JP2021531310A - ボロン酸誘導体 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Description
本発明は、α−アミノボロン酸誘導体に関する。これらの化合物は、免疫プロテアソーム(LPM7)の活性を阻害するのに、ならびに、炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患、増殖性疾患およびがんなどの免疫プロテアソーム活性に影響を受ける病状の処置および/または予防に、有用である。とりわけ、本発明の化合物は、選択性免疫プロテアソーム阻害剤である。
プロテアソームは、高分子量の多サブユニットのプロテアーゼであり、それは、古細菌からヒトに至るまですべての試験した種において同定された。当該酵素は、およそ650,000Daの生来の(native)分子量および、電子顕微鏡法によって明らかになったように特殊な円筒形状の形態を有する(Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8;およびOrlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297)。プロテアソームのサブユニットは、20,000〜35,000の分子量の範囲内であり、互いに相同ではあるが、知られている他のいかなるプロテアーゼに対しても相同ではない。
本発明は、式(I)
式中
LYは、(CH2)rを示し、ここで、1〜5個のH原子は、Hal、R3b、OHおよび/またはOR3bで置き換わっていてもよく、および/またはここで、1または2個の非隣接するCH2基は、O、S、SOおよび/またはSO2で置き換わっていてもよく;
Yは、OR3cまたはCyc1を示し;
Xは、X0、X1またはX2を示し;
または
(CH2)l−OHを示し、ここで、(CH2)lにおける1または2個のH原子は、Hal、R3aおよび/またはOR3aで置き換わっていてもよく;
または
(CH2)m−SHを示し、ここで、(CH2)mにおける1または2個のH原子は、Hal、R3a、OR3a、Arおよび/またはHetで置き換わっていてもよく;
(x2a)、x2b)、x2c)およびx2d)の任意の置換基は示されていない)
R3a、R3b、R3cは、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C6−アルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、Hal、OHおよび/またはOAlkで置き換わっていてもよく;
Alkは、直鎖状または分枝状のC1−C6−アルキルを示し;
2,4−、3,4−、または2,3,4−置換フェニルを示し、ここで、置換基は、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6からなる群から選択され;
または
式(ya)、(yb)、(yc)、(yd)、(ye)、(yf)、(yg)、(yh)、(yi)、(yj)、(yk)、(yl)、(ym)、(yn)、(yo)または(yp)の二環式残基を示し、これらは、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはHal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6で一、二または三置換され;
((ya)−(yp)の任意の置換基は示されていない)
Eaは、O、S、N(Alk)またはCH=CHを示し;および
Ebは、O、S、N(Alk)、CH2、CH2−CH2、O−CH2、S−CH2またはN(Alk)CH2を示し;
Arは、非置換であるか、またはHal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2および/または(CH2)q−R6で一または二置換されたフェニルを示し;
Hetは、非置換であるか、またはHal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2および/または(CH2)q−R6で一または二置換された、飽和、不飽和または芳香族5員または6員の、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有するヘテロ環を示し;
R6は、OHまたはOR3aを示し;
m、lは、それぞれ互いに独立して、1、2または3を示し;
k、n、o、pは、それぞれ互いに独立して、0、1または2を示し;
qは、1、2、3、4、5または6を示し;
rは、0、1、2、3、または4を示し;
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す;
上記および下記で、立体中心を有する化学構造が示され、特定の立体化学は示されない、これらの場合において、構造はすべての可能な立体異性体ならびにこれらの混合物を含む。
rが、0を示す態様において、LYは存在しない。
用語「非置換」は、対応するラジカル、基または部分が、H以外の置換基を有さないことを意味する;構造から明示的または暗示的である1以上の水素に適用される、用語「置換された」は、対応するラジカル、基または部分が、H以外の置換基を1以上有することを意味する。ラジカルが複数の、すなわち少なくとも2つの置換基を有し、様々な置換基の選択が特定されている場合、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。
用語「ヘテロ環」は、環員のいくつかが、N、O、またはSなどのヘテロ原子である環系を意味する。
基「NRR’」は、RおよびR’が、例えばそれぞれ互いに独立して、Hまたは直鎖状または分岐状のC1〜C6−アルキル残基(特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル)である、アミノ基である。
例としてSOR3aに含まれている、基「SO」は、SおよびOが二重結合(S=O)を介して結合している基である。
例としてCOR3aに含まれている、基「CO」は、CおよびOが二重結合(S=O)を介して結合している基である。
本発明の文脈において、「O−CH3」および「OCH3」または「CH2CH2」および「−CH2−CH2−」のような表記は、同じ意味を有し、互換的に使用される。
本明細書に使用されるとき、構造式において、垂直の点線を有する矢印または結合は、隣接する基への付着点を示すために使用される。例えば、(x2a)における矢印は、隣接するC=O基への付着点を示す。
LYは、CH2または(CH2)2であり、ここで、1または2個のH原子は、F、ClまたはCH3で置き換わっていてもよく;
Yは、Cyc1を示し;
R1、R2は、それぞれ互いに独立して、HまたはC1−C4−アルキルを示すか、またはR1およびR2は一緒に式(CE)の残基を形成し;
r、m、lは、それぞれ互いに独立して、1または2を示し;および
Aは、非置換であるか、またはF、Cl、CN、CH3、C2H5、SCH3、SC2H5、SH、OCH3、OC2H5,および/またはOHで一、二または三置換された直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキルを示す、
式(I)の化合物を包含する。
LYは、CH2または(CH2)2であり、ここで、1または2個のH原子は、F、ClまたはCH3で置き換わっていてもよく;
X0は、(CH2)l−O−Aを示し、ここで、(CH2)lにおける1または2個のH原子は、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3および/またはOC2H5で置き換わっていてもよく;
または
(CH2)l−OHを示し、ここで、(CH2)lにおける1または2個のH原子は、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3および/またはOC2H5で置き換わっていてもよく;
または
(CH2)m−SHを示し、ここで、(CH2)mにおける1または2個のH原子は、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、Arおよび/またはHetで置き換わっていてもよく;
Aは、CH3、C2H5、(CH2)2OH、(CH2)3OHを示し;
Arは、非置換であるか、または、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2で一または二置換されたフェニルを示し;
Hetは、非置換であるか、またはF、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2および/またはN(C2H5)2で一または二置換された、飽和、不飽和または芳香族5員または6員の1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有するヘテロ環を示し;および
T1、T2、T3は、それぞれ互いに独立して、SまたはOを示す、
式(I)の化合物を包含する。
X1は、(CH2)m−S−Aを示し、ここで、(CH2)mにおける1または2個のH原子は、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3および/またはOC2H5で置き換わっていてもよく;
または
(CH2)m−SHを示し、ここで、(CH2)mにおける1または2個のH原子は、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3および/またはOC2H5で置き換わっていてもよい、
式(I)の化合物を包含する。
Cyc1は、2,4−、3,4−、または2,3,4−置換フェニルを示し、ここで、置換基は、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6からなる群から選択され;
または
1−または2−ナフチル、2−または3−チエニル、3−ベンゾフリルまたは2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルを示し、これらは互いに各々独立して、非置換であるか、またはHal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6によって一、二または三置換されている;
qは、1または2を示し;および
R3a、R3bは、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、F、Cl、OH、OCH3および/またはOC2H5で置き換わっていてもよい、
式(I)に従う化合物を含む。
Cyc1は、2,4−、3,4−、または2,3,4−置換フェニル、または非置換であるか、または一または二置換された1−または2−ナフチルを示し、ここで、置換基は、それぞれ互いに独立して、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6からなる群から選択される;
または
Cyc1は、式(Fa7)または(Fb7)に従う残基である:
式中
Gaは、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6を示し;
Gbは、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6を示し;
