EA045146B1

EA045146B1 - HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS VANINE INHIBITORS

Info

Publication number: EA045146B1
Application number: EA202191476
Authority: EA
Inventors: Мартин Томас Флек; Седриккс Годбу; Ханнес Фипко КОЛЬМАН
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2018-12-03
Filing date: 2019-12-02
Publication date: 2023-10-30

Description

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention

1. Область техники1. Field of technology

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют ванин, к фармацевтическим композициям, которые их содержат, и к их применению в качестве лекарственных средств.The present invention relates to new compounds that inhibit vanin, to pharmaceutical compositions that contain them, and to their use as drugs.

2. Сведения из уровня техники2. Information from the prior art

Изоформы 1 и 2 таких ферментов как ванин представляют собой однодоменные внеклеточные пантетеиназы, которые катализируют расщепление пантетина и пантетеина на пантотеновую кислоту и цистамин и цистеамин, соответственно (Martin, Immunogenetics, (май - июнь 2001 г.) т. 53, № 4, стр. 296306). Образование цистеамина было связано с повышенным окислительным стрессом в тканях в результате пониженных уровней глутатиона, состояния, характерного для многих патологических состояний, включая ВЗК (воспалительное заболевание кишечника) (Xavier, Nature. 15 января 2011 г.; 474 (7351):30717), злокачественное новообразование (Sosa, Ageing research reviews, (январь 2013 г.) т. 12, № 1, стр. 37690) и диабет (Lipinski, Journal of diabetes and its complications, (июль-август 2001 г.) т. 15, № 4, стр. 20310).Isoforms 1 and 2 of enzymes such as vanine are single-domain extracellular panthetheinases that catalyze the cleavage of pantethine and panthetheine into pantothenic acid and cystamine and cysteamine, respectively (Martin, Immunogenetics, (May-June 2001) vol. 53, no. 4, pp. . 296306). Cysteamine formation has been associated with increased oxidative stress in tissues as a result of decreased glutathione levels, a condition common to many pathological conditions including IBD (Inflammatory Bowel Disease) (Xavier, Nature. Jan 15, 2011; 474 (7351):30717). malignancy (Sosa, Ageing research reviews, (January 2013) vol. 12, no. 1, p. 37690) and diabetes (Lipinski, Journal of diabetes and its complications, (July-August 2001) vol. 15, No. 4, p. 20310).

Повышенная активность ванина-1 в эпителии кишечника способствует повреждению и воспалению тканей за счет снижения устойчивости к окислительному стрессу на мышиных моделях (Naquet, Biochem Soc Trans., август 2014 г.; 42(4): 1094-100); (Berruyer, Molecular and cellular biology, (август 2004 г) т. 24, № 16, стр. 7214-24); (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (25 декабря 2006 г.) т. 203, № 13, стр. 2817-27); (Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (январь 2010 г.) т. 16, № 1, стр. 96-104). Гомозиготные мыши, нокаутированные (KO) по VNN1, не имеют заметных уровней цистеамина в крови и тканях и демонстрируют опосредованную глутатионом резистентность ткани к окислительному стрессу (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (25 декабря 2006 г.) т. 203, № 13, стр. 2817-27). Кроме того, эти мыши защищены от повреждения кишечника в моделях колита, вызванного TNBS, DSS и Schistosoma (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (25 декабря 2006 г.) т. 203, № 13, стр. 2817-27; Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (январь 2010 г.) т. 16, № 1, стр. 96-104; Martin, The Journal of clinical investigation, (февраль 2004 г.) т. 113, № 4, стр. 591-7). У данных грызунов отсутствует ванин-2, их единственным источником цистеамина является ванин-1, поэтому защитный фенотип мыши, KO по VNN1, связан с недостатком цистеамина.Increased vanin-1 activity in the intestinal epithelium promotes tissue damage and inflammation by reducing resistance to oxidative stress in mouse models (Naquet, Biochem Soc Trans. Aug 2014; 42(4): 1094-100); (Berruyer, Molecular and cellular biology, (August 2004) vol. 24, no. 16, pp. 7214-24); (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (December 25, 2006) vol. 203, no. 13, pp. 2817-27); (Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (January 2010) vol. 16, no. 1, pp. 96-104). Homozygous VNN1 knockout (KO) mice have no detectable levels of cysteamine in the blood and tissues and exhibit glutathione-mediated tissue resistance to oxidative stress (Berruyer, The Journal of Experimental Medicine, (December 25, 2006) v. 203, no. 13 , pp. 2817-27). In addition, these mice are protected from intestinal injury in models of colitis caused by TNBS, DSS and Schistosoma (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (December 25, 2006) vol. 203, no. 13, pp. 2817-27; Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (January 2010) vol. 16, no. 1, pp. 96-104; Martin, The Journal of clinical investigation, (February 2004) vol. 113, no. 4, pp. 591-7) . These rodents lack vanin-2 and their only source of cysteamine is vanin-1, so the protective phenotype of the VNN1 KO mouse is due to cysteamine deficiency.

У людей, наблюдалась повышающая регуляция ванина-1 в кишечном эпителии в биопсиях тканей от пациентов, страдающих язвенным колитом и болезнью Крона, а функциональный полиморфизм в регуляторной области гена VNN1, который приводил к повышенной экспрессии VNN1, был связан с повышенной предрасположенностью к ВЗК (Р=0,0003 гетерозиготный по сравнению с диким типом) (Gensollen, Inflammatory bowel diseases, (октябрь 2013 г.) т. 19, № 11, стр. 2315-25).In humans, vanin-1 was up-regulated in the intestinal epithelium in tissue biopsies from patients with ulcerative colitis and Crohn's disease, and a functional polymorphism in the regulatory region of the VNN1 gene that resulted in increased expression of VNN1 was associated with increased susceptibility to IBD (R =0.0003 heterozygous compared to wild type) (Gensollen, Inflammatory bowel diseases, (October 2013) vol. 19, no. 11, pp. 2315-25).

Кроме того, активность повышающей регуляции ванина-1 в коже и крови была связана с развитием и тяжестью фиброза у пациентов с системным склерозом (Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950), (20161015) т. 197, № 8, стр. 3326-3335), а повышенные уровни ванина-1 наблюдались при хронической ювенильной идиопатической тромбоцитопении (Zhang, Blood, (28 апреля 2011 г) т. 117, № 17, стр. 4569-79), псориазе и атопическом дерматите (Jansen, The Journal of investigative dermatology, (сентябрь 2009 г.) т. 129, № 9, стр. 2167-74).In addition, vanin-1 up-regulation activity in the skin and blood has been associated with the development and severity of fibrosis in patients with systemic sclerosis (Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950), (20161015) vol. 197, no. 8, pp. 3326-3335), and increased levels of vanin-1 were observed in chronic juvenile idiopathic thrombocytopenia (Zhang, Blood, (April 28, 2011) vol. 117, no. 17, pp. 4569-79), psoriasis and atopic dermatitis (Jansen , The Journal of investigative dermatology, (September 2009) vol. 129, no. 9, pp. 2167-74).

Повышенная экспрессия ванина-1 и его активность также имеют место, и служат в качестве биологических маркеров впервые выявленного диабета, связанного с раком поджелудочной железы (Kang, Cancer Letters (Нью-Йорк, NY, Соединенные Штаты Америки) (2016), 373(2), 241-250), и также коррелируют с неблагоприятным прогнозом и ответом на лечение при колоректальном раке (Chai, American journal of translational research, (2016) т. 8, № 10, стр. 4455-4463).Increased vanin-1 expression and activity also occur and serve as biological markers of new-onset diabetes associated with pancreatic cancer (Kang, Cancer Letters (New York, NY, United States of America) (2016), 373(2 ), 241-250), and also correlate with poor prognosis and response to treatment in colorectal cancer (Chai, American journal of translational research, (2016) vol. 8, no. 10, pp. 4455-4463).

WO 2018011681 и WO 2016193844 раскрывают ингибиторы ванина для лечения ряда заболеваний, например, болезни Крона и язвенного колита.WO 2018011681 and WO 2016193844 disclose vanin inhibitors for the treatment of a number of diseases, such as Crohn's disease and ulcerative colitis.

Задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в предоставлении новых соединений, которые действуют в качестве ингибиторов таких ферментов как ванин, предпочтительно в качестве ингибиторов фермента ванин-1.The object of the present invention is to provide new compounds that act as inhibitors of enzymes such as vanin, preferably as inhibitors of the enzyme vanin-1.

Неожиданно было обнаружено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают сильным действием ингибиторов ванина-1, предпочтительно проявляя ингибирование VNN-1, со значением ИК₅₀ [нМ] < 100, более предпочтительно ИК₅₀ [нМ] < 10, особенно предпочтительно ИК₅₀ [нМ] < 1.Surprisingly, the compounds of the present invention have been found to have potent vanin-1 inhibitory activity, preferably exhibiting inhibition of VNN-1, with an _IC50 [nM] < 100, more preferably an _IC50 [nM] < 10, particularly preferably an _IC50 [nM] < 1.

Лекарственные средства с длительным временем удерживания в организме являются предпочтительными, поскольку они остаются эффективными на протяжении более длительного периода времени и, по этой причине, могут применяться в более низких дозах. Неожиданно, соединения в соответствии с настоящим изобретением показывают подходящее среднее время удерживания в организме (MRT).Medicines with a long retention time in the body are preferred because they remain effective for a longer period of time and, for this reason, can be used in lower doses. Surprisingly, the compounds of the present invention exhibit a suitable mean retention time (MRT) in the body.

Более того, соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют дополнительные свойства, которые являются подходящими для их фармакокинетического и фармакологического профиля, например, хорошая растворимость и хорошая метаболическая стабильность. Дополнительными преимуществами соединений в соответствии с настоящим изобретением являются хорошая химическая стабильность и хорошая всасываемость.Moreover, the compounds of the present invention exhibit additional properties that are suitable for their pharmacokinetic and pharmacological profile, for example, good solubility and good metabolic stability. Additional advantages of the compounds of the present invention are good chemical stability and good absorption.

- 1 045146- 1 045146

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

Неожиданно было обнаружено, что указанная выше задача решается с помощью соединений формулы I в соответствии с настоящим изобретением.Surprisingly, it has been found that the above problem is solved by the compounds of formula I according to the present invention.

Настоящее изобретение, следовательно, относится к соединению формулы IThe present invention therefore relates to a compound of formula I

в которой n означает 1 или 2;in which n means 1 or 2;

R¹, R² и R³ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из C_1-4-алкилα, необязательно замещенного посредством гидрокси, СН3-О-, CH₃-SO₂-, фенил-CH₂-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, и 5-6-членного гетероарил-C_1-2-алкила-; илиR ¹ , R ² and R ³ are independently selected from the group consisting of C _1-4 -alkylα, optionally substituted by hydroxy, CH3-O-, CH ₃ -SO ₂ -, phenyl-CH ₂ -, optionally substituted via 1-3 halogen atoms, and 5-6 membered heteroaryl-C _1-2 -alkyl-; or

R² и R³ вместе образуют 3-6-членный карбоцикл или 4-6-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О; илиR ² and R ³ together form a 3-6 membered carbocycle or a 4-6 membered heterocyclyl containing one heteroatom selected from the group consisting of N and O; or

R¹, R² и R³ вместе могут образовывать или бициклический 5-8-членный карбоцикл или бициклический 6-8-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О;R ¹ , R ² and R ³ together can form either a bicyclic 5-8 membered carbocycle or a bicyclic 6-8 membered heterocyclyl containing one heteroatom selected from the group consisting of N and O;

при этом в определении R¹, R² и R³ упомянутый алкил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены посредством 1-3 атомов галогена;wherein in the definition of ^R1 , ^R2 and ^R3, said alkyl, cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally substituted by 1-3 halogen atoms;

R⁴ означает R⁴’1R^4,2N-; 5-6-членный гетероарил, NC-, 5-6-членный гетероциклил;R ⁴ means R ⁴ '1R ^4.2 N-; 5-6 membered heteroaryl, NC-, 5-6 membered heterocyclyl;

или R⁴ означает группу формулы R⁴ ^а или Ror R ⁴ means a group of the formula R ⁴ ^a or R

гдеWhere

X означает СН₂, -NR^X или О;X is CH ₂ , -NR ^X or O;

при этом R^X означает Н или C_1-3-алкил;wherein R ^X means H or C _1-3 -alkyl;

R⁴ ^а и R⁴’^b независимо друг от друга необязательно замещены метилом;R ⁴ ^a and R ⁴ ' ^b are, independently of each other, optionally substituted with methyl;

R⁴·¹ выбирают из группы, состоящей из C1-4-алкил-СО-, необязательно замещенного посредством 13 атомов фтора, C3-4-циклоалкила или C1-2-алкокси, C3-5-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’¹и R⁴’¹’², 4-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’³ и R⁴’¹'⁴, 4-6-членный гетероциклил-СН2-СО-, 5-6-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1 атома галогена, Н₃С-О- или 1-2 метильных групп, фенил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’⁵ и R⁴’¹’⁶, (С1_-3-алкил)(С1_-3алкил)N-СО-и 5-6-членного гетероарила;R ⁴ ¹ is selected from the group consisting of C1-4-alkyl-CO-, optionally substituted by 13 fluorine atoms, C3-4-cycloalkyl or C1-2-alkoxy, C3-5-cycloalkyl-CO-, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ¹ and R ⁴ ' ¹ ' ² , 4-6 membered heterocyclyl-CO-, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ³ and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ , 4-6 membered heterocyclyl-CH2-CO- , 5-6 membered heteroaryl-CO-, optionally substituted by 1 halogen atom, H ₃ C-O- or 1-2 methyl groups, phenyl-CO-, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ⁵ and R ⁴ ' ¹ ' ⁶ , (C1 _-3 -alkyl)(C1 _-3 alkyl)N-CO- and 5-6-membered heteroaryl;

