EA045146B1 - Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина - Google Patents
Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина Download PDFInfo
- Publication number
- EA045146B1 EA045146B1 EA202191476 EA045146B1 EA 045146 B1 EA045146 B1 EA 045146B1 EA 202191476 EA202191476 EA 202191476 EA 045146 B1 EA045146 B1 EA 045146B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 146
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 32
- -1 carbocycle Chemical class 0.000 claims description 21
- 102100020749 Pantetheinase Human genes 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 108010029648 pantetheinase Proteins 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 11
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 9
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 101000854774 Homo sapiens Pantetheine hydrolase VNN2 Proteins 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 102100020748 Pantetheine hydrolase VNN2 Human genes 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl (3as,6as)-2-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzoyl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C[C@H]2CN(C(=O)OCC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C[C@@H]2C1 PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 description 64
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 12
- DXSOBBYYLOEBCF-YDALLXLXSA-N [6-(tert-butylamino)pyridin-3-yl]-[(3S)-3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone hydrochloride Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N2CC[C@@H](C2)NC.Cl DXSOBBYYLOEBCF-YDALLXLXSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical class C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- ZJWDUXSEAHEJED-UHFFFAOYSA-N 6-(tert-butylamino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)NC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 ZJWDUXSEAHEJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DZPRWZNOJJPSLX-FJXQXJEOSA-N N-methyl-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]acetamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN([C@H]1CCNC1)C(C)=O DZPRWZNOJJPSLX-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 6
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N pantethine Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)[C@H](O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N Pantethine Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)C(O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 235000008975 pantethine Nutrition 0.000 description 4
- 239000011581 pantethine Substances 0.000 description 4
- 229960000903 pantethine Drugs 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPOCOANFUVSCLZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=N1 IPOCOANFUVSCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 101000854777 Homo sapiens Pantetheinase Proteins 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOUKWZKTDXGDMJ-FVGYRXGTSA-N (6-fluoropyridin-3-yl)-[(3S)-3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1C[C@H](CC1)NC JOUKWZKTDXGDMJ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 2
- VCHUKNQDWDHVPR-PYMCNQPYSA-N 1-[[(3S)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]amino]propan-2-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@H](CC1)NCC(C)O VCHUKNQDWDHVPR-PYMCNQPYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNKZGGYYJAUVGX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-3-methylazetidin-3-yl)pyridine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(C1)(C)C1=NC=CC=C1 QNKZGGYYJAUVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPZXWGPVYBQWBV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylazetidin-3-yl)pyridine Chemical compound CC1(CNC1)C1=NC=CC=C1 ZPZXWGPVYBQWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQDVGAREGORNIV-PYMCNQPYSA-N 3-[(3S)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]-5-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@H](CC1)N1C(OC(C1)C)=O JQDVGAREGORNIV-PYMCNQPYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPQJMZXRDVWPBD-MLWJPKLSSA-N 5-methyl-3-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1CN(C(O1)=O)[C@@H]1CNCC1 YPQJMZXRDVWPBD-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004749 rapidFire mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- XYKYUXYNQDXZTD-QMMMGPOBSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@H]1CCNC1 XYKYUXYNQDXZTD-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N (2R,3R,4R,5S)-6-(methoxyamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CONC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- HBVNLKQGRZPGRP-NSHDSACASA-N (3s)-1-benzylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HBVNLKQGRZPGRP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QDCCGAPSSFMRRU-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(tert-butylamino)pyridine-3-carbonyl]-3-methylpyrrolidine-3-carbonitrile Chemical compound C(C)(C)(C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1CC(CC1)(C#N)C QDCCGAPSSFMRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAXBVBGWLMVNJN-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclobutan-1-amine Chemical compound CC1(N)CCC1 ZAXBVBGWLMVNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OADZMIPOVZPKND-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-pyridin-2-ylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(C)(CO)C1=CC=CC=N1 OADZMIPOVZPKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJPZTNMHVDGSII-PYMCNQPYSA-N 3-[(3S)-1-[6-(tert-butylamino)pyridine-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]-5-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C(C)(C)(C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1C[C@H](CC1)N1C(OC(C1)C)=O PJPZTNMHVDGSII-PYMCNQPYSA-N 0.000 description 1
- WPHPYYBVZFCUKH-RGMNGODLSA-N 3-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.N1C[C@H](CC1)N1C(OCC1)=O WPHPYYBVZFCUKH-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(N)CCO PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCZTVYVXESIUGM-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1(C)CCNC1 JCZTVYVXESIUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UJDLCTNVHJEBDG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)N=C1 UJDLCTNVHJEBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100059600 Caenorhabditis elegans cec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- UKVKQFJDFLRORS-NSHDSACASA-N N-[(3S)-1-(6-fluoropyridine-3-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]-N-methylacetamide Chemical compound FC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1C[C@H](CC1)N(C(C)=O)C UKVKQFJDFLRORS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KZGNTHJVJIJXBY-AWEZNQCLSA-N N-[(3S)-1-[6-(tert-butylamino)pyridine-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]-N-methylacetamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1C[C@H](CC1)N(C(C)=O)C KZGNTHJVJIJXBY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RCFZREWHYVXDEJ-INIZCTEOSA-N N-[(3S)-1-[6-(tert-butylamino)pyridine-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]-N-methylcyclobutanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1C[C@H](CC1)N(C(=O)C1CCC1)C RCFZREWHYVXDEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CTJSCHDYIWRMOM-INIZCTEOSA-N N-[(3S)-1-[6-(tert-butylamino)pyridine-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]-N-methylmorpholine-4-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1C[C@H](CC1)N(C(=O)N1CCOCC1)C CTJSCHDYIWRMOM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WFTAKSAHTWLSEY-INIZCTEOSA-N N-methyl-N-[(3S)-1-[6-[(1-methylcyclobutyl)amino]pyridine-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound CN(C(=O)C1CC1)[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C=1C=NC(=CC=1)NC1(CCC1)C WFTAKSAHTWLSEY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 102220472406 Pantetheinase_T26I_mutation Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 101150008519 VNN1 gene Proteins 0.000 description 1
- XRZMJXIGRUCGRM-UHFFFAOYSA-N [3-(benzenesulfonyloxy)-2-methyl-2-pyridin-2-ylpropyl] benzenesulfonate Chemical compound CC(COS(=O)(=O)c1ccccc1)(COS(=O)(=O)c1ccccc1)c1ccccn1 XRZMJXIGRUCGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASBJFLGCEWFOAZ-UHFFFAOYSA-N [6-(tert-butylamino)pyridin-3-yl]-(3-methyl-3-pyridin-2-ylazetidin-1-yl)methanone Chemical compound C(C)(C)(C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC(C1)(C1=NC=CC=C1)C ASBJFLGCEWFOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMTNETHXUDGXGV-LBPRGKRZSA-N [6-(tert-butylamino)pyridin-3-yl]-[(3S)-3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound CN[C@H]1CCN(C1)C(=O)C1=CC=C(NC(C)(C)C)N=C1 MMTNETHXUDGXGV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical class [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 208000037817 intestinal injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- UKOKYRURRVVDHR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-6-iodopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(I)C(O)=C1 UKOKYRURRVVDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- WFLRZIWFVDTAHX-QRPNPIFTSA-N n-methyl-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyrimidin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C=CC=NC=1N(C)[C@H]1CCNC1 WFLRZIWFVDTAHX-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- SLFZPSKIMUPQSR-SECBINFHSA-N tert-butyl (3r)-3-acetamidopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 SLFZPSKIMUPQSR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CN[C@H]1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SLFZPSKIMUPQSR-VIFPVBQESA-N tert-butyl (3s)-3-acetamidopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 SLFZPSKIMUPQSR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3s)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](N)C1 CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IEDZZHAVRBUGQQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-cyano-3-methylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C)(C#N)C1 IEDZZHAVRBUGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDDMCMFPUSCJNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-cyanopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C#N)C1 VDDMCMFPUSCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013520 translational research Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Предпосылки создания изобретения
1. Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют ванин, к фармацевтическим композициям, которые их содержат, и к их применению в качестве лекарственных средств.
2. Сведения из уровня техники
Изоформы 1 и 2 таких ферментов как ванин представляют собой однодоменные внеклеточные пантетеиназы, которые катализируют расщепление пантетина и пантетеина на пантотеновую кислоту и цистамин и цистеамин, соответственно (Martin, Immunogenetics, (май - июнь 2001 г.) т. 53, № 4, стр. 296306). Образование цистеамина было связано с повышенным окислительным стрессом в тканях в результате пониженных уровней глутатиона, состояния, характерного для многих патологических состояний, включая ВЗК (воспалительное заболевание кишечника) (Xavier, Nature. 15 января 2011 г.; 474 (7351):30717), злокачественное новообразование (Sosa, Ageing research reviews, (январь 2013 г.) т. 12, № 1, стр. 37690) и диабет (Lipinski, Journal of diabetes and its complications, (июль-август 2001 г.) т. 15, № 4, стр. 20310).
Повышенная активность ванина-1 в эпителии кишечника способствует повреждению и воспалению тканей за счет снижения устойчивости к окислительному стрессу на мышиных моделях (Naquet, Biochem Soc Trans., август 2014 г.; 42(4): 1094-100); (Berruyer, Molecular and cellular biology, (август 2004 г) т. 24, № 16, стр. 7214-24); (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (25 декабря 2006 г.) т. 203, № 13, стр. 2817-27); (Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (январь 2010 г.) т. 16, № 1, стр. 96-104). Гомозиготные мыши, нокаутированные (KO) по VNN1, не имеют заметных уровней цистеамина в крови и тканях и демонстрируют опосредованную глутатионом резистентность ткани к окислительному стрессу (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (25 декабря 2006 г.) т. 203, № 13, стр. 2817-27). Кроме того, эти мыши защищены от повреждения кишечника в моделях колита, вызванного TNBS, DSS и Schistosoma (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (25 декабря 2006 г.) т. 203, № 13, стр. 2817-27; Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (январь 2010 г.) т. 16, № 1, стр. 96-104; Martin, The Journal of clinical investigation, (февраль 2004 г.) т. 113, № 4, стр. 591-7). У данных грызунов отсутствует ванин-2, их единственным источником цистеамина является ванин-1, поэтому защитный фенотип мыши, KO по VNN1, связан с недостатком цистеамина.
У людей, наблюдалась повышающая регуляция ванина-1 в кишечном эпителии в биопсиях тканей от пациентов, страдающих язвенным колитом и болезнью Крона, а функциональный полиморфизм в регуляторной области гена VNN1, который приводил к повышенной экспрессии VNN1, был связан с повышенной предрасположенностью к ВЗК (Р=0,0003 гетерозиготный по сравнению с диким типом) (Gensollen, Inflammatory bowel diseases, (октябрь 2013 г.) т. 19, № 11, стр. 2315-25).
Кроме того, активность повышающей регуляции ванина-1 в коже и крови была связана с развитием и тяжестью фиброза у пациентов с системным склерозом (Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950), (20161015) т. 197, № 8, стр. 3326-3335), а повышенные уровни ванина-1 наблюдались при хронической ювенильной идиопатической тромбоцитопении (Zhang, Blood, (28 апреля 2011 г) т. 117, № 17, стр. 4569-79), псориазе и атопическом дерматите (Jansen, The Journal of investigative dermatology, (сентябрь 2009 г.) т. 129, № 9, стр. 2167-74).
Повышенная экспрессия ванина-1 и его активность также имеют место, и служат в качестве биологических маркеров впервые выявленного диабета, связанного с раком поджелудочной железы (Kang, Cancer Letters (Нью-Йорк, NY, Соединенные Штаты Америки) (2016), 373(2), 241-250), и также коррелируют с неблагоприятным прогнозом и ответом на лечение при колоректальном раке (Chai, American journal of translational research, (2016) т. 8, № 10, стр. 4455-4463).
WO 2018011681 и WO 2016193844 раскрывают ингибиторы ванина для лечения ряда заболеваний, например, болезни Крона и язвенного колита.
Задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в предоставлении новых соединений, которые действуют в качестве ингибиторов таких ферментов как ванин, предпочтительно в качестве ингибиторов фермента ванин-1.
