JP6835710B2 - ボロン酸誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、α−アミノボロン酸誘導体に関する。これらの化合物は、免疫プロテアソーム(LPM7)の活性を阻害するのに、ならびに、炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患、血液悪性腫瘍および増殖性疾患などの免疫プロテアソーム活性に影響を受ける病状の処置および/または予防に、有用である。特に、本発明の化合物は、選択性免疫プロテアソーム阻害剤である。
プロテアソーム(またマクロペイン(macropain)、多触媒性プロテアーゼおよび20Sプロテアーゼとしても知られている)は、高分子量の多サブユニットのプロテアーゼであり、それは、古細菌からヒトに至るまですべての試験した種において同定された。酵素は、およそ650,000の生来の(native)分子量および、電子顕微鏡法によって明らかになったように特殊な円筒形状の形態を有する(Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8;およびOrlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297)。プロテアソームのサブユニットは、20,000〜35,000の分子量の範囲内であり、互いに相同ではあるが、知られている他のいかなるプロテアーゼに対しても相同ではない。
本発明の化合物は、免疫プロテアソームサブユニットLMP7のインヒビターである。これらは、ベータ5(cP)よりLMP7に対する有意な選択性、ならびに、溶解性、血漿タンパク質結合、CYP阻害、PKプロファイルおよび経口バイオアベイラビリティの点で良好な特性を示す。
本発明は、式(I):
LYは、(CH2)mを示し、ここで1〜5個のH原子が、Hal、R3bおよび/またはOR4bで置き換わっていてもよく、および/または、ここで1または2個の非隣接CH2基が、O、SOおよび/またはSO2で置き換わっていてもよく;
Xは、式xa)またはxb)で表される5、6または7員の複素環を示し、各々が、互いに独立して、非置換であるか、A1、Ar1、COA1、COAr1、SO2A1、SO2Ar1および/またはHet1で単置換、二置換または三置換されており、ここでNおよびZ以外の環員(ring members)はCH2基であり、およびここで1または2のこれらのCH2基はC=O、O、S、NH、NAlk、SOおよび/またはSO2で置き換わっていてもよく、
Zは、C=OまたはSO2を示し;
R4a、R4bは各々、互いに独立して、HまたはR3aを示し;
R5は、A1、Ar1、COA1、COAr1、SO2A1、SO2Ar1および/またはHet1を示し;
A1は、直鎖状または分枝状のC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを示し、各々が非置換であるか、Hal、CN、R3a、SR3a、OR3aおよび/または(CH2)q−A2によって、単置換、二置換または三置換されており;
A2は、OH、OR3aを示し;
Alkは、直鎖状または分枝状のC1−C6−アルキルを示し;
Het1は、飽和、不飽和または芳香族の、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する5または6員の複素環を示し、ここで各々の複素環が独立して非置換であるか、Hal、NO2、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2、Ar2、Het2および/または(CH2)q−A2で単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されていてもよく;
Cycは、単環式または二環式の、4、5、6、7、8、9または10員の炭化水素または複素環を示し、各々が、互いに独立して、非置換であるか、またはHal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−A2で単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されていてもよく、ここで単環式の炭化水素系は芳香族であり、および二環式の炭化水素または複素環の少なくとも一つの環は芳香族であり、およびここで複素環系は1、2もしくは3個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を含有し;
Ar2は、フェニルを示し、これは非置換であるか、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2および/または(CH2)q−A2で単置換または二置換されており;
Het2は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する5または6員の複素環を示し、これは非置換であるか、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2および/または(CH2)q−A2で単置換または二置換されており;
mは、0、1、2、3または4を示し;
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す;
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を提供する。
よって、式(I)に従う化合物は、この立体中心にて2つの異なる立体配置、すなわち(R)立体配置および(S)立体配置、を提示する。それ故に、本発明の化合物は、エナンチオピュアであるか、または、式(R)−(Ia)および(S)−(Ia)で表される2つの鏡像異性体のラセミ(1:1)混合物として、のいずれかで存在していてもよい。
本発明の特に好ましい態様において、ボロン酸残基に隣接する炭素原子での立体中心は、例えば以下に示されるような(R)立体配置を示す:
一般に、本明細書に記載の化合物の、1度より多く現れるすべての残基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。以上以下、残基およびパラメータは、はっきりと別途示されない限り、式(I)について示された意味を有する。結果的に、本発明は具体的には、該残基の少なくとも1つが、下に示される好ましい意味の1つを有する、式(I)で表される化合物に関する。そのうえ、下に記載のすべての特定の態様は、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を、当然含むであろう。
Cycが、単環式の複素環を示す場合、この複素環は、飽和、不飽和または芳香族であり得る。
R1、R2が、HまたはC1−C4−アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を示すか、あるいは、R1およびR2が一緒に、式(CE)
ならびに、
Xが、2−オキソオキサゾリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソピペリジル、3−オキソモルホリニル、2−オキソアゼパニル、2−オキソイミダゾリジニル、2,5−ジオキソイミダゾリジニル、2−オキソオキサジナニル、1,1−オキソ−1,2−チアジナニル、チアゾリジノイル、イソチアゾロジノイル、2,4−ジオキソチアゾリジニル、2−オキソピペラジル、2,3−ジオキソピペラジル、2,6−ジオキソピペリジニル、2,6−ジオキソピロリジニルまたは2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジニルを示し、各々は互いに独立して、A1、Ar1、COA1、COAr1、SO2A1、SO2Ar1および/またはHet1で単置換、二置換または三置換されており;
n、qが各々、互いに独立して、1、2、3または4を示し;および、
mが、1または2を示す;
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
LYが、(CH2)mを示し、ここで1〜5個のH原子はHal、R3b、OR4b,および/または1個のCH2基でO、SOまたはSO2で置き換わっていてもよく;
Yが、Cycを示し;
R3a、R3bおよびR3cが各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C4−アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子はF、Cl、OHおよび/またはOAlkで置き換えられていてもよく;
Alkが、メチルまたはエチルを示し;
Xが、2−オキソオキサゾリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソピペリジル、3−オキソモルホリニル、2−オキソアゼパニル、2−オキソイミダゾリジニル、2,5−ジオキソイミダゾリジニル、2−オキソオキサジナニル、1,1−オキソ−1,2−チアジナニル、チアゾリジノイル、イソチアゾロジノイル、2,4−ジオキソチアゾリジニル、2−オキソピペラジル、2,3−ジオキソピペラジル、2,6−ジオキソピペリジニル、2,6−ジオキソピロリジニルまたは2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジニルを示し、各々が互いに独立して、非置換であるか、またはA1、Ar1、COA1、COAr1、SO2A1、SO2Ar1および/またはHet1で単置換、二置換または三置換されており;