гдеWhere

R⁴’¹’¹, R⁴’¹’² независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН₃, F, CF₃ и-CN;R ⁴ ' ¹ ' ¹ , R ⁴ ' ¹ ' ² are independently selected from the group consisting of H, -CH ₃ , F, CF ₃ and -CN;

R⁴’¹’³, R⁴’¹’⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН₃, F, CF₃ и-CN;R ⁴ ' ¹ ' ³ , R ⁴ ' ¹ ' ⁴ are independently selected from the group consisting of H, -CH ₃ , F, CF ₃ and -CN;

R⁴’¹’⁵, R⁴’¹’⁶ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН₃, F, CF₃ и-CN;R ⁴ ' ¹ ' ⁵ , R ⁴ ' ¹ ' ⁶ are independently selected from the group consisting of H, -CH ₃ , F, CF ₃ and -CN;

R⁴’² выбирают из группы, состоящей из Н, C_1-4-αлкила, C_3-4-циклоалкила, C_3-4-циклоалкил-С_1-2алкила- и фенил-C_1-2-алкила-;R ⁴ ' ² is selected from the group consisting of H, C _1-4 -alkyl, C _3-4 -cycloalkyl, C _3-4 -cycloalkyl-C _1-2 alkyl- and phenyl-C _1-2 -alkyl-;

при этом в определении R^4’2 упомянутый алкил, циклоалкил и фенил необязательно замещены посредством 1-3 атомов фтора или одного C_1-2-алкил-О-;wherein in the definition of R ^4'2 , said alkyl, cycloalkyl and phenyl are optionally substituted by 1-3 fluorine atoms or one C _1-2 -alkyl-O-;

R⁵ означает Н или C_1-2-αлкил; илиR ⁵ is H or C _1-2 -αalkyl; or

R⁴ и R⁵ вместе образуют 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О;R ⁴ and R ⁵ together form a 4-6 membered heterocyclyl containing 1 heteroatom selected from the group consisting of N and O;

или к его фармацевтически приемлемой соли’or a pharmaceutically acceptable salt thereof’

Предпочтительные варианты осуществленияPreferred Embodiments

В другом варианте осуществления настоящего изобретения n означает 1 ’In another embodiment of the present invention, n is 1'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения n означает 2’In another embodiment of the present invention, n is 2'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из C_1-3-алкилa, необязательно замещенного посредством гидрокси, СН3-О-, CH3-SO2-, фенил-CH₂-, необязательно замещенного посредством 1 атома фтора, и 5-членного гетероарил-C_1-2-aлкила-, содержащего 1 или 2 атома азота’In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of C _1-3 -alkyl, optionally substituted by hydroxy, CH3-O-, CH3-SO2-, phenyl-CH ₂ -, optionally substituted by 1 fluorine atom, and 5-membered heteroaryl-C _1-2 -alkyl- containing 1 or 2 nitrogen atoms'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ означает C_1-3-алкил, необязательно замещенный гидроксилом’In another embodiment of the present invention, R ¹ is C _1-3 alkyl, optionally substituted with hydroxyl'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ означает C_1-3-алкиЛ’In another embodiment of the present invention, R ¹ is C _1-3 -alkyl'

- 2 045146- 2 045146

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ означает СН3-О-.In another embodiment of the present invention, R ¹ is CH3-O-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ означает CH₃-SO₂-.In another embodiment of the present invention, R ¹ is CH ₃ -SO ₂ -.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ означает фенил-СН₂-, необязательно замещенный посредством 1 атома фтора.In another embodiment of the present invention, R ¹ is phenyl-CH ₂ -, optionally substituted by 1 fluorine atom.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ означает 5-членный гетероарил-C₁.₂алкил-, содержащий 1 или 2 атома азота.In another embodiment of the present invention, R ¹ is a 5-membered heteroaryl-C ₁ . ₂ alkyl-, containing 1 or 2 nitrogen atoms.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ означает метил.In another embodiment of the present invention, R ¹ is methyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ означает этил.In another embodiment of the present invention, R ¹ is ethyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ означает пропил.In another embodiment of the present invention, R ¹ means propyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² выбирают из группы, состоящей из C₁.₃-алкила, необязательно замещенного посредством гидрокси, СН3-О-, CH3-SO2-, фенил-СН₂-, необязательно замещенного посредством 1 атома фтора, и 5-членного гетероарил-C₁.₂-алкила-, содержащего 1 или 2 атома азота.In another embodiment of the present invention, R ² is selected from the group consisting of C ₁ . ₃ -alkyl, optionally substituted by hydroxy, CH3-O-, CH3-SO2-, phenyl-CH ₂ -, optionally substituted by 1 fluorine atom, and 5-membered heteroaryl-C ₁ . ₂ -alkyl- containing 1 or 2 nitrogen atoms.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ означает C₁.₃-алкил, необязательно замещенный гидроксилом.In another embodiment of the present invention, R ¹ is C ₁ . ₃ -alkyl, optionally substituted with hydroxyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² означает C₁.₃-алкил.In another embodiment of the present invention, R ² is C ₁ . ₃ -alkyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² означает CH₃-O-.In another embodiment of the present invention, R ² is CH ₃ -O-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² означает CH₃-SO₂-.In another embodiment of the present invention, R ² is CH ₃ -SO ₂ -.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² означает фенил-СН₂-, необязательно замещенный посредством 1 атома фтора.In another embodiment of the present invention, R ² is phenyl-CH ₂ -, optionally substituted by 1 fluorine atom.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² означает 5-членный гетероарил-C₁.₂алкил-, содержащий 1 или 2 атома азота.In another embodiment of the present invention, R ² is a 5-membered heteroaryl-C ₁ . ₂ alkyl-, containing 1 or 2 nitrogen atoms.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² означает метил.In another embodiment of the present invention, R ² is methyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² означает этил.In another embodiment of the present invention, R ² is ethyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² означает пропил.In another embodiment of the present invention, R ² is propyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из C₁.₃-алкила, необязательно замещенного посредством гидрокси, CH₃-O-, CH3-SO2-, фенил-СН₂-, необязательно замещенного посредством 1 атома фтора, и 5-членного гетероарил-C₁.₂-алкила-, содержащего 1 или 2 атома азота.In another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of C ₁ . ₃ -alkyl, optionally substituted by hydroxy, CH ₃ -O-, CH3-SO2-, phenyl-CH ₂ -, optionally substituted by 1 fluorine atom, and 5-membered heteroaryl-C ₁ . ₂ -alkyl- containing 1 or 2 nitrogen atoms.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ означает C₁.₃-алкил, необязательно замещенный гидроксилом.In another embodiment of the present invention, R ³ is C ₁ . ₃ -alkyl, optionally substituted with hydroxyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ означает метил.In another embodiment of the present invention, R ³ is methyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ означает этил.In another embodiment of the present invention, R ³ is ethyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ означает пропил.In another embodiment of the present invention, R ³ is propyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ означает СН3-О-.In another embodiment of the present invention, R ³ is CH3-O-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ означает CH3-SO2-.In another embodiment of the present invention, R ³ is CH3-SO2-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ означает фенил-СН₂-, необязательно замещенный посредством 1 атома фтора.In another embodiment of the present invention, R ³ is phenyl-CH ₂ -, optionally substituted by 1 fluorine atom.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ означает 5-членный гетероарил-C₁.₂алкил-, содержащий 1 или 2 атома азота.In another embodiment of the present invention, R ³ is a 5-membered heteroaryl-C ₁ . ₂ alkyl-, containing 1 or 2 nitrogen atoms.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹, R² и R³ означают метил.In another embodiment of the present invention, R ¹ , R ² and R ³ are methyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² означают метил.In another embodiment of the present invention, R ¹ and R ² are methyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретенияIn another embodiment of the present invention

R¹, R² и R³ вместе могут образовывать или бициклический 5-6-членный карбоцикл или бициклический 6-8-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О;R ¹ , R ² and R ³ together can form either a bicyclic 5-6 membered carbocycle or a bicyclic 6-8 membered heterocyclyl containing one heteroatom selected from the group consisting of N and O;

при этом в определении R¹, R² и R³ упомянутый алкил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены посредством 1-3 атомов фтора или хлора, предпочтительно атомов фтора;wherein in the definition of ^R1 , ^R2 and ^R3 , said alkyl, cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally substituted by 1-3 fluorine or chlorine atoms, preferably fluorine atoms;

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹, R² и R³ вместе могут образовывать или бициклический 5-членный карбоцикл.In another embodiment of the present invention, R ¹ , R ² and R ³ together may form a bicyclic 5-membered carbocycle.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² и R³ вместе образуют 4-6-членный карбоцикл или 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода.In another embodiment of the present invention, R ² and R ³ together form a 4-6 membered carbocycle or a 6-membered heterocyclyl containing one oxygen atom.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² и R³ вместе образуют 4-6-членный карбоцикл.In another embodiment of the present invention, R ² and R ³ together form a 4-6 membered carbocycle.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² и R³ вместе образуют циклобутил.In another embodiment of the present invention, R ² and R ³ together form cyclobutyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² и R³ вместе образуют циклопентил.In another embodiment of the present invention, R ² and R ³ together form cyclopentyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² и R³ вместе образуют циклогексил.In another embodiment of the present invention, R ² and R ³ together form cyclohexyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² и R³ вместе образуют 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода.In another embodiment of the present invention, R ² and R ³ together form a 6-membered heterocyclyl containing one oxygen atom.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ выбирают из группы, состоящей изIn another embodiment of the present invention, R ⁴ is selected from the group consisting of

- 3 045146- 3 045146

R⁴’1R⁴’²N-, пиридинила и NC-;R ⁴ '1R ⁴ ' ² N-, pyridinyl and NC-;

или R⁴ означает группу формулы R⁴' или R⁴’^b or R ⁴ means a group of the formula R ⁴ ' or R ⁴ ' ^b

гдеWhere

X означает CH₂ или О;X is CH ₂ or O;

R⁴^ и R⁴’^b независимо друг от друга необязательно замещены метилом,R ⁴ ^ and R ⁴ ' ^b are independently of each other optionally substituted with methyl,

R⁴·¹ выбирают из группы, состоящей из C1.2-aлкил-СО-, С3-4-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R⁴·¹’¹ и R⁴·¹’², 5-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R⁴·¹·³ и R⁴’¹’⁴, 6-членный гетероциклил-CH2-СО-, 5-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, фенил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’⁵ и R⁴’¹’⁶, 6-членного гетероарила; гдеR ⁴ ¹ is selected from the group consisting of C1.2-alkyl-CO-, C3-4-cycloalkyl-CO-, substituted by R ⁴ ¹ ' ¹ and R ⁴ ¹ ' ² , 5-6 membered heterocyclyl -CO- substituted by R ⁴ ¹ ³ and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ , 6-membered heterocyclyl-CH2-CO-, 5-membered heteroaryl-CO-, optionally substituted by 1-3 halogen atoms, phenyl-CO -, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ⁵ and R ⁴ ' ¹ ' ⁶ , 6-membered heteroaryl; Where

R⁴’¹’¹, R⁴’¹’² независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН₃, F, CF₃ и -CN;R ⁴ ' ¹ ' ¹ , R ⁴ ' ¹ ' ² are independently selected from the group consisting of H, -CH ₃ , F, CF ₃ and -CN;

R⁴’¹’³, R⁴’¹’⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН₃, F, CF₃ и -CN;R ⁴ ' ¹ ' ³ , R ⁴ ' ¹ ' ⁴ are independently selected from the group consisting of H, -CH ₃ , F, CF ₃ and -CN;

R⁴’¹’⁵, R⁴’¹’⁶ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН₃, F, CF₃ и -CN;R ⁴ ' ¹ ' ⁵ , R ⁴ ' ¹ ' ⁶ are independently selected from the group consisting of H, -CH ₃ , F, CF ₃ and -CN;

R⁴’² означает метил’R ⁴ ' ² means methyl'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ означает группу формулы R⁴’^a или 4’bIn another embodiment of the present invention, R ⁴ is a group of the formula R ⁴ ' ^a or 4'b

гдеWhere

X означает СН2 или О;X is CH2 or O;

R⁴’^a и R⁴’^b независимо друг от друга необязательно замещены метилом’R ⁴ ' ^a and R ⁴ ' ^b are independently of each other optionally substituted with methyl '

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ означает группу формулы R⁴’^a, гдеIn another embodiment of the present invention, R ⁴ is a group of the formula R ⁴ ' ^a , where

X означает СН₂ или О;X is CH ₂ or O;

R⁴’^a необязательно замещен метилом’R ⁴ ' ^a is optionally substituted with methyl'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ означает группу формулы R⁴’^b, гдеIn another embodiment of the present invention, R ⁴ is a group of the formula R ⁴ ' ^b where

X означает СН₂ или О;X is CH ₂ or O;

R^4’b необязательно замещен метилом’R ^4'b is optionally substituted with methyl'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X означает СН₂’In another embodiment of the present invention, X is CH ₂ '