R3a、R3bは、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、F、Cl、OH、OCH3,および/またはOCH2CH3で置き換わっていてもよく;および
qは、1または2を示す、
式(I)の化合物を含む。
Cyc1が、2,4−、3,4−、または2,3,4−置換フェニル、または非置換であるか、または一または二置換された1−または2−ナフチルを示す場合、任意の置換基は、それぞれ互いに独立して、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2からなる群から選択され;
Gaは、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Gbは、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;および
Ka、Kbは、それぞれ互いに独立して、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示す、
式(I)に従う化合物を含む。
かかる態様において、ジヒドロフラニル残基(Fb7)の位置3における炭素原子における立体中心は、好ましくは(S)−立体配置を示し、すなわち当該残基は、(任意に置換された)(3S)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル残基(S)−(Fb7)*である:
LYは、CH2またはCH2−CH2を示し、ここで、1〜4個のH原子は、FまたはClで置き換わっていてもよく、および/または1または2個のH原子は、OH、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2OHおよび/またはOCH2CH2OCH3で置き換わっていてもよく;
Yは、Cyc1を示し;
R1、R2は、それぞれ互いに独立して、HまたはC1−C4−アルキルを示し、またはR1およびR2は一緒に、上に記載のとおりの式(CE)の残基を形成し;および
R3a、R3bは、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、F、Cl、OHおよび/またはOCH3、OCH2CH3で置き換わっていてもよく;および
または
式(Fa7)または(S)−(Fb7)に従う残基を示す
Gaは、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Gbは、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Ka、Kbは、それぞれ互いに独立して、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;および
qは、1または2を示す、
式(I)に従う化合物を含む。
LYは、好ましくは−CH2−または−CH2−CH2−を示し、ここで1〜4個のH原子はHalで置き換わっていてもよく、および/または1個のH原子はHal、R3aおよび/またはOR4aで置き換わっていてもよく、および/またはここで1または2個の非隣接するCH2基は、O、S、SOおよび/またはSO2で置き換わっていてもよい。最も好ましくは、LYは、−CH2−または−CH2−CH2−を示し、ここで1〜4個のH原子はFまたはClで置き換わっていてもよく、および/または1または2個のH原子は、OH、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2OHおよび/またはCH2OCH3で置き換わっていてもよく、および/またはここでLYの1個のCH2基はOで置き換わっていてもよい。
Arは好ましくは、非置換であるか、またはHal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NH2、NHR3aおよび/またはN(R3a)2で一または二置換されるフェニルを示す。よって、Arは好ましくは、例としてフェニル、o−、m−またはp−トリル、o−、m−またはp−エチルフェニル、o−、m−またはp−プロピルフェニル、o−、m−またはp−イソプロピルフェニル、o−、m−またはp−tert−ブチルフェニル、o−、m−またはp−ヒドロキシフェニル、o−、m−またはp−ニトロフェニル、o−、m−またはp−アミノフェニル、o−、m−またはp−(N−メチルアミノ)フェニル、o−、m−またはp−(N−メチルアミノカルボニル)フェニル、o−、m−またはp−アセトアミドフェニル、o−、m−またはp−メトキシフェニル、o−、m−またはp−エトキシフェニル、o−、m−またはp−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、o−、m−またはp−(N−エチルアミノ)フェニル、o−、m−またはp−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル、o−、m−またはp−フルオロフェニル、o−、m−またはp−ブロモフェニル、o−、m−またはp−クロロフェニル、o−、m−またはp−シアノフェニルを示す。
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、最も好ましくはFまたはClを示す。
nは、好ましくは0または1を示す。
oは、好ましくは0または1を示す。
pは、好ましくは0または1を示す。
rは、好ましくは0、1または2、より好ましくは1または2および最も好ましくは1を示す。
qは、好ましくは1、2、3または4およびさらにより好ましくは1または2を示す。
本発明は、塩の溶媒和物にも関することが理解される。
用語、薬学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明に従う化合物の塩を、およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味する。
加えて、表現「治療的に有効な量」は、この量を受け取っていない対応する対象と比較して、以下の結果をもたらす量を意味する:改善した処置、治癒、予防、または疾患、症候群、状態、不満、障害または副作用の排除、または疾患、不満または障害の進行の減少。
表現「治療的に有効な量」は、正常な生理学的な機能を増加するために有効な量も包含する。
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。異性体の濃度は、化合物が見られる環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、有機溶液または水溶液であるかに応じて異なり得る。
の化合物を、式(VI)
の化合物と結合することを特徴し、
(これらに限定されないがi−BuB(OH)2など):
の存在下または不存在下で、HCl、HBr、HIおよび/またはTFAで処理することで、式(Ia)の化合物へと変換させてもよい。
AcOH(酢酸)、ACN(アセトニトリル)、BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン)、dba(ジベンジリデンアセトン)、tBu(tert−ブチル)、tBuOK(カリウムtert−ブトキシド)、CDI(1,1’−カルボニルジイミダゾール)、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIAD(ジイソブチルアゾジカルボキシレート)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジ−イソプロピルエチルアミン)、DMA(ジメチルアセトアミド)、DMAP(4−ジメチルアミノピリジン)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、EDC.HCl(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩)、EtOAcまたはEE(酢酸エチル)、EtOH(エタノール)、g(グラム)、cHex(シクロヘキサン)、HATU(ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート)、HOBt(N−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、hr(時間)、MHz(メガヘルツ)、MeOH(メタノール)、min(分)、mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、mM(millimolar)、mp(融点)、MS(質量分析)、MW(マイクロ波)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、NBS(N−ブロモスクシンイミド)、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)、PMB(パラ−メトキシベンジル)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、rt(室温)、RT(保持時間)、TBAF(テトラーブチルアンモニウムフッ化物)、TBTU(N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート)、T3P(プロパンホスホン酸無水物)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、PetEther(石油エーテル)、TBME(tert−ブチルメチルエーテル)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、TMS(トリメチルシリル)、TMSI(ヨードトリメチルシラン)、UV(紫外線)。
スキーム2:
式(III)または(III−Li)の化合物は、市販であるか、またはとりわけ対応するエーテルからの加水分解による方法などの既知の方法によって調製することができる:
式(I)の化合物は、そのうえ、式(I)の化合物を、それらの官能性誘導体の1つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって遊離させることにより、得られ得る。
遊離のアミノ基を、そのうえ、慣用のやり方で塩化アシルもしくは無水物を使用してアシル化するか、あるいは非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化するか、あるいはCH3−C(=NH)−OEtと、有利には不活性溶媒、例えばDCMもしくはTHF中で、および/または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−60℃と+30℃との間の温度で反応させることができる。
式(I)の該化合物を、それらの最終的な非塩形態において使用することができる。他方、本発明はまた、これらの化合物の、様々な有機および無機酸および塩基から当該技術分野において知られている手順によって誘導され得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態における使用に関する。式(I)の化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、従来の方法によって調製される。式(I)の化合物が酸性の中心、例えばカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の1つを、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム;ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチル−グルカミン(メグルミン)、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン(benethamine)、ジエチルアミン、ピペラジン、リシン、L−アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリンおよびトロメタミンである。
