mg、0.25mmol)に、R5(147.67mg、0.62mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相HPLCで精製する。
収率46% m/z 527 [M+H]+, rt 0.48分, LC-MS法 X018_S02.
アセトニトリル(3mL)中のI−4.3.1(60mg、0.11mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(75.85mg、0.40mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をアンモニア(25%)で塩基性にし、逆相HPLCで精製する。
収率68% m/z 427 [M+H]+, rt 0.67分, LC-MS法 004_CA05
N−[(1S)−1−シアノ−2−[2−フルオロ−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル]エチル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミドの合成
(例15)
R13(1.0g、3.36mmol)に、DIPEA(0.6mL、3.36mmol)、R4(1.1g、5.04mmol)およびジクロロメタン(15mL)を添加し、室温で8時間撹拌する。溶媒を真空除去する。ジエチルエーテルを添加し、混合物を15mLのHCl(0.5mol/L)で洗浄し、40℃で10分間撹拌し、室温まで冷却し、沈殿物を濾取する。
収率85% m/z 361/363 [M+H]+
ジクロロメタン(25mL)中のI−5.1.1(1.0g、2.85mmol)に、R5(1.4g、5.74mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相HPLCで精製する。
収率97% m/z 341/342 [M+H]+, rt 0.70分, LC-MS法 X011_S03.
反応容器をアルゴンでパージする。I−5.2.1(3.0g、8.74mmol)、R6(2.2g、9.74mmol)、酢酸カリウム(2.6g、26.49mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタン(1:1)(143mg、0.18mmol)との複合体をアルゴンでパージする。ジオキサン(150mL)を添加し、80℃で16時間撹拌する。反応混合物をジオキサンで希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮する。粗残渣を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で抽出する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を逆相HPLCで精製する。
収率79% m/z 309 [M+H]+, rt 0.48分, LC-MS法 X012_S01.
ジクロロメタン(15mL)中のI−5.3.1(125mg、0.40mmol)に、TEA(0.08mL、0.57mmol)、R8(67mg、0.47mmol)、酢酸銅(II)(105mg、0.58mmol)およびモレキュラーシーブを添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。メタノール中の7Nアンモニアを添加し、真空中で濃縮する。残渣を逆相HPLCで精製する。
収率16% m/z 405 [M+H]+, rt 0.58分, LC-MS法 X011_S03.
アセトニトリル中のI−5.4.1(27mg、0.07mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(50mg、0.26mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をアンモニアで塩基性にし、逆相HPLCで精製する。
収率49% m/z 305 [M+H]+, rt 0.37分, LC-MS法 X011_S03
R14(88mg、0.34mmol)に、ジクロロメタン(2mL)、N−メチル−モルホリン(126μL、1.10mmol)を添加する。混合物を0℃まで冷却し、I−5.5.1(70mg、0.23mmol)およびPPA(268μL、DMF中50%)を添加し、50℃で17時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相HPLCで精製する。
収率64% m/z 442 [M+H]+, rt 0.51分, LC-MS法 X011_S03.
(1S,2S,4R)−3−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(R1)の合成
化合物は市販品であり、またはTararov et al, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002), 25-28と類似して、合成することができる。
R27(トルエン中の(50%)市販溶液)(100g、48.98mmol)のトルエン(200ml)溶液に、室温でR28(59.35g、48.98mmol)を滴下し、続いてトルエン(200mL)ですすぐ。反応混合物を浴温50℃にて真空中で濃縮する。生成物は、さらに精製することなく使用する。
収率>95% m/z 206 [M+H]+
I−6.1(194g、945.18mmol)のジクロロメタン(1800mL)溶液を−16℃まで冷却する。TFA(73mL、945.18mmol)を滴下する。R29(68.73g、1.04mol)(ジシクロペンタジエンから新たに蒸留したもの)を約−30℃で滴下する。反応混合物を−35℃〜−40℃で1時間、さらに室温で一晩撹拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム(200g)の水(2L)溶液にゆっくり注ぎ込み、室温で1時間撹拌する。有機層を半飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮する。
収率87% m/z 272 [M+H]+