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X означает О’In another embodiment of the present invention, X is O'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ выбирают из группы, состоящей из R⁴’1R⁴’²N-, пиридинила, пиримидинила и NC-,In another embodiment of the present invention, R ⁴ is selected from the group consisting of R ⁴ '1R ⁴ ' ² N-, pyridinyl, pyrimidinyl and NC-,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ означает R⁴’¹R⁴’²N-’In another embodiment of the present invention, R ⁴ is R ⁴ ' ¹ R ⁴ ' ² N-'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ означает пиридинил’In another embodiment of the present invention, R ⁴ is pyridinyl'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ означает пиримидинил’In another embodiment of the present invention, R ⁴ is pyrimidinyl'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ означает NC-,In another embodiment of the present invention, R ⁴ is NC-,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹ выбирают из группы, состоящей из С_1-2-алкил-СО-, С_3-4-циклоалкил-СО-, необязательно замещенного посредством F или CN, 5-6-членный гетероциклил-СО-, необязательно замещенного посредством метила или CF₃, морфолинил-СН₂-СО-, тиофена, необязательно замещенного посредством Cl, и фенил-СО-, необязательно замещенного одним атомом фтора, пиримидина’In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ is selected from the group consisting of C _1-2 -alkyl-CO-, C _3-4 -cycloalkyl-CO-, optionally substituted by F or CN, 5-6 membered heterocyclyl- CO-, optionally substituted by methyl or CF ₃ , morpholinyl-CH ₂ -CO-, thiophene, optionally substituted by Cl, and phenyl-CO-, optionally substituted by one fluorine atom, pyrimidine'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹ означает С_1-2-алкил-СО-’In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ is C _1-2 -alkyl-CO-'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹ означает метил-СО-’In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ is methyl-CO-'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹ означает С_3-4-циклоалкил-СО-, замещенный посредством R⁴’¹’¹ и R⁴’¹’²’In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ is C _3-4 -cycloalkyl-CO-, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ¹ and R ⁴ ' ¹ ' ² '

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹ означает 5-6-членный гетероциклил-СО-, замещенный посредством R⁴’¹’³ и R⁴’¹’⁴’In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ is a 5-6 membered heterocyclyl-CO- substituted by R ⁴ ' ¹ ' ³ and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ '

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R^4л означает 6-членный гетероциклилСН2-СО-’In another embodiment of the present invention, R ^4l is a 6-membered heterocyclylCH2-CO-'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R^4’1 означает 5-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенный посредством 1-3 атомов галогена’In another embodiment of the present invention, R ^4'1 is a 5-membered heteroaryl-CO-, optionally substituted with 1 to 3 halogens'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R^4’1 означает фенил-СО-, замещенныйIn another embodiment of the present invention, R ^4'1 is phenyl-CO-, substituted

- 4 045146 посредством R⁴’¹’⁵ и R⁴’¹’⁶.- 4 045146 via R ⁴ ' ¹ ' ⁵ and R ⁴ ' ¹ ' ⁶ .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹ означает 6-членный гетероарил, предпочтительно пиримидин’In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ is a 6-membered heteroaryl, preferably pyrimidine'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹’¹ и R⁴’¹’² означают Н’In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ ' ¹ and R ⁴ ' ¹ ' ² are H'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹’¹ и R⁴’¹’² означают F,In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ ' ¹ and R ⁴ ' ¹ ' ² are F,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹’¹ означает Н и R⁴’¹’² означает F’In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ ' ¹ is H and R ⁴ ' ¹ ' ² is F'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹’¹ означает Н и R⁴’¹’² означает -CNIn another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ ' ¹ is H and R ⁴ ' ¹ ' ² is -CN

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹’³ и R⁴’¹’⁴ означают Н’In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ ' ³ and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ are H'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹’³ означает Н и R⁴’¹’⁴ означает СН₃’In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ ' ³ is H and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ is CH ₃ '

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹’³ означает Н и R⁴’¹’⁴ означает CF₃’In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ ' ³ is H and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ is CF ₃ '

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹’³ означает СН3 и R⁴’¹’⁴ означает CF3’In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ ' ³ is CH3 and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ is CF3'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹’⁵ и R⁴’¹’⁶ означают Н’In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ ' ⁵ and R ⁴ ' ¹ ' ⁶ are H'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹’⁵ означает Н и R⁴’¹’⁶ означает F,In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ ' ⁵ is H and R ⁴ ' ¹ ' ⁶ is F,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’¹’⁵ и R⁴’¹’⁶ означают F,In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ¹ ' ⁵ and R ⁴ ' ¹ ' ⁶ are F,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’² означает метил, необязательно замещенный посредством 1-3 атомов фтора или одним C₁.₂-алкилом-О-.In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ² is methyl, optionally substituted with 1-3 fluorine atoms or one C ₁ . ₂ -alkyl-O-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴’² означает метил,In another embodiment of the present invention, R ⁴ ' ² is methyl,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ означает Н или метил’In another embodiment of the present invention, R ⁵ is H or methyl'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ означает Н’In another embodiment of the present invention, R ⁵ is H'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ означает метил’In another embodiment of the present invention, R ⁵ is methyl'

В другом варианте осуществления настоящего изобретения n означает 1 или 2,In another embodiment of the present invention, n is 1 or 2,

R¹ означает метил,R ¹ means methyl,

R² означает метил,R ² means methyl,

R³ означает С₁.₃-алкил, необязательно замещенный гидроксилом, илиR ³ means C ₁ . ₃ -alkyl, optionally substituted with hydroxyl, or

R² и R³ вместе образуют 4-6-членный карбоцикл или 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода,R ² and R ³ together form a 4-6-membered carbocycle or a 6-membered heterocyclyl containing one oxygen atom,

R⁴ выбирают из группы, состоящей из R⁴’1R⁴’²N-, пиридинила и NC- илиR ⁴ is selected from the group consisting of R ⁴ '1R ⁴ ' ² N-, pyridinyl and NC- or

R⁴ означает группу формулы R⁴’^а или R⁴’^b R ⁴ means a group of the formula R ⁴ ' ^a or R ⁴ ' ^b

V; R^{4 а} V; R ^{4 a} /’ / ^z\ ’ \ /^=о '—/' / ^z \ ' \ / ^=o '—

гдеWhere

X означает CH₂ или О;X is CH ₂ or O;

R⁴’^а и R⁴’^b независимо друг от друга необязательно замещены метилом,R ⁴ ' ^a and R ⁴ ' ^b are independently of each other optionally substituted with methyl,

R⁴’¹ выбирают из группы, состоящей из C1.4-алкил-СО-, C3.5-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’¹ и R⁴’¹’², 4-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’³ и R⁴’¹’⁴, 6-членный гетероциклил-CH2-СО-, 5-6-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, фенил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’⁵ и R⁴’¹’⁶, и 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 атома азота; гдеR ⁴ ' ¹ is selected from the group consisting of C1.4-alkyl-CO-, C3.5-cycloalkyl-CO-, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ¹ and R ⁴ ' ¹ ' ² , 4-6 membered heterocyclyl -CO- substituted by R ⁴ ' ¹ ' ³ and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ , 6-membered heterocyclyl-CH2-CO-, 5-6-membered heteroaryl-CO-, optionally substituted by 1-3 halogen atoms, phenyl -CO- substituted by R ⁴ ' ¹ ' ⁵ and R ⁴ ' ¹ ' ⁶ , and a 6-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms; Where

R⁴’¹’¹, R⁴’¹’² независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, F и -CN;R ⁴ ' ¹ ' ¹ , R ⁴ ' ¹ ' ² are independently selected from the group consisting of H, F and -CN;

R⁴’¹’³, R⁴’¹’⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -CH3 и CF3;R ⁴ ' ¹ ' ³ , R ⁴ ' ¹ ' ⁴ are independently selected from the group consisting of H, -CH3 and CF3;

R⁴’¹’⁵, R⁴’¹’⁶ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н и F;R ⁴ ' ¹ ' ⁵ , R ⁴ ' ¹ ' ⁶ are independently selected from the group consisting of H and F;

R^4’2 означает метил;R ^4'2 means methyl;

R⁵ означает Н или метил’R ⁵ means H or methyl'

Соединение в соответствии с пЛ, при этом n означает 2,Connection in accordance with pL, with n meaning 2,

R¹ означает метил,R ¹ means methyl,

R² означает метил,R ² means methyl,

R³ означает C₁.₃-алкил, необязательно замещенный гидроксилом,R ³ means C ₁ . ₃ -alkyl, optionally substituted with hydroxyl,

гдеWhere

- 5 045146- 5 045146

X означает СН2 или О;X is CH2 or O;

R⁴’^a выбирают из группы, состоящей из C1-4-алкил-СО-, C3-5-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R⁴·¹’¹ и R⁴·¹’², 4-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R⁴·¹·³ и R⁴’¹’⁴, 6-членный гетероциклил-CH2-СО-, 5-6-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, фенил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’⁵ и R⁴’¹’⁶, и 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 атома азота, гдеR ⁴ ' ^a is selected from the group consisting of C1-4-alkyl-CO-, C3-5-cycloalkyl-CO-, substituted by R ⁴ ¹ ' ¹ and R ⁴ ¹ ' ² , 4-6 membered heterocyclyl -CO- substituted by R ⁴ ¹ ³ and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ , 6-membered heterocyclyl-CH2-CO-, 5-6-membered heteroaryl-CO-, optionally substituted by 1-3 halogen atoms, phenyl -CO- substituted by R ⁴ ' ¹ ' ⁵ and R ⁴ ' ¹ ' ⁶ , and a 6-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms, where

R⁴’¹’³, R⁴’¹’⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -CH₃ и CF₃;R ⁴ ' ¹ ' ³ , R ⁴ ' ¹ ' ⁴ are independently selected from the group consisting of H, -CH ₃ and CF ₃ ;

R^4’2 означает метил;R ^4'2 means methyl;

R⁵ означает Н или метил;R ⁵ is H or methyl;

или его фармацевтически приемлемая сольor a pharmaceutically acceptable salt thereof

R¹ означает метил,R ¹ means methyl,

гдеWhere

X означает СН₂ или О;X is CH ₂ or O;

R⁴’¹ выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкил-СО-, С3-5-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’¹ и R⁴’¹’², 4-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’³ и R⁴’¹’⁴, 6-членный гетероциклил-СН2-СО-, 5-6-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, фенил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’⁵ и R⁴’¹’⁶, и 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 атома азота’ гдеR ⁴ ' ¹ is selected from the group consisting of C1-4-alkyl-CO-, C3-5-cycloalkyl-CO-, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ¹ and R ⁴ ' ¹ ' ² , 4-6 membered heterocyclyl -CO- substituted by R ⁴ ' ¹ ' ³ and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ , 6-membered heterocyclyl-CH2-CO-, 5-6-membered heteroaryl-CO-, optionally substituted by 1-3 halogen atoms, phenyl -CO-, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ⁵ and R ⁴ ' ¹ ' ⁶ , and a 6-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms' where

R^4’2 означает метил;R ^4'2 means methyl;

R⁵ означает Н или метил;R ⁵ is H or methyl;

или его фармацевтически приемлемая соль’or a pharmaceutically acceptable salt thereof

R¹ означает метил,R ¹ means methyl,

R² означает метил,R ² means methyl,

R³ означает С_1-3-алкил, необязательно замещенный гидроксилом,R ³ means C _1-3 -alkyl, optionally substituted with hydroxyl,

R⁴ означает R⁴’1R⁴’²N,R ⁴ means R ⁴ '1R ⁴ ' ² N,

R⁴’¹ выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкил-СО-, С3-5-циклоалкил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’¹ и R⁴’¹’², 4-6-членный гетероциклил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’³ и R⁴’¹’⁴, 6-членный гетероциклил-СН2-СО-, 5-6-членный гетероарил-СО-, необязательно замещенного посредством 1-3 атомов галогена, фенил-СО-, замещенного посредством R⁴’¹’⁵ и R⁴’¹’⁶, и 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 атома азота; гдеR ⁴ ' ¹ is selected from the group consisting of C1-4-alkyl-CO-, C3-5-cycloalkyl-CO-, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ¹ and R ⁴ ' ¹ ' ² , 4-6 membered heterocyclyl -CO- substituted by R ⁴ ' ¹ ' ³ and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ , 6-membered heterocyclyl-CH2-CO-, 5-6-membered heteroaryl-CO-, optionally substituted by 1-3 halogen atoms, phenyl -CO- substituted by R ⁴ ' ¹ ' ⁵ and R ⁴ ' ¹ ' ⁶ , and a 6-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms; Where

R⁴’¹’³, R⁴’¹’⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, -СН₃ и CF₃;R ⁴ ' ¹ ' ³ , R ⁴ ' ¹ ' ⁴ are independently selected from the group consisting of H, -CH ₃ and CF ₃ ;

R^4’2 означает метил;R ^4'2 means methyl;

R⁵ означает Н или метил;R ⁵ is H or methyl;

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются указанные выше соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1’2, 1’3, 1’5, 1’6,A further preferred embodiment of the present invention are the above compounds of formula I selected from the group consisting of examples 1'2, 1'3, 1'5, 1'6,

- 6 045146- 6 045146

1.8, 1.9, 1.11, 3.2, 5.1 и 7.1.1.8, 1.9, 1.11, 3.2, 5.1 and 7.1.