Неожиданно было обнаружено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают сильным действием ингибиторов ванина-1, предпочтительно проявляя ингибирование VNN-1, со значением ИК50 [нМ] < 100, более предпочтительно ИК50 [нМ] < 10, особенно предпочтительно ИК50 [нМ] < 1.
Лекарственные средства с длительным временем удерживания в организме являются предпочтительными, поскольку они остаются эффективными на протяжении более длительного периода времени и, по этой причине, могут применяться в более низких дозах. Неожиданно, соединения в соответствии с настоящим изобретением показывают подходящее среднее время удерживания в организме (MRT).
Более того, соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют дополнительные свойства, которые являются подходящими для их фармакокинетического и фармакологического профиля, например, хорошая растворимость и хорошая метаболическая стабильность. Дополнительными преимуществами соединений в соответствии с настоящим изобретением являются хорошая химическая стабильность и хорошая всасываемость.
- 1 045146
Подробное описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что указанная выше задача решается с помощью соединений формулы I в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение, следовательно, относится к соединению формулы I
в которой n означает 1 или 2;
R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из C1-4-алкилα, необязательно замещенного посредством гидрокси, СН3-О-, CH3-SO2-, фенил-CH2-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, и 5-6-членного гетероарил-C1-2-алкила-; или
R2 и R3 вместе образуют 3-6-членный карбоцикл или 4-6-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О; или
R1, R2 и R3 вместе могут образовывать или бициклический 5-8-членный карбоцикл или бициклический 6-8-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О;
при этом в определении R1, R2 и R3 упомянутый алкил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены посредством 1-3 атомов галогена;
R4 означает R4’1R4,2N-; 5-6-членный гетероарил, NC-, 5-6-членный гетероциклил;
или R4 означает группу формулы R4 а или R
где
X означает СН2, -NRX или О;
при этом RX означает Н или C1-3-алкил;
R4 а и R4’b независимо друг от друга необязательно замещены метилом;
R4·1 выбирают из группы, состоящей из C1-4-алкил-СО-, необязательно замещенного посредством 13 атомов фтора, C3-4-циклоалкила или C1-2-алкокси, C3-5-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R4’1’1 и R4’1’2, 4-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R4’1’3 и R4’1'4, 4-6-членный гетероциклил-СН2-СО-, 5-6-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1 атома галогена, Н3С-О- или 1-2 метильных групп, фенил-СО-, замещенного посредством R4’1’5 и R4’1’6, (С1-3-алкил)(С1-3алкил)N-СО-и 5-6-членного гетероарила;
где
R4’1’1, R4’1’2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН3, F, CF3 и-CN;
R4’1’3, R4’1’4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН3, F, CF3 и-CN;
R4’1’5, R4’1’6 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН3, F, CF3 и-CN;
R4’2 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-4-αлкила, C3-4-циклоалкила, C3-4-циклоалкил-С1-2алкила- и фенил-C1-2-алкила-;
при этом в определении R4’2 упомянутый алкил, циклоалкил и фенил необязательно замещены посредством 1-3 атомов фтора или одного C1-2-алкил-О-;
R5 означает Н или C1-2-αлкил; или
R4 и R5 вместе образуют 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О;
или к его фармацевтически приемлемой соли’
Предпочтительные варианты осуществления
В другом варианте осуществления настоящего изобретения n означает 1 ’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения n означает 2’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 выбирают из группы, состоящей из C1-3-алкилa, необязательно замещенного посредством гидрокси, СН3-О-, CH3-SO2-, фенил-CH2-, необязательно замещенного посредством 1 атома фтора, и 5-членного гетероарил-C1-2-aлкила-, содержащего 1 или 2 атома азота’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает C1-3-алкил, необязательно замещенный гидроксилом’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает C1-3-алкиЛ’
- 2 045146
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает СН3-О-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает CH3-SO2-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает фенил-СН2-, необязательно замещенный посредством 1 атома фтора.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает 5-членный гетероарил-C1.2алкил-, содержащий 1 или 2 атома азота.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает метил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает этил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает пропил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 выбирают из группы, состоящей из C1.3-алкила, необязательно замещенного посредством гидрокси, СН3-О-, CH3-SO2-, фенил-СН2-, необязательно замещенного посредством 1 атома фтора, и 5-членного гетероарил-C1.2-алкила-, содержащего 1 или 2 атома азота.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает C1.3-алкил, необязательно замещенный гидроксилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 означает C1.3-алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 означает CH3-O-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 означает CH3-SO2-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 означает фенил-СН2-, необязательно замещенный посредством 1 атома фтора.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 означает 5-членный гетероарил-C1.2алкил-, содержащий 1 или 2 атома азота.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 означает метил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 означает этил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 означает пропил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 выбирают из группы, состоящей из C1.3-алкила, необязательно замещенного посредством гидрокси, CH3-O-, CH3-SO2-, фенил-СН2-, необязательно замещенного посредством 1 атома фтора, и 5-членного гетероарил-C1.2-алкила-, содержащего 1 или 2 атома азота.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 означает C1.3-алкил, необязательно замещенный гидроксилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 означает метил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 означает этил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 означает пропил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 означает СН3-О-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 означает CH3-SO2-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 означает фенил-СН2-, необязательно замещенный посредством 1 атома фтора.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 означает 5-членный гетероарил-C1.2алкил-, содержащий 1 или 2 атома азота.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 означает C1.3-алкил, необязательно замещенный гидроксилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1, R2 и R3 означают метил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 означают метил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения
R1, R2 и R3 вместе могут образовывать или бициклический 5-6-членный карбоцикл или бициклический 6-8-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О;
при этом в определении R1, R2 и R3 упомянутый алкил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены посредством 1-3 атомов фтора или хлора, предпочтительно атомов фтора;
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1, R2 и R3 вместе могут образовывать или бициклический 5-членный карбоцикл.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 и R3 вместе образуют 4-6-членный карбоцикл или 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 и R3 вместе образуют 4-6-членный карбоцикл.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 и R3 вместе образуют циклобутил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 и R3 вместе образуют циклопентил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 и R3 вместе образуют циклогексил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 и R3 вместе образуют 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 выбирают из группы, состоящей из
- 3 045146
R4’1R4’2N-, пиридинила и NC-;
или R4 означает группу формулы R4' или R4’b
где
X означает CH2 или О;
R4^ и R4’b независимо друг от друга необязательно замещены метилом,
R4·1 выбирают из группы, состоящей из C1.2-aлкил-СО-, С3-4-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R4·1’1 и R4·1’2, 5-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R4·1·3 и R4’1’4, 6-членный гетероциклил-CH2-СО-, 5-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, фенил-СО-, замещенного посредством R4’1’5 и R4’1’6, 6-членного гетероарила; где
R4’1’1, R4’1’2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН3, F, CF3 и -CN;
R4’1’3, R4’1’4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН3, F, CF3 и -CN;
R4’1’5, R4’1’6 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН3, F, CF3 и -CN;
R4’2 означает метил’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 означает группу формулы R4’a или 4’b
где
X означает СН2 или О;
R4’a и R4’b независимо друг от друга необязательно замещены метилом’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 означает группу формулы R4’a, где
X означает СН2 или О;
R4’a необязательно замещен метилом’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 означает группу формулы R4’b, где
X означает СН2 или О;
R4’b необязательно замещен метилом’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X означает СН2’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения X означает О’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 выбирают из группы, состоящей из R4’1R4’2N-, пиридинила, пиримидинила и NC-,
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 означает R4’1R4’2N-’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 означает пиридинил’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 означает пиримидинил’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 означает NC-,
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1 выбирают из группы, состоящей из С1-2-алкил-СО-, С3-4-циклоалкил-СО-, необязательно замещенного посредством F или CN, 5-6-членный гетероциклил-СО-, необязательно замещенного посредством метила или CF3, морфолинил-СН2-СО-, тиофена, необязательно замещенного посредством Cl, и фенил-СО-, необязательно замещенного одним атомом фтора, пиримидина’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1 означает С1-2-алкил-СО-’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1 означает метил-СО-’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1 означает С3-4-циклоалкил-СО-, замещенный посредством R4’1’1 и R4’1’2’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1 означает 5-6-членный гетероциклил-СО-, замещенный посредством R4’1’3 и R4’1’4’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4л означает 6-членный гетероциклилСН2-СО-’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1 означает 5-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенный посредством 1-3 атомов галогена’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1 означает фенил-СО-, замещенный
- 4 045146 посредством R4’1’5 и R4’1’6.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1 означает 6-членный гетероарил, предпочтительно пиримидин’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1’1 и R4’1’2 означают Н’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1’1 и R4’1’2 означают F,
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1’1 означает Н и R4’1’2 означает F’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1’1 означает Н и R4’1’2 означает -CN
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1’3 и R4’1’4 означают Н’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1’3 означает Н и R4’1’4 означает СН3’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1’3 означает Н и R4’1’4 означает CF3’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1’3 означает СН3 и R4’1’4 означает CF3’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1’5 и R4’1’6 означают Н’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1’5 означает Н и R4’1’6 означает F,
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’1’5 и R4’1’6 означают F,
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’2 означает метил, необязательно замещенный посредством 1-3 атомов фтора или одним C1.2-алкилом-О-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4’2 означает метил,
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 означает Н или метил’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 означает Н’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 означает метил’
В другом варианте осуществления настоящего изобретения n означает 1 или 2,
R1 означает метил,
R2 означает метил,
R3 означает С1.3-алкил, необязательно замещенный гидроксилом, или
R2 и R3 вместе образуют 4-6-членный карбоцикл или 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода,
R4 выбирают из группы, состоящей из R4’1R4’2N-, пиридинила и NC- или
R4 означает группу формулы R4’а или R4’b
V; R4 а | /’ / z\ ’ \ /=о '— |
где
X означает CH2 или О;
R4’а и R4’b независимо друг от друга необязательно замещены метилом,
R4’1 выбирают из группы, состоящей из C1.4-алкил-СО-, C3.5-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R4’1’1 и R4’1’2, 4-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R4’1’3 и R4’1’4, 6-членный гетероциклил-CH2-СО-, 5-6-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, фенил-СО-, замещенного посредством R4’1’5 и R4’1’6, и 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 атома азота; где
R4’1’1, R4’1’2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, F и -CN;
R4’1’3, R4’1’4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -CH3 и CF3;
R4’1’5, R4’1’6 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н и F;
R4’2 означает метил;
R5 означает Н или метил’
Соединение в соответствии с пЛ, при этом n означает 2,
R1 означает метил,
R2 означает метил,
R3 означает C1.3-алкил, необязательно замещенный гидроксилом,
R4 выбирают из группы, состоящей из R4’1R4’2N-, пиридинила и NC- или
R4 означает группу формулы R4’а или R4’b
где
- 5 045146
X означает СН2 или О;
R4^ и R4’b независимо друг от друга необязательно замещены метилом,
R4’a выбирают из группы, состоящей из C1-4-алкил-СО-, C3-5-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R4·1’1 и R4·1’2, 4-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R4·1·3 и R4’1’4, 6-членный гетероциклил-CH2-СО-, 5-6-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, фенил-СО-, замещенного посредством R4’1’5 и R4’1’6, и 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 атома азота, где
R4’1’1, R4’1’2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, F и -CN;
R4’1’3, R4’1’4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -CH3 и CF3;
R4’1’5, R4’1’6 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н и F;
R4’2 означает метил;
R5 означает Н или метил;
или его фармацевтически приемлемая соль
Соединение в соответствии с пЛ, при этом n означает 2,
R1 означает метил,
R2 и R3 вместе образуют 4-6-членный карбоцикл или 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода,
R4 выбирают из группы, состоящей из R4’1R4’2N-, пиридинила и NC- или
R4 означает группу формулы R4’а или R4’b
где
X означает СН2 или О;
R4’а и R4’b независимо друг от друга необязательно замещены метилом,
R4’1 выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкил-СО-, С3-5-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R4’1’1 и R4’1’2, 4-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R4’1’3 и R4’1’4, 6-членный гетероциклил-СН2-СО-, 5-6-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, фенил-СО-, замещенного посредством R4’1’5 и R4’1’6, и 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 атома азота’ где
R4’1’1, R4’1’2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, F и -CN;
R4’1’3, R4’1’4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -CH3 и CF3;
R4’1’5, R4’1’6 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н и F;
R4’2 означает метил;
R5 означает Н или метил;
или его фармацевтически приемлемая соль’
Соединение в соответствии с пЛ, при этом n означает 2,
R1 означает метил,
R2 означает метил,
R3 означает С1-3-алкил, необязательно замещенный гидроксилом,
R4 означает R4’1R4’2N,
R4’1 выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкил-СО-, С3-5-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R4’1’1 и R4’1’2, 4-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R4’1’3 и R4’1’4, 6-членный гетероциклил-СН2-СО-, 5-6-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, фенил-СО-, замещенного посредством R4’1’5 и R4’1’6, и 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 атома азота; где
R4’1’1, R4’1’2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, F и -CN;
R4’1’3, R4’1’4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН3 и CF3;
R4’1’5, R4’1’6 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н и F;
R4’2 означает метил;
R5 означает Н или метил;
или его фармацевтически приемлемая соль’
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются указанные выше соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1’2, 1’3, 1’5, 1’6,
- 6 045146
1.8, 1.9, 1.11, 3.2, 5.1 и 7.1.