本発明に従う化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で用いられ得る。
さらに、式(I)の化合物は、その同位体標識された形態を含むことも意図する。式(I)の化合物の同位体標識された形態は、化合物の1以上の原子が、大抵自然に発生する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)で置き換えられたという事実を除き、この化合物と同一である。市販の容易に入手でき、周知の方法で式(I)の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば夫々、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36CI、を含む。式(I)の化合物、そのプロドラッグ、または上記同位体および/または他の原子の他の同位体の1つ以上を含むいずれかの薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることが意図される。同位体標識された式(I)の化合物は、数多の有益な方法において使用することができる。
本発明に従う医薬製剤は、ヒトおよび獣医学における医薬として使用することができる。
局所的投与に適応した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたはオイルとして処方することができる。
目への局所的適用に適応した医薬製剤は、点眼剤を含み、ここで活性成分を、好適な担体、具体的には水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
直腸内投与に適応した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合した医薬製剤を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
上でとりわけ述べられた構成成分に加えて、処方物もまた、処方物の特にタイプに関して当該分野において通常の他の剤を含んでいてもよいことは、言うまでもない;よって、例えば、経口投与に好適な処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
本発明に従う組成物/製剤は、ヒトおよび獣医学における医薬として使用することができる。
上記で定義された抗がん処置は、単独療法として適用されてもよく、または本明細書に開示される式(I)の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または薬物療法を含み得る。
かかる薬物治療、例として化学療法または標的療法は、1以上の、しかし好ましくは1つの以下の抗腫瘍剤を含んでもよい:
たとえば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、インプロスルファン、トシル酸塩、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオサルファン、メクロレタミン、カルボコン;
アパジコン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド、ピポブロマン、トロフォスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834;
たとえば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
DNA改変剤
たとえば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;
アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3;
たとえば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシン;
微小管修飾因子
たとえば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;
ホスブレタブリン、テセタキセル;
たとえば、アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボフォリン酸カルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフル;ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール2,3、トリメトレキサート;
たとえば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウヌロビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
たとえば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリックス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストリン、ロイプロレリン、メチロール、ミトタン、
ナファレリン、ナンドロロン、ニルトアミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;
アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3;
たとえば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;
フォルメスタン;
たとえば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;
アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダイナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、チピファルニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナト、
セジラニブ、アパチニブ4、カボザンチニブS−リンゴ酸塩1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、XL-6474;
たとえば、メトキサレン3;
ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン;
抗体
たとえば、アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファルレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルムツマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナルツズマブ1,3、ラコツモマブ1、タバルマブ1,3、EMD-5257974、ニボルマブ1,3;
たとえば、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2a3、インターフェロンアルファ2b2,3;セルモロイキン、タソネルミン、テセレウキン、オプレルベキン1,3、組み換えインターフェロンベータ−1a4;
たとえば、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアネI123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;シントレデキンベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、オポルツズマブモナトクス、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ1,3、ビンタフォライド1,3;
ワクチン
たとえば、シプリューセル3;vitespen3、emepepimut-S3、oncoVAX4、rindopepimut3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034;
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプリューセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンギチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン4、ピシバニール4、レオライシン4、レタスピマイシン塩酸塩1,3、トレバナニブ2,3、virulizin4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、immucothel4、ベリノスタット3、MGN-17034;
2 Rec. INN (推奨された国際一般名)
3 USAN (米国一般名)
4 INNなし
(a)有効量の式(I)の化合物および/またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加物または立体異性体、ならびに上記の各薬学的に許容し得る塩(あらゆる比率のそれらの混合物を含む)、
および
(b)有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット(キット)に関する。
本明細書に記載の手順を、当該技術分野の通常の技術と併せて利用することにより、本明細書で特許請求される本発明の追加の化合物を容易に調製することができる。しかしながら、例に示される化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するものとして解釈されるべきではない。例は、本発明の化合物の調製の詳細をさらに説明する。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知のバリエーションを使用してこれらの化合物を調製できることを容易に理解するであろう。
式(IV)の合成化合物は、WO2016/050356、WO2016/050355、WO2016/050359、およびWO2016/050358に記載されている。
HPLC:
方法A:
2mL/min; 215nm; buffer A: 0.05% TFA/H2O; buffer B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% buffer B; 0.2-8.1min 5%-100% buffer B; 8.1-10.0min 100%-5% buffer B. Column: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μm).