или их фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются указанные выше соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.9, 1.11, 5.1 и 7.1.A further preferred embodiment of the present invention are the above compounds of formula I selected from the group consisting of examples 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.9, 1.11, 5.1 and 7.1.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются указанные выше соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1.2, 1.3, 1.5, 1.8, 1.11, 3.2 и 5.1.A further preferred embodiment of the present invention are the above compounds of formula I selected from the group consisting of examples 1.2, 1.3, 1.5, 1.8, 1.11, 3.2 and 5.1.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются указанные выше соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1.6 и 1.9.A further preferred embodiment of the present invention are the above compounds of formula I selected from the group consisting of examples 1.6 and 1.9.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.2.A further preferred embodiment of the present invention is the compound of Example 1.2.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.3A further preferred embodiment of the present invention is the compound of Example 1.3

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.5.A further preferred embodiment of the present invention is the compound of Example 1.5.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.6.A further preferred embodiment of the present invention is the compound of Example 1.6.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.8.A further preferred embodiment of the present invention is the compound of Example 1.8.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.9.A further preferred embodiment of the present invention is the compound of Example 1.9.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 1.11.A further preferred embodiment of the present invention is the compound of Example 1.11.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 3.2.A further preferred embodiment of the present invention is the compound of Example 3.2.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение примера 5.1.A further preferred embodiment of the present invention is the compound of Example 5.1.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являетсяA further preferred embodiment of the present invention is

- 7 045146 соединение примера 7.1.- 7 045146 connection of example 7.1.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.9, 1.11, 5.1 и 7.1.A further preferred embodiment of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of the above compounds of Formula I selected from the group consisting of Examples 1.2, 1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.9, 1.11, 5.1 and 7.1.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1.2, 1.3, 1.5, 1.8, 1.11, 3.2 и 5.1.A further preferred embodiment of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of the above compounds of Formula I selected from the group consisting of Examples 1.2, 1.3, 1.5, 1.8, 1.11, 3.2 and 5.1.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений формулы I, выбранные из группы, состоящей из примеров 1.6 и 1.9.A further preferred embodiment of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of the above compounds of Formula I selected from the group consisting of Examples 1.6 and 1.9.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.2.A further preferred embodiment of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of the compound of Example 1.2.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.3A further preferred embodiment of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of the compound of Example 1.3

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.5.A further preferred embodiment of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of the compound of Example 1.5.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.6.A further preferred embodiment of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of the compound of Example 1.6.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.8.A further preferred embodiment of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of the compound of Example 1.8.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.9.A further preferred embodiment of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of the compound of Example 1.9.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 1.11.A further preferred embodiment of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of the compound of Example 1.11.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 3.2.A further preferred embodiment of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of the compound of Example 3.2.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 5.1.A further preferred embodiment of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of the compound of Example 5.1.

Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединения примера 7.1.A further preferred embodiment of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of the compound of Example 7.1.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы IA или их фармацевтически приемлемые соли.Another embodiment of the present invention are the compounds of formula IA or pharmaceutically acceptable salts thereof.

оO

IAI.A.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы IB или их фармацевтически приемлемые соли.Another embodiment of the present invention are the compounds of formula IB or pharmaceutically acceptable salts thereof.

IBI.B.

Любое и каждое из определений R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁴.¹, R⁴’², R⁴'¹'¹, R⁴’¹’², R⁴’¹’³, R⁴’¹’⁴, R⁴’¹’⁵, R⁴⁴⁶, Rx, n и X могут сочетаться друг с другом.Any and each of the definitions of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁴ . ¹ , R ⁴ ' ² , R ⁴ ' ¹ ' ¹ , R 4' ¹ ' ² , R ⁴ ' ¹ ' ³ , R ⁴ ' ¹ ' ⁴ , R ⁴ ' ¹ ^{' 5} ^, R ⁴⁴⁶ , Rx, n and X can be combined with each other.

Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.A further embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства.A further embodiment of the present invention is a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a drug.

Более того, настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы I для лечения и/или профилактики заболевания и/или состояния, связанного с ванином-1 или ванином-2 или модулируемого ими, в частности, ванином-1, включая но не ограничиваясь им, лечение и/или профилактику воспалительных заболеваний, предпочтительно воспалительных заболеваний кишечника.Moreover, the present invention relates to the use of a compound of general formula I for the treatment and/or prevention of a disease and/or condition associated with or modulated by vanin-1 or vanin-2, in particular vanin-1, including but not limited to, treatment and/or prevention of inflammatory diseases, preferably inflammatory bowel diseases.

Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соеди- 8 045146 нения формулы I для лечения пациента, страдающего от болезни Крона, язвенного колита, атопического дерматита, системного склероза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), псориаза, хронической болезни почек, хронической обструктивной болезни легких, идиопатического фиброза легких, ревматоидного артрита, склеродермии, астмы, аллергического ринита, аллергической экземы, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, болезни трансплантат против хозяина, псориатического артрита, гиперлипидемии, впервые выявленного диабета, связанного с колоректальным раком или раком поджелудочной железы.A further embodiment of the present invention is the use of a compound of formula I for the treatment of a patient suffering from Crohn's disease, ulcerative colitis, atopic dermatitis, systemic sclerosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), psoriasis, chronic kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis, rheumatoid arthritis, scleroderma, asthma, allergic rhinitis, allergic eczema, juvenile rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, graft-versus-host disease, psoriatic arthritis, hyperlipidemia, new-onset diabetes associated with colorectal or pancreatic cancer.

Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для лечения пациента, страдающего от болезни Крона, язвенного колита, системного склероза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), хронической обструктивной болезни легких или атопического дерматита, предпочтительно болезни Крона, язвенного колита, системного склероза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) или атопического дерматита, особенно предпочтительно страдающего от болезни Крона или язвенного колита.A further embodiment of the present invention is the use of a compound of formula I for the treatment of a patient suffering from Crohn's disease, ulcerative colitis, systemic sclerosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), chronic obstructive pulmonary disease or atopic dermatitis, preferably Crohn's disease, ulcerative colitis, systemic sclerosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) or atopic dermatitis, especially preferably those suffering from Crohn's disease or ulcerative colitis.

Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для лечения пациента, страдающего от болезни Крона, от умеренной до тяжелой степени.A further embodiment of the present invention is the use of a compound of formula I for the treatment of a patient suffering from moderate to severe Crohn's disease.

Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для лечения пациента, страдающего от язвенного колита.A further embodiment of the present invention is the use of a compound of Formula I for the treatment of a patient suffering from ulcerative colitis.

Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для лечения пациента, страдающего от атопического дерматита.A further embodiment of the present invention is the use of a compound of Formula I for the treatment of a patient suffering from atopic dermatitis.

Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для лечения пациента, страдающего от НАСГ.A further embodiment of the present invention is the use of a compound of Formula I for the treatment of a patient suffering from NASH.

В дополнительном варианте осуществления, обеспечен способ лечения болезни, выбранной из болезни Крона, язвенного колита, атопического дерматита, системного склероза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), псориаза, хронической болезни почек, хронической обструктивной болезни легких, идиопатического фиброза легких, ревматоидного артрита, склеродермии, астмы, аллергического ринита, аллергической экземы, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, болезни трансплантат против хозяина, псориатического артрита, гиперлипидемии, впервые выявленного диабета, связанного с колоректальным раком или раком поджелудочной железы, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с первым вариантом осуществления или любым из связанных с ним вариантов осуществления или его фармацевтически приемлемой соли.In a further embodiment, a method of treating a disease selected from Crohn's disease, ulcerative colitis, atopic dermatitis, systemic sclerosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), psoriasis, chronic kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis, rheumatoid arthritis, scleroderma, is provided. asthma, allergic rhinitis, allergic eczema, juvenile rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, graft-versus-host disease, psoriatic arthritis, hyperlipidemia, new-onset diabetes associated with colorectal or pancreatic cancer, which involves administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound in accordance with the first embodiment or any of its related embodiments or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В дополнительном варианте осуществления обеспечен способ получения соединения в соответствии с первым вариантом осуществления или любым из связанных с ним вариантов осуществления посредством способов, показанных в этой заявке ниже.In a further embodiment, a method of producing a compound in accordance with the first embodiment or any of the related embodiments is provided through the methods shown in this application below.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы 1, предназначенному для применения при лечении и/или профилактике упомянутых выше заболеваний и состояний.In an additional aspect, the present invention relates to a compound of general formula 1 for use in the treatment and/or prevention of the diseases and conditions mentioned above.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы 1 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики упомянутых выше заболеваний и состояний.In a further aspect, the present invention relates to the use of a compound of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of the diseases and conditions mentioned above.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики упомянутых выше заболеваний и состояний, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения общей формулы 1 человеку.In a further aspect, the present invention relates to methods of treating or preventing the above-mentioned diseases and conditions, wherein the method comprises administering an effective amount of a compound of general Formula 1 to a human.

Фактическое фармацевтически эффективное количество или терапевтическая доза обычно будут зависеть от факторов, известных специалистам в данной области техники, таких как возраст и вес пациента, способ введения и тяжесть заболевания. В любом случае соединения будут вводиться в дозах и способом, что позволяет доставлять фармацевтически эффективное количество в зависимости от специфичного состояния пациента.The actual pharmaceutically effective amount or therapeutic dose will generally depend on factors known to those skilled in the art, such as the age and weight of the patient, the route of administration, and the severity of the disease. In any case, the compounds will be administered in doses and in a manner that allows delivery of a pharmaceutically effective amount depending on the specific condition of the patient.

Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, дополнительно к соединению формулы I, фармацевтически активное соединение, выбранное из группы, состоящей из иммуномодулирующего вещества, противовоспалительного вещества или химиотерапевтического вещества.A further embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition containing, in addition to a compound of formula I, a pharmaceutically active compound selected from the group consisting of an immunomodulatory agent, an anti-inflammatory agent or a chemotherapeutic agent.

Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, дополнительно к соединению формулы I, фармацевтически активное соединение, выбранное из группы, состоящей из иммуномодулирующего вещества, противовоспалительного вещества, или химиотерапевтического вещества. Примеры таких веществ включают, но не ограничиваются ими, циклофосфамид, микофенолат (ММФ), гидроксихлорохин, глюкокортикоиды, кортикостероиды, иммунодепрессанты, НПВС, неспецифические и специфические в отношении ЦОГ-2 ингибиторы фермента циклооксигеназы, антагонисты рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты IL12/23 и IL23, антитела, блокирующие а4в7-интегрин, неселективные и селективные ингибиторы Янускиназы и метотрексат, а также комбинации двух или трех активных веществ.A further embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition containing, in addition to a compound of formula I, a pharmaceutically active compound selected from the group consisting of an immunomodulatory agent, an anti-inflammatory agent, or a chemotherapeutic agent. Examples of such substances include, but are not limited to, cyclophosphamide, mycophenolate (MMF), hydroxychloroquine, glucocorticoids, corticosteroids, immunosuppressants, NSAIDs, non-specific and COX-2 specific cyclooxygenase enzyme inhibitors, tumor necrosis factor (TNF) receptor antagonists, IL12 antagonists /23 and IL23, antibodies that block a4b7 integrin, non-selective and selective Janus kinase inhibitors and methotrexate, as well as combinations of two or three active substances.

- 9 045146- 9 045146

ОпределенияDefinitions

Терминам, которые непосредственно не определены в этой заявке, следует придавать те значения, которые были бы даны им специалистом в данной области техники в свете данного раскрытия и контекста. При этом, если не указано иное, следующие термины, как их используют в описании, имеют указанное значение, и при этом соблюдаются следующие условности.Terms not expressly defined in this application are to be given the meanings that would be given to them by one skilled in the art in light of this disclosure and context. However, unless otherwise specified, the following terms, as used herein, have the meaning indicated and the following conventions apply.

В группах, радикалах, или фрагментах, которые определены ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например, C₁.₆-алкил означает алкильную группу или радикал, который имеет 1-6 атомов углерода. Как правило, в таких группах, как НО, H2N, (O)S, (O)₂S, CN (циано), HOOC, F₃C или подобные, исходя из свободной валентности группы как таковой, специалист в данной области техники может видеть точку(и) присоединения радикала к молекуле. В случае комбинированных групп, содержащих две или более подгрупп, последняя названная подгруппа является точкой присоединения радикала, например, заместитель арил-C_1-3-алкил означает арильную группу, которая связана с C1.₃алкильной группой, последняя из которых связана с остовом или с группой, к которой присоединяется заместитель.In groups, radicals, or fragments as defined below, the number of carbon atoms is often indicated before the group, for example, C ₁ . ₆ -alkyl means an alkyl group or radical that has 1-6 carbon atoms. Generally, in groups such as HO, H2N, (O)S, (O) _2S , CN (cyano), HOOC, _F3C or the like, based on the free valency of the group itself, one skilled in the art can see the point(s) of attachment of the radical to the molecule. In the case of combination groups containing two or more subgroups, the last named subgroup is the point of radical attachment, for example, the substituent aryl-C _1-3 -alkyl means an aryl group that is bonded to C1. ₃ alkyl group, the latter of which is connected to the backbone or to the group to which the substituent is attached.

В случае, когда соединение настоящего изобретения изображено в виде химического наименования и в виде формулы, то в случае любого расхождения формула имеет преимущественную силу.In the case where a compound of the present invention is depicted by both a chemical name and a formula, in case of any discrepancy, the formula shall prevail.

Нумерация атомов заместителя начинается с атома, который является наиболее близким к остову или к группе, к которой присоединяется заместитель.The numbering of the substituent atoms begins with the atom that is closest to the backbone or group to which the substituent is attached.