или их фармацевтически приемлемая соль.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются указанные выше соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.9, 1.11, 5.1 и 7.1.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются указанные выше соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1.2, 1.3, 1.5, 1.8, 1.11, 3.2 и 5.1.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются указанные выше соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1.6 и 1.9.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.2.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.3
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.5.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.6.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.8.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.9.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.11.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 3.2.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 5.1.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является
- 7 045146 соединение примера 7.1.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.9, 1.11, 5.1 и 7.1.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1.2, 1.3, 1.5, 1.8, 1.11, 3.2 и 5.1.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1.6 и 1.9.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.2.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.3
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.5.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.6.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.8.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.9.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.11.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 3.2.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 5.1.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 7.1.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы IA или их фармацевтически приемлемые соли.
о
IA
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы IB или их фармацевтически приемлемые соли.
IB
Любое и каждое из определений R1, R2, R3, R4, R5, R4.1, R4’2, R4'1'1, R4’1’2, R4’1’3, R4’1’4, R4’1’5, R446, Rx, n и X могут сочетаться друг с другом.
Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства.
Более того, настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы I для лечения и/или профилактики заболевания и/или состояния, связанного с ванином-1 или ванином-2 или модулируемого ими, в частности, ванином-1, включая но не ограничиваясь им, лечение и/или профилактику воспалительных заболеваний, предпочтительно воспалительных заболеваний кишечника.
Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соеди- 8 045146 нения формулы I для лечения пациента, страдающего от болезни Крона, язвенного колита, атопического дерматита, системного склероза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), псориаза, хронической болезни почек, хронической обструктивной болезни легких, идиопатического фиброза легких, ревматоидного артрита, склеродермии, астмы, аллергического ринита, аллергической экземы, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, болезни трансплантат против хозяина, псориатического артрита, гиперлипидемии, впервые выявленного диабета, связанного с колоректальным раком или раком поджелудочной железы.
Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для лечения пациента, страдающего от болезни Крона, язвенного колита, системного склероза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), хронической обструктивной болезни легких или атопического дерматита, предпочтительно болезни Крона, язвенного колита, системного склероза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) или атопического дерматита, особенно предпочтительно страдающего от болезни Крона или язвенного колита.
Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для лечения пациента, страдающего от болезни Крона, от умеренной до тяжелой степени.
Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для лечения пациента, страдающего от язвенного колита.
Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для лечения пациента, страдающего от атопического дерматита.
Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для лечения пациента, страдающего от НАСГ.
В дополнительном варианте осуществления, обеспечен способ лечения болезни, выбранной из болезни Крона, язвенного колита, атопического дерматита, системного склероза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), псориаза, хронической болезни почек, хронической обструктивной болезни легких, идиопатического фиброза легких, ревматоидного артрита, склеродермии, астмы, аллергического ринита, аллергической экземы, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, болезни трансплантат против хозяина, псориатического артрита, гиперлипидемии, впервые выявленного диабета, связанного с колоректальным раком или раком поджелудочной железы, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с первым вариантом осуществления или любым из связанных с ним вариантов осуществления или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном варианте осуществления обеспечен способ получения соединения в соответствии с первым вариантом осуществления или любым из связанных с ним вариантов осуществления посредством способов, показанных в этой заявке ниже.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы 1, предназначенному для применения при лечении и/или профилактике упомянутых выше заболеваний и состояний.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы 1 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики упомянутых выше заболеваний и состояний.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики упомянутых выше заболеваний и состояний, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения общей формулы 1 человеку.
Фактическое фармацевтически эффективное количество или терапевтическая доза обычно будут зависеть от факторов, известных специалистам в данной области техники, таких как возраст и вес пациента, способ введения и тяжесть заболевания. В любом случае соединения будут вводиться в дозах и способом, что позволяет доставлять фармацевтически эффективное количество в зависимости от специфичного состояния пациента.
Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, дополнительно к соединению формулы I, фармацевтически активное соединение, выбранное из группы, состоящей из иммуномодулирующего вещества, противовоспалительного вещества или химиотерапевтического вещества.
Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, дополнительно к соединению формулы I, фармацевтически активное соединение, выбранное из группы, состоящей из иммуномодулирующего вещества, противовоспалительного вещества, или химиотерапевтического вещества. Примеры таких веществ включают, но не ограничиваются ими, циклофосфамид, микофенолат (ММФ), гидроксихлорохин, глюкокортикоиды, кортикостероиды, иммунодепрессанты, НПВС, неспецифические и специфические в отношении ЦОГ-2 ингибиторы фермента циклооксигеназы, антагонисты рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты IL12/23 и IL23, антитела, блокирующие а4в7-интегрин, неселективные и селективные ингибиторы Янускиназы и метотрексат, а также комбинации двух или трех активных веществ.
- 9 045146
Определения
Терминам, которые непосредственно не определены в этой заявке, следует придавать те значения, которые были бы даны им специалистом в данной области техники в свете данного раскрытия и контекста. При этом, если не указано иное, следующие термины, как их используют в описании, имеют указанное значение, и при этом соблюдаются следующие условности.
В группах, радикалах, или фрагментах, которые определены ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например, C1.6-алкил означает алкильную группу или радикал, который имеет 1-6 атомов углерода. Как правило, в таких группах, как НО, H2N, (O)S, (O)2S, CN (циано), HOOC, F3C или подобные, исходя из свободной валентности группы как таковой, специалист в данной области техники может видеть точку(и) присоединения радикала к молекуле. В случае комбинированных групп, содержащих две или более подгрупп, последняя названная подгруппа является точкой присоединения радикала, например, заместитель арил-C1-3-алкил означает арильную группу, которая связана с C1.3алкильной группой, последняя из которых связана с остовом или с группой, к которой присоединяется заместитель.
В случае, когда соединение настоящего изобретения изображено в виде химического наименования и в виде формулы, то в случае любого расхождения формула имеет преимущественную силу.
Нумерация атомов заместителя начинается с атома, который является наиболее близким к остову или к группе, к которой присоединяется заместитель.
Например, термин 3-карбоксипропильная группа представляет собой следующий заместитель:
* 2 п о
при этом карбоксильная группа присоединена к третьему атому углерода пропильной группы. Термины 1-метилпропильная, 2,2-диметилпропильная или циклопропилметильная группа представляют собой следующие группы:
Звездочка может применяться в подформулах для обозначения связи, которая соединяет с молекулой остова, как это определено.
Термин замещенный как его используют в этой заявке, означает, что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме заменен выбором из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена, и при этом такое замещение приводит к получению стабильного соединения.
Если не указано специально, в описании и прилагаемой формуле изобретения, данная химическая формула или наименование будут охватывать таутомеры и все стерео, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z-изомеры и т.д.), а также их рацематы, и также смеси отдельных энантиомеров в различных пропорциях, смеси диастереомеров, или смеси любых из указанных выше форм, где такие изомеры и энантиомеры существуют, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения.
Как правило, по сути чистые стереоизомеры могут быть получены в соответствии с принципами синтеза, известными специалисту в данной области, например, посредством разделения соответствующих смесей, посредством применения стереохимически чистых исходных материалов и/или посредством стереоселективного синтеза. В данной области техники известно, как получить оптически активные формы, например, с помощью разделения рацемических форм или с помощью синтеза, например, исходя из оптически активных исходных материалов и/или с помощью применения хиральных реагентов.
Энантиомерно чистые соединения этого изобретения или промежуточные соединения могут быть получены посредством ассиметрического синтеза, например, посредством получения и последующего разделения соответствующих диастереомерных соединений или промежуточных соединений, которые могут разделяться с помощью использования известных методов (например, с помощью хроматографического разделения или кристаллизации) и/или в результате применения хиральных реагентов, таких как хиральные исходные материалы, хиральные катализаторы или хиральные вспомогательные вещества.
Более того, специалисту в данной области техники известно, как получить энантиомерно чистые соединения из соответствующих рацемических смесей, например, с помощью хроматографического разделения соответствующих рацемических смесей на хиральных неподвижных фазах; или же посредством разделения рацемической смеси с помощью применения соответствующего агента для оптического расщепления, например, с помощью образования диастереомерной соли рацемического соединения с применением оптически активных кислот или оснований, последующего разделения солей и отделения же- 10 045146 лаемого соединения от соли; или посредством дериватизации соответствующих рацемических соединений с применением оптически активных хиральных вспомогательных реагентов, последующего диастереомерного разделения и удаления хиральной вспомогательной группы; или посредством кинетического разделения рацемата (например, посредством ферментативного разделения); посредством энантиоселективной кристаллизации из конгломерата энантиоморфных кристаллов в подходящих условиях; или посредством (фракционной) кристаллизации из подходящего растворителя в присутствии оптически активного хирального вспомогательного вещества.
Фраза фармацевтически приемлемый используется в этой заявке для обозначения тех соединений, материалов, композиций, и/или лекарственных форм, которые, с медицинской точки зрения, являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, или других проблем или осложнений, и соразмерны с разумным соотношением пользы/риска.
Используемый в этой заявке термин фармацевтически приемлемая соль относится к производным раскрытых соединений, при этом исходное соединение модифицировано посредством получения его соли кислоты или основания. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и подобные.
Например, такие соли включают соли бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, гентизиновой кислоты, бромистоводородной кислоты, соляной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, 4-метил-бензолсульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, салициловой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты и винной кислоты.
Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут образовываться с катионами аммиака, Lаргинина, кальция, 2,2'-иминобисэтанола, L-лизина, магния, N-метил-О-глюкамина, калия, натрия и трис(гидроксиметил)аминометана.
Фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, с помощью традиционных химических методов. Как правило, такие соли могут быть получены посредством проведения реакции форм свободной кислоты или основания указанных соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом разбавителе, таком как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, или ацетонитрил, или в их смеси.
Соли других кислот, иных, чем те, которые упомянутые выше, которые например, являются полезными для очистки или выделения соединений в соответствии с настоящим изобретением (например, трифторацетатные соли) также составляют часть изобретения.
Термин галоген обычно означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин C1-n-алкил, где n представляет собой целое число, выбранное из 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно 4 или 6, либо один либо в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, разветвленный или линейный углеводородный радикал с от 1 до n атомов углерода. Например, термин C1-5-алкил охватывает радикалы НзС-, НзС-СН2-, НзС-СН2-СН2-, НзС-СН(СНз)-, НзС-СН2-СН2-СН2-, НзС-СН2-СН(СНз)-, НзС-СН(СНз)-СН2-, НзС-С(СНз)2-, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, НзС-СН2-СН2-СН(СНз)-, Н3С-СН2-СН(СН3)-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-, Н3С-СН(СН3)СН(СНз)- и НзС-СН2-СН(СН2СНз)-.