特に特定されない限り、すべての出発材料は、商業的供給業者から入手し、さらに精製することなく使用する。特に特定されない限り、すべての温度は、℃で表され、すべての反応はrtにて行われる。化合物は、シリカクロマトグラフィーまたは分取HPLCのいずれかによって精製された。
特に述べられない限り、特定の立体化学が示されていない、以下に示されるすべての構造は、立体異性体の混合物を指す。
メタノール(50mL)中の1−ベンゾフラン−3−カルボアルデヒド(5g、34.2mmol)の溶液を氷で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.9g、51.3mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を、飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルに分配する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する(5.0g、無色の液体、98%、粗生成物)。粗生成物は、精製することなく次のステップのためにとる。
ジエチルエーテル(50mL)中のべンゾフラン−3−イルメタノール(5.0g、33.7mmol)の冷(0℃)溶液を、三臭化リン(1.1mL、11.2mmol)で処理し、反応混合物を、0℃で30分間撹拌する。反応混合物を、次いで氷に注ぎ、エーテルで抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する(7.1g、黄色液体、100%、粗生成物)。粗生成物は、精製することなく次のステップのためにとる。
脱気された1、4−ジオキサン(70mL)中の3−(ブロモメチル)ベンゾフラン(7.1g、33.8mmol)の溶液を、ビス(ピナコラート)ジボロン(10.3g、40.5mmol)、炭酸カリウム(13.9g、101.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.9g、1.7mmol)で処理し、混合物を100℃で12時間加熱する。フラスコの内容物を、室温へ冷却し、セライトベッドを通してろ過する。濾過物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中の2〜5%酢酸エチルで溶出し、2−(ベンゾフラン−3−イルメチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(6.1g、69%、黄色のオイル)を得る。
ジエチルエーテル(60mL)中の2−(ベンゾフラン−3−イルメチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(6.1g、23.6mmol)の溶液を、(1S,2S,3R,5S)−(+)−ピナンジオール(6.0g、35.4mmol)で処理する。反応混合物を、室温にて12時間撹拌し、次いで混合物は、水(2度)で、次いでブラインで洗浄し、および結果として得られた溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中の5%の酢酸エチルで溶出し、2−(ベンゾフラン−3−イルメチル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステル(6.3g、82%)を得る。
ジクロロメタン(6.3mL、60.9mmol)および無水テトラヒドロフラン(36mL)の冷却した(−100℃)混合物に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、14.0mL、(22.3mmol)を20minかけて添加する。20min間−100℃で撹拌した後、無水THF(22mL)中の2−(ベンゾフラン−3−イルメチル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステル(6.3g、20.3mmol)の溶液を、20minかけて添加する。次いで、亜鉛塩化物(THF中0.5M、36.5mL、18.2mmol)の溶液を、−100℃で30minかけて添加する。混合物を室温に到達させ、18時間撹拌し、濃縮する。その結果得られる油に、ジエチルエーテルおよび飽和アンモニウム塩化物を添加する。有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮する(7.3g、99%、粗生成物)。粗生成物を次のステップに使用する。
40mLの無水テトラヒドロフラン中の[(1S)−1−クロロ−2−(ベンゾフラン−3−イルメチル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステル(7.3g、20.3mmol)の冷却した(−78℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、25.5mL、25.5mmol)を添加する。混合物を、18時間室温で撹拌する。乾燥まで濃縮後、その結果得られる残留ヘキサンを添加し、沈殿した固体をろ過して取り出す。濾過物を濃縮し、必要な粗生成物(6.7g、68%)を得、これを精製することなく、次のステップのためにそのままとる。
ジエチルエーテル(30mL)中の[(1R)−1−[ビス(トリメチルシリル)アミノ]−2−(ベンゾフラン−3−イルメチル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステル(6.7g、13.9mmol)の冷却した(0℃)溶液を、トリフルオロ酢酸(3.2mL、41.7mmol)液滴で処理する。反応混合物を、次いでrtにて3時間撹拌する(沈殿が観察される)。反応混合物を0℃まで冷却し、およびろ過する。ろ過した固体を、冷たいエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、[(1R)−1−アミノ−2−(ベンゾフラン−3−イルメチル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステルトリフルオロアセタート(2.3g、白色固体、36%)を得る。
脱気したジオキサン(250.00mL)中の1−ブロモメチル−2,4−ジメチル−ベンゼン(25.00g;114.40mmol;1.00eq.)の溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(35.21g;137.28mmol;1.20eq.)、乾燥したK2CO3(47.91g;343.19mmol;3.00eq.)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6623mg;5.72mmol;0.05eq.)を添加する。次いで、反応混合物を、100℃、窒素雰囲気下で16時間加熱する。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、セライトでろ過する。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄する。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過しおよび濃縮する。粗製物を、石油エーテル中の1%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィーで精製し、2−(2,4−ジメチル−ベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(11.50g;37.84mmol;33.1%)を無色の液体として得る。
ジエチルエーテル(240.00mL)中の2−(2,4−ジメチル−ベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(24.00g;79.3mmol;1.0eq.)の氷冷された溶液に窒素雰囲気下で、(1S,2S,3R,5S)−2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2,3−ジオール(20.68g;119.07mmol;1.50eq.)を添加し、反応混合物を室温で14時間撹拌する。TLC分析は、反応の完了を示す。反応混合物をブラインで洗浄する。有機層は、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮する。粗製物を、石油エーテル中の2%酢酸エチルを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、(1S,2S,6R,8S)−4−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカン(28.00g;82.96mmol;90.0%)を無色のオイルとして得る。
GCMS: m/z: 298.3.