Например, термин 3-карбоксипропильная группа представляет собой следующий заместитель:For example, the term 3-carboxypropyl group represents the following substituent:

* ² п о* ² p o

при этом карбоксильная группа присоединена к третьему атому углерода пропильной группы. Термины 1-метилпропильная, 2,2-диметилпропильная или циклопропилметильная группа представляют собой следующие группы:wherein the carboxyl group is attached to the third carbon atom of the propyl group. The terms 1-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl or cyclopropylmethyl group represent the following groups:

Звездочка может применяться в подформулах для обозначения связи, которая соединяет с молекулой остова, как это определено.An asterisk can be used in subformulas to indicate a bond that connects to a backbone molecule as defined.

Термин замещенный как его используют в этой заявке, означает, что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме заменен выбором из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена, и при этом такое замещение приводит к получению стабильного соединения.The term substituted as used herein means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a selection from a specified group, provided that the normal valence of the specified atom is not exceeded, and such substitution results in a stable compound.

Если не указано специально, в описании и прилагаемой формуле изобретения, данная химическая формула или наименование будут охватывать таутомеры и все стерео, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z-изомеры и т.д.), а также их рацематы, и также смеси отдельных энантиомеров в различных пропорциях, смеси диастереомеров, или смеси любых из указанных выше форм, где такие изомеры и энантиомеры существуют, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения.Unless specifically stated in the specification and appended claims, this chemical formula or name will cover tautomers and all stereo, optical and geometric isomers (e.g., enantiomers, diastereomers, E/Z isomers, etc.), as well as their racemates, and also mixtures of individual enantiomers in varying proportions, mixtures of diastereomers, or mixtures of any of the above forms, where such isomers and enantiomers exist, as well as salts, including pharmaceutically acceptable salts thereof and solvates thereof, such as, for example, hydrates, including solvates free compounds or solvates of salts of a compound.

Как правило, по сути чистые стереоизомеры могут быть получены в соответствии с принципами синтеза, известными специалисту в данной области, например, посредством разделения соответствующих смесей, посредством применения стереохимически чистых исходных материалов и/или посредством стереоселективного синтеза. В данной области техники известно, как получить оптически активные формы, например, с помощью разделения рацемических форм или с помощью синтеза, например, исходя из оптически активных исходных материалов и/или с помощью применения хиральных реагентов.In general, substantially pure stereoisomers can be prepared according to synthetic principles known to one skilled in the art, for example, by separation of appropriate mixtures, by the use of stereochemically pure starting materials, and/or by stereoselective synthesis. It is known in the art to prepare optically active forms, for example by resolution of racemic forms or by synthesis, for example starting from optically active starting materials and/or using chiral reagents.

Энантиомерно чистые соединения этого изобретения или промежуточные соединения могут быть получены посредством ассиметрического синтеза, например, посредством получения и последующего разделения соответствующих диастереомерных соединений или промежуточных соединений, которые могут разделяться с помощью использования известных методов (например, с помощью хроматографического разделения или кристаллизации) и/или в результате применения хиральных реагентов, таких как хиральные исходные материалы, хиральные катализаторы или хиральные вспомогательные вещества.Enantiomerically pure compounds of this invention or intermediates can be obtained by asymmetric synthesis, for example, by preparing and subsequently resolving the corresponding diastereomeric compounds or intermediates, which can be separated using known methods (for example, using chromatographic separation or crystallization) and/or resulting from the use of chiral reagents such as chiral starting materials, chiral catalysts or chiral auxiliaries.

Более того, специалисту в данной области техники известно, как получить энантиомерно чистые соединения из соответствующих рацемических смесей, например, с помощью хроматографического разделения соответствующих рацемических смесей на хиральных неподвижных фазах; или же посредством разделения рацемической смеси с помощью применения соответствующего агента для оптического расщепления, например, с помощью образования диастереомерной соли рацемического соединения с применением оптически активных кислот или оснований, последующего разделения солей и отделения же- 10 045146 лаемого соединения от соли; или посредством дериватизации соответствующих рацемических соединений с применением оптически активных хиральных вспомогательных реагентов, последующего диастереомерного разделения и удаления хиральной вспомогательной группы; или посредством кинетического разделения рацемата (например, посредством ферментативного разделения); посредством энантиоселективной кристаллизации из конгломерата энантиоморфных кристаллов в подходящих условиях; или посредством (фракционной) кристаллизации из подходящего растворителя в присутствии оптически активного хирального вспомогательного вещества.Moreover, one skilled in the art will know how to obtain enantiomerically pure compounds from appropriate racemic mixtures, for example, by chromatographic separation of the appropriate racemic mixtures on chiral stationary phases; or by separating the racemic mixture by using an appropriate optical resolution agent, for example by forming a diastereomeric salt of the racemic compound using optically active acids or bases, then separating the salts and separating the desired compound from the salt; or by derivatization of the corresponding racemic compounds using optically active chiral auxiliary reagents, subsequent diastereomeric resolution and removal of the chiral auxiliary group; or by kinetic resolution of the racemate (eg, by enzymatic resolution); by enantioselective crystallization from a conglomerate of enantiomorphic crystals under suitable conditions; or by (fractional) crystallization from a suitable solvent in the presence of an optically active chiral auxiliary.

Фраза фармацевтически приемлемый используется в этой заявке для обозначения тех соединений, материалов, композиций, и/или лекарственных форм, которые, с медицинской точки зрения, являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, или других проблем или осложнений, и соразмерны с разумным соотношением пользы/риска.The phrase pharmaceutically acceptable is used in this application to designate those compounds, materials, compositions, and/or dosage forms that are medically suitable for use in contact with tissues of humans and animals without undue toxicity, irritation, allergic reaction, or other problems or complications, and are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.

Используемый в этой заявке термин фармацевтически приемлемая соль относится к производным раскрытых соединений, при этом исходное соединение модифицировано посредством получения его соли кислоты или основания. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и подобные.As used herein, the term pharmaceutically acceptable salt refers to derivatives of the disclosed compounds wherein the parent compound is modified to form an acid or base salt thereof. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts of mineral or organic acids of basic moieties such as amines; alkaline or organic salts of acid residues such as carboxylic acids; and the like.

Например, такие соли включают соли бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, гентизиновой кислоты, бромистоводородной кислоты, соляной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, 4-метил-бензолсульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, салициловой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты и винной кислоты.For example, such salts include benzenesulfonic acid, benzoic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gentisic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, 4-methyl-benzenesulfonic acid acid, phosphoric acid, salicylic acid, succinic acid, sulfuric acid and tartaric acid.

Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут образовываться с катионами аммиака, Lаргинина, кальция, 2,2'-иминобисэтанола, L-лизина, магния, N-метил-О-глюкамина, калия, натрия и трис(гидроксиметил)аминометана.In addition, pharmaceutically acceptable salts can be formed with the cations of ammonia, L-arginine, calcium, 2,2'-iminobisethanol, L-lysine, magnesium, N-methyl-O-glucamine, potassium, sodium and tris(hydroxymethyl)aminomethane.

Фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, с помощью традиционных химических методов. Как правило, такие соли могут быть получены посредством проведения реакции форм свободной кислоты или основания указанных соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом разбавителе, таком как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, или ацетонитрил, или в их смеси.Pharmaceutically acceptable salts in accordance with the present invention can be synthesized from a parent compound that contains a basic or acidic moiety using conventional chemical methods. Typically, such salts can be prepared by reacting the free acid or base forms of these compounds with a sufficient amount of the corresponding base or acid in water or an organic diluent such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile, or a mixture thereof. .

Соли других кислот, иных, чем те, которые упомянутые выше, которые например, являются полезными для очистки или выделения соединений в соответствии с настоящим изобретением (например, трифторацетатные соли) также составляют часть изобретения.Salts of other acids other than those mentioned above, which for example are useful for the purification or isolation of compounds according to the present invention (eg trifluoroacetate salts) also form part of the invention.

Термин галоген обычно означает фтор, хлор, бром и йод.The term halogen usually means fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Термин C_1-n-алкил, где n представляет собой целое число, выбранное из 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно 4 или 6, либо один либо в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, разветвленный или линейный углеводородный радикал с от 1 до n атомов углерода. Например, термин C_1-5-алкил охватывает радикалы Н_зС-, Н_зС-СН₂-, Н_зС-СН₂-СН₂-, Н_зС-СН(СН_з)-, Н_зС-СН₂-СН₂-СН₂-, НзС-СН2-СН(СНз)-, НзС-СН(СНз)-СН2-, НзС-С(СНз)2-, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, НзС-СН2-СН2-СН(СНз)-, Н3С-СН2-СН(СН3)-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-, Н3С-СН(СН3)СН(СН_з)- и Н_зС-СН₂-СН(СН₂СН_з)-.The term C _1-n -alkyl, where n is an integer selected from 2, 3, 4, 5 or 6, preferably 4 or 6, either alone or in combination with another radical, means acyclic, saturated, branched or linear hydrocarbon a radical with 1 to n carbon atoms. For example, the term C _1-5 -alkyl covers the radicals H 3 _C- , H ₃ C-CH ₂ -, H ₃ C-CH ₂ -CH ₂ -, H ₃ C-CH(CH ₃ )-, H ₃ C- CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, H3S-CH2-CH(CH3)-, H3S-CH(CH3)-CH2-, H3S-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C (CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)CH( _CH3 )- and _H3C - _CH2 -CH( _CH2CH3 ₎ -.

Термин С_3-n-циклоалкил, где n представляет собой целое число от 4 до n, либо один либо в комбинации с другим радикалом, означает циклический, насыщенный, неразветвленный углеводородный радикал с от 3 до n атомов углерода. Например, термин C_3-7-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.The term C _3-n -cycloalkyl, where n is an integer from 4 to n, either alone or in combination with another radical, means a cyclic, saturated, straight-chain hydrocarbon radical with 3 to n carbon atoms. For example, the term C _3-7 -cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.

Термин карбоциклил или карбоцикл, как его используют в этой заявке, либо один либо в комбинации с другим радикалом, означает моно- би- или трициклическую кольцевую структуру, состоящую из 3 - 14 атомов углерода. Термин карбоциклил или карбоцикл относится к полностью насыщенным и ароматическим кольцевым системам и к частично насыщенным кольцевым системам. Термин карбоциклил или карбоцикл охватывает конденсированные, мостиковые и спироциклические системы.The term carbocyclyl or carbocycle as used in this application, either alone or in combination with another radical, means a mono-bi- or tricyclic ring structure consisting of 3 to 14 carbon atoms. The term carbocyclyl or carbocycle refers to fully saturated and aromatic ring systems and to partially saturated ring systems. The term carbocyclyl or carbocycle covers fused, bridged and spirocyclic systems.

Термин арил, как его используют в этой заявке, либо один либо в комбинации с другим радика- 11 045146 лом, означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая необязательно дополнительно конденсирована со второй пяти- или шести-членной, карбоциклической группой, которая необязательно является ароматической, насыщенной или ненасыщенной.The term aryl, as used herein, either alone or in combination with another radical, means a carbocyclic aromatic monocyclic group containing 6 carbon atoms, which is optionally further fused with a second five- or six-membered carbocyclic group, which is not necessarily aromatic, saturated or unsaturated.

Арил включает, но не ограничивается им, фенил, инданил, инденил, нафтил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил и дигидронафтил.Aryl includes, but is not limited to, phenyl, indanyl, indenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, tetrahydronaphthyl and dihydronaphthyl.

Термин гетероциклил или гетероцикл означает насыщенные или ненасыщенные моно- или полициклические кольцевые системы, включая ароматическую кольцевую систему, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О или S(O)_r, где r=0, 1 или 2, состоящую из 3-14 кольцевых атомов, где ни один из гетероатомов не является частью ароматического кольца. Термин гетероциклил или гетероцикл подразумевает включение всех возможных изомерных форм.The term heterocyclyl or heterocycle means saturated or unsaturated mono- or polycyclic ring systems, including an aromatic ring system containing one or more heteroatoms selected from N, O or S(O) _r , where r=0, 1 or 2, consisting of 3 -14 ring atoms, where none of the heteroatoms is part of an aromatic ring. The term heterocyclyl or heterocycle is intended to include all possible isomeric forms.

Таким образом, термин гетероциклил или гетероцикл включает следующие примерные структуры, которые не изображены как радикалы, поскольку каждая форма необязательно присоединена посредством ковалентной связи к любому атому, пока сохраняются соответствующие валентности:Thus, the term heterocyclyl or heterocycle includes the following exemplary structures, which are not depicted as radicals since each form is optionally attached by covalent bonding to any atom as long as the corresponding valences are maintained:

- 12 045146- 12 045146

Термин гетероарил означает моно- или полициклические кольцевые системы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О или S(O)_r, где r=0, 1 или 2, состоящие из 5-14 кольцевых атомов, где по меньшей мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца. Термин гетероарил подразумевает включение всех возможных изомерных формы.The term heteroaryl means mono- or polycyclic ring systems containing one or more heteroatoms selected from N, O or S(O) _r , where r=0, 1 or 2, consisting of 5-14 ring atoms, where at least one of heteroatoms is part of an aromatic ring. The term heteroaryl is intended to include all possible isomeric forms.

