JP5272408B2 - 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Description
血球細胞は種々のサイトカインによってその分化、増殖および細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位に移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。
SDF−1およびCXCR4は糖尿病の進展に関与する自己反応性B細胞の機能に必須であり、NODマウスに対して、抗SDF−1抗体が血糖値を減少させ、末梢組織中の成熟IgM+B細胞数を減少させた(Immunology, 107, 222-232 (2002))。またヒト動脈硬化プラークでSDF−1が高発現し、血小板を活性化させた(Circ. Res., 86, 131-138 (2000))。
このように、ケモカイン受容体は種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。
HIVは、免疫系の中枢を司るヘルパーT細胞に主に感染する。その際、T細胞の膜上に発現している膜蛋白CD4を利用することは、1985年より知られている(Cell, 52, 631 (1985))。CD4分子は433個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーT細胞以外にマクロファージ、一部のB細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、CD4分子のみではHIVの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、HIVが細胞に感染する際に関わるCD4分子以外の因子が存在する可能性が示唆されるようになった。
従って、HIVとCXCR4やCCR5を奪い合うことのできるもの、あるいはHIVウイルスに結合し、該ウイルスがCXCR4やCCR5に結合できない状態にさせるものは、HIV感染阻害薬となり得る可能性がある。また当初、HIV感染阻害薬として発見された低分子化合物が、実はCXCR4の拮抗薬であることが示された例もある(Nature Medicine, 4, 72 (1998))。
[1]一般式(I)
[2]環Aが置換基を有していてもよい5〜8員飽和単環式含窒素複素環である前記1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[3]環Bがさらに置換基を有していてもよい5〜8員不飽和単環式含窒素複素環である前記1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[4]環Dがさらに置換基を有していてもよい4〜8員単環式含窒素複素環である前記1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[5]Yが主鎖の原子数2〜5のスペーサーである前記1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[6]R4が水素原子である前記1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[7]一般式(I)で示される化合物が、一般式(I−1)
[8]Xが窒素原子である前記7記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[9]R1が置換基を有していてもよい単環式環状基である前記7記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[10]R1で表わされる置換基を有していてもよい単環式環状基が無置換であるか、またはC1〜4脂肪族炭化水素基または水酸基で置換された単環式環状基である前記9記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[11]Y1が−(CR5R6)n−(基中、R5およびR6は、水素原子を表わすか、またはR5およびR6が一緒になってオキソ基を表わし、nは1から4の整数を表わし、nが2から4の整数を表わすとき、それぞれのCR5R6は同一または異なっていてもよい。)である前記7記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[12]R2が、−(CO)−R2A(基中、R2Aは(i)塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい炭化水素基、(ii)塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基、または(iii)5〜8員単環式含窒素複素環を表わす。)であり、R3が置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してもよい環状基である前記7記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[13]R2Aが5〜8員単環式含窒素複素環である前記12記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[14]R2Aで表わされる5〜8員単環式含窒素複素環がピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンである前記13記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[15]R2およびR3が結合する窒素原子と一緒になって形成する環が、置換基を有していてもよい5〜8員含窒素複素環である前記7記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[16]環D1が、ピロリジンまたはピペリジンである前記7記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[17]一般式(I)で示される化合物が、一般式(I−2)
[18]一般式(I)で示される化合物が、N−[(2R,3S)−2−(アミノメチル)−1−シクロヘキシル−3−ピロリジニル]−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、N−[(2R,3S)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロヘキシル−3−ピロリジニル]−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、N−[(2R,3S)−2−(3−アミノプロピル)−1−シクロヘキシル−3−ピロリジニル]−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、N−[(2R,3S)−2−(5−アミノペンチル)−1−シクロヘキシル−3−ピロリジニル]−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、N−[(2R,3S)−2−(アミノメチル)−1−シクロヘキシル−3−ピロリジニル]−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、4−(1−アゼパニル)−N−{(2R,3S)−1−シクロヘキシル−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、4−(1−アゼパニル)−N−{(2R,3S)−1−シクロヘキシル−2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、4−(1−アゼパニル)−N−{(2R,3S)−1−シクロヘキシル−2−[5−(ジメチルアミノ)ペンチル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、4−(1−アゼパニル)−N−{(2RS,3SR)−1−シクロヘキシル−2−[3−(ジプロピルアミノ)プロピル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、シス−4−((2RS,3SR)−2−(3−アミノプロピル)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ピロリジニル)シクロヘキサノール、4−(1−アゼパニル)−N−{(2RS,3SR)−1−シクロヘキシル−2−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、4−(1−アゼパニル)−N−{(2RS,3SR)−1−シクロヘキシル−2−[3−(1−ピロリジニル)プロピル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、4−(1−アゼパニル)−N−{(2RS,3SR)−1−シクロヘキシル−2−[3−(1−ピペリジニル)プロピル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、4−(1−アゼパニル)−N−{(2RS,3SR)−2−[3−(1−アゼパニル)プロピル]−1−シクロヘキシル−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、N−[(2RS,3SR)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロヘキシル−3−ピペリジニル]−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、N−{(2RS,3SR)−2−(3−アミノプロピル)−1−[1−(シクロヘキシルカルボニル)−4−ピペリジニル]−3−ピロリジニル}−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、N−{(2RS,3SR)−2−(3−アミノプロピル)−1−[1−(シクロペンチルカルボニル)−4−ピペリジニル]−3−ピロリジニル}−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、N−{(2RS,3SR)−2−(3−アミノプロピル)−1−[1−(3−フルオロベンゾイル)−4−ピペリジニル]−3−ピロリジニル}−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、N−(3−アミノプロピル)−2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)アセトアミド、2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アセトアミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−4−ピペリジンカルボキサミド、シス−4−{(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−2−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1−ピロリジニル}シクロヘキサノール、N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1'−(3−フルオロベンゾイル)−1,4'−ビピペリジン−2−イル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1'−(シクロヘキシルカルボニル)−1,4'−ビピペリジン−2−イル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−2−モルホリンカルボキサミド、(3S)−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−3−ピペリジンカルボキサミド、(3R)−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−3−ピペリジンカルボキサミド、(3R)−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−3−ピロリジンカルボキサミド、2−アミノ−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−2−メチルプロパンアミド、N−(4−アミノブチル)−2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)アセトアミド、N−(2−アミノエチル)−2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)アセトアミド、(3S)−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピロリジニル)エチル]−3−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピロリジニル)エチル]−2−モルホリンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−1−イソプロピル−4−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−N−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジンカルボキサミド、(2S)−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−2−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−1−エチル−4−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボキサミド、(2R)−2−アミノ−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、(2S)−2−アミノ−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−4−ヒドロキシブタンアミド、N−(2−アミノエチル)−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−4−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−エチル−2−ピペリジニル)エチル]−4−ピペリジンカルボキサミド、N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−ピペリジニル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−イソプロピル−2−ピペリジニル)エチル]−4−ピペリジンカルボキサミド、N−(2−{(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2−ピペリジニル}エチル)−4−ピペリジンカルボキサミド、(2R)−2−アミノ−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパンアミド、(2S)−2−アミノ−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパンアミド、N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−ピペリジニル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−2−ピリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]ニコチンアミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]イソニコチンアミド、N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−ピペリジニル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−ピペリジニル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−1−シクロヘキシル−3−{[4−(1−ピロリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−2−ピペリジニル)エチル]−4−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−イソプロピル−2−ピペリジニル)エチル]−1−エチル−4−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−1−エチル−3−{[4−(1−ピペリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−2−ピペリジニル)エチル]−4−ピペリジンカルボキサミド、N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−
ピペリジニル)エチル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−モルホリンカルボキサミド、N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−ピペリジニル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミドである前記1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[19]少なくとも3個の塩基性窒素原子を含有し、一般式(C)
[20]前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物;
[21]CXCR4拮抗剤である前記20記載の医薬組成物;
[22]CXCR4介在性疾患の予防および/または治療剤、または再生医療用剤である前記20記載の医薬組成物;
[23]CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、肺線維症または移植臓器拒絶反応であるか、または再生医療用剤が移植医療用剤である前記22記載の医薬組成物;
[24]CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である前記23記載の医薬組成物;
[25]前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、CCR2拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR5拮抗薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、CD4拮抗薬、HIVの表面抗原に対する抗体、およびHIVのワクチンから選択される1種または2種以上とを組み合わせてなる医薬;
[26]前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるCXCR4を拮抗する方法;
[27]前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるCXCR4介在性疾患の予防および/または治療方法;
[28]CXCR4拮抗剤を製造するための前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用;
[29]CXCR4介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するための前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用;および、
[30]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法に関する。
例えば、一般式
「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「C1〜8脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「C1〜8脂肪族炭化水素基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等のC1〜8アルキル基、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基等のC2〜8アルケニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基等のC2〜8アルキニル基等が挙げられる。
「炭素環」としては、「不飽和炭素環」または「飽和炭素環」が挙げられる。「飽和炭素環」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン環等のシクロアルカン、例えばパーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ[4.4]ノナン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[5.5]ウンデカン、スピロ[3.4]オクタン、スピロ[3.5]ノナン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルアダマンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[3.3.2]デカン環等の「3〜15員飽和炭素環」等が挙げられる。「不飽和炭素環」としては、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン環等のシクロアルケン、例えばベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン環等の芳香族炭素環、例えばペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフェニレン、as−インダセン、s−インダセン、アセナフテン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン環等の「3〜15員不飽和炭素環」等が挙げられる。
第一群:
(1)置換基を有していてもよい炭化水素基(該「炭化水素基」は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。)、(2)置換基を有していてもよい炭素環基(該「炭素環」は、前記「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」における「炭素環」と同じ意味を表わす。)、(3)置換基を有していてもよい複素環基(該「複素環」は、前記「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」における「複素環」と同じ意味を表わす。)、(4)アミノ基、(5)置換基を有していてもよいC1〜10アシルアミノ基、(6)置換基で置換された第2級アミノ基または第3級アミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、1−カルバモイル−2−シクロヘキシルエチルアミノ、N−ブチル−N−シクロヘキシルメチルアミノ、フェニルアミノ等)、(7)置換基を有していてもよいC1〜8アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していてもよいC2〜8アルキニルスルホニルアミノ基、置換基を有していてもよいC2〜8アルケニルスルホニルアミノ基、(8)置換基を有していてもよいフェニルスルホニルアミノ基、(9)置換基を有していてもよいC1〜8アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいC2〜8アルキニルスルホニル基、置換基を有していてもよいC2〜8アルケニルスルホニル基、(10)置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基、(11)ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(12)カルボキシル基、(13)シアノ基、(14)ニトロ基、(15)オキソ基、(16)チオキソ基、(17)水酸基、(18)置換基を有していてもよいC1〜8アルコキシ基、置換基を有していてもよいC2〜8アルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいC2〜8アルケニルオキシ基、(19)置換基を有していてもよいC3〜8シクロアルコキシ基、(20)置換基を有していてもよいフェノキシ基、(21)メルカプト基、(22)置換基を有していてもよいC1〜8アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC2〜8アルキニルチオ基、置換基を有していてもよいC2〜8アルケニルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ等)、(23)置換基を有していてもよいフェニルチオ基(例えば、4−クロロフェニルチオ、フェニルチオ等)、(24)カルバモイル基、(25)置換基で置換されたアミノカルボニル基(例えば、N−ブチルアミノカルボニル、N−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、N−ブチル−N−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、N−シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル等)、(26)スルファモイル基、(27)置換基で置換されたアミノスルホニル基(例えば、メチルアミノスルホニル等)、(28)置換基を有していてもよいC1〜8アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC2〜8アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC2〜8アルケニルオキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル等)、(29)スルホ基(−SO3H)、(30)スルフィノ基、(31)ホスホノ基、(32)アミジノ基、(33)イミノ基、(34)−B(OH)2基、(35)置換基を有していてもよいC1〜8アルキルスルフィニル基、(36)置換基を有していてもよいC1〜10アシル基、(37)ヒドロキシイミノ基、(38)C1〜8アルキルオキシイミノ基(例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ等)、(39)塩基性基。
前記第一群中の(6)、(25)および(27)における「置換基」としては、例えば、前記第一群中の(1)、(2)、(3)、および(24)等が挙げられ、これらの置換基はアミノ基の1または2個の水素原子と置換されてもよい。置換基が2個の場合、それぞれの基は同一または異なっていてもよい。
前記第一群中の(35)および(38)における「C1〜8アルキル」は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「C1〜8脂肪族炭化水素基」としての「C1〜8アルキル基」と同じ意味を表わす。
前記第一群中の(7)、(9)および(22)における「Cl〜8アルキル」、「C2〜8アルキニル」、「C2〜8アルケニル」は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「C1〜8脂肪族炭化水素基」としての「C1〜8アルキル基」、「C2〜8アルキニル基」、「C2〜8アルケニル基」と同じ意味を表わす。
前記第一群中の(39)における「塩基性基」としては、例えば、(a)アミノ基、(b)アミジノ基、(c)グアニジノ基、(d)ヒドラジノ基、(e)モノ−またはジ−置換アミノ基、(f)モノ−、ジ−またはトリ−置換アミジノ基、(g)モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換グアニジノ基、(h)モノ−、ジ−またはトリ−置換ヒドラジノ基、(i)置換基を有していてもよい含窒素複素環基等が挙げられる。
「5〜10員不飽和含窒素複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン環等の5〜8員不飽和単環式含窒素複素環、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール環等の5〜10員不飽和多環式含窒素複素環が挙げられる。また、「5〜10員飽和含窒素複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゾシン、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等の5〜8員飽和単環式含窒素複素環、例えば、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール環等の5〜10員飽和多環式含窒素複素環が挙げられる。
環Aは、置換可能な位置に、1〜5個の置換基を有していてもよく、置換基の数が2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。該置換基としては、前記の第一群の置換基が挙げられる。
環Bは、置換可能な位置に、1〜5個の置換基を有していてもよく、置換基の数が2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。該置換基としては、前記の第一群の置換基が挙げられる。
環B1で示される「さらに置換基を有していてもよいピリジンまたはピリミジン環」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、前記した第一群で表わされる置換基が挙げられ、この「置換基」は置換可能な位置に1〜5個、好ましくは1〜2個置換していてもよい。置換基の数が2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。