Термин С3-n-циклоалкил, где n представляет собой целое число от 4 до n, либо один либо в комбинации с другим радикалом, означает циклический, насыщенный, неразветвленный углеводородный радикал с от 3 до n атомов углерода. Например, термин C3-7-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин карбоциклил или карбоцикл, как его используют в этой заявке, либо один либо в комбинации с другим радикалом, означает моно- би- или трициклическую кольцевую структуру, состоящую из 3 - 14 атомов углерода. Термин карбоциклил или карбоцикл относится к полностью насыщенным и ароматическим кольцевым системам и к частично насыщенным кольцевым системам. Термин карбоциклил или карбоцикл охватывает конденсированные, мостиковые и спироциклические системы.
Термин арил, как его используют в этой заявке, либо один либо в комбинации с другим радика- 11 045146 лом, означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая необязательно дополнительно конденсирована со второй пяти- или шести-членной, карбоциклической группой, которая необязательно является ароматической, насыщенной или ненасыщенной.
Арил включает, но не ограничивается им, фенил, инданил, инденил, нафтил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил и дигидронафтил.
Термин гетероциклил или гетероцикл означает насыщенные или ненасыщенные моно- или полициклические кольцевые системы, включая ароматическую кольцевую систему, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О или S(O)r, где r=0, 1 или 2, состоящую из 3-14 кольцевых атомов, где ни один из гетероатомов не является частью ароматического кольца. Термин гетероциклил или гетероцикл подразумевает включение всех возможных изомерных форм.
Таким образом, термин гетероциклил или гетероцикл включает следующие примерные структуры, которые не изображены как радикалы, поскольку каждая форма необязательно присоединена посредством ковалентной связи к любому атому, пока сохраняются соответствующие валентности:
- 12 045146
Термин гетероарил означает моно- или полициклические кольцевые системы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О или S(O)r, где r=0, 1 или 2, состоящие из 5-14 кольцевых атомов, где по меньшей мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца. Термин гетероарил подразумевает включение всех возможных изомерных формы.
Таким образом, термин гетероарил включает следующие примерные структуры, которые не изображены как радикалы, поскольку каждая форма необязательно присоединена посредством ковалентной связи к любому атому, пока сохраняются соответствующие валентности:
,Ν /°\ /S\ /Ч '°'
О О О О Q U GN Q bN У W
- 13 045146
CO CO
Многие из приведенных выше терминов могут использоваться повторно в определении формулы или группы, и в каждом случае имеют одно из приведенных выше значений, независимо друг от друга.
Подходящие препараты для введения соединений формулы 1 будут очевидны специалистам средней квалификации в данной области техники, и например, включают таблетки, драже, капсулы, суппозитории, таблетки для рассасывания, пастилки, растворы, сиропы, настойки, фильтр-пакеты, растворы для инъекций, растворы для ингаляций и порошки, и т.д., предпочтительно таблетки.
Подходящие таблетки, например, могут быть изготовлены посредством смешивания одного или нескольких соединений в соответствии с формулой I с известными вспомогательными веществами, например, инертными разбавителями, носителями, разрыхрителями, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связывающими веществами и/или скользящими веществами.
Для целей этого изобретения под терапевтически эффективным количеством подразумевается количество вещества, которое способно устранять симптомы заболевания или облегчать эти симптомы, или которое продлевает выживаемость подвергшегося лечению пациента.
Перечень сокращений | |
АЦН | ацетонитрил |
Воды. | водный |
°C | градусы Цельсия |
К ДИ | 1, Г -карбонилдиимидазол |
СуН | циклогексан |
КОНЦ. | концентрированный |
ДХМ | дихлорметан |
ДИПЕЭ | Л/АГдиизопропилэтиламин |
ДМФ | ΛζΛ-диметилформамид |
ДМСО | диметилсульфоксид |
ESI-MS | масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением |
EtOAc | этилацетат |
прим. | пример |
экв. | эквивалент |
ч | час |
HATU | гексафторфосфат К,К,ГГ,ГГ-тетраметил-О-(7-азабензотриазол1-ил)урония |
НС1 | соляная кислота |
ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
л | литр |
LG | уходящая группа |
LiHMDS | бис(триметилсилил)амид лития |
МеОН | метанол |
NaHCO3 | бикарбонат натрия |
мин | минута |
мл | миллилитр |
МТБЭ | трет -Бутил метиловый эфир |
NaH | гидрид натрия |
Pd/C | палладий на активированном угле |
ПЭ | петролейный эфир |
PG | защитная группа |
КТ | комнатная температура (приблизительно 20 °C) |
насыщ. | насыщенный |
TBTU | тетрафторборат бензотриазолилтетраметилурония |
ТЭА | триэтиламин |
ТФК | трифторуксусная кислота |
ТГФ | тетрагидрофуран |
тех | тонкослойная хроматография на SiO2 |
Получение соединений в соответствии с изобретением Общие методы синтеза
Соединения в соответствии с настоящим изобретением и их промежуточные соединения могут быть получены посредством применения методов синтеза, которые известны специалисту в данной области техники и описаны в литературе, относящейся к органическому синтезу. Предпочтительно соединения получают по аналогии с методами получения, которые объясняются более подробно далее, в частности, как описано в экспериментальной части. В некоторых случаях порядок проведения стадий реак- 14045146 ции может быть изменен. Также могут применяться варианты способов проведения реакции, которые известны специалисту в данной области техники, но не описаны подробно в этой заявке.
Общие способы получения соединений в соответствии с изобретением станут очевидны специалисту в данной области техники в результате изучения следующих схем. Исходные материалы могут быть получены посредством способов, которые описаны в литературе или в этой заявке, или же они могут быть получены аналогичным или подобным образом. Любые функциональные группы в исходных материалах или промежуточных соединениях могут быть защищены с помощью обычной защитной группы. Эти защитные группы могут быть снова отщеплены на подходящей стадии в последовательности реакций с помощью методов, известных специалисту в данной области.
Соединения в соответствии с изобретением получают посредством методов синтеза, описанных далее, в которых заместители общих формул имеют значения, которые приведены в данном документе выше. Эти методы предназначены для иллюстрации изобретения, не ограничивая указанными примерами его предмет и объем заявленных соединений. В случае, когда получение исходных соединений не описано, то они являются доступными на рынке или могут быть получены по аналогии с получением известных соединений или по аналогии с методами, описанными в этой заявке. Вещества, которые описаны в литературе, получают в соответствии с опубликованными методами синтеза.
Соединения формулы I могут быть получены, как показано на схеме I ниже.
Схема I:
На схеме I пиридин А, обрабатывают соответствующим первичным амином в условиях повышенной температуры до образования пиридина В. Амидное сочетание (например, TBTU или HATU в качестве реагента для реакции сочетания) с соответствующим гетероциклом в качестве следующей стадии дает соединение общей формулы (I).
В качестве альтернативы, соединения формулы I могут быть получены, как показано на схеме II ниже.
Схема II:
На схеме II, хлорангидрид А обрабатывают соответствующим гетероциклом до образования пиридина В. Уходящая группа в пиридине В может быть заменена соответствующим первичным амином, используя повышенную температуру, с получением соединения общей формулы (I).
Соединения формулы II могут быть получены, как показано на схеме III ниже.
Схема III:
На схеме III, пиридин А обрабатывают соответствующим первичным амином в условиях повышенной температуры до образования пиридина В. Амидное сочетание (например, TBTU или HATU в качестве реагента для реакции сочетания) с соответствующим N-замещенным и N-защищенным гетероциклом в качестве следующей стадии дает амид С. После снятия защитной группы (например, НС1 или ТФК для PG=BOC) другое амидное сочетание (например, TBTU или HATU в качестве реагента для реакции сочетания) или реакция образования мочевины (например, аминокарбонилхлориды или изоцианаты в качестве реагентов) дает соединение общей формулы (II).
В качестве альтернативы, соединения формулы II могут быть получены, как показано на схеме IV ниже.
- 15 045146
Схема IV:
На схеме IV, хлорангидрид А обрабатывают соответствующим N-замещенным и N-защищенным гетероциклом до образования пиридина В. После снятия защитной группы (например, HCl или ТФК для PG= ВОС) амидное сочетание (например, TBTU или HATU в качестве реагента для реакции сочетания) дает соединение D. Уходящая группа в соединении D может быть заменена соответствующим первичным амином, используя повышенную температуру, с получением соединения общей формулы (II).
Признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующих подробных примеров, которые иллюстрируют принципы изобретения в качестве примера, не ограничивая при этом его объем.
Термины температура окружающей среды и комнатная температура используют в качестве взаимозаменяемых, и они означают температуру, составляющую приблизительно 20°С, например, в пределах между 19 и 24°С.
Получение исходных соединений
Пример I. 6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбоновая кислота
1,5 г (10,6 ммоль) 6-фтор-никотиновой кислоты и 5,59 мл (53,2 ммоль) трет-бутиламина в 10 мл NMP перемешивают при температуре 130°С на протяжении 68 ч. Реакционную смесь подкисляют HCl (4 М раствор) и очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/Н2О/ТФК).
C10H14N2O2 (M=194,2 г/моль)
ESI-MS: 195 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,57 мин (метод Б)
Пример II. трет-Бутил N-[(3S)-1-[6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбонил]пирролидин-3-ил]-Nметилкарбамат
Смесь 0,30 г (1,55 ммоль) 6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример I), 0,36 г (1,78 ммоль) трет-бутил N-метил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]карбамата, 0,55 г (1,70 ммоль) TBTU, 0,67 мл (3,86 ммоль) ДИПЭА и 10 мл ДМФ перемешивают при КТ на протяжении ночи. Смесь наливают в 50 мл насыщ. раствора NaHCO3 и экстрагируют с применением EtOAc. Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме.
C20H32N4O3 (M=376,5 г/моль)
ESI-MS: 377 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 1,03 мин (метод В)
Пример III. N-трет-Бутил-5-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-амина дигид рохлорид
К 250 мг (0,664 ммоль) трет-бутил N-[(3S)-1-[6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбонил]nирролидин3-ил]-N-метилкарбамата (пример II) добавляют 10 мл HCl (4 M в диоксане) и перемешивают на протяжении 3 ч при КТ. Реакционную смесь упаривают в вакууме.
C15H24N4O-2HCl (М=349,3 г/моль)
ESI-MS: 277 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,27 мин (метод А)
- 16 045146
Пример IV. (3S)-1-(6-Фторnиридин-3-карбонил)-N-метилnирролидин-3-амин трифторуксусная кислота
К 2,84 г (14,2 ммоль) (S)-3-(N-boc-N-метиламино)пирролидина и 9,86 мл (70,8 ммоль) ТЭА в 40 мл ДХМ добавляют по каплям 2,26 г (14,2 ммоль) 2-фторпиридин-5-карбонилхлорида, растворенного в 30 мл ДХМ при температуре 0°С. После перемешивания на протяжении 10 мин при температуре 0°С, реакционную смесь фильтруют, растворитель удаляют в вакууме, и оставшийся неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; ДХМ/МеОН, 99/1^90/10).
Описанный выше продукт растворяют в 25 мл ДХМ, затем добавляют 5 мл ТФК и реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт применяют без дополнительной очистки.
C11H14FN3O-C2HF3O2 (M=337,3 г/моль)
ESI-MS: 224 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,61 мин (метод В)
Пример V. N-[(3S)-1-(6-Фторnиридин-3-карбонил)пирролидин-3-ил]-N-метилциkлопроnанкарбоксамид о
К 2,40 г (7,12 ммоль) (3S)-1-(6-фторпиридин-3-карбонил)-N-метилпирролидин-3-амин трифторуксусной кислоты (пример IV) и 4,95 мл (35,6 ммоль) ТЭА в 40 мл ДХМ по каплям добавляют 0,81 г (7,83 ммоль) циклопропанкарбонилхлорида, растворенного в 10 мл ДХМ, при температуре 0°С. После перемешивания на протяжении 10 мин при температуре 0°С, реакционную смесь дважды экстрагируют с применением смеси насыщ. водн. раствора NaHCO3 и воды в соотношении 1:1. После этого орг. слой промывают насыщ. водн. раствором NaCl, сушат над Na2SO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; ДХМ/МеОН, 99/1^90/10).