Таким образом, термин гетероарил включает следующие примерные структуры, которые не изображены как радикалы, поскольку каждая форма необязательно присоединена посредством ковалентной связи к любому атому, пока сохраняются соответствующие валентности:Thus, the term heteroaryl includes the following exemplary structures, which are not depicted as radicals since each form is optionally attached by covalent bonding to any atom as long as the corresponding valences are maintained:

,Ν /°\ /^S\ /Ч '°',Ν /°\ / ^S \ /Ч '°'

О О О О Q U G^N Q b^N У WO O O O QUG ^N Q b ^N У W

- 13 045146- 13 045146

CO COCO CO

Многие из приведенных выше терминов могут использоваться повторно в определении формулы или группы, и в каждом случае имеют одно из приведенных выше значений, независимо друг от друга.Many of the terms above may be reused in the definition of a formula or group, and in each case have one of the above meanings, independently of each other.

Подходящие препараты для введения соединений формулы 1 будут очевидны специалистам средней квалификации в данной области техники, и например, включают таблетки, драже, капсулы, суппозитории, таблетки для рассасывания, пастилки, растворы, сиропы, настойки, фильтр-пакеты, растворы для инъекций, растворы для ингаляций и порошки, и т.д., предпочтительно таблетки.Suitable preparations for administering the compounds of Formula 1 will be apparent to those of ordinary skill in the art and, for example, include tablets, dragees, capsules, suppositories, lozenges, lozenges, solutions, syrups, tinctures, filter packs, injections, solutions for inhalation and powders, etc., preferably tablets.

Подходящие таблетки, например, могут быть изготовлены посредством смешивания одного или нескольких соединений в соответствии с формулой I с известными вспомогательными веществами, например, инертными разбавителями, носителями, разрыхрителями, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связывающими веществами и/или скользящими веществами.Suitable tablets, for example, can be prepared by mixing one or more compounds according to formula I with known auxiliary substances, for example, inert diluents, carriers, disintegrants, adjuvants, surfactants, binders and/or glidants.

Для целей этого изобретения под терапевтически эффективным количеством подразумевается количество вещества, которое способно устранять симптомы заболевания или облегчать эти симптомы, или которое продлевает выживаемость подвергшегося лечению пациента.For purposes of this invention, a therapeutically effective amount is an amount of a substance that is capable of eliminating or ameliorating the symptoms of a disease or that prolongs the survival of a treated patient.

Перечень сокращений List of abbreviations АЦН ACN ацетонитрил acetonitrile Воды. Water. водный water °C °C градусы Цельсия degrees Celsius К ДИ K DI 1, Г -карбонилдиимидазол 1, G-carbonyldiimidazole СуН SuN циклогексан cyclohexane КОНЦ. END концентрированный concentrated ДХМ DXM дихлорметан dichloromethane ДИПЕЭ DIPEE Л/АГдиизопропилэтиламин L/AGdiisopropylethylamine ДМФ DMF ΛζΛ-диметилформамид ΛζΛ-dimethylformamide ДМСО DMSO диметилсульфоксид dimethyl sulfoxide ESI-MS ESI-MS масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением electrospray ionization mass spectrometry EtOAc EtOAc этилацетат ethyl acetate прим. approx. пример example экв. eq. эквивалент equivalent ч h час hour HATU HATU гексафторфосфат К,К,ГГ,ГГ-тетраметил-О-(7-азабензотриазол1-ил)урония K,K,GG,GG-tetramethyl-O-(7-azabenzotriazol1-yl)uronium hexafluorophosphate НС1 NS1 соляная кислота hydrochloric acid ВЭЖХ HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография high performance liquid chromatography л l литр liter LG LG уходящая группа leaving group LiHMDS LiHMDS бис(триметилсилил)амид лития lithium bis(trimethylsilyl)amide МеОН MeOH метанол methanol NaHCO₃ _NaHCO3 бикарбонат натрия bicarbonate of soda мин min минута minute мл ml миллилитр milliliter МТБЭ MTBE трет -Бутил метиловый эфир tert-Butyl methyl ether NaH NaH гидрид натрия sodium hydride Pd/C Pd/C палладий на активированном угле palladium on activated carbon ПЭ PE петролейный эфир petroleum ether PG PG защитная группа protective group КТ CT комнатная температура (приблизительно 20 °C) room temperature (approx. 20 °C) насыщ. sat. насыщенный saturated TBTU TBTU тетрафторборат бензотриазолилтетраметилурония benzotriazolyltetramethyluronium tetrafluoroborate ТЭА TEA триэтиламин triethylamine ТФК TFC трифторуксусная кислота trifluoroacetic acid ТГФ THF тетрагидрофуран tetrahydrofuran тех those тонкослойная хроматография на SiO2 thin layer chromatography on SiO2

Получение соединений в соответствии с изобретением Общие методы синтезаPreparation of compounds in accordance with the invention General methods of synthesis

Соединения в соответствии с настоящим изобретением и их промежуточные соединения могут быть получены посредством применения методов синтеза, которые известны специалисту в данной области техники и описаны в литературе, относящейся к органическому синтезу. Предпочтительно соединения получают по аналогии с методами получения, которые объясняются более подробно далее, в частности, как описано в экспериментальной части. В некоторых случаях порядок проведения стадий реак- 14045146 ции может быть изменен. Также могут применяться варианты способов проведения реакции, которые известны специалисту в данной области техники, но не описаны подробно в этой заявке.The compounds of the present invention and their intermediates can be prepared by using synthetic methods known to one skilled in the art and described in the literature relating to organic synthesis. Preferably, the compounds are prepared by analogy with the preparation methods, which are explained in more detail below, in particular as described in the experimental section. In some cases, the order of reaction steps may be changed. Variants of reaction methods that are known to one skilled in the art but are not described in detail in this application may also be used.

Общие способы получения соединений в соответствии с изобретением станут очевидны специалисту в данной области техники в результате изучения следующих схем. Исходные материалы могут быть получены посредством способов, которые описаны в литературе или в этой заявке, или же они могут быть получены аналогичным или подобным образом. Любые функциональные группы в исходных материалах или промежуточных соединениях могут быть защищены с помощью обычной защитной группы. Эти защитные группы могут быть снова отщеплены на подходящей стадии в последовательности реакций с помощью методов, известных специалисту в данной области.General methods for preparing the compounds of the invention will become apparent to one skilled in the art upon examination of the following schemes. The starting materials can be obtained by methods that are described in the literature or in this application, or they can be obtained in the same or similar manner. Any functional groups in the starting materials or intermediates can be protected using a conventional protecting group. These protecting groups can be removed again at a suitable stage in the reaction sequence using methods known to one skilled in the art.

Соединения в соответствии с изобретением получают посредством методов синтеза, описанных далее, в которых заместители общих формул имеют значения, которые приведены в данном документе выше. Эти методы предназначены для иллюстрации изобретения, не ограничивая указанными примерами его предмет и объем заявленных соединений. В случае, когда получение исходных соединений не описано, то они являются доступными на рынке или могут быть получены по аналогии с получением известных соединений или по аналогии с методами, описанными в этой заявке. Вещества, которые описаны в литературе, получают в соответствии с опубликованными методами синтеза.The compounds of the invention are prepared by the synthetic methods described below, in which the substituents of the general formulas have the meanings given above herein. These methods are intended to illustrate the invention without limiting the subject matter or scope of the claimed compounds by the examples given. In the case where the preparation of the starting compounds is not described, they are available on the market or can be obtained by analogy with the preparation of known compounds or by analogy with the methods described in this application. Substances that are described in the literature are prepared in accordance with published synthetic methods.

Соединения формулы I могут быть получены, как показано на схеме I ниже.The compounds of formula I can be prepared as shown in Scheme I below.

Схема I:Scheme I:

На схеме I пиридин А, обрабатывают соответствующим первичным амином в условиях повышенной температуры до образования пиридина В. Амидное сочетание (например, TBTU или HATU в качестве реагента для реакции сочетания) с соответствующим гетероциклом в качестве следующей стадии дает соединение общей формулы (I).In Scheme I, pyridine A is treated with an appropriate primary amine under elevated temperature conditions to form pyridine B. Amide coupling (eg, TBTU or HATU as the coupling reagent) with an appropriate heterocycle as the next step produces a compound of general formula (I).

В качестве альтернативы, соединения формулы I могут быть получены, как показано на схеме II ниже.Alternatively, compounds of formula I can be prepared as shown in Scheme II below.

Схема II:Scheme II:

На схеме II, хлорангидрид А обрабатывают соответствующим гетероциклом до образования пиридина В. Уходящая группа в пиридине В может быть заменена соответствующим первичным амином, используя повышенную температуру, с получением соединения общей формулы (I).In Scheme II, acid chloride A is treated with the appropriate heterocycle to form pyridine B. The leaving group in pyridine B can be replaced with an appropriate primary amine using elevated temperature to give a compound of general formula (I).

Соединения формулы II могут быть получены, как показано на схеме III ниже.The compounds of formula II can be prepared as shown in Scheme III below.

Схема III:Scheme III:

На схеме III, пиридин А обрабатывают соответствующим первичным амином в условиях повышенной температуры до образования пиридина В. Амидное сочетание (например, TBTU или HATU в качестве реагента для реакции сочетания) с соответствующим N-замещенным и N-защищенным гетероциклом в качестве следующей стадии дает амид С. После снятия защитной группы (например, НС1 или ТФК для PG=BOC) другое амидное сочетание (например, TBTU или HATU в качестве реагента для реакции сочетания) или реакция образования мочевины (например, аминокарбонилхлориды или изоцианаты в качестве реагентов) дает соединение общей формулы (II).In Scheme III, pyridine A is treated with an appropriate primary amine under elevated temperature conditions to form pyridine B. Amide coupling (e.g., TBTU or HATU as the coupling reagent) with an appropriate N-substituted and N-protected heterocycle as the next step produces the amide C. After deprotection (e.g., HC1 or TFA for PG=BOC), another amide coupling (e.g., TBTU or HATU as a coupling reagent) or a urea reaction (e.g., aminocarbonyl chlorides or isocyanates as reagents) produces a compound with a common formula (II).

В качестве альтернативы, соединения формулы II могут быть получены, как показано на схеме IV ниже.Alternatively, compounds of formula II can be prepared as shown in Scheme IV below.

- 15 045146- 15 045146

Схема IV:Scheme IV:

На схеме IV, хлорангидрид А обрабатывают соответствующим N-замещенным и N-защищенным гетероциклом до образования пиридина В. После снятия защитной группы (например, HCl или ТФК для PG= ВОС) амидное сочетание (например, TBTU или HATU в качестве реагента для реакции сочетания) дает соединение D. Уходящая группа в соединении D может быть заменена соответствующим первичным амином, используя повышенную температуру, с получением соединения общей формулы (II).In Scheme IV, acid chloride A is treated with an appropriate N-substituted and N-protected heterocycle to form pyridine B. After deprotection (e.g., HCl or TFA for PG=BOC), amide coupling (e.g., TBTU or HATU is used as the coupling reagent ) gives compound D. The leaving group in compound D can be replaced with an appropriate primary amine using elevated temperature to give a compound of general formula (II).

Признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующих подробных примеров, которые иллюстрируют принципы изобретения в качестве примера, не ограничивая при этом его объем.The features and advantages of the present invention will become apparent from the following detailed examples, which illustrate the principles of the invention by way of example without limiting its scope.

Термины температура окружающей среды и комнатная температура используют в качестве взаимозаменяемых, и они означают температуру, составляющую приблизительно 20°С, например, в пределах между 19 и 24°С.The terms ambient temperature and room temperature are used interchangeably and mean a temperature of approximately 20°C, for example between 19 and 24°C.

Получение исходных соединенийPreparation of starting compounds

Пример I. 6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбоновая кислотаExample I: 6-(tert-butylamino)pyridine-3-carboxylic acid

1,5 г (10,6 ммоль) 6-фтор-никотиновой кислоты и 5,59 мл (53,2 ммоль) трет-бутиламина в 10 мл NMP перемешивают при температуре 130°С на протяжении 68 ч. Реакционную смесь подкисляют HCl (4 М раствор) и очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/Н2О/ТФК).1.5 g (10.6 mmol) of 6-fluoro-nicotinic acid and 5.59 ml (53.2 mmol) of tert-butylamine in 10 ml of NMP are stirred at 130°C for 68 hours. The reaction mixture is acidified with HCl ( 4 M solution) and purified by HPLC (ACN/H2O/TFA).

C10H14N2O2 (M=194,2 г/моль)C10H14N2O2 (M=194.2 g/mol)

ESI-MS: 195 [М+Н]+ESI-MS: 195 [M+H]+

Rt (ВЭЖХ): 0,57 мин (метод Б)Rt (HPLC): 0.57 min (method B)

Пример II. трет-Бутил N-[(3S)-1-[6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбонил]пирролидин-3-ил]-NметилкарбаматExample II. tert-Butyl N-[(3S)-1-[6-(tert-butylamino)pyridin-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]-Nmethylcarbamate

Смесь 0,30 г (1,55 ммоль) 6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример I), 0,36 г (1,78 ммоль) трет-бутил N-метил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]карбамата, 0,55 г (1,70 ммоль) TBTU, 0,67 мл (3,86 ммоль) ДИПЭА и 10 мл ДМФ перемешивают при КТ на протяжении ночи. Смесь наливают в 50 мл насыщ. раствора NaHCO₃ и экстрагируют с применением EtOAc. Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме.A mixture of 0.30 g (1.55 mmol) 6-(tert-butylamino)pyridine-3-carboxylic acid (Example I), 0.36 g (1.78 mmol) tert-butyl N-methyl-N-[( 3S)-pyrrolidin-3-yl]carbamate, 0.55 g (1.70 mmol) TBTU, 0.67 ml (3.86 mmol) DIPEA and 10 ml DMF were stirred at RT overnight. The mixture is poured into 50 ml of sat. NaHCO ₃ solution and extracted using EtOAc. The combined organic layers are dried over MgSO ₄ , filtered and the solvent is removed in vacuo.