I−6.2(220g、810.75mmol)のイソプロパノール(1100mL)溶液に、ラネーニッケル(22g)を添加し、50psiの水素雰囲気下に室温で約3時間反応させる。触媒を濾取し、溶液を真空中で濃縮し、残渣を10mol/L塩酸のエタノール溶液(90mL)およびTBMEで粉末にする。沈殿物を濾取し、乾燥する。生成物をイソプロパノールおよびTBMEから再結晶する。
収率41% m/z 274 [M+H]+
I−6.3(100g、322.76mmol)のエタノール(1000mL)溶液に、10%Pd/C(10g)を添加し、50バールの水素雰囲気下に室温で反応させる。触媒を濾取し、溶液を真空中で濃縮する。
収率>95% m/z 170 [M+H]+
THF(500mL)中のI−6.4(69g、335.47mmol)に、トリエチルアミン(119.16ml、848.74mmol)および水(10mL)を添加する。R4(76.88g、352.24mmol)を添加し、得られた混合物を室温で46時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。トルエンを残渣に添加し、続いて水、1N KHSO4溶液および水で抽出した後、有機層を真空中で濃縮する。
収率>95% m/z 270 [M+H]+
アセトン(500ml)中のI−6.5(95g、352.72mmol)、水(280ml)および水酸化リチウム(16.89g、705.44mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。アセトンを真空中で濃縮する。沈殿物を濾取し、濾液をTBMEで抽出する。4N塩酸を添加することによって、水相をpH 2.5に調整し、直ちにTBMEで抽出する。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、体積が200mLになるように真空中で濃縮する。メチルシクロヘキサン(500mL)を添加し、TBMEを真空中で濃縮し、−12℃まで冷却する。沈殿物を濾取し、n−ヘプタンで洗浄し、真空オーブン中45℃で乾燥する。収率87%, m/z 242 [M+H]+
(2S)−2−アミノ−3−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)プロパンニトリル(R2)の合成
ジオキサン中のR3(15.00g、43.41mmol)に、R4(10.42g、47.75mmol)および炭酸ナトリウム溶液(2mol/L、22.79mL、45.58mmol)を添加し、室温で2晩にわたって撹拌する。R4(1.90g、8.68mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。クエン酸水溶液(10%)を添加することによって、反応混合物のpH値を4〜5に調整し、その後酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮する。
収率98% m/z 410 [M+H]+, rt 1.21分, LC-MS法 V012_S01
DMF中のI−7.1(23.24g、56.80mmol)に、N−エチルモルホリン(9.81g、85.19mmol)およびTBTU(18.24g、56.80mmol)を添加し、室温で0.5時間撹拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、アンモニア水(32%、5.48g、102.86mmol)を滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水(500mL)に注ぎ込む。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、50℃で真空乾燥する。
収率78% m/z 409 [M+H]+, rt 1.05分, LC-MS法 V011_S01
反応は、アルゴン雰囲気下で実施される。
ジクロロメタン中のI−7.2(14.97g、36.67mmol)に、R5(17.48g、73.35mmol)のジクロロメタン溶液を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で抽出する。有機層をMgSO4で脱水し、真空中で濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)で精製する。
収率79% m/z 391 [M+H]+, rt 1.29分, LC-MS法 V012_S01
アセトニトリル(150mL)中のI−7.3(6.0g、15.38mmol)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(3.98g、20.91mmol)を添加し、室温で撹拌する。沈殿物を濾取し、酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機層を真空中で濃縮し、酢酸エチルに再び溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機層をMgSO4で脱水し、真空中で濃縮する。
収率72% m/z 291 [M+H]+, rt 1.01分, LC-MS法 V011_S01
反応は窒素中で実施される。THF(5mL)中のR9(300mg、1.21mmol)に、R10(95.60mg、1.33mmol)および酢酸ナトリウム(148.40mg、1.81mmol)を添加し、室温で0.5時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(349.78mg、1.57mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮する。粗残渣を逆相HPLCで精製する。
収率36% m/z 269 [M+H]+
ジクロロメタン(3mL)中のI−8.1(116mg、0.43mmol)に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を添加し、室温で1時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化する。
収率78% m/z 169 [M+H]+, rt 0.20分, LC-MS法 X011_S03