C15H18FN3O2 (M=291,3 г/моль)
ESI-MS: 292 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,72 мин (метод А)
Пример VI. N-Метил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]ацетамидгидрохлорид
Смесь 2,5 г (11,0 ммоль) трет-бутил (3S)-3-ацетамидопирролидин-1-kарбоксилата и 1 мл (15,9 ммоль) йодметана в 25 мл ТГФ охлаждают до температуры -10°С. Затем добавляют 0,75 г (18,8 ммоль) NaH (60%) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Реакционную смесь гасят с помощью H2O и EtOAc, и энергично перемешивают на протяжении 5 мин. Слои разделяют, и слой H2O экстрагируют с применением EtOAc. Объединенные органические слои сушат пропусканием через картридж фазового сепаратора и упаривают в вакууме.
Промежуточное соединение:
C12H22N2O3 (M=242,3 г/моль)
ESI-MS: 187 [M-tBu+H]+
Rt (ВЭЖХ): 0,82 мин (метод В)
Промежуточное соединение обрабатывают 10 мл HCl в диоксане и перемешивают при КТ на протяжении выходных. Полученный осадок фильтруют, промывают диоксаном и сушат в вакууме до получения указанного продукта.
C7H14N2O-HCl (М=178,7 г/моль)
ESI-MS: 143 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,30 мин (метод В)
Пример VII.
Пример VII. 1 (общий метод)
- 17 045146
N-[(3S)-1-(6-фторпиридин-3-карбонил)пирролидин-3-ил]-N-метилацетамид
К 4,00 г (22,4 ммоль) N-метил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]ацетамидгидрохлорида (пример VI) и 14,8 мл (106,6 ммоль) ТЭА в 30 мл ДХМ по каплям добавляют 3,40 г (21,3 ммоль) 2-фторпиридин-5карбонилхлорида (№ в реестре CAS 65352-94-5), растворенного в 5 мл ДХМ, при температуре 0°С. После перемешивания на протяжении 10 мин при температуре 0°С, реакционную смесь фильтруют, растворитель удаляют в вакууме, и очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; ДХМ/МеОН, 98/2 >85/15).
C13H16FN3O2 (M=265,3 г/моль)
ESI-MS: 266 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,63 мин (метод А)
Следующие соединения получают в соответствии с общей процедурой (пример VII.1), которая описана выше:
Прим. | Исходные материалы | Структура | Условия реакции | ESIMS | Время удерживания ВЭЖХ (метод) [мин] | |
VII. 2 | VIII. 2 | О о | Время протекания реакции 1 ч, КТ | 278 [М+Н]+ | 0,67 (А) |
Пример VIII.
Пример VIII. 1 (общий метод)
3-[(3S)-пирролидин-3-ил]-1,3-оксазолидин-2-она гидрохлорид
Смесь 2,00 г (10,7 ммоль) трет-бутил (3S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата в 0,5 мл ДХМ и 4 мл NaOH (50 %) охлаждают до температуры 0°С. Смесь 1,38 г (9,66 ммоль) 2-хлорэтилхлорформиата в 0,5 мл ДХМ добавляют по каплям, и реакционную смесь перемешивают при температуре 0°C на протяжении 1 ч. Добавляют 3,48 г (5,37 ммоль) тетрабутиламмония гидроксида (40% в МеОН) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Смесь гасят с помощью применения H2O, и экстрагируют с применением ДХМ. Объединенные органические слои сушат пропусканием через картридж фазового сепаратора, и растворитель удаляют в вакууме.
Неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CyH/EtOAc).
C12H20N2O4 (М=256,3 г/моль)
ESI-MS: 201 [M-tBU+H]+
Rt (ВЭЖХ): 0,82 мин (метод В)
Указанный выше продукт добавляют к 2,5 мл диоксана, 5 мл (20,0 ммоль) HCl в диоксане (4 моль/л) и некоторому количеству МеОН, и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме до получения продукта.
C7H12N2O2-HCl (M=192,6 г/моль)
ESI-MS: 157 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,17 мин (метод В)
Следующие соединения получают в соответствии с общей процедурой (пример VIII.1), которая описана выше:
- 18 045146
Пример IX. N-Метил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пиримидин-2-амина гидрохлорид
Смесь 1,00 г (6,29 ммоль) 2-бромпиримидина, 1,51 г (7,55 ммоль) трет-бутил (3S)-3(метиламино)пирролидин-1-карбоксилата, 3,81 мл (22,0 ммоль) ДИПЭА и 10 мл ДМФ перемешивают при температуре 120°С на протяжении 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; ДХМ/МеОН, 100/0^96/4).
C14H22N4O2 (M=278,4 г/моль)
ESI-MS: 279 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,87 мин (метод А)
К указанному выше продукту добавляют 10 мл МеОН и 4 мл HCl в диоксане (4 моль/л) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворители удаляют в вакууме до получения конечного продукта.
C9H14N4-HCl (M=214,7 г/моль)
ESI-MS: 179 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,15 мин (метод А)
Пример X. 1-{[(3S)-1-бензилпирролидин-3-ил]амино}пропан-2-ол
К 500 мг (2,84 ммоль) (3S)-1-бензилпирролидин-3-амина в 7 мл метанола добавляют 0,40 мл (5,72 ммоль) 2-метилоксирана, и смесь перемешивают при КТ на протяжении 3 дней. Реакционную смесь упаривают в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; ЕЕ/метанол, 8/2^1/1). Растворители удаляют в вакууме до получения продукта.
C14H22N2O (M=234,3 г/моль)
ESI-MS: 235 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,81 мин (метод В)
Пример XI. 3-[(3S)-1-Бензилпирролидин-3-ил]-5-метил-1,3-оксазолидин-2-он
К 230 мг (0,98) 1-{[(3S)-1-бензилпирролидин-3-ил]амино}пропан-2-ола (пример X) в 10 мл ДХМ добавляют 0,51 мл (2,94 ммоль) ДИПЭА и 191 мг (1,18 ммоль) КДИ, и смесь перемешивают при КТ на протяжении 3 ч. Добавляют дополнительные 80 мг (0,49 ммоль) КДИ и перемешивание продолжают на протяжении ночи. Реакционную смесь промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/Н2О/ТФК).
C15H20N2O2 (M=260,3 г/моль)
ESI-MS: 261 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,36 мин (метод Е)
Пример XII. 5-Метил-3-[(3S)-пирролидин-3-ил]-1,3-оксазолидин-2-он
К 250 мг (0,96 ммоль) 3-[(3S)-1-бензилпирролидин-3-ил]-5-метил-1,3-оксазолидин-2-она (пример
- 19 045146
XI) в 5 мл метанола добавляют 25 мг Pd/C (10%) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи под давлением водорода, составляющем 50 фунтов на кв. дюйм. Затем добавляют 0,1 мл 1 М водн. HCl и 25 мг Pd/C, и перемешивание продолжают при температуре 50°С на протяжении 16 ч под давлением водорода, составляющем 50 фунтов на кв. дюйм. После этого реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме.
C8H14N2O2 (M=170,2 г/моль)
ESI-MS: 171 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,93 мин (метод В)
Пример XIII.
Пример XIII.A и Б трет-бутил (3 S)-3 -циано-3 -метилпирролидин-1 -карбоксилат трет-бутил (3 S)-3 -циано-3 -метилпирролидин-1 -карбоксилат
Пример ΧΙΠ.Α первое элюирование
Пример ХШ.Б второе элюирование
К смеси 2,70 г (13,8 ммоль) трет-бутил 3-цианопирролидин-1-карбоксилата и 40 мл ТГФ добавляют 15,1 мл (15,1 ммоль) LiHMDS при температуре -78°С. После перемешивания на протяжении 30 мин при температуре -78°С добавляют по каплям 1,28 мл (20,6 ммоль) йодметана. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 30 мин при температуре -78°С и на протяжении 30 мин при КТ. Смесь наливают в 100 мл смеси насыщ. водн. раствора NH4Cl и воды (1:1), и дважды экстрагируют с применением EtOAc. Органический слой промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют, и растворитель упаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью хиральной хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (метод Ж).
Продукт XIII.I.A (первое элюирование):
C11H18N2O2 (M=210,3 г/моль)
Rt (ВЭЖХ): 2,58 мин (метод Ж)
Продукт XIII.1.B (второе элюирование):
C11H18N2O2 (M=210,3 г/моль)
Rt (ВЭЖХ): 3,65 мин (метод Ж)
Пример XIV
Пример XIV.A
-метилпирролидин-3 -карбонитрилгидрохлорид
К смеси 1,25 г (5,95 ммоль) трет-бутил 3-циано-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (пример XIII.A) в 10 мл диоксана добавляют 2,97 мл (11,9 ммоль) HCl (4M в диоксане) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Полученный осадок фильтруют, промывают диоксаном и сушат на воздухе.
C6H10N2-HCl (M=146,6 г/моль)
ESI-MS: 111 [М+Н]+
Rf (TCX): 0,3 (SiO2, ДХМ/МеОН/NH3 9/1/0,1)
Пример XV. 2-Метил-2-(пиридин-2-ил)пропан-1,3-диол
Смесь 30,0 г (280 ммоль) 2-этилпиридина и 120 г (1,48 моль) формальдегида перемешивают в автоклаве при температуре 150°С на протяжении выходных. Смесь упаривают в вакууме.
C9H13NO2 (M=167,2 г/моль)
ESI-MS: 168,6 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,52 мин (метод В)
Пример XVI. 2- {1-[(Бензолсульфонил)окси] -2- {[(бензолсульфонил)окси]метил}пропан-2-ил}пиридин
- 20 045146
К смеси 5,00 г (29,9 ммоль) 2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропан-1,3-диола (пример XV) в 40 мл пиридина добавляют по каплям 10,0 г (56,6 ммоль) бензолсульфонилхлорида при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении 3 ч. Добавляют дополнительные 1,38 г (7,81 ммоль) бензолсульфонилхлорида, и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи.
Реакционную смесь наливают в 120 мл ледяной воды и перемешивают на протяжении 10 мин. Затем ее подкисляют 5%-й лимонной кислотой и экстрагируют с применением МТБЭ. Объединенные органические слои упаривают в вакууме.
Фильтровальную бумагу и колбу промывают ДХМ, слой H2O экстрагируют с применением ДХМ. Объединенные органические слои упаривают в вакууме.
Оба маслянистых вещества объединяют, в результате чего получают продукт.
C21H21NO6S2 (M=447,5 г/моль)
ESI-MS: 448,6 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 1,02 мин (метод В)
Пример XVII. 2-(1-Бензил-3-метилазетидин-3-ил)пиридин
(62,6 ммоль) 2-{1-[(бензолсульфонил)окси]-2-{[(бензолсульфоК смеси 28,0 г нил)окси]метил}пропан-2-ил}пиридина (пример XVI) в 250 мл АЦН добавляют 27,1 мл (156 ммоль) ДИПЭА и 10,3 мл (93,8 ммоль) фенилметанамина и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С на протяжении 4 ч и при температуре 50°С на протяжении 16 ч. Затем добавляют дополнительные 1,03 мл (9,39 ммоль) фенилметанамина и 2,71 мл (15,6 ммоль) ДИПЭА, и смесь перемешивают при температуре 80°С на протяжении 2 ч.
Растворитель удаляют в вакууме, и остаток разбавляют раствором NaHCO3 и экстрагируют с применением EtOAc. Органические слои объединяют, и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; ДХМ/CyH/MeOH/NH3, 7/3/0,45/0,05).
C16H18N2 (M=238,3 г/моль)
ESI-MS: 239,6 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,93 мин (метод В)
Пример XVIII. 2-(3-Метилазетидин-3-ил)пиридин
Смесь 100 мг (0,42 ммоль) 2-(1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)пиридина (пример XVII), 50,0 мг Pd/C (5 %), 420 мкл HCl (1 моль/л) и 5 мл МеОН гидрогенизуют под давлением Н2, составляющим 50 фунтов на кв. дюйм, и при температуре 50°С на протяжении 3,5 ч. Реакционную смесь фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме до получения продукта.