C20H32N4O3 (M=376,5 г/моль)C20H32N4O3 (M=376.5 g/mol)

ESI-MS: 377 [М+Н]+ESI-MS: 377 [M+H]+

Rt (ВЭЖХ): 1,03 мин (метод В)Rt (HPLC): 1.03 min (method B)

Пример III. N-трет-Бутил-5-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-амина дигид рохлоридExample III. N-tert-Butyl-5-[(3S)-3-(methylamino)pyrrolidine-1-carbonyl]pyridin-2-amine dihyde rochloride

К 250 мг (0,664 ммоль) трет-бутил N-[(3S)-1-[6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбонил]nирролидин3-ил]-N-метилкарбамата (пример II) добавляют 10 мл HCl (4 M в диоксане) и перемешивают на протяжении 3 ч при КТ. Реакционную смесь упаривают в вакууме.10 ml of HCl ( 4 M in dioxane) and stir for 3 hours at RT. The reaction mixture is evaporated in vacuum.

C15H24N4O-2HCl (М=349,3 г/моль)C15H24N4O-2HCl (M=349.3 g/mol)

ESI-MS: 277 [М+Н]+ESI-MS: 277 [M+H]+

Rt (ВЭЖХ): 0,27 мин (метод А)Rt (HPLC): 0.27 min (method A)

- 16 045146- 16 045146

Пример IV. (3S)-1-(6-Фторnиридин-3-карбонил)-N-метилnирролидин-3-амин трифторуксусная кислотаExample IV. (3S)-1-(6-Fluoroniridine-3-carbonyl)-N-methyln-pyrrolidin-3-amine trifluoroacetic acid

К 2,84 г (14,2 ммоль) (S)-3-(N-boc-N-метиламино)пирролидина и 9,86 мл (70,8 ммоль) ТЭА в 40 мл ДХМ добавляют по каплям 2,26 г (14,2 ммоль) 2-фторпиридин-5-карбонилхлорида, растворенного в 30 мл ДХМ при температуре 0°С. После перемешивания на протяжении 10 мин при температуре 0°С, реакционную смесь фильтруют, растворитель удаляют в вакууме, и оставшийся неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; ДХМ/МеОН, 99/1^90/10).To 2.84 g (14.2 mmol) (S)-3-(N-boc-N-methylamino)pyrrolidine and 9.86 ml (70.8 mmol) TEA in 40 ml DCM add 2.26 g dropwise (14.2 mmol) 2-fluoropyridine-5-carbonyl chloride, dissolved in 30 ml of DCM at 0°C. After stirring for 10 minutes at 0°C, the reaction mixture is filtered, the solvent is removed in vacuo, and the remaining crude product is purified by column chromatography (silica gel; DCM/MeOH, 99/1^90/10).

Описанный выше продукт растворяют в 25 мл ДХМ, затем добавляют 5 мл ТФК и реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт применяют без дополнительной очистки.The product described above was dissolved in 25 ml of DCM, then 5 ml of TFA was added and the reaction mixture was stirred at RT overnight. The solvent is removed in vacuo and the crude product is used without further purification.

C11H14FN3O-C2HF3O2 (M=337,3 г/моль)C11H14FN3O-C2HF3O2 (M=337.3 g/mol)

ESI-MS: 224 [М+Н]+ESI-MS: 224 [M+H]+

R_t (ВЭЖХ): 0,61 мин (метод В)R _t (HPLC): 0.61 min (method B)

Пример V. N-[(3S)-1-(6-Фторnиридин-3-карбонил)пирролидин-3-ил]-N-метилциkлопроnанкарбоксамид оExample V. N-[(3S)-1-(6-Fluoroniridine-3-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]-N-methylcyclopronancarboxamide o

К 2,40 г (7,12 ммоль) (3S)-1-(6-фторпиридин-3-карбонил)-N-метилпирролидин-3-амин трифторуксусной кислоты (пример IV) и 4,95 мл (35,6 ммоль) ТЭА в 40 мл ДХМ по каплям добавляют 0,81 г (7,83 ммоль) циклопропанкарбонилхлорида, растворенного в 10 мл ДХМ, при температуре 0°С. После перемешивания на протяжении 10 мин при температуре 0°С, реакционную смесь дважды экстрагируют с применением смеси насыщ. водн. раствора NaHCO₃ и воды в соотношении 1:1. После этого орг. слой промывают насыщ. водн. раствором NaCl, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; ДХМ/МеОН, 99/1^90/10).To 2.40 g (7.12 mmol) (3S)-1-(6-fluoropyridine-3-carbonyl)-N-methylpyrrolidin-3-amine trifluoroacetic acid (Example IV) and 4.95 ml (35.6 mmol ) TEA in 40 ml of DCM, add 0.81 g (7.83 mmol) of cyclopropanecarbonyl chloride dissolved in 10 ml of DCM dropwise at a temperature of 0°C. After stirring for 10 minutes at 0°C, the reaction mixture is extracted twice using a mixture of sat. aq. NaHCO ₃ solution and water in a 1:1 ratio. After this org. the layer is washed with sat. aq. NaCl solution, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue is purified by column chromatography (silica gel; DCM/MeOH, 99/1^90/10).

C15H1₈FN₃O2 (M=291,3 г/моль)C15H1 ₈ FN ₃ O2 (M=291.3 g/mol)

ESI-MS: 292 [М+Н]⁺ ESI-MS: 292 [M+H] ⁺

Rt (ВЭЖХ): 0,72 мин (метод А)Rt (HPLC): 0.72 min (method A)

Пример VI. N-Метил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]ацетамидгидрохлоридExample VI. N-Methyl-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]acetamide hydrochloride

Смесь 2,5 г (11,0 ммоль) трет-бутил (3S)-3-ацетамидопирролидин-1-kарбоксилата и 1 мл (15,9 ммоль) йодметана в 25 мл ТГФ охлаждают до температуры -10°С. Затем добавляют 0,75 г (18,8 ммоль) NaH (60%) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Реакционную смесь гасят с помощью H2O и EtOAc, и энергично перемешивают на протяжении 5 мин. Слои разделяют, и слой H2O экстрагируют с применением EtOAc. Объединенные органические слои сушат пропусканием через картридж фазового сепаратора и упаривают в вакууме.A mixture of 2.5 g (11.0 mmol) tert-butyl (3S)-3-acetamidopyrrolidine-1-carboxylate and 1 ml (15.9 mmol) iodomethane in 25 ml THF is cooled to a temperature of -10°C. 0.75 g (18.8 mmol) NaH (60%) was then added and the mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture is quenched with H2O and EtOAc and stirred vigorously for 5 minutes. The layers are separated and the H2O layer is extracted using EtOAc. The combined organic layers are dried by passing through a phase separator cartridge and evaporated in vacuo.

Промежуточное соединение:Intermediate connection:

C12H22N2O3 (M=242,3 г/моль)C12H22N2O3 (M=242.3 g/mol)

ESI-MS: 187 [M-tBu+H]⁺ ESI-MS: 187 [M-tBu+H] ⁺

R_t (ВЭЖХ): 0,82 мин (метод В)R _t (HPLC): 0.82 min (method B)

Промежуточное соединение обрабатывают 10 мл HCl в диоксане и перемешивают при КТ на протяжении выходных. Полученный осадок фильтруют, промывают диоксаном и сушат в вакууме до получения указанного продукта.The intermediate is treated with 10 ml HCl in dioxane and stirred at RT over the weekend. The resulting precipitate is filtered, washed with dioxane and dried in vacuum to obtain the indicated product.

C₇H₁₄N₂O-HCl (М=178,7 г/моль)C ₇ H ₁₄ N ₂ O-HCl (M = 178.7 g/mol)

ESI-MS: 143 [М+Н]⁺ ESI-MS: 143 [M+H] ⁺

R_t (ВЭЖХ): 0,30 мин (метод В)R _t (HPLC): 0.30 min (method B)

Пример VII.Example VII.

Пример VII. 1 (общий метод)Example VII. 1 (general method)

- 17 045146- 17 045146

N-[(3S)-1-(6-фторпиридин-3-карбонил)пирролидин-3-ил]-N-метилацетамидN-[(3S)-1-(6-fluoropyridin-3-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]-N-methylacetamide

К 4,00 г (22,4 ммоль) N-метил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]ацетамидгидрохлорида (пример VI) и 14,8 мл (106,6 ммоль) ТЭА в 30 мл ДХМ по каплям добавляют 3,40 г (21,3 ммоль) 2-фторпиридин-5карбонилхлорида (№ в реестре CAS 65352-94-5), растворенного в 5 мл ДХМ, при температуре 0°С. После перемешивания на протяжении 10 мин при температуре 0°С, реакционную смесь фильтруют, растворитель удаляют в вакууме, и очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; ДХМ/МеОН, 98/2 >85/15).To 4.00 g (22.4 mmol) N-methyl-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]acetamide hydrochloride (Example VI) and 14.8 ml (106.6 mmol) TEA in 30 ml DCM according 3.40 g (21.3 mmol) of 2-fluoropyridine-5carbonyl chloride (CAS No. 65352-94-5) dissolved in 5 ml of DCM was added dropwise at 0°C. After stirring for 10 min at 0°C, the reaction mixture is filtered, the solvent is removed in vacuo, and purified by column chromatography (silica gel; DCM/MeOH, 98/2 >85/15).

C₁₃H₁₆FN₃O₂ (M=265,3 г/моль)C ₁₃ H ₁₆ FN ₃ O ₂ (M=265.3 g/mol)

ESI-MS: 266 [М+Н]+ESI-MS: 266 [M+H]+

Rt (ВЭЖХ): 0,63 мин (метод А)Rt (HPLC): 0.63 min (method A)

Следующие соединения получают в соответствии с общей процедурой (пример VII.1), которая описана выше:The following compounds are prepared according to the general procedure (Example VII.1) described above:

Прим. Note Исходные материалы Source materials Структура Structure Условия реакции Reaction conditions ESIMS ESIMS Время удерживания ВЭЖХ (метод) [мин] Retention time HPLC (method) [min] VII. 2 VII. 2 VIII. 2 VIII. 2 О о Oh oh Время протекания реакции 1 ч, КТ Reaction time 1 hour, RT 278 [М+Н]⁺ 278 [M+N] ⁺ 0,67 (А) 0.67(A)

Пример VIII.Example VIII.

Пример VIII. 1 (общий метод)Example VIII. 1 (general method)

3-[(3S)-пирролидин-3-ил]-1,3-оксазолидин-2-она гидрохлорид3-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride

Смесь 2,00 г (10,7 ммоль) трет-бутил (3S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата в 0,5 мл ДХМ и 4 мл NaOH (50 %) охлаждают до температуры 0°С. Смесь 1,38 г (9,66 ммоль) 2-хлорэтилхлорформиата в 0,5 мл ДХМ добавляют по каплям, и реакционную смесь перемешивают при температуре 0°C на протяжении 1 ч. Добавляют 3,48 г (5,37 ммоль) тетрабутиламмония гидроксида (40% в МеОН) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Смесь гасят с помощью применения H₂O, и экстрагируют с применением ДХМ. Объединенные органические слои сушат пропусканием через картридж фазового сепаратора, и растворитель удаляют в вакууме.A mixture of 2.00 g (10.7 mmol) tert-butyl (3S)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate in 0.5 ml DCM and 4 ml NaOH (50%) is cooled to 0°C. A mixture of 1.38 g (9.66 mmol) of 2-chloroethyl chloroformate in 0.5 ml of DCM is added dropwise and the reaction mixture is stirred at 0°C for 1 hour. 3.48 g (5.37 mmol) of tetrabutylammonium is added hydroxide (40% in MeOH) and the mixture was stirred at RT overnight. The mixture is quenched using H ₂ O, and extracted using DCM. The combined organic layers are dried by passing through a phase separator cartridge and the solvent is removed in vacuo.

Неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CyH/EtOAc).The crude product is purified by column chromatography (silica gel; CyH/EtOAc).

C12H20N2O4 (М=256,3 г/моль)C12H20N2O4 (M=256.3 g/mol)

ESI-MS: 201 [M-tBU+H]+ESI-MS: 201 [M-tBU+H]+

Rt (ВЭЖХ): 0,82 мин (метод В)Rt (HPLC): 0.82 min (method B)

Указанный выше продукт добавляют к 2,5 мл диоксана, 5 мл (20,0 ммоль) HCl в диоксане (4 моль/л) и некоторому количеству МеОН, и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме до получения продукта.The above product is added to 2.5 ml of dioxane, 5 ml (20.0 mmol) HCl in dioxane (4 mol/l) and some MeOH, and the mixture is stirred at RT overnight. The solvent is removed in vacuo to obtain the product.