「4〜15員不飽和含窒素複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン環等の4〜8員不飽和単環式含窒素複素環、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ペリミジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン環等の4〜15員不飽和多環式含窒素複素環が挙げられる。また、「4〜15員飽和含窒素複素環」としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゾシン、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等の4〜8員飽和単環式含窒素複素環、または、例えばパーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロアクリジン、パーヒドロインドール、パーヒドロイソインドール、パーヒドロ−β−カルボリン、パーヒドロフェナジン、パーヒドロフェノチアジン、パーヒドロフェノキサジン、パーヒドロフェナントリジン、パーヒドロフェナントロリン、パーヒドロペリミジン、アザビシクロ[3.2.2]ノナン、アザビシクロ[3.3.2]デカン、アザビシクロ[2.2.2]オクタン、アザビシクロ[3.3.3]ウンデカン、アザビシクロ[4.3.3]ドデカン、アザビシクロ[4.4.3]トリデカン、アザビシクロ[4.4.4]テトラデカン環等の4〜15員飽和多環式含窒素複素環が挙げられる。
環Dは、置換可能な位置に、1〜5個の置換基を有していてもよく、置換基の数が2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。該置換基としては、前記の第一群の置換基が挙げられる。
環D1で示される「さらに置換基を有していてもよい4〜8員飽和単環式含窒素複素環」の「4〜8員飽和単環式含窒素複素環」は、前記環Dの「4〜15員飽和含窒素複素環」における「4〜8員飽和単環式含窒素複素環」と同じ意味を表わす。
環D1で示される「さらに置換基を有していてもよい4〜8員飽和単環式含窒素複素環」の「置換基」は、特に限定されない。例えば、前記した第一群で表わされる置換基が挙げられ、この「置換基」は置換可能な位置に1〜5個、好ましくは1〜2個置換していてもよい。置換基の数が2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。
環Eで示される「さらに置換基を有していてもよい5〜8員単環式含窒素複素環」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、前記した第一群で表わされる置換基が挙げられ、この「置換基」は置換可能な位置に1〜5個、好ましくは1〜2個置換していてもよい。置換基の数が2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。
Yとして好ましくは、例えば主鎖の原子数2〜5のスペーサーが挙げられる。さらに好ましくは、置換基を有していてもよいC2〜5のアルキレン基(例えば、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはペンチレン)が挙げられる。
Y1で示される「主鎖の原子数1〜5のスペーサー」としては、前記Yにおける「主鎖の原子数1〜8のスペーサー」のうち、原子数1〜5のものが挙げられる。
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。この「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」としては、例えば、5〜8員単環式含窒素複素環等が挙げられる。この「5〜8員単環式含窒素複素環」としては、前記の環Aにおける「5〜8員不飽和単環式含窒素複素環」および「5〜8員飽和単環式含窒素複素環」等が挙げられる。この「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、前記した第一群で表わされる置換基が挙げられ、この「置換基」は置換可能な位置に1〜5個、好ましくは1〜2個置換していてもよい。置換基の数が2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。
R1Aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
R2Aで示される「塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい炭化水素基」、および「塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」の「塩基性基」としては、前記第一群中の(39)と同じ意味を表わす。
R2Aで示される「塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい炭化水素基」、および「塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、前記第一群で表わされる置換基が挙げられ、この「置換基」は置換可能な位置に1〜5個、好ましくは1〜2個置換していてもよい。置換基の数が2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。
R2Aで示される「塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
R2Aで示される「塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」の「置換基を有していてもよい環状基」は、前記の「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。
R2Aで示される「5〜8員単環式含窒素複素環」としては、前記前記環Aにおける「5〜8員不飽和単環式含窒素複素環」および「5〜8員飽和単環式含窒素複素環」が挙げられる。
R4で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、前記した第一群で表わされる置換基が挙げられ、この「置換基」は置換可能な位置に1〜5個、好ましくは1〜2個置換していてもよい。置換基の数が2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。
R1Aの「置換基を有していてもよい単環式環状基」の「単環式環状基」として好ましくは、3〜8員飽和単環式炭素環、3〜8員飽和単環式複素環である。飽和単環式複素環として好ましいものは、ヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を1つ有する3〜8員飽和単環式複素環である。
R1Aの「置換基を有していてもよい単環式環状基」の「置換基」として好ましくは、C1〜4脂肪族炭化水素基、アミノ基、C1〜10アシルアミノ基、カルボキシル基、はオキソ基、はチオキソ基、水酸基、C1〜8アルコキシ基、C3〜8シクロアルコキシ基、カルバモイル基、またはアミノカルボニル基であり、さらに好ましくはC1〜4脂肪族炭化水素基または水酸基である。また、R1Aの「置換基を有していてもよい単環式環状基」は無置換のものも好ましい。
R2として好ましくは、例えば、水素原子、または置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、またはC1〜8アルキル基等が挙げられる。なかでも好ましくは、例えば、水素原子、またはメチル等が挙げられる。
R2Aとして好ましくは、5〜7員単環式含窒素複素環、塩基性基で置換され、さらに置換基を有してもよい炭化水素基、または塩基性基で置換され、さらに置換基を有してもよい3〜8員単環式炭素環である。ここで「塩基性基」として好ましくは、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、ヒドラジノ基、モノ−またはジ−置換アミノ基、含窒素複素環基である。ここで「炭化水素基」として好ましくは、C1〜4脂肪族炭化水素基であり、「単環式炭素環」として好ましくは、5〜7員単環式炭素環である。また、「さらに置換基を有してもよい炭化水素基」の「置換基」としては、水酸基が好ましい。
R3Aとして好ましくは、5〜7員単環式複素環または置換基を有したC1〜4脂肪族炭化水素基である。ここで、「置換基を有したC1〜4脂肪族炭化水素基」の「置換基」として好ましくは、アミノ基、C1〜10アシルアミノ基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基、水酸基、C1〜8アルコキシ基、C3〜8シクロアルコキシ基、カルバモイル基、またはアミノカルボニル基である。
一般式(I)で示される化合物として好ましくは、例えば一般式(I−1)
2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−モルホリンカルボキサミド、N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−ピペリジニル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、その塩、N−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E体、Z体、シス体、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R体、S体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D体、L体、d体、l体)、クロマトグラフィー分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
一般式(I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は、毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、例えば、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、酸付加物塩(無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)、有機酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等)が挙げられる。
また、塩にはN−オキシドも含まれる。本発明化合物は任意の方法でN−オキシドにすることができる。N−オキシドとは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
一般式(I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ(土類)金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができる。
一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式(I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163−198頁に記載されているような、生理的条件で一般式(I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式(I)で示される化合物は同位元素(例えば、3H、14C、35S、125I等)等で標識されていてもよい。
一般式(I)で示される化合物、その塩、N−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ(以下、本発明化合物と略記することがある。)は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実施例に記載した方法あるいは、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第2版)(Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、1999)に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式(I)で示される化合物の塩として記載したものが用いられる。
また、当業者にとっては容易に考えられることではあるが、一般式(II)または(III)で示される出発原料が、水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基を有する場合、それらの官能基をあらかじめ適切に保護した後、反応に付し、引き続き、保護基の脱保護反応を行なうことによって目的とする一般式(I)で示される化合物を製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、tert−ブチル基、アリル基、フェナシル基、ベンジル基等が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene,John Wiley & Sons Inc,1999))に記載されたものも用いられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)金属錯体を用いる脱保護反応、
(5)金属を用いる脱保護反応、
(6)シリル基の脱保護反応、または
(7)フタルイミド基の脱保護反応等が挙げられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応(例えば、トリフルオロアセチル基の脱保護反応等)は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(6)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(7)フタルイミド基の脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、エタノール等)、水またはそれらの混合溶媒中、ヒドラジンまたはアミンを用いて0〜100℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、アミンと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン等)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なうこともできる。
また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン樹脂の場合、以下の方法によって樹脂から本発明化合物を切断することができる。この樹脂からの切断反応は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トルエン等)中、酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等)を用いて、0〜100℃で反応させることにより行なわれる。
で示される化合物は、一般式(I−B−1)
で示される化合物と、一般式(I−B−2)
で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および/または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
前記した[1]〜[4]で製造した化合物は、さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の塩に変換する操作を行なってもよい。
出発原料または試薬として用いる一般式(II)〜(V)、(I−A−1)、(I−A−2)、(I−B−1)および(I−B−2)で示される化合物は、それ自体公知であるか、公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第2版)(Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、1999)に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
本発明中の最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であることが確認された。
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、CXCR4拮抗作用を有するので、例えば、炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特にHIV感染およびそれに随伴する疾患、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および/または治療に有効である。また、遺伝子治療のための幹細胞のイン・ビトロ(in vitro)またはイン・ビボ(in vivo)増幅ならびに末梢血幹細胞動員、組織修復等を目的とした再生医療用剤としても有用である。再生医療の中でも、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、組織修復を含めた各臓器移植等に用いられる移植医療用剤として有用である。さらに、例えば網膜症(糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、緑内障等)や、癌増殖等の血管新生が原因となる疾患の予防および/または治療に有効な血管新生抑制剤としても有用である。
アレルギー性疾患としては、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、結膜炎等が挙げられる。
感染症、特にHIV感染およびそれに随伴する疾患としては、例えば、後天性免疫不症候群(AIDS)、カンジダ症、カリニ肺炎、サイトメガロウイルス網膜炎、カポジ肉腫、悪性リンパ腫、エイズ脳症、細菌性敗血症等が挙げられる。
心・血管性疾患としては、例えば、動脈硬化、虚血再灌流傷害、高血圧、心筋梗塞、狭心症、心不全等が挙げられる。
代謝性疾患としては、例えば、糖尿病、骨粗鬆症、前立腺肥大、頻尿等が挙げられる。
癌疾患としては、例えば、乳癌、脳腫瘍、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍、癌転移、放射線療法/化学療法後の骨髄抑制または血小板減少症等が挙げられる。
1)その本発明化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その本発明化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および/または
3)その本発明化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわない。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。
他の薬剤は、任意の2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、例えばMIP−1α、MIP−1β、RANTES、SDF−1α、SDF−1β、MCP−1、MCP−2、MCP−4、エオタキシン(Eotaxin)、MDC等が挙げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、例えばAOP−RANTES、Met−SDF−1α、Met−SDF−1β等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、Pro−140等が挙げられる。
CCR3拮抗薬としては、例えばDE19837386号、WO99/55324号、WO99/55330号、WO00/04003号、WO00/27800号、WO00/27835号、WO00/27843号、WO00/29377号、WO00/31032号、WO00/31033号、WO00/34278号、WO00/35449号、WO00/35451号、WO00/35452号、WO00/35453号、WO00/35454号、WO00/35876号、WO00/35877号、WO00/41685号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/53172号、WO00/53600号、WO00/58305号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/62814号、WO00/73327号またはWO01/09088号に記載された化合物等が挙げられる。
CCR5拮抗薬としては、WO99/17773号、WO99/32100号、WO00/06085号、WO00/06146号、WO00/10965号、WO00/06153号、WO00/21916号、WO00/37455号、EP1013276号、WO00/38680号、WO00/39125号、WO00/40239号、WO00/42045号、WO00/53175号、WO00/42852号、WO00/66551号、WO00/66558号、WO00/66559号、WO00/66141号、WO00/68203号、JP2000309598号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/56729号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/76933号、WO98/25605号、WO99/04794号、WO99/38514号、Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載された化合物、TAK-779、SCH-351125(SCH-C)、SCH-417690(SCH-D)、UK-427857、GW 873140A、TAK-220、ONO-4128等が挙げられる。
フュージョン阻害薬としては、例えばT−20(pentafuside)、T−1249等が挙げられる。
HIVインテグラーゼ阻害薬としては、エキセチン(Equisetin)、テマクラジン(Temacrazine)、PL−2500、V−165、NSC−618929、L−870810、L−708906アナログ、S−1360、1838等が挙げられる。
ジドブジン:100mgカプセル、1回200mg、1日3回;300mg錠剤、1回300mg、1日2回;
ジダノシン:25〜200mg錠剤、1回125〜200mg、1日2回;
ザルシタビン:0.375mg〜0.75mg錠剤、1回0.75mg、1日3回;
スタブジン:15〜40mgカプセル、1回30〜40mg、1日2回;
ラミブジン:150mg錠剤、1回150mg、1日2回;
アバカビル:300mg錠剤、1回300mg、1日2回;
ネビラピン:200mg錠剤、1回200mg、14日間1日1回、その後1日2回;
デラビルジン:100mg錠剤、1回400mg、1日3回;
エファビレンツ:50〜200mgカプセル、1回600mg、1日1回;
インジナビル:200〜400カプセル、1回800mg、1日3回;
リトナビル:100mgカプセル、1回600mg、1日2回;
ネルフィナビル:250mg錠剤、1回750mg、1日3回;
サキナビル:200mgカプセル、1回1,200mg、1日3回;
アンプレナビル:50〜150mg錠剤、1回1,200mg、1日2回。
ヒスタミン拮抗薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸オロパタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、KT−2−962等が挙げられる。
Th2サイトカイン阻害薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。
交感神経刺激薬としては、例えば、エピネフリン、塩酸エフェドリン、dl−塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、臭化水素酸フェノテロール、フマル酸フォルモテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、R,R−フォルモテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、AR−C68397、レボサルブタモール、KUR−1246、KUL−7211、AR−C89855、S−1319等が挙げられる。
ワクチン療法剤としては、例えば、パスパート、アストレメジン、ブロンカスマ・ベルナ、CS−560等が挙げられる。
金製剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。
塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン等が挙げられる。
ロイコトリエン合成阻害薬としては、例えば、オーラノフィン、マレイン酸プログルメタシン、L−674636、A−81834、UPA−780、A−93178、MK−886、REV−5901A、SCH−40120、MK−591、Bay−x−1005、Bay−y−1015、DTI−0026、アムレキサノックス、E−6700等が挙げられる。
PG受容体としては、例えば、PGE受容体(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受容体(DP、CRTH2)、PGF受容体(FP)、PGI受容体(IP)、TX受容体(TP)等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化カリウム、塩酸ブロムヘキシン、桜皮エキス、カルボシステイン、フドステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸L−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
抗喘息薬としては、例えば、テオフィリン、プロカテロール、ケトチフェン、アゼラスチン等が挙げられる。
吸入ステロイドとしては、例えば、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソナイド等が挙げられる。
メチルキサンチン系喘息薬としては、例えば、テオフィリン等が挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えば、ケトチフェン、テルフェナジン、アゼラスチン、エピナスチン、スプラタスト、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。
抗炎症薬としては、例えば、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン等が挙げられる。
トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、オザグレル、セラトロダスト等が挙げられる。
ロイコトリエン拮抗薬としては、例えば、プランルカスト、モンテルカスト、ザフリルカスト、ザイリュートン等が挙げられる。
マクロライド系抗生剤としては、例えば、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、FTY720等が挙げられる。
本発明化合物の鼻炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンA2受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド薬、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、プロスタグランジン類、一酸化窒素合成酵素阻害薬、β2アドレナリン受容体刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−2受容体刺激剤等が挙げられる。
本発明化合物の多発性硬化症に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制剤、カンナビノイド−2受容体刺激剤等が挙げられる。
ビグアナイド系製剤としては、例えば、塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等が挙げられる。
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース等が挙げられる。
速効型インスリン分泌促進剤としては、例えば、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。
PPARアゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強剤としては、例えば、ONO−5816、YM−440等が挙げられる。
β3アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、AJ9677、L750355、CP331648等が挙げられる。
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。
本発明化合物のアルツハイマー型老年痴呆症等の痴呆症に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節剤、脳循環代謝改善薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、ビタミンE、アルドース還元酵素阻害薬等が挙げられる。
本発明化合物の動脈硬化に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害薬、フィブラート系製剤、プロブコール製剤、陰イオン交換樹脂、EPA製剤、ニコチン酸製剤、MTP阻害薬、その他の抗高コレステロール薬、EDG−2拮抗薬等が挙げられる。
本発明化合物の網膜症に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、血管新生阻害薬(例えば、ベバシツマブ(bevacizumab)、ペガプタニブ(pegaptanib)、SU−6668、バタラニブ(vatalanib)、ラニビツマブ(ranibizumab)、ソラフェニブ(sorafenib)、SU−11248、ネオバスタット(neovastat)等)等が挙げられる。
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール(エタノール、ポリエチレングリコール等)、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン等)、着色剤、緩衝化剤(リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤(塩化ナトリウム、濃グリセリン等)、増粘剤(カリボキシビニルポリマー等)、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器(アトマイザー、ネブライザー)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤、および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
本発明化合物は、CXCR4拮抗作用を有することから、CXCR4が関与する疾患、すなわちCXCR4介在性疾患の予防および/または治療剤として有用である。
固体生成物は偏光顕微鏡を用いて結晶性を確認した。
なお、HPLC条件は、以下の通りである。
使用機器:Waters LC/MS
カラム:Xterra(登録商標)MS C18 5μm,3×50mm I.D.