THF(400.00mL)中の(1S,2S,6R,8S)−4−[(S)−1−クロロ−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−エチル]−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカン(75.70g;218.35mmol;1.00eq.)の溶液を、窒素雰囲気の正圧下で、−78℃まで冷却する。これに、リチウム(ビスリメチルシリル)アミド(THF中1.0M)(262mL;262mmol;1.20eq.)の溶液を、30分の期間にわたって滴加する。反応混合物を、室温にし、室温で18時間撹拌する。反応混合物を、温度30℃で蒸発させる。残渣をヘキサンで粉砕し、形成した固体をろ過する。ろ液を30℃で濃縮し、(1S,2S,6R,8S)−4−[(R)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−1−(1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン−2−イル)−エチル]−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカン(80.10g;169.84mmol;77.8%;茶色のオイル)を得る。粗生成物は、精製することなく次のステップのためにとる。
ジエチルエーテル(400.00mL)中の(1S,2S,6R,8S)−4−[(R)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−1−(1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン−2−イル)−エチル]−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカン(80.10g;169.84mmol;1.00eq.)の溶液を窒素雰囲気下で、−10℃まで冷却する。これに、ジエチルエーテル(212.30mL;424.59mmol;2.50eq.)中の塩酸の2M溶液を滴加する。反応混合物を、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、(R)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−1−((1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカ−4−イル)−エチルアミン塩酸塩(63.00g;72.61mmol;42.8%;茶色い吸湿性固体)を得る。
HPLC(方法A):RT4.98min(HPLC純度93%)
HPLC(方法A):RT3.33min.、(HPLC純度95.7%)。
ジエチルエーテル(82.00mL)中の(7−メチル−ベンゾフラン−3−イル)−メタノール(8.20g;48.40mmol;1.00eq.)の氷冷された溶液に、窒素雰囲気下で、三臭化リン(1.53mL;16.12mmol;0.33eq.)を滴加し、反応混合物を、氷冷条件で30分間撹拌する。反応混合物を、氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、3−ブロモメチル−7−メチル−ベンゾフラン(10.00g;44.43mmol;91.8%;無色のオイル)を得る。粗生成物は、精製することなく次のステップのためにとる。
脱気したジオキサン−1,4(100.00mL)中の3−ブロモメチル−7−メチル−ベンゾフラン(10.00g;44.43mmol;1.00eq.)の溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(13.68g;53.31mmol;1.20eq.)、乾燥したK2CO3(18.61g;133.28mmol;3.00eq.)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.57g;2.22mmol;0.05eq.)を添加した。反応混合物を、次いで100℃で加熱し、窒素雰囲気下で16時間撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、セライトに通してろ過する。ろ液を濃縮する。残渣を酢酸エチルの溶解し、ブラインで洗浄する。有機層は、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮する。粗製物を、石油エーテル中の2%酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、7−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イルメチル)−ベンゾフラン(5.00g;18.37mmol;41.4%;無色の液体)を得る。
Et2O(50.00mL)中の7−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イルメチル)−ベンゾフラン(5.00g;18.37mmol;1.00eq.)の氷冷された溶液に、窒素雰囲気下で、1S,2S,3R,5S−(+)−2,3−ピナンジオール(4.69g;27.56mmol;1.50eq.)を添加し、反応混合物を室温で14時間撹拌する。TLC分析は、反応の完了を示した。反応混合物をブラインで洗浄する。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮する。粗製物を、石油エーテル中の2%酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−4−(7−メチル−ベンゾフラン−3−イルメチル)−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカン(5.00g;13.00mmol;70.7%;無色の液体)を得る。
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.53-7.55 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.12-7.27 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.12-1.15 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).
THF(40mL)中のジクロロメタン(2.96mL;46.26mmol;3.00eq.)を、窒素の正圧下でRB−フラスコにとり、液体窒素−エタノール混合物を使用して−95℃まで冷却する。これに、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(10.60mL;16.96mmol;1.10eq.)を、RB−フラスコの側面に沿わせて滴加し(中程度の速度で、添加は約30分かかる)、内部温度を、−95℃および−100℃の間に維持する。添加後、反応混合物を、20分間撹拌する。反応に過程で、白色の沈殿が形成される(内部温度を−95℃および−100℃の間に維持する)。次いで、THF(20mL)中の(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−4−(7−メチル−ベンゾフラン−3−イルメチル)−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカン(5.00g;15.42mmol;1.00eq.)の溶液を、RB−フラスコの側面に沿わせて滴加し(約25min)、内部温度を−95℃および−100℃の間に維持する。添加の後、即時に亜鉛塩化物(THF中0.5M)(27.76mL;13.88mmol;0.90eq.)を、RB−フラスコの側面に沿わせて滴加し(中程度の速度で、添加は約45分かかる)、内部温度は、−95℃および−100℃の間に維持する。反応混合物を、次いでゆっくり室温に到達させ、16時間撹拌する。反応混合物を濃縮する(浴の温度30℃)。残渣をジエチルエーテルおよび飽和のNH4Cl溶液に分配する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し(浴の温度30℃)、(1S,2S,6R,8S)−4−[1−クロロ−2−(7−メチル−ベンゾフラン−3−イル)−エチル]−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカン(5.90g;15.83mmol;102.7%;茶色の液体)を得る。
THF(40.00mL)中の(1S,2S,6R,8S)−4−[1−クロロ−2−(7−メチル−ベンゾフラン−3−イル)−エチル]−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカン(5.90g;15.83mmol;1.00eq.)溶液を、窒素雰囲気の正圧下で−78℃まで冷却する。これに、リチウム(ビストリメチルシリル)アミド(THF中1.0M)(17.41mL;17.41mmol;1.10eq.)の溶液を30分の期間をかけて滴加する。反応混合物を室温に到達させ、室温で18時間撹拌する。反応混合物を、30℃で蒸発する。残渣をn−ヘキサンで粉砕し、形成した固体をろ過する。ろ液を30℃で濃縮し、(1S,2S,6R,8S)−4−[1−(1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン−2−イル)−2−(7−メチル−ベンゾフラン−3−イル)−エチル]−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカン(6.00g;12.06mmol;76.2%;暗茶色のオイル)を得る。
ジエチルエーテル(60.00mL)中の(1S,2S,6R,8S)−4−[1−(1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン−2−イル)−2−(7−メチル−ベンゾフラン−3−イル)−エチル]−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカン(6.00g;12.06mmol;1.00eq.)の撹拌した溶液を窒素雰囲気下で−10℃まで冷却する。これに、ジエチルエーテル(15.07mL;30.14mmol;2.50eq.)中の塩酸2M溶液を滴加する。反応混合物を、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、30℃で蒸発する。残渣にジエチルエーテル(20mL)を添加し、形成した固体を濾別し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、2−(7−メチル−ベンゾフラン−3−イル)−1−((1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカ−4−イル)−エチルアミン塩酸塩(3.50g;8.98mmol;74.5%;橙褐色の固体)を得る。
ステップ1: (1S,2S,6R,8S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イルメチル)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカン
GCMS: m/z : 312.3.