ジクロロメタン(25mL)中のI−8.1.2(1.0g、6.36mmol)に、デス−マーチンペルヨージナン(3.25g、7.66mmol)を添加し、室温で2日にわたって撹拌する。沈殿物を濾取し、濾液を濃縮する。粗残渣をALOX/N(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル 2:3)で精製する。収率55%。
反応は、アルゴン雰囲気下で実施される。I−9.1(540mg、3.48mmol)をTHFに溶解し、−78℃まで冷却する。THF中の1mol/Lリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.2mL、4.20mmol)を滴下し、さらに2時間撹拌する。N,N−ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アニリン(1.37g、3.84mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温に戻らせる。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。粗残渣をアミノ相カートリッジ(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)で濾過する。
収率63% m/z 288 [M+H]+
反応は、窒素雰囲気下で実施される。R15(48.32g、162.56mmol)をメチル−THF(90mL)に溶解し、−10℃まで冷却する。1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(18.72g、162.56mmol)を滴下し、続いてメチル−THF(15mL)ですすぐ。その後、R14(30.0g、147.78mmol)のメチル−THF(150mL)溶液を−5℃で滴下し、続いてメチル−THF(45mL)ですすぐ。反応混合物を−10℃で45分間撹拌し、次いで約1.5時間の間に20℃まで加温し、水(150mL)およびトルエン(150mL)で希釈する。有機層を水で洗浄し、真空中で濃縮する。粗残渣をシクロヘキサンから再結晶し、真空オーブン中50℃で乾燥する。
収率87% m/z 374 [M+H]+
メタノール(225mL)中のI−10.1(45.0g、120.26mmol)を約30℃においてアルゴンでパージする。油浴を外し、(+)−1,2−ビス((2S,5S)−2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)Rh(I)トリフレート(86.9mg、0.12mmol)を添加し、30℃においてアルゴンで再びパージする。反応混合物を水素下(40バール)に40℃で4時間撹拌する。反応混合物を冷却し、シリカゲル濾過し、続いて活性炭濾過する。濾液を真空中で濃縮する。粗残渣を水浴(50℃)中でメタノール(225mL)に溶解する。溶液を約30℃においてアルゴンでパージし、(+)−1,2−ビス((2S,5S)−2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)Rh(I)トリフレート(434.50mg、0.60mmol)を添加し、アルゴンで再びパージする。反応混合物を水素下(40バール)に40℃で約2時間撹拌する。
反応混合物を冷却し、活性炭濾過する。濾液を真空中で濃縮する。
収率92% m/z 376 [M+H]+
I−10.2(41.3g、109.78mmol)を50℃でメタノール(150mL)に溶解する。塩化カルシウム(12.18g、109.78mmol)およびメタノール中の7Nアンモニア(122.17g、1.1mol)を約20℃で添加し、6時間撹拌する。水(250mL)を滴下し、沈殿物を濾取し、50℃で乾燥する。
収率88% m/z 361 [M+H]+
ジクロロメタン(550mL)中のI−10.3(63.2g、174.97mmol)に、ジオキサン中の塩酸(4mol/L、218.71mL、874.85mmol)を滴下し、ジクロロメタン(150mL)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、tert−ブチルメチルエーテル(550mL)で希釈し、さらに3.5時間撹拌し、沈殿物を濾取し、乾燥する。
収率>95% m/z 261 [M+H]+
ジクロロメタン(100mL)およびTEA(3.55mL、25.44mmol)中のR17(4.5g、21.20mmol)を0℃まで冷却し、R18(3.78mL、25.44mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下する。反応混合物を室温に戻らせ、さらに1時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび炭酸カリウム溶液(5%)で希釈する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。粗残渣を逆相HPLCで精製する。
収率85% m/z 347 [M+H]+, rt 0.74分, LC-MS法 X018_S02
ジオキサン(60mL)中のI−11.1(6.05g、17.46mmol)に、ジオキサン中の塩酸(4mol/L、17.46mL、69.86mmol)を添加し、室温で18時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。水相をジクロロメタン/イソプロパノール9:1混合物で抽出する。有機層を合わせて、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮する。
収率100% m/z 247 [M+H]+, rt 0.35分, LC-MS法 X018_S02
ジクロロメタン(200mL)中のR20(6.0g、28.26mmol)に、R21(3.16mL、31.09mmol)および酢酸(1.62mL、28.26mmol)を添加し、室温で1時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.46g、42.40mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。
収率100% m/z 303 [M+H]+, rt 1.34分, LC-MS法 V011_S01.