流速:1.5mL/min
溶媒:A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液
B液:0.1%トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液
測定開始後1分間はA液とB液の混合比を95:5に固定した。その後3分間でA液とB液の混合比を5:95に直線的に変えた。その後0.5分間A液とB液の混合比を5:95に固定した。その後0.01分間でA液とB液の混合比を95:5に直線的に変えた。
実施例に記載した化合物は、1HNMRの化学シフトから塩であるかを判断した。化合物が塩酸塩である場合、塩形成する塩酸の数は、Advanced Chemistry Development社のACD/pKaDBを用いた計算において、pKa値が6以上の値を示す塩基性窒素原子を中和する数、すなわち塩基性窒素原子と同数とした。
1,1−ジメチルエチル (2R,3S)−3−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(Registry No.156129-73-6、4.0 g)の酢酸エチル(100 mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(1.12 mL)およびトリエチルアミン(2.19 mL)を0℃で順次加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(4.87 g)を得た。
TLC : Rf 0.29 (n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.08 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 1.46 (m, 9 H), 1.70 - 2.10 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.30 - 4.40 (m, 6 H)。
化合物1(2.43 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15 mL)溶液にアジ化ナトリウム(0.80 g)を加えた。反応混合物を60℃で2日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、ヘキサン:酢酸エチル=1:5の混合溶媒で抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→9:1→4:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(2.01 g)を得た。
TLC : Rf 0.64 (n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.08 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 1.47 (s, 9 H), 1.70 - 2.10 (m, 2 H), 3.10 - 3.80 (m, 5 H), 4.22 (m, 1 H)。
化合物2(1.96 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に1 mol/Lテトラブチルアンモニウム フルオリドのテトラヒドロフラン溶液(6 mL)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→4:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.30 g)を得た。
TLC : Rf 0.30 (n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.48 (s, 9 H), 1.81 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 1.83 - 1.96 (m, 1 H), 2.05 - 2.22 (m, 1 H), 3.18 - 3.66 (m, 4 H), 3.68 - 3.87 (m, 1 H), 4.25 - 4.38 (m, 1 H)。
化合物3(1.30 g)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液にトリフェニルホスフィン(3.10 g)、4−ニトロ安息香酸(2.24 g)および2.2mol/Lジエチル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液(5.4 mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→4:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.22 g)を得た。
TLC : Rf 0.81 (n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.50 (s, 9 H), 2.18 - 2.43 (m, 2 H), 3.44 - 3.66 (m, 3 H), 3.81 (s, 1 H), 4.19 - 4.33 (m, 1 H), 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.32 (d, J=6.0 Hz, 2 H)。
化合物4(1.22 g)のメタノール(20 mL)溶液に炭酸カリウム(0.91 g)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→4:1→3:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(0.66 g)を得た。
TLC : Rf 0.45 (n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.47 (s, 9 H), 1.87 - 2.03 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 2 H), 3.36 - 3.55 (m, 2 H), 3.56 - 3.81 (m, 2 H), 3.89 (s, 1 H), 4.41 - 4.56 (m, 1 H)。
化合物5(658 mg)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、フタルイミド(600 mg)、トリフェニルホスフィン(1070 mg)および2.2mol/Lジエチル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液(2.0 mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→4:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(508 mg)を得た。
TLC : Rf 0.43 (トルエン:酢酸エチル=4:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.51 (s, 9 H), 2.05 - 2.24 (m, 1 H), 2.41 - 2.63 (m, 1 H), 3.23 - 3.49 (m, 2 H), 3.62 - 4.07 (m, 2 H), 4.20 - 4.36 (m, 1 H), 4.78 - 4.94 (m, 1 H), 7.68 - 7.81 (m, 2 H), 7.83 - 7.93 (m, 2 H)。
化合物6(493 mg)のメタノール(13 mL)溶液にヒドラジン一水和物(339 mg)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを加えた。析出した固体を濾別し、残渣を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(245 mg)を得た。
TLC : Rf 0.38 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.40 - 1.52 (s, 9 H), 1.54 - 1.71 (m, 2 H), 2.05 - 2.20 (m, 1 H), 3.30 - 3.42 (m, 1 H), 3.43 - 3.72 (m, 4 H)。
化合物7(240 mg)のシクロヘキサノール(0.4 mL)溶液に1−(2−クロロ−4−ピリミジニル)アゼパン(210 mg)を加えた。反応混合物を120℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、tert−ブチルメチルエーテルを加え、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:27%アンモニア水=100:0:0→90:10:0→90:10:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(190 mg)を得た。
TLC : Rf 0.72 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=8:1:0.1);
NMR (CDCl3) : δ 1.47 (s, 9 H), 1.51 - 1.62 (m, 4 H), 1.65 - 1.95 (m, 6 H), 2.20-2.39 (m, 1 H), 3.27- 3.97 (m, 8 H), 4.32 - 4.54 (m, 1 H), 4.77 - 4.90 (m, 1 H), 5.81 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。
化合物8(185 mg)のメタノール(3 mL)、ジオキサン(3 mL)溶液に2N塩化水素ジオキサン溶液(5 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、tert−ブチルメチルエーテルを加え、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
得られた4−(1−アゼパニル)−N−[(2R,3S)−2−(アジドメチル)−3−ピロリジニル]−2−ピリミジンアミンとシクロヘキサノン(45 mg)の1%酢酸ジクロロメタン(5 mL)溶液に三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(203mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にtert−ブチルメチルエーテルを加え、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:27%アンモニア水=100:0:0→90:10:0→90:10:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(133 mg)を得た。
TLC : Rf 0.13 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.01 - 1.37 (m, 4 H), 1.45 - 1.66 (m, 5 H), 1.68 - 1.95 (m, 10 H), 2.06 - 2.23 (m, 1 H), 2.45 - 2.60 (m, 1 H), 2.75 - 2.88 (m, 1 H), 2.91 - 3.07 (m, 2 H), 3.22 - 3.39 (m, 2 H), 3.39 - 3.94 (m, 4 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 4.77 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.33 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=8:1:0.1);
NMR (DMSO-d6) : δ 1.02 - 1.40 (m, 6 H), 1.45 - 1.96 (m, 15 H), 2.05 - 2.21 (m, 1 H), 2.40 - 2.56 (m, 1 H), 2.60 - 2.85 (m, 4 H), 2.90 - 3.05 (m, 1 H), 3.25 - 3.90 (m, 4 H), 4.17 - 4.31 (m, 1 H), 4.72 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.04 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.04 Hz, 1 H)。
実施例1→実施例2→実施例3→実施例4→実施例5→実施例6→実施例7→実施例8→実施例9→実施例10と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。なお、実施例1に相当する工程において、1,1−ジメチルエチル (2R,3S)−3−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボキシラートの代わりに対応するアルコール誘導体を用いた。
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.55 (m, 24 H), 2.14 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.81 (m, 4 H), 3.56 (m, 4 H), 4.15 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.55 (m, 24 H), 2.10 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.70 (m, 3 H), 2.87 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.78 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.16 (酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.50 (m, 27 H), 2.09 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.70 (m, 4 H), 2.87 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.77 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.55 (酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.74 (m, 23 H), 2.46 (m, 2 H), 2.67 (d, J=5.00 Hz, 2 H), 3.38 (dd, J=9.00, 6.50 Hz, 1 H), 3.58 (m, 4 H), 4.39 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.53 (酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.65 (dd, 24 H) 2.40 (dd, J=9.00, 7.50 Hz, 1 H) 2.65 (m, 3 H) 3.00 (m, 1 H) 3.35 (dd, J=9.00, 7.00 Hz, 1 H) 3.56 (m, 4 H) 4.40 (m, 1 H) 5.29 (m, 1 H) 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.19 (酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.48 (m, 26 H), 1.96 (m, 1 H), 2.40 (dd, J=9.00, 7.50 Hz, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.70 (t, J=7.00 Hz, 2 H), 2.90 (m, 1 H), 3.37 (m, J=9.00, 7.00 Hz, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 4.41 (m, 1 H), 4.69 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.45 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=8:1:0.1);
NMR (CDCl3) : δ 1.06 - 1.33 (m, 6 H), 1.46 - 1.68 (m, 5 H), 1.68 - 1.82 (m, 6 H), 1.82 - 1.95 (m, 3 H), 1.97 - 2.12 (m, 1 H), 2.19 - 2.30 (m, 7 H), 2.45 - 2.56 (m, 1 H), 2.67 - 2.80 (m, 2 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 3.40 - 3.65 (m, 4 H), 4.21 (t, J=6.22 Hz, 1 H), 4.86 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=6.04 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.04 Hz, 1 H)。
化合物10の代わりに化合物10−1〜10−6を用いて、実施例11と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.58 (酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.46 (m, 22 H), 2.21 (m, 2 H), 2.21 (s, 6 H), 2.53 (m, 1 H), 2.73 (m, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 4.10 (m, 1 H), 5.18 (m, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.64 (酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.48 (m, 23 H), 2.08 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.26 (m, 2 H), 2.48 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.89 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.64 (酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.84 (m, 30 H), 2.20 (s, 6 H), 2.46 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.22 (酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム=100:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.41 (m, 19 H), 2.29 (m, 5 H), 2.23 (s, 6 H), 3.06 (m, 1 H), 3.39 (dd, J=9.00, 6.00 Hz, 1 H), 3.60 (m, 4 H), 4.41 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.68 (酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.49 (m, 21 H), 1.98 (m, 1 H), 2.27 (m, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 2.43 (dd, J=9.00, 7.50 Hz, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.38 (dd, J=9.00, 7.00 Hz, 1 H), 3.58 (m, 4 H), 4.41 (m, 2 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.61 (酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.58 (m, 24 H), 2.21 (s, 6 H), 2.25 (t, J=7.50 Hz, 2 H), 2.40 (dd, J=9.00, 7.00 Hz, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 3.36 (dd, J=9.00, 6.50 Hz, 1 H), 3.58 (m, 4 H), 4.40 (m, 1 H), 4.73 (d, J=7.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
Tetrahedron Letters, 34, 3593 - 3594 (1993)記載の方法に従い、標題化合物(4.39 g)を得た。
TLC : Rf 0.32 (クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.11 - 1.32 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.47 - 1.61 (m, 1 H), 1.62 - 1.76 (m, 1 H), 1.79 - 1.96 (m, 1 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 2.29 - 2.44 (m, 1 H), 2.50 - 2.64 (m, 1 H), 2.64 - 2.79 (m, 2 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 3.22 - 3.39 (m, 1 H), 4.06 - 4.22 (m, 2 H), 4.37 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
化合物12(3.40 g)、テトラヒドロフラン(50 mL)およびトリエチルアミン(4.15 mL)を0℃で撹拌し、塩化ベンジルオキシカルボニル(2.55 mL)を滴下した。反応液を0℃のまま20分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:1→0:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(4.81 g)を得た。
TLC : Rf 0.89 (クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.47 - 1.85 (m, 4 H), 2.53 (dd, J=14.3, 6.4 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J=14.3, 8.7 Hz, 1 H), 2.85 - 3.02 (m, 1 H), 3.66 - 3.79 (m, 1 H), 3.99 - 4.09 (m, J=7.4 Hz, 3 H), 4.74 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 4.82 - 4.96 (m, 1 H), 5.10 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 5.15 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 7.18 - 7.44 (m, 5 H)。
化合物13(440 mg)、トルエン(8 mL)を−78℃で撹拌し、1.0MDibal-Hトルエン溶液(3.15 mL)を滴下した。反応液を室温で3時間撹拌後、0℃で水を加えた。生じた塩はセライト(商標)を用いて濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をメタノール(2 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(40 mg)を加えた。反応液を室温にて20分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(267 mg)を得た。
TLC : Rf 0.41(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.44 (s, 9 H), 1.49 - 1.95 (m, 6 H), 2.71 - 2.92 (m, 1 H), 3.23 - 3.46 (m, 1 H), 3.49 - 3.81 (m, 2 H), 3.96 - 4.19 (m, 1 H), 4.25 - 4.50 (m, 1 H), 4.85 - 5.01 (m, 1 H), 5.05 - 5.30 (m, 2 H), 7.22 - 7.50 (m, 5 H)。
化合物14(146 mg)、テトラヒドロフラン(1 mL)、ジフェニルリン酸アジド(0.17 mL)、2.2 mol/Lジエチルアゾダイカルボキシレートトルエン溶液(0.35 mL)を0℃で撹拌し、トリフェニルホスフィン(202 mg)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:3)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(136 mg)を得た。
TLC : Rf 0.43(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.42 (s, 9 H), 1.50 - 1.65 (m, 4 H), 1.67 - 1.82 (m, 1 H), 1.89 - 2.03 (m, 1 H), 2.74 - 2.98 (m, 1 H), 3.19 - 3.37 (m, 2 H), 3.58 - 3.77 (m, 1 H), 4.03 - 4.18 (m, 1 H), 4.33 - 4.43 (m, 1 H), 4.87 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 7.29 - 7.44 (m, 5 H)。
化合物15(125 mg)、メタノール(0.5 mL)および4N塩酸−ジオキサン(2 mL)を室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(118 mg)を得た。
TLC : Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.25 - 1.58 (m, 1 H), 1.62 - 2.42 (m, 5 H), 2.72 - 2.99 (m, 1 H), 3.18 - 3.40 (m, 2 H), 3.44 - 3.64 (m, 1 H), 4.06 - 4.29 (m, 1 H), 4.69 - 4.93 (m, 1 H), 4.96 - 5.43 (m, 2 H), 7.09 - 7.57 (m, 5 H), 8.31 - 8.96 (m, 3 H)。
化合物16(118 mg)、シクロヘキサノール(0.16 mL)、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.25 mL)および1−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)アゼパン(83.5 mg)を120℃で6時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1→1:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(71.2 mg)を得た。
TLC : Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.39 - 1.63 (m, 4 H), 1.64 - 1.94 (m, 9 H), 1.94 - 2.12 (m, 1 H), 2.73 - 3.01 (m, 1 H), 3.12 - 3.79 (m, 7 H), 3.81 - 4.30 (m, 1 H), 4.42 - 4.73 (m, 1 H), 4.97 - 5.28 (m, 3 H), 5.79 (s, 1 H), 7.05 - 7.44 (m, 5 H)。