分析は、示された(*)位置での異性体(〜65.50%+20.75%)の存在を示した。
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.11 (s, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.85 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17-1.14 (m, 1H), 0.82 (s, 3H).
トリエチルアミン(4.77mL;34.38mmol)を、10.5mL乾燥メタノール中のメチルブロモアセタート(2.90mL;31.25mmol)および3−メルカプト−プロパン−1−オール(2.80mL;31.25mmol)の溶液に、30分かけてrtにて、撹拌下で滴加する。反応混合物を追加の1時間撹拌する。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、不溶性トリエチルアンモニウム臭化物を、濾過で除去する。酢酸エチル濾過物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;n−へプタン/酢酸エチル勾配;0−50%酢酸エチル)で精製し、4.78g(93%)の標題化合物を無色のオイルとして得る。
250mL丸底フラスコ内で、(3−ヒドロキシ−プロピルスルファニル)−酢酸メチルエステル(4.78g;29.11mmol)を、24mLTHFおよび24mL脱イオン水に溶解する。氷水浴を使用して、エマルションを0℃まで冷却し、LiOH(697mg)を添加する。1.5時間後、THFを蒸発させた残渣を凍結乾燥し、4.46gの標題化合物を、白色固体として得て、これをさらなる精製はせずに次のステップのために使用する。
10mL乾燥N,N−ジメチルホルムアミド中の(R)−2−ベンゾフラン−3−イル−1−((1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカ−4−イル)−エチルアミン塩酸塩(0.300g;0.799mmol;〜15%(S)−2−ベンゾフラン−3−イル−1−((1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカ−4−イル)−エチルアミン塩酸塩を含有する混合物)の溶液に、リチウム2−(3−ヒドロキシプロピルスルファニル)アセタート(0.129g;0.799mmol)を、−10℃アルゴン雰囲気下で添加する。次いでN−エチルジイソプロピルアミン(0.407mL;2.396mmol)および[(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−ジメチルアミノ−メチレン]−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート(TBTU)(0.308g;0.958mmol)を添加し、黄色溶液を−10℃で終夜撹拌する。DMF溶液を、EEで希釈し、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカに吸収し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;n−ヘプタン/EE勾配;0−90%EE)で精製する。ジアステレオマーの得られた混合物を、キラル分取HPLC(Chiral Pak AD-H;n−へプタン/2−プロパノール90:10;220nm)を使用して分離し、90mg標題化合物を無色アモルファス固体として得る。
N−[(R)−2−ベンゾフラン−3−イル−1−((1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカ−4−イル)−エチル]−2−(3−ヒドロキシ−プロピルスルファニル)−アセトアミド(0.090g;0.191mmol)、7mL n−ペンタン中の2相系に、および3.5mLメタノールイソブチルボロン酸(0.078g;0.764mmol)および0.9mL塩酸、1mol/L(4.5eq.)0℃で添加した。無色混合物を、0℃で終夜撹拌する。反応混合物は、ペンタン(4x)で洗浄する。メタノール水性層を蒸発させ(浴温30℃)、残渣を1N NaOHで塩基性化し、DCM(3x)で抽出する。水相を1NHClで酸性化し、DCM(5x)で再度抽出する。水性層を濃縮し、残渣をRPクロマトグラフィー(RPシリカゲルC18;水/ACN勾配;0〜50%ACN;220nm)を使用して精製する。生成物を含有する画分を乾燥まで減少させ、凍結乾燥し、29mgの標題化合物を灰白色粉末として得る(収率45%)。
LMP7活性の決定:
LMP7阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく384ウェル形式で実施する。
精製されたヒト免疫プロテアソーム(0.25nM)およびDMSO中の段階希釈された化合物(30μMから15pMまでの濃度範囲)または対照を、50mM Tris(pH7.4)、0.03% SDS、1mM EDTAおよび1% DMSOを含有するアッセイ緩衝液中、25℃にて20分間または120分間(長いインキュベーション)インキュベートする。反応を、蛍光性ペプチド基質Suc-LLVY-AMC(Bachem I-1395)の40μMの濃度での添加によって開始する。37℃での60分間のインキュベーション後、蛍光強度を、蛍光リーダー(Perkin Elmer Envisionリーダーまたは等価物)で、λex=350nmおよびλem=450nmにて測定する。
化合物のLMP7活性を表3に要約する。別段の指示がない限り、結果は、20分間のインキュベーション後に得られたものとする。
ベータ5阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく384ウェル形式で実施する。
精製されたヒト構成型プロテアソーム(1.25nM)およびDMSO中の段階希釈された化合物(30μMから15pMまでの濃度範囲)または対照を、50mM Tris(pH7.4)、0.03% SDS、1mM EDTAおよび1% DMSOを含有するアッセイ緩衝液中、25℃にて20分間または120分間(長いインキュベーション)インキュベートする。反応を、蛍光性ペプチド基質Suc-LLVY-AMC(Bachem I-1395)の40μMの濃度での添加によって開始する。37℃での60分間のインキュベーション後、蛍光強度を、蛍光リーダー(Perkin Elmer Envisionリーダーまたは等価物)で、λex=350nmおよびλem=450nmにて測定する。
表3:
*: 5 mM < IC50 ≦ 3.0*10-5M、**: 0.5 mM < IC50 ≦ 5 mM、***: 0.05 mM < IC50 ≦ 0.5 mM、****: IC50 ≦ 0.05 mM、+: 選択性 < 100、++: 100 ≦ 選択性 < 300、+++: 300 ≦ 選択性< 500、++++: 選択性 ≧ 500;上に記載の方法に従って、「長時間インキュベーション」とは、試料を120分間インキュベートすることを意味する。
例A:注射バイアル
3lの2回蒸留水中の100gの式(I)の活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、2N 塩酸を使用してpH6.5へ調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各注射バイアルは、5mgの活性成分を含有する。」
100gの大豆レシチン(soya lecithin)および1400gのカカオ脂と、20gの式(I)の活性成分との混合物を融解させ、鋳型中へ注ぎ入れて、冷却させる。各座薬は、20mgの活性成分を含有する。
例C:溶液
溶液を、940mLの2回蒸留水中の、1gの式(I)の活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから調製する。pHを6.8へ調整し、溶液を最大1lまでにして、照射殺菌により滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用することができる。
500mgの式(I)の活性成分を、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
例E:錠剤
1kgの式Iの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を従来のやり方で圧縮することで、各錠剤が10mgの活性成分を含有するような方法において錠剤が与えられる。
例F:糖衣錠
錠剤を例Eと類似して圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティング剤により、従来のやり方でコートする。
2kgの式(I)の活性成分を、各カプセルが20mgの活性成分を含有するような方法における従来のやり方で、硬ゼラチンカプセル中へ導入する。
例H:アンプル
60lの2回蒸留水中の1kgの式(I)の活性成分の溶液を滅菌濾過し、アンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各アンプルは、10mgの活性成分を含有する。
Claims (19)
- 式(I)
式中
LYは、(CH2)rを示し、ここで、1〜5個のH原子は、Hal、R3b、OHおよび/またはOR3bで置き換わっていてもよく、および/またはここで、1または2個の非隣接するCH2基は、O、S、SOおよび/またはSO2で置き換わっていてもよく;
Yは、OR3cまたはCyc1を示し;
Xは、X0、X1またはX2を示し;
X0は、(CH2)l−O−Aを示し、ここで、(CH2)lにおける1または2個のH原子は、Hal、R3aおよび/またはOR3aで置き換わっていてもよく;
または
(CH2)l−OHを示し、ここで、(CH2)lにおける1または2個のH原子は、Hal、R3aおよび/またはOR3aで置き換わっていてもよく;
X1は、(CH2)m−S−Aを示し、ここで、(CH2)mにおける1または2個のH原子は、Hal、R3a、OR3a、Arおよび/またはHetで置き換わっていてもよく;