A1が、C1−C6−アルキルを示し、これは非置換であるか、またはHal、CN、R3a、OR3a、Ar2、Het2および/または(CH2)q−A2で単置換、二置換または三置換されており;
1−または2−ナフチル、4−または5−インダニル、1−、2−、4−、5−または6−アズレニル、1−または2−テトラヒドロナフタリン5−または6−イル、2−または3−フリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾフリル、2−または3−チエニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−または3−イル、2−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキサン−6−または7−イルまたは3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−6−または7−イルを示し、各々が互いに独立して、非置換であるか、Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR3a、Ar2、Het2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−A2で単置換、二置換または三置換されており;
q、nが各々、互いに独立して、1、2、3または4を示し;および
mが、1または2を示す;
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
LXが、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−を示し;
LYが、−CH2−または−CH2−CH2−を示し;
Yが、Cycを示し;
R1、R2が各々、互いに独立して、メチルまたはエチルを示すか、またはR1、R2が一緒に上に記載の式(CE)に従う残基を形成し;
R3a、R3bおよびR3cが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CF3、C2F5、CH2OCH3、CH2OC2H5、CH2OCH(CH3)2、C2H5OCH3を示し;
A1が、C1−C6−アルキル、好ましくはC1−C3−アルキルを示し、各々は互いに独立して、非置換であるかHal、CN、R3a、OR3a、Ar2、Het2および/または(CH2)q−A2で単置換または二置換されており;最も好ましくはA1は非置換のC1−C3−アルキルを示し;
A2は、OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、O−CH2−CH2−OHまたはO−CH2−CH2−OCH3;
で表される化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
Cycは、2,4−、3,4−もしくは2,3,4−置換フェニル、あるいは、非置換のまたは単置換もしくは二置換の1−または2−ナフチル(ここで置換基は各々、互いに独立して、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−A2からなる群から選択される)を示すか;
あるいは
Cycは、式(Fa7)または(Fb7)
Gbは、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−A2を示し;
Ka、Kbは各々、互いに独立して、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−A2を示し;
R3a、R3bおよびR3cは各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキル(ここで1〜5個のH原子は、F、Cl、OHおよびOAlk(ここでAlkは、メチルまたはエチルである)で置き換わっていてもよい)を示し;
qは、1または2を示す、
および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
あるいは、
Cycが、式(Fa7)または(S)−(Fb7)
Gbは、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−A2を示し;
Ka、Kbは各々、互いに独立して、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、(CH2)q−N(R3a)2および/または(CH2)q−A2を示し;
R3a、R3bおよびR3cは各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキル(ここで1〜5個のH原子は、F、Cl、OHおよびOAlk(ここでAlkは、メチルまたはエチルである)で置き換わっていてもよい)を示し;
qは、1または2を示す、
に従う化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む。
あるいは、
Cycが、上で定義された式(Fa7)、(Fb7)または(S)−(Fb7)に従う残基であり、式中:
Gaは、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Gbは、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Ka、Kbは各々、互いに独立して、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示す;
に従う化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等、を含む。
LXが、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−(ここで、1〜4個のH原子が、FまたはClで置き換えられてもよく、および/または、1または2個のH原子が、OH、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、O−CH2−CH2−OH、O−CH2−CH2−OCH3、フェニル、トリル、エチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、モルホリニルおよび/またはピペリジニルで置き換えられてもよい)を示し;および
Yが、Cycを示し;および
R1、R2が各々、互いに独立して、HまたはC1−C4−アルキルを示すか、あるいは、R1およびR2が一緒に、上に記載の式(CE)に従う残基を形成し;および
Aが、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを、そのうえペンチル、1−、2−もしくは3−メチルブチル、1,1−、1,2−もしくは2,2−ジメチル−プロピル、1−エチル−プロピル、ヘキシル、1−、2−、3−もしくは4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−もしくは3,3−ジメチルブチル、1−もしくは2−エチルブチル、1−エチル−1−メチル−プロピル、または、1−エチル−2−メチル−プロピル(各々が、非置換であるか、あるいは、Hal、CN、R3a、SR3a、OR3a、Ar1、Het1および/または(CH2)q−Zで単置換、二置換、三置換または四置換されている)をもまた示し;および
あるいは、
式(Fa7)または(S)−(Fb7)
Gbは、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Ka、Kbは各々、互いに独立して、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Zは、OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、O−CH2−CH2−OHまたはO−CH2−CH2−OCH3を示し;
qは、1、2、3または4を示す;
に従う化合物、および、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む。
LXは、好ましくは、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−CH2−(ここで1〜4個のH原子は、Halで置き換わっていてもよく、および/または、1または2個のH原子は、R3a、Ar1および/またはHet1で置き換わっていてもよく、および/または、ここで1または2個の非隣接CH2基は、O、SOおよび/またはSO2で置き換わっていてもよい)を示す。しかしながら、LXにおいて置き換われていてもよいH原子の最大数は、5である。最も好ましくは、LXは、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−(ここで1〜4個のH原子が、FまたはClで置き換わっていてもよく、および/または、1または2個のH原子が、OH、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、O−CH2−CH2−OH、O−CH2−CH2−OCH3、フェニル、トリル、エチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、モルホリニルおよび/またはピペリジニルで置き換わっていてもよい)を示す。