化合物17(75.5 mg)、テトラヒドロフラン(2 mL)およびトリフェニルホスフィン(46.3 mg)を室温で1日間撹拌した後、水(0.01 mL)を加えた。反応液を1日間加熱還流後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール:トリエチルアミン=90:10:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(55.5 mg)を得た。
TLC : Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.33 - 1.62 (m, 5 H), 1.61 - 2.08 (m, 8 H), 2.16 - 2.49 (m, 3 H), 2.56 - 2.97 (m, 3 H), 3.20 - 3.81 (m, 4 H), 3.81 - 4.25 (m, 2 H), 4.43 - 4.64 (m, 1 H), 4.96 - 5.35 (m, 3 H), 5.79 (s, 1 H), 7.06 - 7.51 (m, 5 H)。
化合物18(245 mg)、テトラヒドロフラン(2 mL)、水(2 mL)およびトリエチルアミン(0.11 mL)を0℃で撹拌し、tert−ブチルカーボネート(165 mg)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンで濾過し、以下の物性値を有する標題化合物(225 mg)を得た。
TLC : Rf 0.53(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.29 - 2.03 (m, 23 H), 2.56 - 2.93 (m, 2 H), 3.07 - 4.29 (m, 7 H), 4.41 - 4.61 (m, 1 H), 4.91 - 5.55 (m, 4 H), 5.80 (s, 1 H), 7.12 - 7.48 (m, 5 H)。
化合物19(225 mg)、酢酸(4 mL)および10%パラジウム炭素(20 mg)を水素雰囲気下、6時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(155 mg)を得た。
TLC : Rf 0.35(クロロホルム:メタノール= 9:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.19 - 1.34 (m, 1 H), 1.40 - 1.47 (m, 9 H), 1.49 - 1.63 (m, 5 H), 1.64 - 2.02 (m, 8 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 1 H), 2.49 - 2.61 (m, 1 H), 2.99 - 3.09 (m, 1 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 3.23 - 3.85 (m, 6 H), 4.54 - 4.86 (m, 1 H), 5.07 - 5.41 (m, 1 H), 5.78 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。
化合物20(151 mg)、ジメチルホルムアミド(3 mL)、酢酸(0.03 mL)、シクロヘキサノン(0.37 mL)、無水硫酸ナトリウム(800 mg)および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(765 mg)を加え、室温で1日間撹拌した。反応液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=80:20:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(118 mg)を得た。
TLC : Rf 0.43(クロロホルム:メタノール= 9:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.98 - 1.34 (m, 7 H), 1.43 (s, 9 H), 1.49 - 1.64 (m, 5 H), 1.63 - 1.86 (m, 10 H), 1.87 - 2.07 (m, 2 H), 2.38 - 2.70 (m, 3 H), 2.75 - 2.91 (m, 1 H), 3.03 - 3.20 (m, 1 H), 3.24 - 3.84 (m, 5 H), 3.89 - 4.08 (m, 1 H), 5.31 - 5.64 (m, 2 H), 5.77 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。
性状:アモルファス;
TLC : Rf 0.48 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.98 - 1.93 (m, 26 H), 2.32 - 2.47 (m, 1 H), 2.51 - 2.64 (m, 2 H), 2.69 - 2.91 (m, 3 H), 3.33 - 3.88 (m, 4 H), 3.90 - 4.05 (m, 1 H), 5.51 - 5.67 (m, 1 H), 5.74 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。
実施例21において、シクロヘキサノンの代わりに対応するカルボニル化合物を、化合物20の代わりに対応するアミンを用いて、実施例21→実施例22と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.46 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=40:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.60 (d, 16 H), 2.41 - 2.62 (m, 2 H), 2.68 - 2.82 (m, 3 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 3.28 - 3.84 (m, 4 H), 3.92 - 4.03 (m, 1 H), 5.43 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.74 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.32 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.10 - 2.05 (m, 20 H), 2.39 - 3.18 (m, 8 H), 3.23 - 3.87 (m, 5 H), 3.94 - 4.11 (m, 1 H), 4.42 - 4.71 (m, 1 H), 5.42 - 5.62 (m, 1 H), 5.76 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.01 - 7.23 (m, 3 H), 7.32 - 7.46 (m, 1 H), 7.79 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.32 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.13 - 1.35 (m, 4 H), 1.35 - 1.61 (m, 8 H), 1.63 - 1.96 (m, 16 H), 1.98 - 2.38 (m, 2 H), 2.39 - 2.71 (m, 5 H), 2.71 - 2.93 (m, 3 H), 2.93 - 3.17 (m, 1 H), 3.18 - 3.81 (m, 4 H), 3.82 - 4.16 (m, 2 H), 4.42 - 4.67 (m, 1 H), 5.42 - 5.65 (m, 1 H), 5.76 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.58 (m, 27 H), 2.11 (m, 1 H), 2.74 (m, 9 H), 3.56 (m, 4 H), 3.93 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.59 (m, J=11.50 Hz, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.65 (m, 26 H), 2.11 (m, 1 H), 2.83 (m, 9 H), 3.57 (m, 4 H), 3.98 (d, J=13.50 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.60 (d, J=13.00 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.87 (m, 6 H), 1.62 (m, 21 H), 2.12 (m, 1 H), 2.69 (m, 8 H), 3.03 (m, 1 H), 3.57 (m, 4 H), 4.04 (d, J=13.00 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.68 (d, J=13.50 Hz, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.55 (m, 26 H), 2.18 (m, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 2.70 (m, 7 H), 3.01 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 3.89 (d, J=13.00 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.59 (d, J=13.50 Hz, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.64 (m, 17 H), 2.14 (m, 1 H), 2.88 (m, 8 H), 3.63 (m, 5 H), 4.16 (m, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.17 (dt, J=7.50, 1.00 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J=9.00, 7.50, 5.50 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.06 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (DMSO-D6) : δ 1.62 (m, 17 H), 1.89 (m, 1 H), 2.55 (m, 6 H), 2.91 (m, 1 H), 3.40 (m, 8 H), 4.06 (m, 3 H), 4.31 (d, J=12.99 Hz, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 5.82 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 6.25 (m, 1 H), 7.70 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.12 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.71 (m, 20 H), 2.21 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.73 (dd, J=12.50, 6.50 Hz, 1 H), 2.89 (m, 2 H), 3.04 (t, J=8.50 Hz, 1 H), 3.57 (m, 4 H), 4.20 (m, 1 H), 4.98 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.12 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.66 (m, 22 H), 2.84 (m, 5 H), 3.17 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.08 (m, 1 H), 5.36 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
N−[(2RS,3SR)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロヘキシルピペリジン−3−イル]−4−アゼパン−1−イルピリミジン−2−アミン(63 mg)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、PS-carbodiimide(327 mg)を加えた後、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸の0.5M ジメチルホルムアミド:ジクロロメタン=1:1溶液(0.47 mL)およびヒドロキシベンズトリアゾールの0.5Mジメチルホルムアミド/ジクロロメタン=1:1溶液(0.53 mL)を加え、室温で一晩撹拌した。MP-carbonate(271 mg)を反応溶液に加え、1時間撹拌後、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=90:10)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(81 mg)を得た。
TLC : Rf 0.41 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.04 - 1.98 (m, 37 H), 2.20 - 2.35 (m, 1 H), 2.49 - 2.64 (m, 1 H), 2.64 - 2.93 (m, 5 H), 3.12 - 3.28 (m, 2 H), 3.39 - 3.91 (m, 4 H), 3.91 - 4.17 (m, 3 H), 5.97 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=6.6 Hz, 1 H)。
性状:アモルファス;
TLC : Rf 0.57 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.07 - 2.26 (m, 29 H), 2.46 - 2.64 (m, 1 H), 2.91 - 3.15 (m, 4 H), 3.32 - 3.50 (m, 4 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.70 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.75 - 3.90 (m, 1 H), 3.90 - 3.99 (m, 2 H), 4.62 - 4.80 (m, 1 H), 6.44 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。
実施例23において、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を、N−[(2RS,3SR)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロヘキシルピペリジン−3−イル]−4−アゼパン−1−イルピリミジン−2−アミンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例23→実施例24と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.78 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1)。
TLC : Rf 0.78 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1)。
TLC : Rf 0.54 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1)。
TLC : Rf 0.54 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1)。
TLC : Rf 0.51 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1)。
TLC : Rf 0.51 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1)。
TLC : Rf 0.66 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.18 - 1.39 (m, 1 H), 1.44 - 1.67 (m, 7 H), 1.68 - 1.78 (m, 3 H), 1.78 - 1.90 (m, 4 H), 1.90 - 1.99 (m, 2 H), 2.00 - 2.27 (m, 7 H), 2.91 - 3.09 (m, 1 H), 3.19 - 3.52 (m, 5 H), 3.56 - 3.79 (m, 5 H), 3.78 - 4.02 (m, 5 H), 4.03 - 4.21 (m, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 6.35 - 6.50 (m, J=7.3 Hz, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 8.53 - 8.65 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.63 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.18 - 1.36 (m, 1 H), 1.46 - 1.67 (m, 6 H), 1.68 - 1.79 (m, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 5 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 1.99 - 2.21 (m, 7 H), 2.20 - 2.40 (m, 3 H), 2.91 - 3.08 (m, 1 H), 3.10 - 3.22 (m, 1 H), 3.32 - 3.56 (m, 7 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.66 - 3.73 (m, 2 H), 3.79 - 3.90 (m, 1 H), 3.95 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.62 - 4.76 (m, 1 H), 6.44 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.30 - 8.42 (m, 1 H)。
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.33 - 1.48 (m, 3 H), 1.51 - 1.70 (m, 4 H), 1.71 - 2.26 (m, 13 H), 2.45 - 2.71 (m, 1 H), 2.95 - 3.16 (m, 2 H), 3.20 - 3.52 (m, 9 H), 3.54 - 3.78 (m, 3 H), 3.93 (q, J=5.87 Hz, 2 H), 4.38 - 4.68 (m, 1 H), 6.44 (dd, J=7.60, 2.93 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=7.60, 2.93 Hz, 1 H)。
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.53 - 1.67 (m, 4 H), 1.67 - 2.24 (m, 17 H), 2.39 (d, J=13.20 Hz, 1 H), 2.48 - 2.66 (m, 2 H), 2.76 (d, J=13.20 Hz, 2 H), 2.91 - 3.18 (m, 5 H), 3.23 - 3.53 (m, 5 H), 3.56 - 3.80 (m, 4 H), 3.90 - 4.09 (m, 3 H), 6.43 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.70 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.48 - 1.67 (m, 4 H), 1.68 - 2.38 (m, 13 H), 2.53 - 2.75 (m, J=1 H), 2.95 - 3.15 (m, 3 H), 3.24 - 3.61 (m, 7 H), 3.61 - 3.78 (m, 3 H), 3.85 - 3.98 (m, 1 H), 4.36 - 5.17 (m, 3 H), 6.37 - 6.51 (m, 1 H), 7.04 - 7.24 (m, 1 H), 7.47 (d, J=6.23 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.21 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.34 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.46 - 1.69 (m, 7 H), 1.70 - 1.92 (m, 7 H), 1.92 - 2.25 (m, 7 H), 2.54 (t, J=10.81 Hz, 1 H), 2.89 - 3.15 (m, 4 H), 3.35 - 3.49 (m, 3 H), 3.50 - 3.78 (m, 4 H), 3.87 - 4.03 (m, 2 H), 4.10 - 4.25 (m, 1 H), 4.64 - 4.81 (m, 1 H), 6.43 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.51 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.36 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.45 - 1.72 (m, 10 H), 1.71 - 2.37 (m, 13 H), 2.46 - 2.85 (m, 3 H), 3.05 (dd, J=12.46, 9.53 Hz, 2 H), 3.16 - 3.36 (m, 2 H), 3.43 (dd, J=12.46, 3.67 Hz, 3 H), 3.54 - 3.92 (m, 6 H), 3.99 (m, 1 H), 4.32 - 4.46 (m, 1 H), 4.49 - 4.64 (m, 2 H), 6.42 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.17 - 7.42 (m, 5 H), 7.68 (d, J=7.51 Hz, 1 H)。
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.52 - 1.67 (m, 4 H), 1.72 - 1.91 (m, 7 H), 1.92 - 2.22 (m, 10 H), 2.55 (t, J=10.25 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J=11.62, 8.87 Hz, 2 H), 3.22 - 3.49 (m, 4 H), 3.52 - 4.17 (m, 11 H), 4.58 - 4.79 (m, 1 H), 6.44 (d, J=7.59 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.59 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.27 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.33 - 1.47 (m, 6 H), 1.53 - 1.72 (m, 4 H), 1.73 - 2.35 (m, 14 H), 2.55 - 2.76 (m, 1 H), 2.95 - 3.35 (m, 6 H), 3.36 - 4.10 (m, 10 H), 4.41 (s, 1 H), 6.46 (d, J=7.59 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.59 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.51 - 1.69 (m, 4 H), 1.69 - 2.31 (m, 17 H), 2.43 - 2.66 (m, 1 H), 2.95 - 3.14 (m, 3 H), 3.27 - 3.53 (m, 5 H), 3.54 - 3.79 (m, 6 H), 3.80 - 4.14 (m, 4 H), 4.14 - 4.32 (m, 1 H), 4.56 - 5.00 (m, 1 H), 6.38 - 6.52 (m, 1 H), 7.65 - 7.79 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.61 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.13 - 2.39 (m, 31 H), 2.45 - 2.67 (m, 1 H), 2.96 - 3.47 (m, 6 H), 3.50 - 4.20 (m, 6 H), 6.44 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.66 - 7.76 (m, 1 H)。
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.32 - 1.48 (m, 3 H), 1.57 - 2.29 (m, 16 H), 2.46 - 2.73 (m, 1 H), 2.94 - 3.14 (m, 2 H), 3.19 - 3.52 (m, 7 H), 3.52 - 3.80 (m, 4 H), 3.81 - 4.13 (m, 2 H), 4.38 - 4.68 (m, 1 H), 6.45 - 6.59 (m, 1 H), 7.63 - 7.77 (m, 1 H)。
(2RS,3SR)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(3.08 g)、エタノール(30 mL)、テトラヒドロフラン(8 mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(4.4 mL)を室温で4時間撹拌した。反応液を2N塩酸で中和後、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(3.00 g)を得た。
TLC : Rf 0.44(クロロホルム:メタノール= 9:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.36 - 1.44 (m, 9 H), 2.52 - 2.72 (m, 2 H), 2.79 - 2.99 (m, 1 H), 3.72 - 3.87 (m, 1 H), 3.97 - 4.12 (m, 1 H), 4.68 - 4.81 (m, 1 H), 4.85 - 5.01 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 7.21 - 7.45 (m, 5 H)。
化合物25(784 mg)、ジメチルホルムアミド(8 mL)、プロパン−1,3−ジアミン(300 mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(297 mg)および1,2−ジクロロエタン(575 mg)を室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、66:34→0:100)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(797 mg)を得た。