ジオキサン(150mL)中のI−12.1(8.4g、27.78mmol)に、ジオキサン中の塩酸(4mol/L、27.78mL、111.11mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで粉末にする。沈殿物を濾取し、アンモニア水(25%)に溶解し、ジクロロメタンおよびジクロロメタン/イソプロパノール9:1混合物で抽出する。有機層を合わせて、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮する。
収率88% m/z 203 [M+H]+, rt 0.89分, LC-MS法 V011_S01.
収率36% m/z 216 [M+H]+, rt 1.02分, LC-MS法 V011_S01.
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原理を説明する以下のさらに詳細な例から明らかになる。
材料:マイクロタイタープレート(Optiplate−384 F)はPerkinElmer社から購入した(Prod. No.10 6007270)。基質Gly−Arg−AMCはBiotrend社から購入した(Prod. No.808756 カスタムペプチド)。ウシ血清アルブミン(BSA;Prod. No.A3059)およびジチオスレイトール(DTT;Prod. No.D0632)はSigma社から購入した。TagZymeバッファーはRiedel−de−Haen社(Prod. No.04269)から、NaClはMerck社(Prod. No.1.06404.1000)から、モルホリノエタンスルホン酸(MES)はServa社(Prod. No.29834)から購入した。DPP1阻害薬Gly−Phe−DMKはMP Biomedicals 15社(Prod. No.03DK00625)から購入した。組換え型ヒトDPPIはProzymex社から購入した。他のすべての材料は最高級の市販品であった。
二重蒸留水5(4%DMSOを含有、最終DMSO濃度1%)中の被験化合物5μL(最終濃度0.1nM〜100μM)を、MESバッファー中の10μLのDPPI(最終濃度0.0125ng/μL)と混合し、10分間インキュベートした。次いで、MESバッファー中の5μLの基質(最終濃度50μM)を添加した。次いで、マイクロタイタープレートを室温で30分間インキュベートした。次いで、10MES−バッファー中の10μLのGly−Phe−DMK(最終濃度1μM)を添加することによって反応を止めた。Molecular Devices社のSpectraMax M5螢光リーダー(Ex 360nm、Em 460nm)またはEnvision螢光リーダー(Ex 355nm、Em 460nm)を使用して、ウェル中の蛍光を決定した。
各アッセイマイクロタイタープレートには、非阻害酵素活性の基準(100%対照;高値)として媒体対照(二重蒸留水中の1%DMSO+0.075% 15 BSA)を含むウェルおよび背景蛍光の対照(0%対照;低値)として阻害薬(二重蒸留水中のGly−Phe−DMK+1%DMSO+0.075%BSA、最終濃度1μM)を含むウェルが入っていた。
(RFU(試料)−RFU(背景))*100/(RFU(対照)−RFU(背景))
一般式Iの化合物を単独でまたは本発明による式Iの他の活性物質と組み合わせて使用することができる。一般式Iの化合物を他の薬理活性物質と組み合わせてもよい。こうした他の薬理活性物質としては、β2−アドレナリン受容体作動薬(短時間および長時間作用型)、抗コリン薬(短時間および長時間作用型)、抗炎症性ステロイド(経口および局所用コルチコステロイド)、クロモグリケート、メチルキサンチン、分離型グルココルチコイド模倣薬、PDE3阻害薬、PDE4−阻害薬、PDE7−阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR−阻害薬、ドーパミン作動薬、PAF拮抗薬、リポキシンA4誘導体、FPRL1モジュレーター、LTB4−受容体(BLT1、BLT2)拮抗薬、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、ヒスタミンH4受容体拮抗薬、二重ヒスタミンH1/H3−受容体拮抗薬、PI3−キナーゼ阻害薬、例えばLYN、LCK、SYK、ZAP−70、FYN、BTKまたはITKのような非受容体型チロシンキナーゼの阻害薬、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3またはSAPのようなMAPキナーゼの阻害薬、例えばIKK2キナーゼ阻害薬のようなNF−κBシグナル伝達経路の阻害薬、iNOS阻害薬、MRP4阻害薬、例えば5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬のようなロイコトリエン生合成阻害薬、cPLA2阻害薬、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害薬またはFLAP阻害薬、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、CRTH2拮抗薬、DP1−受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR1拮抗薬、CCR5拮抗薬、CCR6拮抗薬、CCR7拮抗薬、CCR8拮抗薬、CCR9拮抗薬、CCR30拮抗薬、CXCR3拮抗薬、CXCR4拮抗薬、CXCR2拮抗薬、CXCR1拮抗薬、CXCR5拮抗薬、CXCR6拮抗薬、CX3CR3拮抗薬、ニューロキニン(NK1、NK2)拮抗薬、スフィンゴシン1−リン酸受容体モジュレータ、スフィンゴシン1−リン酸リアーゼ阻害薬、例えばA2a−作動薬のようなアデノシン受容体モジュレーター、例えばP2X7阻害薬のようなプリン受容体(purinergic