R3a、R3b、R3cは各々、好ましくは、互いに独立して、直鎖状もしくは分枝状のC1−、C2−またはC3−アルキル(ここで1〜5個のH原子が、F、Cl、OHおよびOAlk(ここでAlkは、好ましくは、メチルまたはエチルである)で置き換わっていてもよい)を示す。最も好ましくは、R3a、R3b、R3cは各々、互いに独立して、メチル、エチル、(n−)プロピルまたはイソプロピル(ここで1、2または3個のH原子が、F、Cl、OH、OCH3またはOC2H5で置き換わっている)を示す。
R5は、好ましくはメチルを、そのうえエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、COCH3、SO2CH3、フェニル、トリル、エチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、モルホリニルおよび/またはピペリジニルを示す。
A2は好ましくは、OH、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、O−CH2−CH2−OHまたはO−CH2−CH2−OCH3を示す。
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、最も好ましくはFまたはClを示す。
mは、好ましくは0、1または2、より好ましくは1または2、および最も好ましくは1を示す。
qは、好ましくは1、2、3または4を示し、より好ましくはnは2、3または4であり、および最も好ましくはnは1、2または3である。
例としてCORa中に含まれるような基「CO」は、CおよびOが二重結合(C=O)を介して接続されている基である。
化合物番号1:[(1R)−2−(3−エチルフェニル)−1−[4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ブタノイルアミノ]エチル]ボロン酸;
ここで、式(III)および式(IV)のすべての残基は、上に定義されるとおりであり、ならびに、ここで、得られた式(Ib)で表される化合物はその後、過剰の低分子量ボロン酸の存在下または不在下、HCl、HBr、HIおよび/またはTFAでの処置によって、式(Ia)で表される化合物へ変換される:
ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、BINAP(2,2’−ビス(ジスフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン)、dba(ジベンジリデンアセトン)、tBu(tert−ブチル)、tBuOK(カリウムtert−ブトキシド)、CDI(1,1’−カルボニルジイミダゾール)、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIAD(ジイソブチルアゾジカルボキシレート)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジ−イソプロピルエチルアミン)、DMA(ジメチルアセトアミド)、DMAP(4−ジメチルアミノピリジン)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド、EDC.HCl(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)、EtOAc(酢酸エチル)、EtOH(エタノール)、g(グラム)、cHex(シクロヘキサン)、HATU(ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート)、HOBt(N−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、hr(時間)、MHz(メガヘルツ)、MeOH(メタノール)、min(分)、mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、mp(融点)、MS(質量分析)、MW(マイクロ波)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、NBS(N−ブロモスクシンイミド)、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)、PMB(パラ−メトキシベンジル)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、RT(室温)、TBAF(テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド)、TBTU(N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート)、T3P(プロパンホスホン酸無水物)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、PetEther(石油エーテル)、TBME(tert−ブチルメチルエーテル)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、TMS(トリメチルシリル)、TMSI(トリメチルシリルヨージド)、UV(紫外線)。
立体化学的に純粋な2,3−ジヒドロベンゾフランを含有する式IV−1aまたはIV−1bで表されるアミノボロン酸は、以下のスキーム4aによって入手しやすい:
式(I)で表される化合物は、そのうえ、式(I)で表される化合物を、それらの官能性誘導体の1つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって遊離させることにより、得られ得る。
遊離のアミノ基を、そのうえ、慣用のやり方で塩化アシルもしくは無水物を使用してアシル化するか、あるいは非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化するか、あるいはCH3−C(=NH)−OEtと、有利には不活性溶媒、例えばDCMもしくはTHF中で、および/または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−60℃と+30℃との間の温度で反応させることができる。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは、文献に(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書に)記載されている。
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば式Iで表される化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生体中で迅速に切断されて活性化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
本発明は、式(I)および関連の式に従う化合物を作製するための方法に関する。
本発明は、薬学的に許容し得る担体と一緒に、活性成分として、式(I)、式中すべての残基は上に定義されるとおりである、で表される少なくとも1つの化合物、または、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を含む、医薬組成物に関する。
本発明はさらに、
(a)有効量の、式(I)で表される化合物および/またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物等、
ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
式(I)で表される該化合物を、それらの最終的な非塩形態において使用することができる。他方、本発明はまた、これらの化合物の、様々な有機および無機酸および塩基から当該技術分野において知られている手順によって誘導され得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態における使用に関する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、従来の方法によって調製される。式Iで表される化合物が酸性の中心、例えばカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の1つを、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム;ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチル−グルカミン(メグルミン)、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン(benethamine)、ジエチルアミン、ピペラジン、リシン、L−アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリンおよびトロメタミンである。
本発明に従う化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で用いられ得る。