TLC : Rf 0.68(酢酸エチル);
NMR (CDCl3) : δ 1.43 (s, 9 H), 1.50 1.65 (m, 2 H), 1.60 - 1.90 (m, 4 H), 2.40 - 2.75 (m, 2 H), 2.70 - 3.00 (m, 1 H), 3.10 3.40 (m, 4 H), 3.66 (m, 1 H), 4.00 - 4.20 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 6.60 - 7.20 (m, 1 H), 7.20 - 7.45 (m, 5 H)。
性状:アモルファス;
TLC : Rf 0.41 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.97 - 1.83 (m, 20 H), 1.87 - 2.16 (m, 7 H), 2.26 - 2.45 (m, 1 H), 2.49 - 2.85 (m, 5 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 3.16 - 3.79 (m, 6 H), 3.98 - 4.15 (m, 1 H), 4.98 - 5.29 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 8.15 - 8.48 (m, 1 H)。
実施例26において、化合物25の代わりに対応するカルボン酸を、プロパン−1,3−ジアミンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例26→実施例27と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
NMR (CDCl3) : δ1.00 - 1.80 (m, 26H), 1.98 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.48 - 2.98 (m, 6H), 3.14 - 3.38 (m, 2H), 3.38 - 3.70 (m, 4H), 4.06 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.18 (brs, 1H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 1.90 (m, 22H), 2.00 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.50 - 2.92 (m, 6H), 3.20 - 3.80 (m, 6H), 4.11 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。
TLC : Rf 0.55 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.50 (m, 19 H), 2.32 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.80 (m, 4 H), 2.94 (q, J=8.00 Hz, 1 H), 3.18 (dt, J=8.50, 3.50 Hz, 1 H), 3.54 (m, 8 H), 3.76 (d, J=3.00 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 5.11 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
(3S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−L−プロリンの代わりに対応するカルボン酸を、ピペラジン−1−カルボン酸フェニルの代わりに対応するアミンを用いて実施例28と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.38 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.56 (m, 19 H), 2.44 (m, 1 H), 2.84 (m, 3 H), 3.12 (ddd, J=9.00, 6.50, 2.00 Hz, 1 H), 3.30 (m, 4 H), 3.55 (m, 4 H), 4.37 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 5.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.90 (t, J=5.50 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.18 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.56 (m, 21 H), 2.42 (m, 1 H), 2.73 (t, J=6.50 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 3.33 (m, 4 H), 3.58 (m, 4 H), 4.36 (m, 1 H), 4.86 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 5.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.81 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.16 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.50 (m, 23 H), 2.42 (m, 1 H), 2.72 (t, J=6.50 Hz, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.26 (m, 4 H), 3.55 (m, 4 H), 4.35 (m, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 5.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.16 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.52 (m, 25 H), 2.42 (m, 1 H), 2.68 (t, J=7.00 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 3.19 (m, 5 H), 3.55 (m, 4 H), 4.35 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 5.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
N−[(2RS,3SR)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロヘキシルピペリジン−3−イル]−4−シクロヘプチルピリミジン−2−アミン(75 mg)、ジメチルホルムアミド(1 mL)、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(44 μL)および炭酸カリウム(52 mg)を室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:アンモニア水=70:27:3)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(89 mg)を得た。
TLC : Rf 0.60 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.02 - 1.90 (m, 24H), 2.35 - 2.84 (m, 8H), 3.35 - 3.70 (m, 4H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.72 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。
化合物29(89 mg)、ジメチルホルムアミド(1 mL)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(44 mg)O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(94 mg)およびジイソプロピルエチルアミン(42μL)を室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:アンモニア水=80:20:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(56 mg)を得た。
TLC : Rf 0.81 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.00 - 2.00 (m, 38H), 2.32 - 2.99 (m, 8H), 3.15 - 3.75 (m, 8H), 3.82 - 4.20 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H)。
性状:油状物;
TLC : Rf 0.43 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.00 (m, 28H), 2.20 - 2.90 (m, 10H), 3.05 - 3.20 (m, 2H), 3.22 - 3.80 (m, 7H), 3.98 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 7.77 (m, 1H)。
実施例29において、N−[(2RS,3SR)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロヘキシルピペリジン−3−イル]−4−シクロヘプチルピリミジン−2−アミンの代わりに対応するアミンを、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランの代わりに対応する臭化物を用いて、実施例29→実施例30→実施例31と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.49 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.08 (m, 32H), 2.40 - 2.80 (m, 6H), 3.02 - 3.84 (m, 11H), 3.86 - 4.08 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 7.78 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.45 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.08 (m, 28H), 2.40 - 2.80 (m, 10H), 3.05 - 3.21 (m, 2H), 3.22 - 3.80 (m, 10H), 3.90 - 4.05 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.78 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.46 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.02 - 2.00 (m, 29H), 2.34 - 2.88 (m, 8H), 3.04 - 3.81 (m, 10H), 3.98 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 7.81 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.20 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.08 (m, 29H), 2.20 - 3.00 (m, 6H), 3.20 - 4.40 (m, 11H), 5.50 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 7.65 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.48 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.02 - 2.02 (m, 28H), 2.40 - 4.20 (m, 22H), 4.40 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 7.79 (m, 1H)。
N−[(2RS,3SR)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロへキシルピペリジン−3−イル]−4−アゼパン−1−イルピリミジン−2−アミン(72 mg)、ジクロロメタン(2 mL)、トリエチルアミン(25μL)およびジ−tert−ブチル (2Z)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ペンタ−2−エンジオアート(56 mg)を室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え、メチル−tert−ブチルエーテルで抽出後、1N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=80:10:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(81 mg)を得た。
TLC : Rf 0.49 (クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 1.98 (m, 42 H), 2.36 - 2.62 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.93 - 3.87 (m, 7 H), 3.90 - 4.04 (m, 1 H), 5.42 - 5.69 (m, 1 H), 5.74 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 8.33 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 11.45 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.46 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:20:1);
NMR (DMSO-D6) : δ 0.92 - 2.39 (m, 24 H), 2.74 - 2.97 (m, 1 H), 3.18 - 3.98 (m, 9 H), 4.64 - 4.86 (m, 1 H), 6.42 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.12 - 7.63 (m, 4 H), 7.84 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.93 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 11.19 - 11.37 (m, 1 H), 12.19 - 12.36 (m, 1 H)。
実施例32において、N−[(2RS,3SR)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロへキシルピペリジン−3−イル]−4−アゼパン−1−イルピリミジン−2−アミンの代わりに対応するアミンを用いて実施例32→実施例33と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.56 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:20:1);
NMR (DMSO-D6) : δ 1.03 - 2.09 (m, 22 H), 2.13 - 2.38 (m, 2 H), 3.06 - 3.21 (m, 2 H), 3.26 - 3.97 (m, 8 H), 4.44 - 4.60 (m, 1 H), 6.42 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.84 - 7.65 (m, 4 H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.03 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 9.19 - 9.39 (m, 1 H), 10.74 - 10.88 (m, 1 H), 11.99 - 12.19 (m, 1 H)。
tert−ブチル 4−[({2−[(2RS,3SR)−3−[(4−アゼパン−1−イルピリミジン−2−イル)アミノ]−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)ピペリジン−2−イル]エチル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(73.5 mg)のジクロロメタン(1.5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(17μL)およびm−クロル過酸安息香酸(40 mg)を加え、室温下3時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、過剰のメチル−tert−ブチル−エーテルを加えて2N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で抽出し、標題化合物の粗生成物(84 mg)を得た。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=1000:10:1→80:20:2)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物の高極性体と低極性体を得た。
高極性体
TLC : Rf 0.49 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1)
NMR (CDCl3) : δ 7.75 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.79 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.16 - 3.92 (2H, m), 3.78 - 3.39 (6H, m), 3.30 - 3.16 (1H, m), 3.16 - 3.00 (2H, m), 2.85 - 2.38 (10H, m), 2.36 - 2.08 (5H, m), 1.95 - 1.50 (18H, m), 1.44 (9H, s)。
低極性体
TLC : Rf 0.58 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 7.72 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.82 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.18 - 3.94 (3H, m), 3.76 - 3.38 (6H, m), 3.32 - 3.15 (2H, m), 3.13 - 2.88 (2H, m), 2.86 - 2.42 (9H, m), 2.42 - 2.26 (1H, m), 2.25 - 2.01 (4H, m), 1.94 - 1.49 (18H, m), 1.45 (9H, s)。
TLC : Rf 0.12 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.25 - 1.97 (m, 20 H), 2.14 - 2.50 (m, 4 H), 2.50 - 2.96 (m, 6 H), 2.97 - 3.22 (m, 5 H), 3.26 - 3.41 (m, 2 H), 3.43 - 3.81 (m, 4 H), 3.95 (s, 1 H), 5.90 (d, J=6.22 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=6.22 Hz, 1 H)。
実施例34において、化合物34の高極性体の代わりに低極性体を用いて実施例24と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物(18 mg)を得た。
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.50 - 2.63 (m, 22 H), 2.72 - 2.85 (m, 1 H), 2.96 - 3.15 (m, 3 H), 3.16 - 3.33 (m, 3 H), 3.36 - 3.53 (m, 4 H), 3.54 - 3.78 (m, 6 H), 3.96 (t, J=6.13 Hz, 2 H), 4.42 - 4.59 (m, 1 H), 6.44 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.50 Hz, 1 H)。
化合物22(100 mg)を1%酢酸/ジメチルホルムアミド溶液で溶解し、4−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(62 mg)および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(66 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%トリエチルアミン:酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物の高極性体(49 mg)および低極性体(74 mg)を得た。
高極性体
TLC : Rf 0.40 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.96 - 1.34 (m, 7 H), 1.45 (s, 9 H), 1.49 - 1.92 (m, 25 H), 2.35 - 2.51 (m, 3 H), 2.51 - 2.60 (m, 2 H), 2.60 - 2.74 (m, 3 H), 2.74 - 2.83 (m, 1 H), 3.28 - 3.82 (m, 4 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 4.00 - 4.16 (m, 1 H), 5.47 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 5.73 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=5.9 Hz, 1 H)。
低極性体
TLC : Rf 0.42 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1)
NMR (CDCl3) : δ 0.80 - 1.32 (m, 9 H), 1.45 (s, 18 H), 1.47 - 1.89 (m, 27 H), 1.99 - 2.24 (m, 4 H), 2.32 - 2.51 (m, 4 H), 2.50 - 2.75 (m, 5 H), 3.29 - 3.67 (m, 4 H), 3.83 - 4.20 (m, 4 H), 5.27 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 5.72 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=5.9 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.61 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.98 - 1.34 (m, 6 H), 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 1.49 - 1.94 (m, 24 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.47 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 1 H), 2.97 - 3.17 (m, 2 H), 3.31 - 3.86 (m, 5 H), 3.91 - 4.03 (m, 1 H), 5.49 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 5.74 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。
実施例37において、化合物36の高極性体の代わりに低極性体を用いて実施例37と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.43 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.1 (m, 9 H), 1.5 (m, 8 H), 1.7 (m, 14 H), 2.1 (m, 11 H), 2.5 (m, 8 H), 2.9 (m, 1 H), 3.1 (m, 3 H), 3.5 (m, 4 H), 4.0 (m, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 5.8 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.8 (d, J=5.9 Hz, 1 H)。
J.C.S.Perkin. Trans., 1, 1421 (2001)記載の方法に従い、以下の物性値を有する標題化合物(32.7 g)を得た。
TLC : Rf 0.62 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.05 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.52 - 2.52 (m, 7H), 3.29 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.83 (m, 3H), 4.31 - 4.43 (m, 1H), 7.32 - 7.51 (m, 6H), 7.58 - 7.75 (m, 4H)。
実施例15→実施例18→実施例17→実施例3と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物(297 mg)を得た。
TLC : Rf 0.73 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.46 (s, 9H), 1.49 - 1.99 (m, 13H), 2.08 - 2.57 (m, 2H), 3.12 - 4.04 (m, 9H), 4.05 - 4.45 (m, 1H), 4.78 - 5.08 (m, 1H), 5.82 (s, 1H)。
化合物39(174 mg)、ジメチルスルホキシド(3 mL)およびトリエチルアミン(1.5 mL)を塩化メチレン(3 mL)中で撹拌し、室温にて三酸化硫黄−ピリジン錯体(212 mg)を加えた。反応液を2時間撹拌した後、水を加え、ヘキサン/酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。抽出物を水、5%硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(171 mg)を得た。
TLC : Rf 0.61 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.45 (s, 9H), 1.48 - 2.60 (m, 12H), 2.48 - 2.76 (m, 2H), 3.07 - 3.99 (m, 7H), 3.99 - 4.34 (m, 1H), 4.76 - 5.20 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)。