C9H12N2 (M=148,2 г/моль)
ESI-MS: 149 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,63 мин (метод В)
Пример IXX. N-Метил-N-[(3R)-пирролидин-3-ил]ацетамидгидрохлорид
Получение может быть осуществлено по аналогии с примером VI, взяв за исходное соединение трет-бутил (3R)-3-ацетамидопирролидин-1-карбоксилат.
C^H^O-HCl (М=178,7 г/моль)
ESI-MS: 143 [М+Н]+
- 21 045146
Получение целевых соединений
Пример 1.
Пример 1.1 (общий метод)
N-[(3S)-1-[6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбонил]пирролидин-3-ил]-N-метилциклобутанкарбоксамид
Смесь 16,0 мг (0,16 ммоль) циклобутанкарбоновой кислоты, 61,4 мг (0,18 ммоль) N-трет-бутил-5[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-аминдигидрохлорида (пример III), 59,0 мг (0,18 ммоль) TBTU, 0,04 мл (0,24 ммоль) ДИПЭА и 2 мл ДМФ перемешивают при КТ на протяжении 15 ч. Смесь фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/H2O/NH4OH).
C20H30N4O2 (M=358,5 г/моль)
ESI-MS: 359 [М+Н]+
R (ВЭЖХ): 0,71 мин (метод А)
Следующие соединения получают в соответствии с общей процедурой (пример 1.1), которая описа на выше:
Прим. | Исходные материалы | Структура | Условия реакции | ESI-MS | Время удерживания ВЭЖХ (метод) [мин] | |
1.2 | 5^0 | III | чХАУух ' н ' | 395 [М+Н]+ | 0,71 (А) | |
1.3 | III | ypVsd | 375 [М+Н]+ | 0,86 (В) | ||
1.4 | ί Q | III | ci о о__ удУстХ | ВЭЖХ (АЦН/Н2О/ ТФК) | 421 [М+Н]+ | 0,56 (Д) |
1.5 | т | III | 345 [М+Н]+ | 0,67 (А) | ||
1,6 | 1.1 | VIII. 1 | 333 [М+Н]+ | 0,60 (А) | ||
1.7 | III | \ 0 О. /Ν~Ν уу/о-ХУ | ВЭЖХ (АЦН/Н2О/ ТФК) | 453 [М+Н]+ | 0,55 (Д) | |
1.8 | Ν А он | III | XVV-K. | 370 [М+Н]+ | 0,67 (А) |
- 22 045146
1.9 | 1.1 | VIII.2 | ' Η | ВЭЖХ (АЦН/Н2О/ ΤΦΚ) | 331 [М+Н]+ | 0,63 (А) |
1.10 | о | III | 375 [М+Н]+ | 0,83 (В) | ||
1.11 | -Λ | III | ВЭЖХ (АЦН/Н2О/ ΤΦΚ) | 399 [М+Н]+ | 0,49 (Д) | |
1.12 | ν* | III | ο °^_/ην'ν | 385 [М+Н]+ | 0,58 (Г) | |
1.13 | I | IX. 1 | 2 4 | 355 [М+Н]+ | 0,73 (Г) | |
1.14 | I | VIII.3 | 4¾^ | КТ, 3 ч | 345 [М+Н]+ | 0,84 (В) |
1.15 | ч ό | III | 375 [М+Н]+ | 0,84 (В) | ||
1.16 | 0 | III | 4//0-¾ | 404 [М+Н]+ | 0,57 (Г) |
Пример 2.
Пример 2.1 (общий метод)
N-метuл-N-[(3S)-1-{6-[(1-метuлциклобутuл)амино]пиридuн-3-карбонил}пuрролuдин-3-ил]циклопропанкарбоксамид
Смесь 50,0 мг (0,17 ммоль) N-[(3S)-1-(6-фторпuридин-3-карбонил)пuрролидин-3-uл]-Nметилциклопропанкарбоксамида (пример V), 29,2 мг (0,34 ммоль) 1-метилциклобутан-1-амина, 147 мкл (1,00 ммоль) ДИПЭА и 1 мл ДМСО перемешивают на протяжении ночи при температуре 120°С.
Смесь разбавляют АЦН, фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/H2O/NH4OH).
C21H30N4O2 (M=356,5 г/моль)
ESI-MS: 357 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,88 мин (метод В)
Следующие соединения получают в соответствии с общей процедурой (пример 2.1), которая описа на выше:
Прим. | Исходные материалы | Структура | Условия реакции | ESIMS | Время удерживания ВЭЖХ (метод) [мин] | |
2.2 | VII. 1 | HCI ΝΗ. | 4<Х/ЙГ | 130 °C; Растворитель: ΝΜΡ, ВЭЖХ (АЦН/Н2О/ ТФК) | 347 [М+Н]+ | 0,90 (В) |
2.3 | V.1 | й | н | После одной ночи дополнительного амина (2 экв.) и ДИПЭА (5 экв.), 120 °C на протяжении ночи | 371 [М+Н]+ | 0,92 (В) |
- 23 045146
2.4 | VII.2 | Q. CI-H | H | После двух ночей при температуре 120 °C дополнительного амина (2 экв.) и затем ДИПЭА (5 экв.), 140 °C на протяжении ночи | 371 [М+Н]+ | 0,93 (В) |
2.5 | V.1 | nh2 0 ” | QWr H | После двух ночей при температуре 120 °C дополнительного амина (2 экв.) и затем ДИПЭА (5 экв.), 140 °C на протяжении ночи | 387 [М+Н]+ | 0,80 (В) |
2.6 | V.1 | 4 NH. HCl | H | 355 [М+Н]+ | 0,86 (В) |
Пример 3.
Пример 3.1 (общий метод)
N-[(3S)-1-(6-[(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)амино]пиридин-3-карбонил}пирролидин-3-ил]-Nметилацетамид
Смесь 50,0 мг (0,19 ммоль) N-[(3S)-1-(6-фторпиридин-3-карбонил)пирролидин-3-ил]-Nметилацетамида (пример VII.1), 77,8 мг (0,75 ммоль) 3-амино-3-метилбутан-1-ола и 1 мл NMP перемешивают на протяжении ночи при температуре 130°С.
После охлаждения реакционную смесь фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/H2O/NH4OH).
C18H28N4O3 (M=348,4 г/моль)
ESI-MS: 349 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,56 мин (метод А)
Следующие соединения получают в соответствии с общей процедурой (пример 3.1), которая описа на выше:
Прим. | Исходные материалы | Структура | Условия реакции | ESI-MS | Время удерживания ВЭЖХ (метод) [мин] | |
3.2 | VII. 1 | м т | н | ВЭЖХ (АЦН/Н2О /ТФК) | 333 [М+Н] + | 0,65 (А) |
3.3 | VII. 1 | Q | F 5 0 н | ВЭЖХ (АЦН/Н2О /ТФК) | 413 [М+Н] + | 0,76 (А) |
3.4 | VII. 1 | 1 | 400 [М+Н] + | 0,58 (С) |
Пример 4.
Пример 4.1 (общий метод)
N-[(3S)-1-[6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбонил]пирролидин-3-ил]-N-метилморфолин-4-карбоксамид
- 24 045146 о
К смеси 30,0 мг (0,10 ммоль) N-трет-бутил-5-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1карбонил]пиридин-2-амингидрохлорида (пример III) и 66,0 мкл (0,38 ммоль) ДИПЭА в 1 мл ДМФ добавляют 22,0 мкл морфолин-4-карбонилхлорида, и смесь перемешивают при КТ на протяжении выходных. Реакционную смесь очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/Н2О/КИ4ОН).
C20H31N5O3 (M=389,5 г/моль)
ESI-MS: 390 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,6 мин (метод Г)
Следующее соединение получают в соответствии с общей процедурой (пример 4.1), которая описана выше:
Пример 5.
Пример 5.1 (общий метод)
N-[(3S)-1-[6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбонил]пирролидин-3-ил]-N-метилацетамид
К смеси 2,20 г (11,4 ммоль) 6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример I), 2,4 г (13,6 ммоль) N-метил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]ацетамидгидрохлорида (пример VI) и 7,85 мл (45,4 ммоль) ДИПЭА в 20 мл ДМФ добавляют 3,83 г (11,9 ммоль) TBTU и реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении 10 мин. Растворитель частично удаляют в вакууме и оставшуюся смесь очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/Н2ОЖН4ОН).
C17H26N4O2 (M=318,4 г/моль)
ESI-MS: 319 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,64 мин (метод Б)
Следующее соединение получают в соответствии с общей процедурой (пример 5.1), которая описана выше:
Прим. | Исходные материалы | Структура | ESI-MS | Время удерживания ВЭЖХ (метод) [мин] | |
5.2 | I | IXX | н /-< | 319 [М+Н]+ | 0,64 (Б) |
Пример 6.
Пример 6.1
3-[(3S)-1-[6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбонил]пирролидин-3-ил]-5-метил-1,3-оксазолидин-2он
Смесь 80,0 мг (0,41 ммоль) 6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 1.1), 80,0
- 25 045146 мг (0,47 ммоль) 5-метил-3-[(3S)-пирролидин-3-ил]-1,3-оксазолидин-2-она (пример XII.1), 145 мг (0,45 ммоль) TBTU, 0,18 мл (1,03 ммоль) ДИПЭА и 3 мл ДМФ перемешивают при КТ на протяжении ночи.
Смесь наливают в 100 мл насыщ. водн. раствора NaHCO3 и трижды экстрагируют с применением EtOAc.
Объединенный органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/H2O/NH4OH) и лиофилизируют до получения продукта.
C18H26N4O3 (M=346,4 г/моль)
ESI-MS: 347 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,84 мин (метод В)
Пример 7. 1-[6-(трет-Бутиламино)пиридин-3-карбонил]-3-метилпирролидин-3-карбонитрил
К смеси 9,71 мг (0,05 ммоль) 6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 1.1), 7,33 мг (0,05 ммоль) 3-метилпирролидин-3-карбонитрилгидрохлорида (пример XIV.A), 28,4 мкл (0,17 ммоль) ДИПЭА и 0,5 мл ДМФ добавляют 20,9 мг (0,06 ммоль) HATU, и реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Смесь фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/H2O/NH4OH) для полу чения энантиомерно чистого продукта.
C16H22N4O (M=286,4 г/моль)
ESI-MS: 287 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,65 мин (метод Г)
Пример 8. N-трет-Бутил-5 -[3-метил-3 -(пиридин-2-ил)азетидин-1 -карбонил] пиридин-2-амин
К смеси 38,9 мг (0,10 ммоль) 6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбоновой кислоты (50%; пример 1.1) в 1 мл ДМФ добавляют 35,3 мг (110 мкмоль) TBTU и 43,0 мкл (250 мкмоль) ДИПЭА и смесь перемешивают при КТ. После перемешивания на протяжении 10 мин при КТ добавляют 17,8 мг (120 мкмоль) 2-(3метилазетидин-3-ил)пиридина (пример XVIII.1), и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи.
Реакционную смесь очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/H2O/NH4OH) до получения продукта.