rezeptor)のモジュレータ、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)活性化剤、ブラジキニン(BK1、BK2)拮抗薬、TACE阻害剤、PPARγモジュレーター、ρ−キナーゼ阻害薬、インターロイキン1−β変換酵素(ICE)阻害薬、Toll様受容体(TLR)モジュレーター、HMG−CoA還元酵素阻害薬、VLA−4拮抗薬、ICAM−1阻害薬、SHIP作動薬、GABAA受容体拮抗薬、ENaC阻害薬、プロスタシン阻害薬、マトリプターゼ阻害薬、メラノコルチン受容体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)モジュレーター、CGRP拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、TNF 拮抗薬、抗TNF抗体、抗GM−CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL−1抗体、抗IL−2抗体、抗IL−4抗体、抗IL−5抗体、抗IL−13抗体、抗IL−4/IL−13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、ムコレギュレーター、免疫療法剤、気道腫脹に対して使用される化合物、咳に対して使用される化合物、VEGF阻害薬、NE阻害薬、MMP9阻害薬、MMP12阻害薬が挙げられるが、さらに2または3種の活性物質の組合せも挙げられる。
・β模倣薬とコルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬またはLTD4拮抗薬、
・抗コリン薬とβ模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬またはLTD4拮抗薬、
・コルチコステロイドとPDE4阻害薬、CRTH2阻害薬またはLTD4拮抗薬、
・PDE4阻害薬とCRTH2阻害薬またはLTD4拮抗薬、
・CRTH2阻害薬とLTD4拮抗薬。
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は医薬品として、特にジペプチジルペプチダーゼI活性の阻害薬として、活性を示し、したがって下記の治療で使用することができる。
2.皮膚:乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応;植物性皮膚炎および光線皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性蜂窩織炎と非染性蜂窩織炎;脂肪織炎;皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚がんおよび他の異形成病変;固定薬疹を含めて、薬物誘発性障害;
3.眼:眼瞼炎;通年性アレルギー性結膜炎および春季アレルギー性結膜炎を含めて、結膜炎;虹彩炎;前部ぶどう膜炎および後部ぶどう膜炎;脈絡膜炎;網膜に影響を及ぼす自己免疫障害、変性障害または炎症性障害;交感性眼炎を含めて、眼炎;サルコイドーシス;ウイルス性感染症、真菌感染症、および細菌感染症を含めて、感染症;
4.泌尿生殖器:間質性および糸球体腎炎を含めて、腎炎;ネフローゼ症候群;急性および慢性(間質性)膀胱炎ならびにハナー潰瘍を含めて、膀胱炎;急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰腟炎;パイロニー病;勃起不全(男性と女性の両方);
5.同種移植片拒絶:例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後または輸血後の急性および慢性の同種移植片拒絶;あるいは慢性移植片対宿主病;
6.関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー症候群を含めて、他の自己免疫性およびアレルギー性障害;
7.腫瘍:前立腺、胸部、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍、ならびにホジキン病や非ホジキンリンパ腫などの骨髄およびリンパ球増殖系に影響を及ぼす悪性腫瘍(白血病を含む)を含めて、一般的ながんの治療;転移性疾患および腫瘍再発、ならびに腫瘍随伴症候群の予防および治療;
8.感染症:陰部疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなどのウィルス性疾患;結核およびマイコバクテリウム・アビウム(mycobacterium avium)、ハンセン病などの細菌性疾患;真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carnii)、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症およびリーシュマニア症などの他の感染症;
9.痛み:カテプシンC欠損マウスによる最近の文献データは、痛覚においてカテプシンCを調節する役割を指摘している。したがって、カテプシンCの阻害薬は、慢性疼痛の様々な形、例えば炎症性または神経因性疼痛の臨床の現場でも有用であり得る。
本発明は、以下の事項を含んでいるとも言える。
[付記1]
式Iの化合物またはその塩。
I
(式中、
Cyは、式Cy1またはCy2の基を表し、
Aは、1または2個のN原子を含む5〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式のヘテロ環を表す)
[付記2]
Aが式(a)または(b)の基を表し、
Xが、N、−CH−および=C−のうちから選択され、
Yが、−(CH2)m−または=CH−(CH2)n−のうちから選択され、
Jが−(CH2)o−を表し、
YおよびJが、結合または−(CH2)p−によって連結していてもよく、
m、n、oが互いに独立して、1、2、3または4を表し、
pが1または2を表し、
GがNまたは−CH−を表し、
L1、L2、L3、L4が互いに独立して、−CH2−または−CH2−CH2−を表し、