TLC : Rf 0.42 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.43 (m, 25 H), 2.20 (m, 6 H), 2.81 (m, 7 H), 3.57 (m, 4 H), 4.16 (m, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
実施例41において、ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル代わりに対応するアミンを、化合物40の代わりに対応するアルデヒド化合物を用いて実施例41と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.52 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.54 (m, 23 H), 2.76 (m, 7 H), 3.53 (d, J=14.00 Hz, 2 H), 3.62 (m, 4 H), 3.70 (d, J=14.00 Hz, 2 H), 4.04 (m, 1 H), 5.85 (d, J=6.50 Hz, 1 H), 6.21 (m, 1 H), 7.05 (s, 4 H), 7.72 (d, J=6.50 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.69 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.49 (m, 19 H), 2.11 (m, 1 H), 2.62 (m, 14 H), 3.55 (m, 4 H), 4.20 (m, 1 H), 4.97 (d, J=7.00 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
アルゴン雰囲気下、室温においてN−[(2R,3S)−2−(アミノメチル)−1−シクロヘキシルピロリジン−3−イル]−4−アゼパン−1−イルピリミジン−2−アミン(33.2 mg)を無水テトラヒドロフラン(0.8 mL)、ジメチルホルムアミド(0.4 mL)に溶かし、トリエチルアミン(24.8μL)を加え、さらに2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エタンスルホニルクロライド(48.8 mg)を加えてそのまま室温で一晩間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をFlash tube 2008(商標)を用いてスルホンアミド(49.0 mg)を得た。
TLC : Rf 0.67 (クロロホルム:メタノール=5:1)。
化合物42のメタノール(2 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(98 %, 19.5μL)を加え、40℃で一晩撹拌した。反応液を溶媒留去し、薄層クロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題化合物(21.4 mg)を得た。
TLC : Rf 0.70 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.02 - 1.40 (m, 6 H), 1.47 - 1.67 (m, 4 H), 1.68 - 1.97 (m, 9 H), 1.98 - 2.17 (m, 1 H), 2.39 - 2.62 (m, 1 H), 2.75 - 3.75 (m, 13 H), 3.93 - 4.15 (m, 1 H), 5.96 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=6.4 Hz, 1 H)。
実施例9において、化合物8の代わりに4−アゼパン−1−イル−N−[(2R,3S)−2−(3−アジドプロピル)ピロリジン−3−イル]−6−クロロピリミジン−2−アミンを、シクロヘキサノンの代わりに1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンを用いて、実施例9と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物(1.25 g)を得た。
TLC : Rf 0.55 (クロロホルム:メタノール:水=100:20:2);
NMR (CDCl3) : δ 1.30 - 2.24 (m, 20H), 2.39 - 3.01 (m, 5H), 3.16 - 4.01 (m, 7H), 3.94 (s, 4H), 4.02 - 4.25 (m, 1H), 4.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H)。
化合物44(1.24 g)、水(2 mL)およびトリフルオロ酢酸(18 mL)を室温で4時間撹拌後、濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(1.13 g)を得た。
TLC : Rf 0.60 (クロロホルム:メタノール:水=100:20:2);
NMR (CDCl3) : δ 1.32 - 1.95 (m, 16H), 1.95 - 2.66 (m, 5H), 2.66 - 3.12 (m, 4H), 3.12 - 4.02 (m, 7H), 4.02 - 4.28 (m, 1H), 4.79 - 5.11 (m, 1H), 5.81 (s, 1H)。
化合物45(1.12 g)、テトラヒドロフラン(25 mL)および1.02 mol/L L-Selectride(7.0 mL)を−78℃で1時間撹拌後した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール→50:50:0→0:100:0→0:90:10)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(237 mg)を得た。
TLC : Rf 0.41 (クロロホルム:メタノール:水=100:20:2);
NMR (CDCl3) : δ 1.17 - 2.00 (m, 21H), 2.00 - 2.23 (m, 1H), 2.41 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.99 (m, 3H), 3.15 - 4.01 (m, 8H), 4.10 - 4.22 (m, 1H), 4.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H)。
性状:アモルファス;
TLC : Rf 0.09 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.61 (m, 22 H), 2.12 (m, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.75 (m, 4 H), 3.55 (m, 4 H), 3.91 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.90 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
実施例44において、4−アゼパン−1−イル−N−[(2R,3S)−2−(3−アジドプロピル)ピロリジン−3−イル]−6−クロロピリミジン−2−アミンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例44→実施例45→実施例46→実施例47と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 (t, J=7.14 Hz, 6 H), 1.23 - 1.36 (m, 2 H), 1.42 - 1.90 (m, 20 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.34 - 2.62 (m, 6 H), 2.72 (d, J=8.97 Hz, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 2 H), 3.21 (s, 1 H), 3.34 - 3.77 (m, 4 H), 3.84 - 3.95 (m, 1 H), 4.13 - 4.24 (m, 1 H), 4.89 - 5.02 (m, 1 H), 5.78 (d, J=6.13 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.13 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.43 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR (CDCl3) : δ 1.21 - 1.94 (m, 31 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.41 - 2.50 (m, 1 H), 2.50 - 2.66 (m, 4 H), 2.71 (d, J=9.33 Hz, 1 H), 2.76 - 2.87 (m, 2 H), 3.21 (d, J=0.91 Hz, 1 H), 3.34 - 3.73 (m, 4 H), 3.83 - 3.95 (m, 1 H), 4.19 (t, J=7.23 Hz, 1 H), 4.93 (d, J=7.14 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.04 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.04 Hz, 1 H)。
2−メチル (2S,3S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル(11.6 g)およびメタノール(50 mL)を撹拌し、2.0M(トリメチルシリル)ジアゾメタンのヘキサン溶液(40 mL)を滴下した。反応液を濃縮し、残渣にジメチルホルムアミド(100 mL)、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(13.7 mL)およびイミダゾール(6.37 g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン(100 mL)、メタノール(3 mL)および水素化ホウ素リチウム(2.51 g)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水および5%硫酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→75:25)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(22.7 g)を得た。
TLC : Rf 0.24 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.06 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.59 - 1.99 (m, 3H), 3.50 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 4.22 (m, 1H), 7.32 - 7.49 (m, 6H), 7.58 - 7.69 (m, 4H)。
化合物48(4.56 g)、ブロモ酢酸メチルエステル(2.22 mL)およびテトラヒドロフラン(25 mL)を0℃で撹拌し、60%水素化ナトリウム懸濁液(400 mg)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15)で精製した。得られた化合物(1.46 g)にテトラヒドロフラン(20 mL)、メタノール(1 mL)および水素化ホウ素リチウム(117 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水および5%硫酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(1.40 g)を得た。
TLC : Rf 0.42 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.06 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.63 (s, 1H), 1.76 - 1.96 (m, 2H), 2.95 - 4.01 (m, 9H), 4.22 - 4.48 (m, 1H), 7.28 - 7.50 (m, 6H), 7.56 - 7.71 (m, 4H)。
化合物49(1.95 g)にテトラヒドロフラン(6 mL)および1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(5.9 mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=90:10:0→0:100:0→0:90:10)で精製した。得られた化合物にジメチルホルムアミド(10 mL)、tert−ブチルジフェニルシリルクロライド(965 mL)およびイミダゾール(450 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→50:50)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.58 g)を得た。
TLC : Rf 0.70 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.05 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.73 - 2.19 (m, 3H), 3.17 - 3.91 (m, 9H), 4.25 - 4.45 (m, 1H), 7.30 - 7.51 (m, 6H), 7.59 - 7.77 (m, 4H)。
TLC : Rf 0.57 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.62 (m, 20 H), 2.55 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.82 (t, J=5.00 Hz, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 3.51 (m, 4 H), 3.37 (dd, J=9.50, 6.50 Hz, 1 H), 3.46 (t, J=5.00 Hz, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
実施例11において、化合物10の代わりに対応するアミンを用いて実施例11と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.42 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.97 - 1.86 (m, 20 H), 1.87 - 2.18 (m, 6 H), 2.23 (s, 6 H), 2.30 - 2.42 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 1 H), 2.62 - 2.71 (m, 1 H), 2.72 - 2.82 (m, 1 H), 2.91 - 3.06 (m, 1 H), 3.16 - 3.84 (m, 6 H), 3.99 - 4.16 (m, 1 H), 5.76 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.84 - 6.25 (m, 1 H), 7.63 - 7.76 (m, J=6.0 Hz, 1 H), 8.21 - 8.34 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.76 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:20:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.69 - 1.41 (m, 9 H), 1.41 - 1.66 (m, 7 H), 1.67 - 2.00 (m, 9 H), 2.34 (s, 6 H), 2.41 - 2.93 (m, 5 H), 3.29 - 3.91 (m, 4 H), 3.93 - 4.06 (m, 1 H), 5.80 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.01 - 6.49 (m, 1 H), 7.72 (d, J=6.4 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.45 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.48 (m, 25 H), 2.19 (m, 3 H), 2.19 (s, 6 H), 2.46 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.73 (dt, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.13 (m, 1 H), 4.83 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.46 (m, 19 H), 2.33 (m, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.60 (m, 1 H), 3.19 (dt, J=9.00, 3.50 Hz, 1 H), 3.57 (m, 8 H), 3.78 (d, J=3.00 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 5.59 (m, 1 H), 5.81 (d, J=6.50 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=6.50 Hz, 1 H)。
実施例23において、N−[(2RS,3SR)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロヘキシルピペリジン−3−イル]−4−アゼパン−1−イルピリミジン−2−アミンの代わりに対応するアミンを、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用いて、実施例23と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
NMR (CDCl3) : δ 0.99 - 1.07 (m, J=6.6 Hz, 6 H), 1.08 - 1.20 (m, 3 H), 1.20 - 1.35 (m, 3 H), 1.39 - 1.61 (m, 7 H), 1.63 - 1.91 (m, 15 H), 1.93 - 2.18 (m, 3 H), 2.41 - 2.57 (m, 2 H), 2.59 - 2.84 (m, 3 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.16 - 3.33 (m, 1 H), 3.36 - 3.88 (m, 5 H), 3.93 - 4.07 (m, 1 H), 5.21 - 5.30 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.25 - 6.79 (m, 1 H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.35 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.07 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.10 - 1.36 (m, 6 H), 1.41 - 1.63 (m, 6 H), 1.63 - 1.82 (m, 12 H), 1.83 - 1.95 (m, 7 H), 1.95 - 2.09 (m, 1 H), 2.38 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 2.42 - 2.57 (m, 2 H), 2.58 - 2.70 (m, 1 H), 2.73 - 2.83 (m, 1 H), 2.90 - 3.02 (m, 2 H), 3.17 - 3.34 (m, 1 H), 3.33 - 3.81 (m, 4 H), 3.93 - 4.05 (m, 1 H), 5.28 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.28 - 6.89 (m, 1 H), 7.78 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.08 (m, 24H), 2.42 - 2.68 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.38 - 3.78 (m, 6H), 4.05 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.85 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.05 (m, 24H), 2.40 (m, 1H), 2.58 - 2.90 (m, 3H), 3.20 - 3.80 (m, 6H), 4.09 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.02 - 8.14 (m, 2H), 8.66 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.05 (m, 24H), 2.40 (m, 1H), 2.58 - 2.90 (m, 3H), 3.20 - 3.80 (m, 6H), 4.07 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H)。
TLC : Rf 0.63 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=40:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.02 - 1.12 (m, 6 H), 1.36 - 1.62 (m, 6 H), 1.62 - 1.94 (m, 14 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 2.27 - 2.45 (m, 3 H), 2.56 - 2.75 (m, 2 H), 2.90 - 3.13 (m, 3 H), 3.18 - 3.34 (m, 1 H), 3.36 - 3.82 (m, 4 H), 3.89 - 4.10 (m, 1 H), 5.08 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.26 - 7.02 (m, 1 H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。
実施例23において、N−[(2RS,3SR)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロヘキシルピペリジン−3−イル]−4−アゼパン−1−イルピリミジン−2−アミンの代わりに対応するアミンを、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用いて実施例23→実施例22と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
MS : 520 (M + H)+;HPLC保持時間 : 3.10分。
MS : 528 (M + H)+;HPLC保持時間 : 3.05分。
MS : 534 (M + H)+;HPLC保持時間 : 2.98分。
MS : 526 (M + H)+;HPLC保持時間 : 2.96分。
MS : 535 (M + H)+;HPLC保持時間 : 2.98分。
MS : 546 (M + H)+;HPLC保持時間 : 3.29分。
MS : 589 (M + H)+;HPLC保持時間 : 3.03分。
TLC : Rf 0.32 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 0.80 - 1.01 (m, 1 H), 1.16 - 1.39 (m, 1 H), 1.38 - 1.81 (m, 12 H), 1.79 - 2.21 (m, 12 H), 2.44 - 2.65 (m, 1 H), 2.92 - 3.11 (m, 3 H), 3.36 - 3.50 (m, 3 H), 3.51 - 3.95 (m, 8 H), 4.51 - 4.70 (m, 1 H), 6.46 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1 H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.20 - 1.96 (m, 27 H), 2.07 - 2.24 (m, 1 H), 2.48 - 2.67 (m, 3 H), 2.69 - 3.33 (m, 6 H), 3.33 - 3.86 (m, 5 H), 3.95 - 4.11 (m, 1 H), 4.36 - 4.76 (m, 1 H), 5.25 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 5.82 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.01 - 7.21 (m, 3 H), 7.32 - 7.46 (m, 1 H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.14 - 2.06 (m, 34 H), 2.09 - 2.24 (m, 1 H), 2.34 - 3.36 (m, 11 H), 3.34 - 3.77 (m, 6 H), 3.79 - 3.95 (m, 1 H), 3.96 - 4.10 (m, 1 H), 4.39 - 4.63 (m, 1 H), 5.17 - 5.34 (m, 1 H), 5.81 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.68 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 1.95 (m, 24H), 2.43 - 2.70 (m, 4H), 2.76 - 2.86 (m, 3H), 3.15 - 3.70 (m, 8H), 3.84 - 3.94 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 5.39 (brs, 1H), 5.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 1.97 (m, 28H), 2.27 (m, 1H), 2.41 - 2.68 (m, 3H), 2.71 - 2.86 (m, 2H), 2.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.82 (m, 7H), 4.00 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 1.90 (m, 28H), 2.27 (m, 1H), 2.41 - 2.67 (m, 3H), 2.50 - 2.86 (m, 2H), 2.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.13 - 3.80 (m, 7H), 4.00 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.20 (m, 26H), 2.38 - 3.00 (m, 8H), 3.06 - 3.20 (m, 2H), 3.22 - 3.80 (m, 5H), 3.99 (m, 1H), 5.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。