医薬処方物を、投薬単位あたり所定量の活性化合物を含む投薬単位の形態で投与することができる。かかる単位は、処置される疾患状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、とりわけ好ましくは5mg〜100mgの本発明に従う化合物を含むことができ、または医薬処方物を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投薬単位処方物は、前に示したように毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性化合物のその対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
局所的投与に適応した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
目への局所的適用に適応した医薬処方物は、点眼剤を含み、ここで活性成分を、好適な担体、具体的には水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
直腸内投与に適応した医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合した医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
上でとりわけ述べられた構成成分に加えて、処方物もまた、処方物の具体的なタイプに関して当該分野において通常の他の剤を含んでいてもよいことは、言うまでもない;よって、例えば、経口投与に好適な処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
1 HNMR:
Bruker 400 MHz
HPLC:
方法A
方法:A:H2O中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA:フロー 2.0mL/min;勾配:0min 5%B、8.0min:100%B、8.1min:100%B、8.5min:5%B、10.0min:5%B。
カラム:CBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)。
方法B
方法:10min 5%〜100%アセトニトリル 0.05%TFA。
カラム:CBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)。
方法C
方法:10min;2mL/min;215nm;Puffer A 0.05%TFA/H2O;Puffer B 0,04% TFA/ACN;0.0−0.2min 5% Puffer B;0,2−8,5min 5%−100% Puffer B; 8.5−10.0min 99%−5% Puffer B
カラム: CBridge C8−3.5μm 4.6×502mm。
トリフルオロアセタート
ステップ1:(3−エチルフェニル)メタノール
圧力管中に入れたTHF(50.00ml)中3−ブロモベンジルアルコール(10.00g;52.40mmol;1.00eq.)の溶液へ、炭酸セシウム(51.73g;157.19mmol;3.00eq.)、トリエチル−ボラン(THF中1.0M)(157.19ml;157.19mmol;3.00eq.)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(0.79g;1.05mmol;0.02eq.)を加えた。内容物を70℃にて5h加熱した。TLCによって反応の完了が示された。反応混合物を氷で冷却し、100mLの10%NaOH溶液、20mLの30%H2O2溶液でクエンチした(滴加)。反応混合物をさらにRTにて30分間撹拌した。反応混合物を再度冷却し、濃HCl(conc. HCl)で中和し、メチル三級ブチルエーテル(MTBE)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。粗製物を、8%酢酸エチルおよび石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製することで、3−エチルフェニル)−メタノール(7.00g;46.00mmol;87.8%;淡黄色液体;精製産物)が与えられた。
ジエチルエーテル(70mL)中(3−エチルフェニル)メタノール(7.0g、46.0mmol)の冷却(0℃)溶液を三臭化リン(1.4mL、15.2mmol)で処置し、反応混合物を0℃にて30min撹拌した。反応混合物を次いで、氷中へ注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物(9.1g、無色液体、70.7%)を精製せずに次のステップへそのまま用いた。
脱気された1,4−ジオキサン(90ml)中1−(ブロモメチル)−3−エチルベンゼン(9.1g、32.5mmol)の溶液を、ビス(ピナコラト)ジボロン(10.0g、39.0mmol)、炭酸カリウム(13.6g、97.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.9g、1.6mmol)で処置し、混合物を100℃にて12h加熱した。フラスコの内容物を室温まで冷却し、セライトベッド(a celite bed)に通して濾過した。濾過物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中2%の酢酸エチルで溶離することで、表題化合物(8.7g、79%)が無色液体として得られた。
ジエチルエーテル(90ml)中2−(3−エチルベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(8.7g、28.0mmol)の溶液を、(1S,2S,3R,5S)−(+)−ピナンジオール(7.2g、42.0mmol)で処置した。反応混合物を室温にて12h撹拌し、次いで混合物を水で2度、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中3%の酢酸エチルで溶離することで、表題化合物(9.4g、無色液体、88%)が与えられた。
ジクロロメタン(3.1ml、48.0mmol)および無水テトラヒドロフラン(40ml)の冷却された(−100℃)混合物へ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、11.0ml、(17.6mmol)を20minにわたり加えた。−100℃にて20min撹拌した後、無水THF(20ml)中2−(3−エチルベンジル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステル(5.4g、16.0mmol)の溶液を20minにわたり加えた。次いで塩化亜鉛(THF中0.5M、28.8mL、14.4mmol)の溶液を、−100℃にて30minにわたり加えた。混合物が室温に達したら18h撹拌し、濃縮した。得られた油へジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウムを加えた。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空濃縮した。残渣(5.5g、淡黄色油、99%)を次のステップへそのまま用いた。
40mlの無水テトラヒドロフラン中[(1S)−1−クロロ−2−(3−エチルベンジル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステル(5.5g、15.9mmol)の冷却された(−78℃)溶液へ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、19.8ml、19.8mmol)を加えた。混合物が室温に到達したら18h撹拌し、乾固するまで濃縮した。得られた残渣へヘキサンを加え、次いで沈殿した固体を濾別した。濾過物を濃縮させることで必要な粗生成物(7.3g、オレンジ色油、97%)が与えられ、それを次のステップへ精製せずにそのまま用いた。
ジエチルエーテル(35ml)中[(1R)−1−[ビス(トリメチルシリル)アミノ]−2−(3−エチルベンジル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステル(7.3g、15.5mmol)の冷却された(0℃)溶液を、トリフルオロ酢酸(3.6ml、46.4mmol)の滴下で処置した。反応混合物を次いでRTにて3h撹拌した。沈殿が見られた。反応混合物を0℃まで冷却して濾過した。濾過された個体を冷エーテルで洗浄し真空下で乾燥させることで、表題化合物(2.8g、白色固体、41%)が与えられた。
ステップ1:7−メチル−ベンゾフラン−3−カルボン酸エチルエステル
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 8.27 (s, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.64 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.86-4.86 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.53-7.55 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.12-7.27 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.12-1.15 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).