*が、式Iのフェニル基への結合点を示し、
**が、式Iのオキセタン基への結合点を示す、
付記1に記載の式Iの化合物またはその塩。
[付記3]
Aが式(a.I)の基を表し、
(a.I)
XがNまたは−CH−を表し、
R1、R2、R3、R4が互いに独立してHを表し、あるいはR1とR3、R1とR4、R2とR3、R2とR4のうちから選択される1対が一緒に(−CH2−)または−CH2−CH2−を表してもよい、
付記1または2に記載の式Iの化合物またはその塩。
[付記4]
Aが式(a.II)の基を表し、
(a.II)
XがNまたは−CH−を表し、
q、sが互いに独立して、0、1または2を表し、
t、rが互いに独立して、1または2を表す、
付記1または2に記載の式Iの化合物またはその塩。
[付記5]
Aが式(b.I)の基を表し、
(b.I)
GがNまたは−CH−を表す、
付記1または2に記載の式Iの化合物またはその塩。
[付記6]
Aが、式(1)〜(12)のうちから選択される基を表す、
付記1または2に記載の式Iの化合物またはその塩。
[付記7]
医薬品として使用するための付記1から6のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[付記8]
喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチ、好中球性疾患、嚢胞性線維症(CF)、非CF気管支拡張症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ANCA関連血管炎、肺がん、気管支拡張症、肺気腫、慢性気管支炎、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)およびα1−アンチトリプシン欠損症(AATD)、肥満および関連炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝、肝脂肪症および炎症性または神経因性疼痛、外傷性脳傷害ならびに腹部大動脈瘤の治療のための医薬品として使用するための、付記1から6のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[付記9]
付記1から6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の1つもしくは複数またはその薬学的に活性な塩を含むことを特徴とする、薬学的組成物。
[付記10]
DPPI活性阻害薬が治療ベネフィットを示す疾患の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に、治療上または予防上有効量の付記1から6のいずれか1項に記載の式1の化合物を投与するステップを含む方法。
[付記11]
付記1から6のいずれか1項に記載の式Iの化合物に加えて、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、CRTH2阻害薬、5−LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、CCR9拮抗薬およびSYK−阻害薬、NE阻害薬、MMP9阻害薬、MMP12阻害薬からなる群から選択される薬学的に活性な化合物、また2または3種の活性物質の組合せを含む薬学的組成物。
Claims (10)
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物であって、喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチ、好中球性疾患、嚢胞性線維症(CF)、非嚢胞性線維症気管支拡張症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ANCA関連血管炎、肺がん、気管支拡張症、肺気腫、慢性気管支炎、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)およびα1−アンチトリプシン欠損症(AATD)、肥満および関連炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝、肝脂肪症および炎症性または神経因性疼痛、外傷性脳傷害ならびに腹部大動脈瘤の治療のために使用するための、薬学的組成物。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の1つもしくは複数またはその薬学的に活性な塩を含むことを特徴とする、薬学的組成物。
- DPPI活性阻害薬が治療ベネフィットを示す疾患の治療または予防のための薬学的組成物であって、請求項1から6のいずれか1項に記載の式1の化合物またはその薬学的に活性な塩を含む薬学的組成物。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の式Iの化合物に加えて、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、CRTH2阻害薬、5−LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、CCR9拮抗薬およびSYK−阻害薬、NE阻害薬、MMP9阻害薬、MMP12阻害薬からなる群から選択される薬学的に活性な化合物、または2または3種の活性物質の組合せを含む薬学的組成物。
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MX2007011739A (es) * | 2005-03-22 | 2008-03-14 | Celera Genomics | Compuestos que contienen sulfonilo como inhibidores de cisteina proteasa. |
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