TLC : Rf 0.72 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.02 - 1.95 (m, 30H), 2.44 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 2H),2.83 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.32 - 3.80 (m, 5H), 4.00 (m, 1H), 5.60 (brs, 1H), 5.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (brs, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
NMR (DMSO-D6) : δ 0.95 - 1.88 (m, 30 H), 2.24 - 2.38 (m, 1 H), 2.39 - 2.52 (m, 1 H), 2.54 - 2.70 (m, 2 H), 2.78 - 3.08 (m, 3 H), 3.08 - 3.37 (m, 3 H), 3.35 - 3.69 (m, 4 H), 3.72 - 3.90 (m, 1 H), 5.83 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 5.88 - 5.93 (m, 1 H), 7.50 - 7.64 (m, 1 H), 7.70 (d, J=5.4 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (DMSO-D6) : δ 0.94 - 1.83 (m, 30 H), 2.23 - 2.38 (m, 1 H), 2.41 - 2.53 (m, 1 H), 2.54 - 2.69 (m, 2 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 2.93 - 3.09 (m, 2 H), 3.11 - 3.37 (m, 3 H), 3.39 - 3.69 (m, 4 H), 3.72 - 3.87 (m, 1 H), 5.83 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 5.87 - 5.98 (m, 1 H), 7.56 - 7.67 (m, 1 H), 7.70 (d, J=5.7 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.23 (m, 28 H), 2.27 - 2.81 (m, 5 H), 2.89 - 3.09 (m, 4 H), 3.18 - 3.80 (m, 7 H), 3.86 - 4.02 (m, 1 H), 4.90 - 5.37 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.20 - 7.38 (m, 1 H), 7.71 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.37 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.67 - 2.01 (m, 30 H), 2.04 - 2.23 (m, 2 H), 2.32 - 2.60 (m, 2 H), 2.59 - 2.85 (m, 4 H), 3.07 - 3.85 (m, 6 H), 3.88 - 4.07 (m, 1 H), 5.22 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.32 - 7.57 (m, 1 H), 7.78 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.90 (m, 32H), 3.00 (m, 1H), 3.10 - 4.00 (m, 7H), 4.35 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.10 (m, 26H), 2.10 - 2.85 (m, 6H), 3.01 (dd, J = 3.6, 10.2 Hz, 1H), 3.10 - 3.70 (m, 5H), 3.73 (dt, J = 3.0, 10.2 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.74 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.85 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.02 (m, 26H), 2.21 (m, 1H), 2.40 - 2.62 (m, 3H), 2.74 - 2.84 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.31 - 3.80 (m, 4H), 3.90 - 4.02 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.84 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.10 (m, 26H), 2.22 (m, 1H), 2.39 - 2.62 (m, 3H), 2.71 - 2.86 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.30 - 3.80 (m, 4H), 3.89 - 4.02 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.83 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.75 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (DMSO-D6) : δ 1.40 (m, 24 H), 2.45 (m, 4 H), 2.81 (m, 1 H), 3.30 (m, 8 H), 3.80 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 11.76 (m, 1 H)。
NMR (DMSO-D6) : δ 1.39 (m, 24 H), 2.45 (m, 4 H), 2.81 (m, 1 H), 3.30 (m, 8 H), 3.80 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 11.79 (m, 1 H)。
NMR (CDCl3) : δ 0.99 - 1.38 (m, 6 H), 1.40 - 2.03 (m, 19 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.35 - 2.82 (m, 6 H), 3.04 - 3.16 (m, 2 H), 3.17 - 3.61 (m, 6 H), 3.94 - 4.14 (m, 1 H), 5.20 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 5.67 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.78 (d, J=5.9 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.37 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.55 (m, 34 H), 2.42 (m, 1 H), 2.56 (m, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.54 (m, 4 H), 3.99 (m, 1 H), 5.51 (m, 1 H), 5.74 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.90 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.44 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.33 - 2.02 (m, 15 H), 2.13 (d, 1 H), 2.25 - 2.40 (m, 1 H), 2.48 - 2.73 (m, 4 H), 2.97 - 3.16 (m, 3 H), 3.20 - 3.61 (m, 6 H), 3.96 - 4.11 (m, 1 H), 5.11 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 5.67 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.49 - 7.00 (m, 1 H), 7.78 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.15 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水= 10/10/1);
NMR (CDCl3) : δ1.42 - 1.97 (m, 20 H), 2.11 - 2.31 (m, 3 H), 2.33 - 2.77 (m, 7 H), 2.78 - 2.95 (m, 1 H), 3.02 - 3.20 (m, 2 H), 3.23 - 3.88 (m, 8 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 5.11 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 5.82 (d, J=6.22 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.04 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.70 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (DMSO-D6) : δ 1.39 (m, 24 H), 2.29 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.59 (m, 3 H), 2.73 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 3.50 (m, 4 H), 3.78 (m, 1 H), 5.87 (m, 2 H), 6.61 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 7.70 (m, 2 H), 9.14 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.70 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (DMSO-D6) : δ 1.40 (m, 24 H), 2.30 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.59 (m, 3 H), 2.73 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 3.50 (m, 4 H), 3.80 (m, 1 H), 5.86 (m, 2 H), 6.61 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 7.70 (m, 2 H), 9.13 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.56 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1);
NMR (DMSO-D6) : δ 1.39 (m, 24 H), 2.29 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 3.40 (m, 13 H), 5.82 (m, 1 H), 5.95 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.56 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1);
NMR (DMSO-D6) : δ 1.39 (m, 24 H), 2.30 (m, 1 H), 2.61 (m, 2 H), 3.39 (m, 13 H), 5.82 (m, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.53 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.20 (m, 27H), 2.30 - 2.90 (m, 5H), 3.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.35 - 3.80 (m 4H), 3.90 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.81 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.53 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.20 (m, 27H), 2.30 - 2.90 (m, 5H), 3.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.35 - 3.80 (m 4H), 3.90 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.81 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.69 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (DMSO-D6) : δ 1.40 (m, 24 H), 2.31 (m, 1 H), 2.60 (m, 2 H), 3.40 (m, 10 H), 4.67 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.69 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (DMSO-D6) : δ 1.46 (m, 24 H), 2.30 (m, 1 H), 2.60 (m, 2 H), 3.40 (m, 10 H), 4.67 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.12 (m, 28H), 2.44 - 3.01 (m, 6H), 3.24 - 3.80 (m, 6H), 3.86 - 4.02 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 5.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.50 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.10 (m, 28H), 2.42 - 3.01 (m, 6H), 3.24 - 3.80 (m, 6H), 3.82 - 4.04 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.29 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.02 - 2.08 (m, 28H), 2.18 - 2.88 (m, 6H), 3.24 - 3.80 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。
TLC : Rf 0.29 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.02 - 1.99 (m, 24H), 2.08 - 2.88 (m, 10H), 3.24 - 3.80 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。
TLC : Rf 0.52 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (DMSO-D6) : δ 1.37 (m, 24 H), 1.93 (dd, J=14.50, 8.00 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J=14.50, 5.00 Hz, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.61 (m, 2 H), 3.35 (m, 11 H), 5.82 (m, 1 H), 5.93 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.52 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (DMSO-D6) : δ 1.39 (m, 24 H), 1.92 (dd, J=14.50, 8.00 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=14.50, 5.00 Hz, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.60 (m, 2 H), 3.37 (m, 11 H), 5.82 (m, 1 H), 5.93 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H)。
MS : 492 (M + H)+;HPLC保持時間 : 3.18分。
MS : 500 (M + H)+;HPLC保持時間 : 3.06分。
MS : 506 (M + H)+;HPLC保持時間 : 2.99分。
MS : 532 (M + H)+;HPLC保持時間 : 3.11分。
MS : 498(M + H)+;HPLC保持時間 : 2.98分。
MS : 561 (M + H)+;HPLC保持時間 : 3.07分。
TLC : Rf 0.78 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.08 - 1.39 (m, 6 H), 1.50 - 1.67 (m, 4 H), 1.70 - 1.85 (m, 7 H), 1.90 - 1.98 (m, 2 H), 2.02 - 2.18 (m, 1 H), 2.52 - 2.66 (m, 1 H), 2.80 - 2.94 (m, 1 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.41 - 3.81 (m, 7 H), 4.01 - 4.21 (m, 1 H), 5.95 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=6.6 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.69 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.06 - 1.44 (m, 6 H), 1.50 - 2.23 (m, 14 H), 2.34 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.48 - 2.67 (m, 1 H), 2.72 - 3.15 (m, 4 H), 3.25 - 3.92 (m, 7 H), 4.00 - 4.20 (m, 1 H), 5.95 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.63 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR (METHANOL-D4) : δ 0.98 - 1.38 (m, 6 H), 1.40 - 2.12 (m, 14 H), 2.21 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.39 - 2.69 (m, 3 H), 2.75 - 3.08 (m, 4 H), 3.11 - 3.84 (m, 7 H), 3.99 - 4.15 (m, 1 H), 5.95 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.19 (m, 5 H), 1.66 (m, 18 H), 2.13 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.85 (m, 10 H), 3.57 (m, 6 H), 4.13 (m, 1 H), 5.83 (d, J=6.50 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=6.50 Hz, 1 H), 8.40 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.69 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.19 (m, 5 H), 1.72 (m, 16 H), 2.10 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.72 (m, 4 H), 2.94 (m, 2 H), 3.59 (m, 10 H), 4.17 (m, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 5.79 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H)。
TLC : Rf 0.80 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.19 (m, 5 H), 1.31 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H), 1.71 (m, 16 H), 2.10 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.76 (ddd, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.50 (m, 6 H), 4.15 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 8.15 (m, 1 H)。
実施例21において、化合物20の代わりに対応するアミン化合物を、シクロヘキサノンの代わりに対応するカルボニル化合物を用いて、実施例21→実施例16→実施例21と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。
NMR (CDCl3) : δ 0.84 (t, J=7.50 Hz, 6 H), 1.48 (m, 27 H), 2.10 (m, 1 H), 2.40 (m, 7 H), 2.63 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 4.15 (m, 1 H), 4.81 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.77 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.00 (t, J=7.00 Hz, 6 H), 1.45 (m, 19 H), 2.10 (m, 1 H), 2.46 (m, 7 H), 2.50 (q, J=7.00 Hz, 4 H), 2.65 (m, 1 H), 2.74 (dt, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.84 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.71 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.45 (m, 27 H), 2.14 (m, 1 H), 2.60 (m, 7 H), 2.78 (m, 2 H), 2.94 (m, 1 H), 3.57 (m, 4 H), 4.15 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.46 (m, 29 H), 2.27 (m, 8 H), 2.65 (m, 1 H), 2.73 (dt, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 4.13 (m, 1 H), 4.82 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.79 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.44 (m, 23 H), 2.13 (m, 1 H), 2.39 (m, 7 H), 2.64 (m, 1 H), 2.72 (dt, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.54 (m, 4 H), 3.67 (t, J=4.50 Hz, 4 H), 4.13 (m, 1 H), 4.81 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.49 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.46 (m, 23 H), 2.09 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.43 (m, 11 H), 2.71 (m, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.91 (d, J=7.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.69 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.85 (m, 48 H), 2.86 (m, 1 H), 3.54 (m, 4 H), 4.12 (m, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.42 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.59 (m, 23 H), 2.07 (s, 3 H), 2.12 (m, 1 H), 2.36 (m, 7 H), 2.70 (t, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 3.50 (m, 4 H), 3.42 (t, J=5.00 Hz, 2 H), 3.58 (t, J=5.00 Hz, 2 H), 4.15 (m, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.44 (m, 23 H), 2.10 (m, 1 H), 2.39 (m, 7 H), 2.69 (m, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 3.57 (m, 8 H), 4.15 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.39 (m, 5 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.46 (m, 33 H), 2.10 (m, 1 H), 2.39 (m, 8 H), 2.69 (m, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 8 H), 4.15 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