1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.50 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.70-2.89 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.14-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.12 (s, 18H).
ステップ1:(1S,2S,6R,8S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イルメチル)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラ−トリシクロ[6.1.1.02,6]デカン
GCMS:m/z:312.3。
キラルデータは、その生成物については取ることができなかった。その生成物のほとんどがS異性体であったと推測された。
形成されたほとんどの生成物はR異性体であった。
分析によって、示された(*)位置にて異性体の存在が示された(〜65.50%+20.75%)。
LCMS:4.73min.、86.25%(最大)、80.47%(220nm)、342.20(M+1)。
メタノール(50mL)中の1−ベンゾフラン−3−カルバルデヒド(5g、34.2mmol)の溶液を氷で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.9g、51.3mmol)を滴加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物(5.0g、無色液体、98%)を、精製することなく次の工程でそのまま使用した。
ジエチルエーテル(50mL)中のベンゾフラン−3−イルメタノール(5.0g、33.7mmol)の冷(0℃)溶液を三臭化リン(1.1mL、11.2mmol)で処理し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した粗製物(7.1g、黄色液体、100%)を、精製することなく次の工程でそのまま使用した。
脱気した1,4−ジオキサン(70ml)中の3−(ブロモメチル)ベンゾフラン(7.1g、33.8mmol)の溶液をビス(ピナコラト)ジボロン(10.3g、40.5mmol)、炭酸カリウム(13.9g、101.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.9g、1.7mmol)で処理し、混合物を100℃で12時間加熱した。フラスコの内容物を室温まで冷却し、セライト床で濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、石油エーテル中の2〜5%酢酸エチルで溶離し、表題化合物(6.1g、69%)を黄色油状物として得た。
ジエチルエーテル(60ml)中の2−(ベンゾフラン−3−イルメチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(6.1g、23.6mmol)の溶液を(1S,2S,3R,5S)−(+)−ピナンジオール(6.0g、35.4mmol)で処理した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで混合物を水で2回、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、石油エーテル中の5%酢酸エチルで溶離し、標記化合物(6.3g、82%)を得た。
ジクロロメタン(6.3ml、60.9mmol)および無水テトラヒドロフラン(36ml)の冷却した(−100℃)混合物にn−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、14.0ml、22.3mmol)を20分かけて加えた。20分間撹拌した後、−100℃で、無水THF(22ml)中の2−(ベンゾフラン−3−イルメチル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステル(6.3g、20.3mmol)の溶液を20分かけて加えた。次に塩化亜鉛の溶液(THF中0.5M、36.5mL、18.2mmol)を−100℃で30分かけて加えた。混合物を室温にし、18時間撹拌し、濃縮した。得られた油にジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウムを加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣(7.3g、99%)をそのまま次の工程に用いた。
40mlの無水テトラヒドロフラン中の[(1S)−1−クロロ−2−(ベンゾフラン−3−イルメチル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステル(7.3g、20.3mmol)の冷却(−78℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、25.5ml、25.5mmol)を加えた。混合物を室温にし、18時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣にヘキサンを加え、次いで沈殿した固体を濾別した。濾液を濃縮して、所望の粗生成物(6.7g、68%)を得て、これをそのまま精製することなく次の工程に用いた。
ジエチルエーテル(30ml)中の[(1R)−1−[ビス(トリメチルシリル)アミノ]−2−(ベンゾフラン−3−イルメチル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステル(6.7g、13.9mmol)の冷却(0℃)溶液を、トリフルオロ酢酸(3.2ml、41.7mmol)で滴下処理した。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。沈殿が見られた。反応混合物を0℃に冷却し、濾過した。濾過した固体を冷エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(2.3g、白色固体、36%)を得た。
脱気した1,4−ジオキサン(100ml)中の4−メチルベンジルブロミド(10.0g、53.5mmol)の溶液を、ビス(ピナコラト)ジボロン(16.5g、64.2mmol)、炭酸カリウム(22.6g、160.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.1g、2.7mmol)で処理し、混合物を100℃で12時間加熱した。フラスコの内容物を室温まで冷却し、セライト床で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、石油エーテル中の2%酢酸エチルで溶離し、表題化合物(9.3g、70%)を無色液体として得た。
ジエチルエーテル(90ml)中の4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−メチルベンジル)−1,3,2−ジオキサボロラン(9.3g、37.6mmol)の溶液を(1S,2S,3R,5S)−(+)−ピナンジオール(9.7g、56.4mmol)で処理した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで混合物を水で2回、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、石油エーテル中の3%酢酸エチルで溶離し、標記化合物(11.0g、無色液体、93%)を得た。
ジクロロメタン(4.0ml、62.3mmol)および無水テトラヒドロフラン(40ml)の冷却した(−100℃)混合物にn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、14.3ml、22.8mmol)を20分かけて加えた。20分間撹拌した後、−100℃で、無水THF(20ml)中の2−(4−メチルベンジル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステル(5.9g、20.7mmol)の溶液を20分かけて添加した。次に塩化亜鉛の溶液(THF中0.5M、37.3mL、20.7mmol)を−100℃で30分かけて加えた。混合物を室温にし、18時間撹拌し、濃縮した。得られた油にジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウムを加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣(6.5g、淡黄色油、94%)をそのまま次の工程に用いた。