または
(CH2)m−SHを示し、ここで、(CH2)mにおける1または2個のH原子は、Hal、R3a、OR3a、Arおよび/またはHetで置き換わっていてもよく;
X2は、それぞれ非置換であるか、またはHal、CN、R3a、OR3a、COR3a、NHCOAlkおよび/またはNR3aCOAlkで一、二または三置換されている式x2a)、x2b)、x2c)またはx2d)の飽和の炭化水素またはヘテロ環を示し、ここで、飽和の炭素環またはヘテロ環の、T1、T2またはT3に直接結合していない1個のCH2基は、C=O、O、S、SO、NCOAlkまたはSOで置き換わっていてもよく;
R1、R2は、それぞれ互いに独立して、HまたはC1−C6−アルキルを示し、またはR1およびR2は一緒に式(CE)の残基を形成し
R3a、R3b、R3cは、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C6−アルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、Hal、OHおよび/またはOAlkで置き換わっていてもよく;
Aは、それぞれ非置換であるか、または、Hal、CN、R3a、SR3a、SH、OR3a、OH、Ar、Het,および/または(CH2)q−R6で一、二、三または四置換された直鎖状または分枝状のC1−C6−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルを示し;
Alkは、直鎖状または分枝状のC1−C6−アルキルを示し;
Cyc1は、2,4−、3,4−、または2,3,4−置換フェニルを示し、ここで、置換基は、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6からなる群から選択される;
または
式(ya)、(yb)、(yc)、(yd)、(ye)、(yf)、(yg)、(yh)、(yi)、(yj)、(yk)、(yl)、(ym)、(yn)、(yo)または(yp)の二環式残基を示し、これらは、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはHal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6で一、二または三置換され;
式中、
Eaは、O、S、N(Alk)またはCH=CHを示し;
Ebは、O、S、N(Alk)、CH2、CH2−CH2、O−CH2、S−CH2またはN(Alk)CH2を示し;
Cyc2、Cyc3は、それぞれ互いに独立して、飽和、不飽和または芳香族5員または6員の炭化水素またはヘテロ環を示し、これらは互いに各々独立して、非置換またはHal、CN、R3a、OR3a、COR3a、NHCOR3aおよび/またはNR3aCOR3bで一、二、三置換され;
Arは、非置換であるか、またはHal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2および/または(CH2)q−R6で一または二置換されたフェニルを示し;
Hetは、非置換であるか、またはHal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2および/または(CH2)q−R6で一または二置換された飽和、不飽和または芳香族5員または6員の1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有するヘテロ環を示し;
T1、T2、T3は、それぞれ互いに独立して、S、Oを示し;
R6は、OHまたはOR3aを示し;
m、lは、1、2または3を示し;
k、n、o、pは、それぞれ互いに独立して、0、1または2を示し;
qは、1、2、3、4、5または6を示し;
rは、0、1、2、3、または4を示し;
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す;
の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加体および立体異性体、または上記それぞれの生理学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率におけるそれらの混合物。 - LYは、CH2または(CH2)2であり、ここで、1または2個のH原子は、F、ClまたはCH3で置き換わっていてもよく;
Yは、Cyc1を示し;
R1、R2は、HまたはC1−C4−アルキルを示し、またはR1およびR2は一緒に式(CE)の残基を形成し
r、m、lは、それぞれ互いに独立して、1または2を示し;
Aは、非置換であるか、またはF、Cl、CN、CH3、C2H5、SCH3、SC2H5、SH、OCH3、OC2H5、および/またはOHで一、二または三置換された直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキルを示す;
請求項1に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加体および立体異性体、または上記それぞれの生理学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率におけるそれらの混合物。 - LYは、CH2または(CH2)2であり、ここで、1または2個のH原子は、F、ClまたはCH3で置き換わっていてもよく;
X0は、(CH2)l−O−Aを示し、ここで、(CH2)lにおける1または2個のH原子は、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3および/またはOC2H5で置き換わっていてもよく;
または
(CH2)l−OHを示し、ここで、(CH2)lにおける1または2個のH原子は、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3および/またはOC2H5で置き換わっていてもよく;
X1は、(CH2)m−S−Aを示し、ここで、(CH2)mにおける1または2個のH原子は、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、Arおよび/またはHetで置き換わっていてもよく;
または
(CH2)m−SHを示し、ここで、(CH2)mにおける1または2個のH原子は、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、Arおよび/またはHetで置き換わっていてもよく;
X2は、それぞれ非置換であるか、またはF、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、OCF3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2、N(C2H5)2、COCH3、COC2H5、NHCOCH3および/またはNHCOC2H5で一、二または三置換されている式x2a)、x2b)、x2c)またはx2d)の飽和の炭化水素またはヘテロ環を示し;
Aは、CH3、C2H5、(CH2)2OH、(CH2)3OHを示し;
Arは、非置換であるか、またはF、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2で一または二置換されたフェニルを示し;
Hetは、非置換であるか、またはF、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2および/またはN(C2H5)2で一または二置換された飽和、不飽和または芳香族5員または6員の1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有するヘテロ環を示し;
T1、T2、T3は、それぞれ互いに独立して、SまたはOを示す;
請求項1または2に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加体および立体異性体、または上記それぞれの生理学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率におけるそれらの混合物。 - X1は、(CH2)m−S−Aを示し、ここで、(CH2)mにおける1または2個のH原子は、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3および/またはOC2H5で置き換わっていてもよく;
または
(CH2)m−SHを示し、ここで、(CH2)mにおける1または2個のH原子は、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3および/またはOC2H5で置き換わっていてもよい、
請求項1、2または3に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加体および立体異性体、または上記それぞれの生理学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率におけるそれらの混合物。 - Cyc1は、2,4−、3,4−、または2,3,4−置換フェニルを示し、ここで、置換基は、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6からなる群から選択される;
または
1−または2−ナフチル、2−または3−チエニル、3−ベンゾフリル、または2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルを示し、これらは互いに各々独立して非置換であるか、またはHal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6によって一、二または三置換されており;
qは、1または2を示し;
R3a、R3bは、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、F、Cl、OH、OCH3および/またはOC2H5で置き換わっていてもよい;