NMR (CDCl3) : δ 1.47 (m, 31 H), 2.09 (m, 1 H), 2.52 (m, 8 H), 2.72 (dt, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.79 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.19 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.59 (m, 28 H), 2.44 (m, 7 H), 2.64 (m, 1 H), 2.73 (dt, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.82 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.49 (m, 20 H), 2.54 (m, 14 H), 2.25 (s, 3 H), 3.57 (m, 4 H), 4.20 (m, 1 H), 5.05 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.31 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.61 (m, 31 H), 2.66 (m, 14 H), 3.57 (m, 4 H), 4.20 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 5.78 (m, J=6.04 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.18 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.47 (m, 35 H), 2.07 (m, 1 H), 2.57 (m, 15 H), 3.56 (m, 4 H), 4.25 (m, 1 H), 4.94 (d, J=7.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
実施例10において、化合物9の代わりに対応するアミンを用いて実施例10と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.13 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.47 (m, 25 H), 2.08 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.69 (m, 4 H), 2.87 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.78 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
実施例24において、化合物23の代わりに対応するアミンを用いて実施例24と同様の操作に付し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.63 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.18 - 1.34 (m, 2 H), 1.37 - 1.77 (m, 9 H), 1.78 - 2.04 (m, 6 H), 2.04 - 2.71 (m, 11 H), 3.38 - 3.93 (m, 9 H), 3.98 - 4.18 (m, 3 H), 4.22 - 4.62 (m, 2 H), 4.72 - 4.83 (m, 1 H), 6.47 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.60 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.17 - 1.37 (m, 1 H), 1.37 - 1.78 (m, 11 H), 1.78 - 2.01 (m, 6 H), 2.11 - 2.37 (m, 5 H), 2.39 - 2.58 (m, 2 H), 2.96 - 3.09 (m, 2 H), 3.13 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.38 - 3.49 (m, 2 H), 3.50 - 3.92 (m, 9 H), 4.03 - 4.18 (m, 1 H), 4.53 (d, 1 H), 4.88 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。
実施例36において、化合物22の代わりに対応するアミンを、4−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに対応するカルボニルを用いて、実施例36と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.63 (酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR (CDCl3) : δ 1.57 (m, 24 H), 1.04 (d, J=6.50 Hz, 6 H), 2.73 (m, 7 H), 3.56 (m, 4 H), 4.13 (m, 1 H), 4.91 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。
実施例21において、化合物20の代わりに対応するアミン化合物を、シクロヘキサノンの代わりに対応するカルボニル化合物を用いて、実施例21→実施例24と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.40 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.50 - 1.71 (m, 4 H), 1.71 - 1.97 (m, 7 H), 1.98 - 2.36 (m, 6 H), 2.37 - 2.54 (m, 1 H), 2.99 - 3.19 (m, 2 H), 3.33 - 3.53 (m, 2 H), 3.57 - 3.87 (m, 7 H), 3.89 - 4.03 (m, 1 H), 4.01 - 4.18 (m, 3 H), 6.46 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。
実施例23において、N−[(2RS,3SR)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロヘキシルピペリジン−3−イル]−4−アゼパン−1−イルピリミジン−2−アミンの代わりに化合物18を用いて実施例23→実施例20→実施例24と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.50 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.51 - 1.67 (m, 4 H), 1.69 - 1.96 (m, 8 H), 1.97 - 2.25 (m, 5 H), 2.56 - 2.72 (m, 1 H), 2.89 - 3.33 (m, 6 H), 3.37 - 3.54 (m, 3 H), 3.53 - 3.79 (m, 3 H), 3.92 (t, J=5.87 Hz, 2 H), 4.34 (s, 1 H), 6.42 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.50 Hz, 1 H)。
以下に示す生物学的実施例において本発明化合物の薬理活性を確認した。全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および/または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示す。
先述したように、HIVがCD4陽性細胞上の受容体であるCXCR4に結合することを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、HIVウイルスを用いたアッセイ系で行なうことがより直接的な手法である。しかし、HIVウイルスを大量スクリーニングに使用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、T細胞指向性(X4)HIV−1とSDF−1が共にCXCR4に結合することから、HIV側とSDF−1側双方のCXCR4結合部位、並びにCXCR4側のSDF−1およびHIV結合部位には、何らかの共通する特徴があるものと予測し得る。したがって、既存の抗AIDS薬(逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬)と異なる作用機序であるHIVウイルスの細胞への吸着を阻害する化合物を発見するため、HIVの代わりにCXCR4の内因性リガンドであるSDF−1を用いたアッセイ系が利用可能である。
具体的には、SDF−1とCXCR4の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例えば、ヨードラベルしたSDF−1とCXCR4を発現していることが知られているヒトT細胞株との結合を測定する系が実施可能である。
結合緩衝液中(HEPES,BSA含有)でヒトT細胞株CEM細胞に被験化合物と125I−SDF−1(NEN)を添加し4℃で60分間インキュベートした。反応させたCEM細胞をGF/B membrane filter plate(Packard)で急速濾過して吸着させ、PBSで3回洗浄した後、乾燥させMicroscint+20(Packard)を加えた。CEM細胞に結合した放射能量をTop Count(Packard)を用いて測定し、試験化合物の阻害率(%)を以下の計算式により算出した。
[実験方法]
本発明化合物を1日1回、4日間〜14日間、SDラット(Crj:CD (SD) IGS系,雄,6週齢)を用いて経口ゾンデにて胃内に強制経口投与した。投与終了翌日に解剖し、各種器官質量測定、病理組織学的検査、血液学検査および血液生化学検査を実施した。
その結果、本発明化合物は十分な安全性を有していることがわかった。
製剤例1
N−[(2R,3S)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロヘキシル−3−ピロリジニル]−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン(100g)、カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤、20.0g)、ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤、10.0g)、微結晶セルロース(870g)を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤10000錠を得た。
N−[(2R,3S)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロヘキシル−3−ピロリジニル]−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン(200g)、マンニトール(2kg)、蒸留水(50L)を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル10000本を得た。
Claims (11)
- 一般式(I−1)
環B1はさらに置換基を有していてもよいピリミジン環を表わし、
環D1はさらに置換基を有していてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、またはパーヒドロアゾシンを表わし、
Xは窒素原子を表し、
Y1は−(CR5R6)n−を表し、
R5およびR6は、水素原子を表わすか、またはR5およびR6が一緒になってオキソ基を表わし、
nは1から4の整数を表わし、nが2から4の整数を表わすとき、それぞれのCR5R6は同一または異なっていてもよく、
R1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、
R2およびR3はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わすか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)で示される化合物である化合物、その塩もしくはその溶媒和物。 - 一般式(I−1)で示される化合物が、一般式(I−2)
mは1〜3の整数を表わし、
nは1から4の整数を表わし、
R1Aは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい単環式環状基を表わし、
R2Aは(i)塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい炭化水素基、(ii)塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基、または(iii)5〜8員単環式含窒素複素環を表わし、ここで、当該塩基性基はアミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、ヒドラジノ基、モノ−またはジ−置換アミノ基及び含窒素複素環基から成る群から選択され、
R3Aは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、環Eはさらに置換基を有していてもよい5〜8員単環式含窒素複素環を表わす。)で示される化合物である請求項1記載の化合物、その塩もしくはその溶媒和物。 - 一般式(I)で示される化合物が、
(1)N−[(2R,3S)−2−(アミノメチル)−1−シクロヘキシル−3−ピロリジニル]−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、
(2)N−[(2R,3S)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロヘキシル−3−ピロリジニル]−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、
(3)N−[(2R,3S)−2−(3−アミノプロピル)−1−シクロヘキシル−3−ピロリジニル]−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、
(4)N−[(2R,3S)−2−(5−アミノペンチル)−1−シクロヘキシル−3−ピロリジニル]−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、
(5)4−(1−アゼパニル)−N−{(2R,3S)−1−シクロヘキシル−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン
(6)4−(1−アゼパニル)−N−{(2R,3S)−1−シクロヘキシル−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、
(7)4−(1−アゼパニル)−N−{(2R,3S)−1−シクロヘキシル−2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、
(8)4−(1−アゼパニル)−N−{(2R,3S)−1−シクロヘキシル−2−[5−(ジメチルアミノ)ペンチル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、
(9)4−(1−アゼパニル)−N−{(2RS,3SR)−1−シクロヘキシル−2−[3−(ジプロピルアミノ)プロピル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、
(10)シス−4−((2RS,3SR)−2−(3−アミノプロピル)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ピロリジニル)シクロヘキサノール、
(11)4−(1−アゼパニル)−N−{(2RS,3SR)−1−シクロヘキシル−2−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、
(12)4−(1−アゼパニル)−N−{(2RS,3SR)−1−シクロヘキシル−2−[3−(1−ピロリジニル)プロピル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、
(13)4−(1−アゼパニル)−N−{(2RS,3SR)−1−シクロヘキシル−2−[3−(1−ピペリジニル)プロピル]−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、
(14)4−(1−アゼパニル)−N−{(2RS,3SR)−2−[3−(1−アゼパニル)プロピル]−1−シクロヘキシル−3−ピロリジニル}−2−ピリミジンアミン、
(15)N−[(2RS,3SR)−2−(2−アミノエチル)−1−シクロヘキシル−3−ピペリジニル]−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、
(16)N−{(2RS,3SR)−2−(3−アミノプロピル)−1−[1−(シクロヘキシルカルボニル)−4−ピペリジニル]−3−ピロリジニル}−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、
(17)N−{(2RS,3SR)−2−(3−アミノプロピル)−1−[1−(シクロペンチルカルボニル)−4−ピペリジニル]−3−ピロリジニル}−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、
(18)N−{(2RS,3SR)−2−(3−アミノプロピル)−1−[1−(3−フルオロベンゾイル)−4−ピペリジニル]−3−ピロリジニル}−4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジンアミン、
(19)N−(3−アミノプロピル)−2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)アセトアミド、
(20)2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アセトアミド、
(21)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−4−ピペリジンカルボキサミド、
(22)シス−4−{(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−2−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1−ピロリジニル}シクロヘキサノール、
(23)N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1’−(3−フルオロベンゾイル)−1,4’−ビピペリジン−2−イル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、
(24)N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1’−(シクロヘキシルカルボニル)−1,4’−ビピペリジン−2−イル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、
(25)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−2−モルホリンカルボキサミド、
(26)(3S)−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−3−ピペリジンカルボキサミド、
(27)(3R)−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−3−ピペリジンカルボキサミド、
(28)(3R)−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−3−ピロリジンカルボキサミド、
(29)2−アミノ−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−2−メチルプロパンアミド、
(30)N−(4−アミノブチル)−2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)アセトアミド、
(31)N−(2−アミノエチル)−2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)アセトアミド、
(32)(3S)−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピロリジニル)エチル]−3−ピペリジンカルボキサミド、
(33)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピロリジニル)エチル]−2−モルホリンカルボキサミド、
(34)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−1−イソプロピル−4−ピペリジンカルボキサミド、
(35)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−ピペリジンカルボキサミド、
(36)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−N−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジンカルボキサミド、
(37)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジンカルボキサミド、
(38)(2S)−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−2−ピペリジンカルボキサミド、
(39)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−1−エチル−4−ピペリジンカルボキサミド、
(40)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジンカルボキサミド、
(41)(2R)−2−アミノ−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、
(42)(2S)−2−アミノ−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−4−ヒドロキシブタンアミド、
(43)N−(2−アミノエチル)−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−4−ピペリジンカルボキサミド、
(44)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−エチル−2−ピペリジニル)エチル]−4−ピペリジンカルボキサミド、
(45)N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−ピペリジニル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、
(46)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−イソプロピル−2−ピペリジニル)エチル]−4−ピペリジンカルボキサミド、
(47)N−(2−{(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2−ピペリジニル}エチル)−4−ピペリジンカルボキサミド、
(48)(2R)−2−アミノ−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパンアミド、
(49)(2S)−2−アミノ−N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパンアミド、
(50)N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−ピペリジニル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、
(51)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−2−ピリジンカルボキサミド、
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(53)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]イソニコチンアミド、
(54)N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−ピペリジニル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、
(55)N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−ピペリジニル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミド、
(56)N−[2−((2RS,3SR)−1−シクロヘキシル−3−{[4−(1−ピロリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−2−ピペリジニル)エチル]−4−ピペリジンカルボキサミド、
(57)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−イソプロピル−2−ピペリジニル)エチル]−1−エチル−4−ピペリジンカルボキサミド、
(58)N−[2−((2RS,3SR)−1−エチル−3−{[4−(1−ピペリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−2−ピペリジニル)エチル]−4−ピペリジンカルボキサミド、
(59)N−[2−((2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−シクロヘキシル−2−ピペリジニル)エチル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−モルホリンカルボキサミド、
(60)N−{2−[(2RS,3SR)−3−{[4−(1−アゼパニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−ピペリジニル]エチル}−4−ピペリジンカルボキサミドである請求項1記載の化合物、その塩もしくはその溶媒和物。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
- CXCR4拮抗剤である請求項4記載の医薬組成物。
- CXCR4介在性疾患の予防および/または治療剤、または再生医療用剤である請求項4記載の医薬組成物。
- CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、肺線維症または移植臓器拒絶反応であるか、または再生医療用剤が移植医療用剤である請求項6記載の医薬組成物。
- CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である請求項7記載の医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その塩もしくはその溶媒和物と、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、CCR2拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR5拮抗薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、CD4拮抗薬、HIVの表面抗原に対する抗体、およびHIVのワクチンから選択される1種または2種以上とを組み合わせてなる医薬。
- CXCR4拮抗剤を製造するための請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物の使用。
- CXCR4介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するための請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその溶媒和物の使用。
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