40mlの無水テトラヒドロフラン中の[(1S)−1−クロロ−2−(4−メチルベンジル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステル(6.5g、19.5mmol)の冷却(−78℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、24.4ml、24.4mmol)を加えた。混合物を室温にし、18時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣にヘキサンを加え、次いで沈殿した固体を濾別した。濾液を濃縮して、所望の粗生成物(7.5g、褐色油、84%)を得て、これをそのまま精製することなく次の工程に用いた。
ジエチルエーテル(35ml)中の[(1R)−1−[ビス(トリメチルシリル)アミノ]−2−(4−メチルベンジル)ボロン酸(+)−ピナンジオールエステル(7.5g、16.4mmol)の冷却(0℃)溶液を、トリフルオロ酢酸(3.8ml、49.1mmol)で滴下処理した。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。沈殿が見られた。反応混合物を0℃に冷却し、濾過した。濾過した固体を冷エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物(2.8g、白色固体、40%)を得た。
例2:[(1R)−2−(3−エチルフェニル)−1−[4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ブタノイルアミノ]−エチル]ボロン酸(化合物番号1)
LMP7活性の決定:
LMP7阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく384ウェル形式で実施する。
精製されたヒト免疫プロテアソーム(0.25nM)およびDMSO中の段階希釈された化合物(30μMから15pMまでの濃度範囲)または対照を、50mM Tris(pH7.4)、0.03% SDS、1mM EDTAおよび1% DMSOを含有するアッセイ緩衝液中、25℃にて20分間または120分間(長いインキュベーション)インキュベートする。反応を、蛍光性ペプチド基質Suc-LLVY-AMC(Bachem I-1395)の40μMの濃度での添加によって開始する。37℃での60分間のインキュベーション後、蛍光強度を、蛍光リーダー(Perkin Elmer Envisionリーダーまたは等価物)で、λex=350nmおよびλem=450nmにて測定する。
化合物のLMP7活性を表1に要約する。別段の指示がない限り、結果は、20分間のインキュベーション後に得られたものとする。
ベータ5阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく384ウェル形式で実施する。
精製されたヒト構成的プロテアソーム(1.25nM)およびDMSO中の段階希釈された化合物(30μMから15pMまでの濃度範囲)または対照を、50mM Tris(pH7.4)、0.03% SDS、1mM EDTAおよび1% DMSOを含有するアッセイ緩衝液中、25℃にて20分間または120分間(長いインキュベーション)インキュベートする。反応を、蛍光性ペプチド基質Suc-LLVY-AMC(Bachem I-1395)の40μMの濃度での添加によって開始する。37℃での60分間のインキュベーション後、蛍光強度を、蛍光リーダー(Perkin Elmer Envisionリーダーまたは等価物)で、λex=350nmおよびλem=450nmにて測定する。
例A:注射バイアル
3lの2回蒸留水中の100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、2N 塩酸を使用してpH6.5へ調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各注射バイアルは、5mgの活性成分を含有する。
100gの大豆レシチン(soya lecithin)および1400gのカカオ脂と、20gの式Iで表される活性成分との混合物を融解させ、鋳型中へ注ぎ入れて、冷却させる。各座薬は、20mgの活性成分を含有する。
例C:溶液
溶液を、940mlの2回蒸留水中の、1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから調製する。pHを6.8へ調整し、溶液を最大1lまでにして、照射殺菌により滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用することができる。
500mgの式Iの活性成分を、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を従来のやり方で圧縮することで、各錠剤が10mgの活性成分を含有するような方法において錠剤が与えられる。
錠剤を例Eと類似して圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティング剤により、従来のやり方でコートする。
2kgの式Iで表される活性成分を、各カプセルが20mgの活性成分を含有するような方法における従来のやり方で、硬ゼラチンカプセル中へ導入する。
60lの2回蒸留水中の1kgの式Iで表される活性成分の溶液を滅菌濾過し、アンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各アンプルは、10mgの活性成分を含有する。
Claims (14)
- 式(I):
LXは、(CH2)nを示し、ここで1〜5個のH原子が、Hal、R3a、OR4a、C3−C6−シクロアルキル、Ar2および/またはHet2で置き換わっていてもよく、および/または、ここで1または2個の非隣接CH2基が、C3−C6−シクロアルキル、O、SOおよび/またはSO2で置き換わっていてもよく;
LYは、(CH2)mを示し、ここで1〜5個のH原子が、Hal、R3bおよび/またはOR4bで置き換わっていてもよく、および/または、ここで1または2個の非隣接CH2基が、O、SOおよび/またはSO2で置き換わっていてもよく;
Xは、式xa)またはxb)で表される5、6または7員の複素環を示し、各々が、互いに独立して、非置換であるか、A1、Ar1、COA1、COAr1、SO2A1、SO2Ar1および/またはHet1で単置換、二置換または三置換されており、ここでNおよびZ以外の環員はCH2基であり、およびここで1または2個のこれらのCH2基はC=O、O、S、NH、NAlk、SOおよび/またはSO2で置き換わっていてもよく、
Zは、C=OまたはSO2を示し;
R1、R2は各々、互いに独立して、HまたはC1−C6−アルキルを示すか、あるいは、R1およびR2は一緒に、式(CE)
R4a、R4bは各々、互いに独立して、HまたはR3aを示し;
R5は、A1、Ar1、COA1、COAr1、SO2A1またはSO2Ar1および/またはHet1を示し;
A1は、直鎖状または分枝状のC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルを示し、各々が非置換であるか、Hal、CN、R3a、SR3a、OR3a、Ar2、Het2および/または(CH2)q−A2によって、単置換、二置換または三置換されており;
A2は、OH、OR3aを示し;
Ar1は、フェニルを示し、これは非置換であるか、Hal、NO2、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2、Ar2、Het2および/または(CH2)q−A2で単置換、二置換または三置換されており;
Het1は、飽和、不飽和または芳香族の、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する5または6員の複素環を示し、ここで各々の複素環が独立して、非置換であるか、Hal、NO2、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2、Ar2、Het2および/または(CH2)q−A2で単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されていてもよく;
Cycは、2,4−、3,4−もしくは2,3,4−置換フェニル、あるいは、非置換のまたは単置換もしくは二置換の1−または2−ナフチル(ここで置換基は各々、互いに独立して、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、および/または(CH2)q−N(R3a)2からなる群から選択される)を示すか;
あるいは
Cycが、式(Fa7)または(Fb7)
Gaは、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、および/または(CH2)q−N(R3a)2を示し;
Gbは、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、および/または(CH2)q−N(R3a)2を示し;