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加体および立体異性体、または上記それぞれの生理学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率におけるそれらの混合物。 - Cyc1は、2,4−、3,4−、または2,3,4−置換フェニル、または非置換であるか、または一または二置換された1−または2−ナフチルを示し、ここで、置換基は、それぞれ互いに独立して、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6からなる群から選択される;
または
Cyc1は、式(Fa7)または(Fb7)に従う残基であり
式中
Gaは、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6を示し;
Gbは、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6を示し;
Ka、Kbは、それぞれ互いに独立して、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6を示し;
R3a、R3bは、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、F、Cl、OH、OCH3,および/またはOCH2CH3で置き換わっていてもよく;
qは、1または2を示す;
請求項6に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加体および立体異性体、または上記それぞれの生理学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率におけるそれらの混合物。 - Cyc1は、2,4−、3,4−、または2,3,4−置換フェニル、または非置換であるか、または一または二置換された1−または2−ナフチルを示し、ここで、置換基は、それぞれ互いに独立して、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6からなる群から選択される;
または
Cyc1は、式(Fa7)または(S)−(Fb7)に従う残基であり
式中
Gaは、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6を示し;
Gbは、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6を示し;
Ka、Kbは、それぞれ互いに独立して、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−R6を示し;
R3a、R3bおよびR3cは、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、F、Cl、OHおよび/またはOCH3、OC2H5で置き換わっていてもよく;
qは、1または2を示す;
請求項7に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加体および立体異性体、または上記それぞれの生理学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率におけるそれらの混合物。 - Cyc1が、2,4−、3,4−、または2,3,4−置換フェニル、または非置換であるか、または一または二置換された1−または2−ナフチルを示す場合、任意の置換基は、それぞれ互いに独立して、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2からなる群から選択され;
Gaは、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Gbは、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Ka、Kbは、それぞれ互いに独立して、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示す;
請求項7または8に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加体および立体異性体、または上記それぞれの生理学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率におけるそれらの混合物。 - LYは、CH2またはCH2−CH2を示し、ここで、1〜4個のH原子は、FまたはClで置き換わっていてもよくおよび/または1または2個のH原子は、OH、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2OHおよび/またはOCH2CH2OCH3で置き換わっていてもよく;
Yは、Cyc1を示し;
R1、R2は、それぞれ互いに独立して、HまたはC1−C4−アルキルを示し、またはR1およびR2は一緒に上に記載の式(CE)の残基を形成し;および
R3a、R3bは、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、F、Cl、OHおよび/またはOCH3、OCH2CH3で置き換わっていてもよく;および
Cyc1は、2,4−、3,4−、または2,3,4−置換フェニルまたは非置換であるかまたは一または二置換された1−または2−ナフチルを示し、ここで、置換基は、それぞれ互いに独立して、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、CH2−R6、CH2−SR3a、CH2−N(R3a)2からなる群から選択される、
または
式(Fa7)または(S)−(Fb7)に従う残基を示し
Gaは、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Gbは、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Ka、Kbは、それぞれ互いに独立して、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
qは、1または2を示す;
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加体および立体異性体、または上記それぞれの生理学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率におけるそれらの混合物。 - ボロン酸残基に隣接する炭素原子の立体中心が(R)立体配置を示す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加体および立体異性体、または上記それぞれの生理学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率におけるそれらの混合物。
- 少なくとも1つの式(I)の化合物、ここで、すべての残基は、請求項1〜12のいずれか一項に定義されたとおりである、および/またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加体または立体異性体、または上記各々の生理学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率におけるそれらの混合物、を活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 第2の活性成分を含み、ここで第2の活性成分は、式中すべての残基は請求項1〜12のいずれか一項に定義された式(I)の化合物以外である、請求項14に記載の医薬組成物。
- LMP7の阻害によって影響を受ける医学的状態の予防および/または処置における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項において定義された式(I)の化合物および/またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加体および立体異性体、または上記の各々の生理学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率におけるそれらの混合物。
- 血液学的悪性疾患または固形腫瘍などの免疫調節異常またはがんの処置および/または予防のための使用のための請求項16に記載の化合物。
- 免疫調節異常が、全身性ループスエリテマトーデス、慢性リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アテローム性動脈硬化、強皮症、自己免疫肝炎、シェーグレン症候群、ループス腎炎、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、重症筋無力症、免疫グロブリンA腎症、血管炎、移植拒絶、筋炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および喘息からなる群から選択される自己免疫または慢性炎症性疾患であり;血液学的悪性疾患が、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、形質細胞腫、濾胞性リンパ腫、免疫細胞腫、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病および骨髄性白血病からなる群から選択される疾患であり;固形腫瘍が、炎症性乳房および結腸がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、膵臓がん、膀胱がん、腎がん、肝細胞がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。
- (a)有効量の式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、またはあらゆる比率におけるそれらの混合物;
および
(b)有効量のさらなる活性成分
の個別のパックからなるセット(キット)。
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