C19H24N4O (M=324,4 г/моль)
ESI-MS: 325 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,73 мин (метод 3)
Аналитические методы ВЭЖХ
Метод А
время (мин) | Об. % воды (в т.н. 0,1 % ТФК) | Об. % АЦН | Скорость потока [мл/мин] |
0,00 | 97 | 3 | 2,2 |
0,20 | 97 | 3 | 2,2 |
1,20 | 0 | 100 | 2,2 |
1,25 | 0 | 100 | з,о |
1,40 | 0 | 100 | 3,0 |
Аналитическая колонка: Sunfire (компания Waters) 2,5 мкм; 3,0x30 мм;
температура колонки: 60°С
Метод Б
время (мин) | Об. % воды (в т.н. 0,1 % ТФК) | Об. % АЦН | Скорость потока [мл/мин] |
0,00 | 97 | 3 | 2,2 |
0,20 | 97 | 3 | 2,2 |
1,20 | 0 | 100 | 2,2 |
1,25 | 0 | 100 | з,о |
1,40 | 0 | 100 | 3,0 |
Аналитическая колонка: Stable Bond (компания Agilent) 1,8 мкм; 3,0x30 мм;
температура колонки: 60°С
Метод В
- 26 045146
время (мин) | Об. % воды (в т.н. 0,1 %NH4OH) | Об. % АЦН | Скорость потока [мл/мин] |
0,00 | 97 | 3 | 2,2 |
0,20 | 97 | 3 | 2,2 |
1,20 | 0 | 100 | 2,2 |
1,25 | 0 | 100 | 3 |
1,40 | 0 | 100 | 3 |
Аналитическая колонка: XBridge С18 (компания Waters) 2,5 мкм; 3,0x30 мм;
температура колонки: 60°С
Метод Г
Г радиент/Растворитель Время [мин] | % раств. [Вода 0,1 % NH3] | % раств. [Ацетонитрил] | Скорость потока [мл/мин] | Темп. [°C] |
0,0 | 95,0 | 5,0 | 1,5 | 60,0 |
1,3 | о,о | 100,0 | 1,5 | 60,0 |
1,5 | о,о | 100,0 | 1,5 | 60,0 |
1,6 | 95,0 | 5,0 | 1,5 | 60,0 |
Препаративная колонка: XBridge (компания Waters) С18_3,0х30 мм_2,5 мкм
Метод Д ________________________________________________
Г радиент/Растворитель Время [мин] | % раств. [Вода 0,1 % ТФК (об/об)] | % раств. [Ацетонитрил 0,08 % ТФК (об/об)] | Скорость потока [мл/мин] | Темп. [°C] |
0,0 | 95,0 | 5,0 | 1,5 | 60,0 |
1,3 | о,о | 100,0 | 1,5 | 60,0 |
1,5 | о,о | 100,0 | 1,5 | 60,0 |
1,6 | 95,0 | 5,0 | 1,5 | 60,0 |
Препаративная колонка: Sunfire (компания Waters) С18_3,0х30 мм_2,5 мкм Метод Е
Г радиент/Растворитель Время [мин] | % раств. [Вода 0,1 % FA (об/об)] | % раств. [Ацетонитрил] | Скорость потока [мл/мин] | Темп. [°C] |
0,0 | 97,0 | з,о | 2,2 | 60,0 |
0,2 | 97,0 | з,о | 2,2 | 60,0 |
1,2 | о,о | 100,0 | 2,2 | 60,0 |
1,25 | о,о | 100,0 | з,о | 60,0 |
1,4 | о,о | 100,0 | 3,0 | 60,0 |
Sunfire C18_3,0x30 мм_2,5 мкм (компания Waters)
Метод Ж
Г радиент/Растворитель Время [мин] | % раств. [скСО2] | % раств. [IPA 20 мМ NH3] | Скорость потока [мл/мин] | Темп. [°C] | Обратное давление [фунтов на кв. дюйм] |
о,о | 95,0 | 5,0 | 4,0 | 40,0 | 2175,0 |
10,0 | 95,0 | 5,0 | 4,0 | 40,0 | 2175,0 |
CHIRAL ART® Cellulose SC_4,6x250 мм_5 мкм (компания YMC) Метод З
Градиент/Растворитель Время [мин] | % раств. [вода 0,1 % NH3] | % раств. [Ацетонитрил] | Скорость потока [мл/мин] | Темп. [°C] |
0,0 | 95,0 | 5,0 | 1,5 | 60,0 |
1,3 | 0,0 | 100,0 | 1,5 | 60,0 |
1,5 | о,о | 100,0 | 1,5 | 60,0 |
1,6 | 95,0 | 5,0 | 1,5 | 60,0 |
XBridge C18_3,0x30 мм_2,5 мкм (компания Waters)
Описание биологических свойств
Ферментативный метод анализа ванина-1:
Исследуемые соединения растворяют в 100 % ДМСО при концентрации, которая составляет 10 мМ, и на первой стадии разбавляют в ДМСО до концентрации, составляющей 5 мМ, после чего проводят стадии серийного разбавления в 100 % ДМСО. Коэффициент разбавления и количество стадий разбавления
- 27 045146 может меняться в зависимости от потребностей. Обычно получают 8 разных концентраций с помощью разведений в соотношении 1:5, дальнейшие промежуточные разбавления веществ осуществляют с применением буфера для анализа, в результате чего конечная концентрация ДМСО для проведения анализа составляет 1 %.
0,1 нМ ванина-1 с меткой FLAG (AA 22-493, T26I, полученный внутри компании) и исследуемые соединения инкубируют при комнатной температуре на протяжении 20 мин в буфере для анализа (1 мМ ДТТ, 0,0025 % Brij-35, 50 мМ HEPES, pH 7,5). В буфер для анализа добавляют D-пантетин (компания Sigma, Cat# P2125-5G) (конечная концентрация 3 мкм) и инкубируют на протяжении дополнительных 30 мин при комнатной температуре. Общий объем анализируемых образцов обычно составляет 40 мкл, но может меняться в зависимости от потребностей. Реакцию останавливают посредством добавления к реакционной смеси равнообъемного останавливающего раствора для достижения 100 нМ концентрации HD-пантотеновой кислоты (в качестве внутреннего стандарта) и 1% ТФК. Планшеты для анализа центрифугируют на протяжении 2 мин, и образование пантотеновой кислоты определяют с помощью массспектрометрии RapidFire (подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты и 0,01 % трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза Б: 47,5% ацетонитрила, 47,5% метанола, 0,1% муравьиной кислоты и 0,01% трифторуксусной кислоты в воде), с использованием картриджа С18, 12 мкл (Agilent Cat #G9205A).
Значения, приведенные в табл. I, получены в результате измерений одного или нескольких образцов. В случае многократных измерений приводятся средние геометрические значения.
Анализ цельной крови человека:
Пантетеиназа (ванин) превращает пантетеин в пантотеновую кислоту и цистеамин. Соответственно, в описанном протоколе активность ванина количественно определяется образованием пантотеновой кислоты после добавления пантетеина с использованием пантетина. Анализ может применяться для определения ингибиторов ванина. Исходные растворы соединений растворяли в ДМСО в концентрации 10 мМ. Последующие разбавления выполняют в среде RPMI 1640 (компания Gibco, #А-10491-01), при этом конечные концентрации анализа составляют 0,032 нМ - 500 нМ.
Кровь человека набирается в пакет для крови (1% гепарина, 50 МЕ/мл). Кровь распределяется аликвотами по 290 мкл в полости 96-луночных планшетов с глубокими лунками и смешивается с 10 мкл раствора соединения или носителя (30 с со скоростью 1400 об/мин на аппарате для встряхивания). Затем следует уравновешивание при комнатной температуре, со скоростью 250 об/мин и на протяжении 30 мин. Анализ начинается с добавления в каждую лунку 10 мкл раствора субстрата (20 мкм пантетина в 1 мМ ДТТ, 0,0025 % Brij-35, 50 мМ HEPES, pH 7,5), за исключением некоторых контрольных лунок, в которые вводят только 10 мл субстратного буфера (1 мМ ДТТ, 0,0025% Brij-35, 50 мМ HEPES, pH 7,5). Образцы хорошо встряхивают (30 с, 1400 об/мин), и дают возможность реакции протекать при комнатной температуре, 250 об/мин, и на протяжении 5 мин. Реакцию останавливают с помощью добавления в избытке средства ингибирования ванина (BI-1 общей конц. 10 мкм). Центрифугирование планшета осуществляют при температуре 4°С, 665 G на протяжении 10 мин. Затем образцы плазмы крови (100 мкл) переносят в другой 96-луночный планшет с глубокими лунками, где происходит осаждение белков (5 мин на льду) в результате добавления 100 мкл ледяного раствора для осаждения (1 мкм меченой пантотено вой кислоты (ди-в-аланин-13С6,15Х2 кальциевая соль, Sigma, #705837) в ацетонитриле). После этого планшет центрифугируют (4°С, 3220 G, 10 мин) и супернатанты (50 мкл) собирают в другой 96луночный планшет с глубокими лунками и смешивают (10 сек, 1400 об/мин) с добавлением 150 мкл ледяной муравьиной кислоты (0,1%, компания Carl Roth GmbH+Co.KG, #СР03,1). Образование пантотеновой кислоты определяют с помощью масс-спектрометрии RapidFire. TripleQuad 6500+ (компания ABSciex, Германия) оснащен системой LC-1290, автоматическим дозатором RapidFire (компания Agilent, Германия) и картриджем С18 типа С, 12 мкл (Agilent Cat #G9526-80000). Подвижная фаза А при этом состоит из 0,09% муравьиной кислоты и 0,01% трифторуксусной кислоты в воде, и подвижная фаза Б состоит из 0,09% муравьиной кислоты ле/метаноле/воде=47,5/47,5/5.
Синтез средства ингибирования BI-1:
и 0,01% трифторуксусной кислоты в ацетонитри-
1) NaBH4/ СеС13*7Н20
2) SOCI2
3) RuCI3, NalO4
Н н
BI-1
К 70 мл МеОН добавляют 5,40 г (28,8 ммоль) кетона 1 (синтез описан в Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6856) и 12,9 г (34,6 ммоль) CeCl3-7 Н2О. Реакционную смесь охлаждают до температуры -15°С, затем
- 28 045146 порциями добавляют 2,18 г (57,7 ммоль) NaBH4. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 3 ч при температуре 0°С. Реакцию останавливают с помощью добавления насыщенного водн. раствора
NH4Cl и экстрагируют с применением EtOAc. Органические слои объединяют, сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют в вакууме.
Перемешанный раствор 6,29 г (52,8 ммоль) тионилхлорида в 50 мл ацетонитрила охлаждают до температуры -50°С, и раствор 4 г (21,1 ммоль) упомянутого выше продукта в АЦН добавляют по каплям. Затем, когда добавление будет завершено, одной порцией добавляют 258 мг (2,11 ммоль) DMAP. Смесь перемешивают на протяжении 15 мин, поддерживая при этом температуру ниже -40°С, и затем добавляют 8,36 г (106 ммоль) сухого пиридина, поддерживая при этом внешнюю температуру на уровне -40°С. Перемешивание продолжают на протяжении 1 ч. Добавляют EtOAc, перемешивают на протяжении 5 мин, появляется суспензия (соль пиридина), которую фильтруют и промывают с применением EtOAc. К фильтрату медленно добавляют 12 мл насыщенного раствора Na2HPO4. Полученный раствор перемешивают на протяжении 40 мин. Два слоя разделяют. Органический слой промывают 10 мл 1 М водного NaHSO4, сушат над Na2SO4, и упаривают при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 8% EtOAc в гексане).
C9H17NO4S (M=235,3 г/моль)
ESI-MS: 258 [M+Na]+
Rf (TCX, силикагель) 0,4 (РЕ/EtOAc 3/1)
К раствору 1,00 г (0,004 моль) описанного выше продукта в 10 000 мл EtOAc добавляют 1,36 г (0,006 моль) NaIO4 в 10 мл Н2О. Затем добавляют 44 мг (0,2 ммоль) RuCl3 и смесь перемешивают при температуре от 0 до 15°С на протяжении 12 ч. Смесь гасят H2O (20 мл) и экстрагируют с применением EtOAc. Затем органическую фазу промывают соляным раствором (20 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают до сухого состояния. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, РЕ/EtOAc=10:1 - 3:1).
C9H17NO5S (M=251,3 г/моль)
ESI-MS: 252 [М+Н]+
Rf (TCX, силикагель) 0,55 (РЕ/EtOAc 3/1)
4,00 г (14,3 ммоль) метил 5-гидрокси-6-йодпиридин-3-карбоксилата добавляют к 40 мл ДМФ. К этому добавляют 602 мг (15,1 ммоль) гидрида натрия. После выделения газа, добавляют 5,40 г (21,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре 75°С на протяжении 1,5 ч. После охлаждения до КТ, реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой. Органические вещества сушат, фильтруют, и упаривают.
Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0 -5 % МеОН/CH2Cl2).