Ka、Kbは各々、互いに独立して、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、および/または(CH2)q−N(R3a)2を示し;
R3a、R3bは各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、F、Cl、OHおよびOAlkで置き換わっていてもよく;
Alkは、メチルまたはエチルであり;
Ar2は、フェニルを示し、これは非置換であるか、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2および/または(CH2)q−A2で単置換または二置換されており;
Het2は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する5または6員の複素環を示し、これは非置換であるか、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2および/または(CH2)q−A2で単置換または二置換されており;
nは1、2、3、4、5または6を示し;
qは、1または2を示し;
mは、0、1、2、3または4を示し;
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す;
で表される化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - Cycが、2,4−、3,4−または2,3,4−置換フェニル、あるいは、非置換のまたは単置換もしくは二置換の1−または2−ナフチル(ここで置換基は各々、互いに独立して、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、および/または(CH2)q−N(R3a)2からなる群から選択される)を示すか;
あるいは、
Cycが、式(Fa7)または(S)−(Fb7)
Gaは、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、および/または(CH2)q−N(R3a)2を示し;
Gbは、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、および/または(CH2)q−N(R3a)2を示し;
Ka、Kbは各々、互いに独立して、H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q−SR3a、および/または(CH2)q−N(R3a)2を示し;
R3a、R3bは各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキル(ここで1〜5個のH原子は、F、Cl、OHおよびOAlk(ここでAlkは、メチルまたはエチルである)で置き換わっていてもよい)を示し;
qは、1または2を示す、
請求項1に記載の化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - Cycが、2,4−、3,4−または2,3,4−置換フェニル、あるいは、非置換または単置換もしくは二置換の1−または2−ナフチル(ここで置換基は各々、互いに独立して、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2からなる群から選択される)を示すか;
あるいは、
Cycが、式(Fa7)、(Fb7)または(S)−(Fb7)に従う残基であり、式中:
Gaが、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Gbが、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Ka、Kbが各々、互いに独立して、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示す;
請求項1または2に記載の化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - LXが、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−(ここで、1〜4個のH原子が、FまたはClで置き換えられてもよく、および/または、1または2個のH原子が、OH、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、O−CH2−CH2−OH、O−CH2−CH2−OCH3、フェニル、トリル、エチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、モルホリニルおよび/またはピペリジニルで置き換えられてもよい)を示し;および
LYが、−CH2−または−CH2−CH2−(ここで、1〜4個のH原子が、FまたはClで置き換えられてもよく、および/または、1または2個のH原子が、OH、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、O−CH2−CH2−OHおよび/またはO−CH2−CH2−OCH3で置き換えられていてもよい)を示し;および
Yが、Cycを示し;および
R1、R2が各々、互いに独立して、HまたはC1−C4−アルキルを示すか、あるいは、R1およびR2が一緒に、式(CE)に従う残基を形成し;および
R3a、R3bが各々、互いに独立して、直鎖状または分枝状のC1−C3−アルキル(ここで1〜5個のH原子が、F、Cl、OHおよびOAlk(ここでAlkが、メチルまたはエチルである)で置き換えられていてもよい)を示し;および
Ar1は、フェニル、o−、m−もしくはp−トリル、o−、m−もしくはp−エチルフェニル、o−、m−もしくはp−プロピルフェニル、o−、m−もしくはp−イソプロピルフェニル、o−、m−もしくはp−tert−ブチルフェニル、o−、m−もしくはp−ニトロフェニル、o−、m−もしくはp−アミノフェニル、o−、m−もしくはp−(N−メチルアミノ)フェニル、o−、m−もしくはp−(N−メチルアミノカルボニル)フェニル、o−、m−もしくはp−アセタミドフェニル、o−、m−もしくはp−メトキシフェニル、o−、m−もしくはp−エトキシフェニル、o−、m−もしくはp−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、o−、m−もしくはp−(N−エチルアミノ)フェニル、o−、m−もしくはp−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル、o−、m−もしくはp−フルオロフェニル、o−、m−もしくはp−ブロモフェニル、o−、m−もしくはp−クロロフェニル、o−、m−もしくはp−(メチルスルホニル)フェニル、o−、m−もしくはp−シアノフェニル、o−、m−もしくはp−(ピペリジニル)フェニル、o−、m−もしくはp−(モルホリン−4−イル)フェニルを、あるいは2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジメチルフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジフルオロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジクロロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジブロモフェニル、2,4−もしくは2,5−ジニトロフェニル、2,5−もしくは3,4−ジメトキシフェニル、3−ニトロ−4−クロロフェニル、3−アミノ−4−クロロ−、2−アミノ−3−クロロ−、2−アミノ−4−クロロ−、2−アミノ−5−クロロ−もしくは2−アミノ−6−クロロフェニル、2−ニトロ−4−N,N−ジメチルアミノ−もしくは3−ニトロ−4−N,N−ジメチルアミノフェニル、2,3−ジアミノフェニル、2,3,4−、2,3,5−、2,3,6−、2,4,6−もしくは3,4,5−トリクロロフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、p−ヨードフェニル、3,6−ジクロロ−4−アミノフェニル、4−フルオロ−3−クロロフェニル、2−フルオロ−4−ブロモフェニル、2,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニル、3−ブロモ−6−メトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、3−クロロ−4−アセタミドフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−アミノ−6−メチル−フェニル、3−クロロ−4−アセタミドフェニル、または、2,5−ジメチル−4−クロロフェニルを示し;および