C16H23IN2O5 (M=450,3 г/моль)
ESI-MS: 451 [М+Н]+
5,00 г (11,1 ммоль) упомянутого выше продукта добавляют к 50 мл МеОН и 10 мл CH2Cl2. К этому добавляют 50 мл 4 М HCl в диоксане. По истечении 3 ч летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток применяют без последующей очистки.
3,28 г (9,37 ммоль) упомянутого выше продукта, 105 мг (0,47 ммоль) Pd(OAc)2, 0,33 г (0,56 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (0,33 г; 0,56 ммоль; 6,00 мол. %) и 9,16 г (28,1 ммоль) карбоната цезия добавляют к 100 мл диоксана, и смесь тщательно дегазируют. Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в атмосфере аргона на протяжении 4 ч. Твердые вещества фильтруют через слой Celite® и упаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-5% МеОН/CH2Cl2).
1,50 г (6,75 ммоль) упомянутого выше продукта добавляют к 5 мл МеОН и 70 мл воды. К этому добавляют 323 мг (13,5 ммоль) LiOH, и реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С на протяжении 1 ч. Реакционную смесь фильтруют, и МеОН удаляют в вакууме. Водный слой нейтрализуют с помощью 1 М HCl. Твердые вещества фильтруют и дают высохнуть, а затем применяют без последующей очистки.
CioHi2N203 (M=208,2 г/моль)
ESI-MS: 209 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,60 мин (метод А)
915 мг (4,39 ммоль) упомянутого выше продукта растворяют в 20 мл ДМФ. К этому добавляют 0,86 г (4,83 ммоль) промежуточного соединения XVI и 1,84 мл (13,2 ммоль) ТЭА), а затем 1,84 г (4,83 ммоль) HATU. Реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении 16 ч.
Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (картридж Biotage KP-Nh, 0-10 % MeOH/EtOAc).
C17H24N4O3 (M=332,4 г/моль)
ESI-MS: 333 [М+Н]+
Rt (ВЭЖХ): 0,63 мин (метод А)
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующих более подробных примеров, которые иллюстрируют, в качестве примера, принципы изобретения.
- 29 045146
Таблица I. Биологические свойств типичных представителей настоящего изобретения
Прим. | Структура | VNN 1, ик50 (нМ) | HWB, ик50 (нМ) |
1.1 | о | 0.2 | 4.3 |
1.2 | 0.2 | 3.6 | |
1.3 | О | 0.3 | 2.7 |
1.4 | Cl о о | 0.3 | 25.2 |
1.5 | 0.3 | 4.2 | |
1.6 | О | 0.3 | 4.0 |
-30045146
1.7 | \ О c> .n~n дд/о-ЭУ ' Η | 0.3 | 5.0 |
1.8 | 0 | 0.3 | 5.8 |
1.9 | 0.4 | 3.1 | |
1.10 | о ухЛЯ0 | 0.4 | |
1.11 | Λχ/·Α° | 0.4 | 7.5 |
1.12 | о о hn.n ддУсУ^ | 0.4 | 9.7 |
1.13 | ГД о Ν / | 0.4 | 12.6 |
- 31 045146
1.14 | 0.8 | 12.5 | |
1.15 | о yX/UA | 1.0 | |
1.16 | 4//0--¾ | 1.3 | |
2.1 | лл>м | 0.3 | 4.6 |
2.2 | о χχ/Υΰ ''ν — 1 Η / ο=\ | 0.4 | 7.7 |
2.3 | Ο ο | 0.7 |
- 32 045146
2.4 | 0 о Qx/o-b Η | 1.7 | |
2.5 | Η | 7.3 | |
2.6 | Η | 0.4 | 9.2 |
3.1 | ° ο ΗΟ^^-Ν^Ν^ Η | 0.2 | 1.6 |
3.2 | ο<χΛ>> Η | 0.2 | 3.1 |
3.3 | 'Пю^'О-Г Η | 0.4 | 8.7 |
3.4 | 2.1 |
-
Claims (27)
- *Энантиомерно чистое соединение.Абсолютная конфигурация не определена.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы Iв которой n означает 1 или 2;R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из C1-4-алкила, необязательно замещенного посредством гидрокси, СН3-О-, CH3-SO2-, фенил-СН2-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, и 5-6-членного гетероарил-C1-2-алкила-; илиR2 и R3 вместе образуют 3-6-членный карбоцикл или 4-6-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и O; илиR1, R2 и R3 вместе могут образовывать или бициклический 5-8-членный карбоцикл или бициклический 6-8-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О;- 34 045146 причем в определении R1, R2 и R3 упомянутый алкил, карбоцикл, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены посредством 1 -3 атомов галогена;R4 означает R4'1R4'2N-, 5-6-членный гетероарил, NC- или 5-6-членный гетероциклил; илиR4 означает группу формулы R4 а или R4’bгдеX означает СН2, -NRX или О;причем RX означает Н или C1-3-алкил;R4 а и R4’b независимо друг от друга необязательно замещены метилом;R4'1 выбирают из группы, состоящей из C1-4-алкил-СО-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов фтора, С3-4-циклоалкила или С1-2-алкокси, С3-5-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R4'1'1 и R4’1’2, 4-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R4·1·3 и R4'1'4, 4-6-членный гетероциклил-СН2-СО-, 5-6-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1 атома галогена, Н3С-О- или 1-2 метальных групп, фенил-СО-, замещенного посредством R4’1’5 и R4'1'6, (C1-3алкил)(C1-3-алкил)N-СО-и 5-6-членного гетероарила; причемR4'1’1, R4’1’2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -CH3, F, CF3 и -CN;R4'1’3, R4’1’4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -CH3, F, CF3 и -CN;R4'1’5, R4’1’6 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -CH3, F, CF3 и -CN;R4'2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-4-алкила, С3-4-циклоалкила, С3-4-циклоалкил-С1-2алкила- и фенил-С1-2-алкила-;при этом в определении R4'2 упомянутый алкил, циклоалкил и фенил необязательно замещены посредством 1-3 атомов фтора или одного С1-2-алкил-О-;R5 означает Н или С1-2-алкил; илиR4 и R5 вместе образуют 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О;где указанные гетероарил и гетероциклил, если отдельно не указано иное, содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О или S(O)r, где r=0, 1 или 2;или его фармацевтически приемлемая соль’
- 2’ Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пи, в котором n означает 1’
- 3’ Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пи, в котором n означает 2’
- 4’ Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному из ппЛ-3, в котором R1 означает метил’
- 5’ Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному из ппЛ-4, в котором R2 означает метил’
- 6’ Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному из ппЛ-5, в котором R3 означает С1-3-алкил, необязательно замещенный посредством гидрокси’
- 7’ Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному из ппЛ-4, в котором R2 и R3 вместе образуют 4-6-членный карбоцикл или 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода’
- 8’ Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному из ппЛ-7, в котором R4 выбирают из группы, состоящей из R4'1R4'2N-, пиридинила и NC-; илиR4 означает группу формулы R4'а или R4’bгдеX означает СН2 или О;R4'а и R4’b независимо друг от друга необязательно замещены метилом,R4'1 выбирают из группы, состоящей из С1-2-алкил-СО-, С3-4-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R4'1'1 и R4'1'2, 5-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R4’1’3 и R4’1’4, 6-членный гетероциклил-СН2-СО-, 5-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, фенил-СО-, замещенного посредством R4’1'5 и R4'1'6, и 6-членного гетероарила; причемR4'1’1, R4’1’2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -CH3, F, CF3 и -CN;R4'1’3, R4’1’4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -CH3, F, CF3 и -CN;- 35 045146R4’1’5, R4·1·6 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -CH3, F, CF3 и -CN;R4’2 означает метил.
- 9· Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному из ппЛ-8, в котором R5 означает Н или метил.
- 10· Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пЛ, в котором n означает 1 или 2;R1 означает метил;R2 означает метил;R3 означает C1-3-алкил, необязательно замещенный гидроксилом; илиR2 и R3 вместе образуют 4-6-членный карбоцикл или 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода;R4 выбирают из группы, состоящей из R4’1R4’2N-, пиридинила и NC-; илиR4 означает группу формулы R4·а или R4’b;гдеX означает CH2 или О;R4·а и R4’b независимо друг от друга необязательно замещены метилом,R4’1 выбирают из группы, состоящей из C1-4-алкил-СО-, C3-5-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R4’1’1 и R4’1’2, 4-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R4·1·3 и R4’1’4, 6-членный гетероциклил-CH2-СО-, 5-6-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, фенил-СО-, замещенного посредством R4’1’5 и R4’1’6, и 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 атома азота; причемR4’1’1, R4’1’2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, F и -CN;R4’1’3, R4’1’4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -CH3 и CF3;R4’1’5, R4’1’6 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н и F;R4’2 означает метил;R5 означает Н или метил·
- 11· Соединение формулы I по пЛ или пЛ0, выбранное из группы, состоящей из примеров 1·2, 1·3, 1·5, 1·6, 1·8, 1·9, 1·11, 3·2, 5·1 и 7·1;или его фармацевтически приемлемая соль·
- 12· Соединение формулы I по пЛ, которое представляет собой соединение по примеру 1·2- 36 045146
- 13. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой соединение по примеру 1.3
- 14. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой соединение по примеру 1.5 о
- 15. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой соединение по примеру 1.6 о
- 16. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой соединение по примеру 1.8 о
- 17. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой соединение по примеру 1.9
- 18. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой соединение по примеру 1.11
- 19. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой соединение по примеру 3.2
- 20. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой соединение по примеру 5.1
- 21. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой соединение по примеру 7.1 о
- 22. Соединение по одному из пп.1-21 в форме фармацевтически приемлемой соли.
- 23. Соединение формулы I по одному из пп.1-22, которое представляет собой соединение формулыIBили его фармацевтически приемлемая соль.
- 24. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по одному из пп.1-- 37 04514623 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
- 25. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по одному из пи. 1-23 в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания и/или состояния, связанного с или модулируемого ванином-1 или ванином-2.
- 26. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по одному из пи. 1-23 для лечения пациента, страдающего от болезни Крона, язвенного колита, атопического дерматита, системного склероза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), псориаза, хронической болезни почек, хронической обструктивной болезни легких, идиопатического фиброза легких, ревматоидного артрита, склеродермии, астмы, аллергического ринита, аллергической экземы, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, болезни трансплантат против хозяина, псориатического артрита, гиперлипидемии, колоректального рака или впервые выявленного диабета, связанного с раком поджелудочной железы.
- 27. Фармацевтическая композиция, содержащая, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по одному из пи. 1-23 и другое фармацевтически активное соединение, выбранное из группы, состоящей из иммуномодулирующего соединения, противовоспалительного соединения или химиотерапевтического соединения.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18209721.2 | 2018-12-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045146B1 true EA045146B1 (ru) | 2023-10-30 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7012117B2 (ja) | リルゾールプロドラッグおよびそれらの使用 | |
RU2708674C2 (ru) | Конденсированные кольцевые гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов trk | |
JP6572392B2 (ja) | 電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有する、ヒドロキシアルキルアミンおよびヒドロキシシクロアルキルアミンで置換されたジアミン−アリールスルホンアミド化合物 | |
TWI838430B (zh) | 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物 | |
US11572374B2 (en) | N-cyano-7-azanorbornane derivatives and uses thereof | |
JP7195436B2 (ja) | バニン阻害剤としての複素芳香族化合物 | |
TWI826509B (zh) | 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物 | |
JP2021531310A (ja) | ボロン酸誘導体 | |
WO2017117556A1 (en) | Positive allosteric modulators of the glp-1 receptor | |
EP3891142B1 (en) | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors | |
EA045146B1 (ru) | Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина | |
KR20180050408A (ko) | 국부 약물 전달용의 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 조절제 | |
US9505743B2 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for the treatment of pain and other diseases | |
US9598381B2 (en) | SMYD2 inhibitors | |
US12065429B2 (en) | Small molecule modulators of IL-17 | |
EA043045B1 (ru) | Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина | |
EA045542B1 (ru) | Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина | |
TW202333663A (zh) | Rxfp1促效劑 |