Het1が、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2−、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニルを、あるいは1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは−5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニルまたはピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、または、1−、2−もしくは3−ピペラジニルを示し;および
Cycが、2,4−、3,4−または2,3,4−置換フェニル、あるいは、非置換のまたは単置換もしくは二置換の1−または2−ナフチル(ここで置換基は各々、互いに独立して、Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、CH2−SR3a、CH2−N(R3a)2からなる群から選択される)を示すか;
あるいは、
式(Fa7)または(S)−(Fb7)
Gaは、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Gbは、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
Ka、Kbは各々、互いに独立して、H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2またはN(C2H5)2を示し;
qは、1または2を示す;
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - 以下の群:
[(1R)−2−(2−ナフチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイルアミノ]エチル]ボロン酸;
[(1R)−2−(2−ナフチル)−1−[3−(2−オキソ−1−ピペリジル)プロパノイルアミノ]エチル]ボロン酸;
[(1R)−2−(1−ナフチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイルアミノ]エチル]ボロン酸;
[(1R)−2−(1−ナフチル)−1−[3−(2−オキソ−1−ピペリジル)プロパノイルアミノ]エチル]ボロン酸;
[(1R)−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイルアミノ]−エチル]ボロン酸;
[(1R)−2−(ベンゾフラン−3−イル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイルアミノ]エチル]−ボロン酸;
[(1R)−2−(ベンゾフラン−3−イル)−1−[3−(2−オキソ−1−ピペリジル)プロパノイルアミノ]エチル]ボロン酸;
[(1R)−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−[3−(2−オキソ−1−ピペリジル)プロパノイルアミノ]エチル]ボロン酸;
[(1R)−2−(ベンゾフラン−3−イル)−1−[3−(1,1−ジオキソチアジナン−2−イル)プロパノイルアミノ]エチル]−ボロン酸;
[(1R)−2−(ベンゾフラン−3−イル)−1−[3−(2,2−ジメチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)プロパノイルアミノ]エチル]−ボロン酸;
[(1R)−2−(ベンゾフラン−3−イル)−1−[3−(3−オキソモルホリン−4−イル)プロパノイルアミノ]エチル]ボロン酸;
[(1R)−2−(ベンゾフラン−3−イル)−1−[3−(2−オキソ−5−フェニル−オキサゾリジン−3−イル)プロパノイルアミノ]エチル]ボロン酸;
[(1R)−2−(ベンゾフラン−3−イル)−1−[3−(2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)プロパノイルアミノ]エチル]−ボロン酸;
[(1R)−2−(2,4−ジメチルフェニル)−1−[3−(2−オキソ−1−ピペリジル)プロパノイルアミノ]エチル]ボロン酸;
[(1R)−2−(2,4−ジメチルフェニル)−1−[3−(1,1−ジオキソチアジナン−2−イル)プロパノイルアミノ]エチル]−ボロン酸;
[(1R)−2−(ベンゾフラン−3−イル)−1−[[2−(2,4−ジオキソチアゾリジン−3−イル)アセチル]アミノ]エチル]−ボロン酸;
[(1R)−2−(ベンゾフラン−3−イル)−1−[3−(4−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)プロパノイルアミノ]−エチル]ボロン酸;
[(1R)−2−(ベンゾフラン−3−イル)−1−[3−(4−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)プロパノイルアミノ]−エチル]ボロン酸;
[(1R)−1−[3−(2,2−ジメチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)プロパノイルアミノ]−2−(7−メチルベンゾフラン−3−イル)エチル]ボロン酸;
[(1R)−2−[(3S)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイルアミノ]エチル]ボロン酸;
[(1R)−2−[(3S)−7−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]−1−[3−(2−オキソ−1−ピペリジル)プロパノイルアミノ]エチル]ボロン酸;
から選択される請求項1に記載の化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体の調製のための方法であって、式(III)
ここで、式(III)および式(IV)のすべての残基は、請求項1〜5のいずれか一項において定義されるとおりであり、ならびに、ここで、式(I)においてR1およびR2がHの場合、得られた式(Ib)で表される化合物はその後、過剰の低分子量ボロン酸の存在下または不在下、HCl、HBr、HIおよび/またはTFAでの処置によって、式(Ia)で表される化合物へ変換される、前記方法。
- 薬学的に許容し得る担体と一緒に、活性成分として請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)で表される少なくとも1つの化合物、またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物。
- 第2活性成分およびその誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物をさらに含み、その第2活性成分が、式(I)(式中すべての残基が、請求項1〜5のいずれか一項において定義されるとおりである)で表される化合物以外である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)で表される少なくとも1つの化合物および/またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
- 少なくとも1つのさらなる医薬活性成分を含む、請求項9に記載の医薬。
- LMP7を阻害することに影響を受ける病状の予防および/または処置における使用のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物またはその溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
- 免疫調節性異常または血液悪性腫瘍の処置および/または予防のための、使用のための請求項11に記載の化合物。
- 免疫調節性異常が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎、シェーグレン症候群、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、重症筋無力症、免疫グロブリンA腎症、血管炎、移植片拒絶、筋炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および喘息からなる群から選択される自己免疫疾患または慢性炎症性疾患であり;ならびに、血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫からなる群から選択される疾患である、請求項12に記載の化合物。
- (a)有効量の、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物および/またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)。
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