C7H12N2O2-HCl (M=192,6 г/моль)C7H12N2O2-HCl (M=192.6 g/mol)

ESI-MS: 157 [М+Н]+ESI-MS: 157 [M+H]+

Rt (ВЭЖХ): 0,17 мин (метод В)Rt (HPLC): 0.17 min (method B)

Следующие соединения получают в соответствии с общей процедурой (пример VIII.1), которая описана выше:The following compounds are prepared according to the general procedure (Example VIII.1) described above:

- 18 045146- 18 045146

Пример IX. N-Метил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пиримидин-2-амина гидрохлоридExample IX. N-Methyl-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]pyrimidin-2-amine hydrochloride

Смесь 1,00 г (6,29 ммоль) 2-бромпиримидина, 1,51 г (7,55 ммоль) трет-бутил (3S)-3(метиламино)пирролидин-1-карбоксилата, 3,81 мл (22,0 ммоль) ДИПЭА и 10 мл ДМФ перемешивают при температуре 120°С на протяжении 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; ДХМ/МеОН, 100/0^96/4).A mixture of 1.00 g (6.29 mmol) 2-bromopyrimidine, 1.51 g (7.55 mmol) tert-butyl (3S)-3(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate, 3.81 ml (22.0 mmol) DIPEA and 10 ml DMF are stirred at 120°C for 2 hours. The solvent is removed in vacuo and the crude product is purified by column chromatography (silica gel; DCM/MeOH, 100/0^96/4).

C₁₄H₂₂N₄O₂ (M=278,4 г/моль)C ₁₄ H ₂₂ N ₄ O ₂ (M=278.4 g/mol)

ESI-MS: 279 [М+Н]+ESI-MS: 279 [M+H]+

Rt (ВЭЖХ): 0,87 мин (метод А)Rt (HPLC): 0.87 min (method A)

К указанному выше продукту добавляют 10 мл МеОН и 4 мл HCl в диоксане (4 моль/л) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворители удаляют в вакууме до получения конечного продукта.10 ml of MeOH and 4 ml of HCl in dioxane (4 mol/l) were added to the above product and the mixture was stirred at RT overnight. Solvents are removed in vacuo to obtain the final product.

C9H14N4-HCl (M=214,7 г/моль)C9H14N4-HCl (M=214.7 g/mol)

ESI-MS: 179 [М+Н]⁺ ESI-MS: 179 [M+H] ⁺

Rt (ВЭЖХ): 0,15 мин (метод А)Rt (HPLC): 0.15 min (method A)

Пример X. 1-{[(3S)-1-бензилпирролидин-3-ил]амино}пропан-2-олExample X. 1-{[(3S)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]amino}propan-2-ol

К 500 мг (2,84 ммоль) (3S)-1-бензилпирролидин-3-амина в 7 мл метанола добавляют 0,40 мл (5,72 ммоль) 2-метилоксирана, и смесь перемешивают при КТ на протяжении 3 дней. Реакционную смесь упаривают в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; ЕЕ/метанол, 8/2^1/1). Растворители удаляют в вакууме до получения продукта.To 500 mg (2.84 mmol) of (3S)-1-benzylpyrrolidin-3-amine in 7 ml of methanol, 0.40 ml (5.72 mmol) of 2-methyloxirane was added, and the mixture was stirred at RT for 3 days. The reaction mixture is evaporated in vacuo and purified by column chromatography (silica gel; EE/methanol, 8/2^1/1). Solvents are removed in vacuo to obtain the product.

C14H22N2O (M=234,3 г/моль)C14H22N2O (M=234.3 g/mol)

ESI-MS: 235 [М+Н]⁺ ESI-MS: 235 [M+H] ⁺

Rt (ВЭЖХ): 0,81 мин (метод В)Rt (HPLC): 0.81 min (method B)

Пример XI. 3-[(3S)-1-Бензилпирролидин-3-ил]-5-метил-1,3-оксазолидин-2-онExample XI. 3-[(3S)-1-Benzylpyrrolidin-3-yl]-5-methyl-1,3-oxazolidin-2-one

К 230 мг (0,98) 1-{[(3S)-1-бензилпирролидин-3-ил]амино}пропан-2-ола (пример X) в 10 мл ДХМ добавляют 0,51 мл (2,94 ммоль) ДИПЭА и 191 мг (1,18 ммоль) КДИ, и смесь перемешивают при КТ на протяжении 3 ч. Добавляют дополнительные 80 мг (0,49 ммоль) КДИ и перемешивание продолжают на протяжении ночи. Реакционную смесь промывают соляным раствором, сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/Н2О/ТФК).To 230 mg (0.98) 1-{[(3S)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]amino}propan-2-ol (Example X) in 10 ml DCM add 0.51 ml (2.94 mmol) DIPEA and 191 mg (1.18 mmol) CDI, and the mixture was stirred at RT for 3 hours. An additional 80 mg (0.49 mmol) CDI was added and stirring was continued overnight. The reaction mixture is washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and evaporated in vacuo. The crude product was purified by HPLC (ACN/H2O/TPA).

C₁₅H₂₀N₂O₂ (M=260,3 г/моль)C ₁₅ H ₂₀ N ₂ O ₂ (M=260.3 g/mol)

ESI-MS: 261 [М+Н]⁺ ESI-MS: 261 [M+H] ⁺

Rt (ВЭЖХ): 0,36 мин (метод Е)Rt (HPLC): 0.36 min (method E)

Пример XII. 5-Метил-3-[(3S)-пирролидин-3-ил]-1,3-оксазолидин-2-онExample XII. 5-Methyl-3-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one

К 250 мг (0,96 ммоль) 3-[(3S)-1-бензилпирролидин-3-ил]-5-метил-1,3-оксазолидин-2-она (примерTo 250 mg (0.96 mmol) 3-[(3S)-1-benzylpyrrolidin-3-yl]-5-methyl-1,3-oxazolidin-2-one (example

- 19 045146- 19 045146

XI) в 5 мл метанола добавляют 25 мг Pd/C (10%) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи под давлением водорода, составляющем 50 фунтов на кв. дюйм. Затем добавляют 0,1 мл 1 М водн. HCl и 25 мг Pd/C, и перемешивание продолжают при температуре 50°С на протяжении 16 ч под давлением водорода, составляющем 50 фунтов на кв. дюйм. После этого реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме.XI) 25 mg Pd/C (10%) is added to 5 ml methanol and the mixture is stirred at RT overnight under 50 psi hydrogen pressure. inch. Then add 0.1 ml of 1 M aq. HCl and 25 mg Pd/C, and stirring was continued at 50°C for 16 hours under 50 psi hydrogen pressure. inch. The reaction mixture is then filtered and the solvent is removed in vacuo.

C8H14N2O2 (M=170,2 г/моль)C8H14N2O2 (M=170.2 g/mol)

ESI-MS: 171 [М+Н]⁺ ESI-MS: 171 [M+H] ⁺

Rt (ВЭЖХ): 0,93 мин (метод В)Rt (HPLC): 0.93 min (method B)

Пример XIII.Example XIII.

Пример XIII.A и Б трет-бутил (3 S)-3 -циано-3 -метилпирролидин-1 -карбоксилат трет-бутил (3 S)-3 -циано-3 -метилпирролидин-1 -карбоксилатExample XIII.A and B tert-butyl (3 S)-3-cyano-3-methylpyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl (3 S)-3-cyano-3-methylpyrrolidine-1-carboxylate

Пример ΧΙΠ.Α первое элюированиеExample ΧΙΠ.Α first elution

Пример ХШ.Б второе элюированиеExample XSh.B second elution

К смеси 2,70 г (13,8 ммоль) трет-бутил 3-цианопирролидин-1-карбоксилата и 40 мл ТГФ добавляют 15,1 мл (15,1 ммоль) LiHMDS при температуре -78°С. После перемешивания на протяжении 30 мин при температуре -78°С добавляют по каплям 1,28 мл (20,6 ммоль) йодметана. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 30 мин при температуре -78°С и на протяжении 30 мин при КТ. Смесь наливают в 100 мл смеси насыщ. водн. раствора NH4Cl и воды (1:1), и дважды экстрагируют с применением EtOAc. Органический слой промывают соляным раствором, сушат над MgSO₄, фильтруют, и растворитель упаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью хиральной хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (метод Ж).To a mixture of 2.70 g (13.8 mmol) tert-butyl 3-cyanopyrrolidine-1-carboxylate and 40 ml THF, 15.1 ml (15.1 mmol) LiHMDS was added at -78°C. After stirring for 30 minutes at -78°C, 1.28 ml (20.6 mmol) of iodomethane are added dropwise. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at -78°C and for 30 minutes at RT. The mixture is poured into 100 ml of saturated mixture. aq. a solution of NH4Cl and water (1:1), and extracted twice using EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and the solvent is evaporated. The crude product is purified using chiral chromatography with a supercritical mobile phase (method G).

Продукт XIII.I.A (первое элюирование):Product XIII.I.A (first elution):

C11H18N2O2 (M=210,3 г/моль)C11H18N2O2 (M=210.3 g/mol)

Rt (ВЭЖХ): 2,58 мин (метод Ж)Rt (HPLC): 2.58 min (method G)

Продукт XIII.1.B (второе элюирование):Product XIII.1.B (second elution):

C₁₁H₁₈N₂O₂ (M=210,3 г/моль)C ₁₁ H ₁₈ N ₂ O ₂ (M=210.3 g/mol)

Rt (ВЭЖХ): 3,65 мин (метод Ж)Rt (HPLC): 3.65 min (method G)

Пример XIVExample XIV

Пример XIV.AExample XIV.A

-метилпирролидин-3 -карбонитрилгидрохлорид-methylpyrrolidine-3-carbonitrile hydrochloride

К смеси 1,25 г (5,95 ммоль) трет-бутил 3-циано-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (пример XIII.A) в 10 мл диоксана добавляют 2,97 мл (11,9 ммоль) HCl (4M в диоксане) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Полученный осадок фильтруют, промывают диоксаном и сушат на воздухе.To a mixture of 1.25 g (5.95 mmol) tert-butyl 3-cyano-3-methylpyrrolidine-1-carboxylate (Example XIII.A) in 10 ml dioxane add 2.97 ml (11.9 mmol) HCl (4M in dioxane) and the mixture was stirred at RT overnight. The resulting precipitate is filtered, washed with dioxane and air dried.

C₆H₁₀N₂-HCl (M=146,6 г/моль)C ₆ H ₁₀ N ₂ -HCl (M=146.6 g/mol)

ESI-MS: 111 [М+Н]⁺ ESI-MS: 111 [M+H] ⁺

Rf (TCX): 0,3 (SiO₂, ДХМ/МеОН/NH₃ 9/1/0,1)Rf (TCX): 0.3 (SiO ₂ , DCM/MeOH/NH ₃ 9/1/0.1)

Пример XV. 2-Метил-2-(пиридин-2-ил)пропан-1,3-диолExample XV. 2-Methyl-2-(pyridin-2-yl)propan-1,3-diol

Смесь 30,0 г (280 ммоль) 2-этилпиридина и 120 г (1,48 моль) формальдегида перемешивают в автоклаве при температуре 150°С на протяжении выходных. Смесь упаривают в вакууме.A mixture of 30.0 g (280 mmol) 2-ethylpyridine and 120 g (1.48 mol) formaldehyde is stirred in an autoclave at 150°C over the weekend. The mixture is evaporated in vacuum.

C₉H₁₃NO₂ (M=167,2 г/моль)C ₉ H ₁₃ NO ₂ (M=167.2 g/mol)

ESI-MS: 168,6 [М+Н]+ESI-MS: 168.6 [M+H]+

Rt (ВЭЖХ): 0,52 мин (метод В)Rt (HPLC): 0.52 min (method B)

Пример XVI. 2- {1-[(Бензолсульфонил)окси] -2- {[(бензолсульфонил)окси]метил}пропан-2-ил}пиридинExample XVI. 2-{1-[(Benzenesulfonyl)oxy]-2-{[(benzenesulfonyl)oxy]methyl}propan-2-yl}pyridine

- 20 045146- 20 045146

К смеси 5,00 г (29,9 ммоль) 2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропан-1,3-диола (пример XV) в 40 мл пиридина добавляют по каплям 10,0 г (56,6 ммоль) бензолсульфонилхлорида при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении 3 ч. Добавляют дополнительные 1,38 г (7,81 ммоль) бензолсульфонилхлорида, и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи.10.0 g (56, 6 mmol) benzenesulfonyl chloride at 0°C. The reaction mixture was stirred at RT for 3 hours. An additional 1.38 g (7.81 mmol) of benzenesulfonyl chloride was added and the mixture was stirred at RT overnight.

Реакционную смесь наливают в 120 мл ледяной воды и перемешивают на протяжении 10 мин. Затем ее подкисляют 5%-й лимонной кислотой и экстрагируют с применением МТБЭ. Объединенные органические слои упаривают в вакууме.The reaction mixture is poured into 120 ml of ice water and stirred for 10 minutes. It is then acidified with 5% citric acid and extracted using MTBE. The combined organic layers are evaporated in vacuo.

Фильтровальную бумагу и колбу промывают ДХМ, слой H₂O экстрагируют с применением ДХМ. Объединенные органические слои упаривают в вакууме.The filter paper and flask are washed with DCM, and the H ₂ O layer is extracted using DCM. The combined organic layers are evaporated in vacuo.

Оба маслянистых вещества объединяют, в результате чего получают продукт.Both oily substances are combined to obtain the product.

C₂₁H₂₁NO₆S₂ (M=447,5 г/моль)C ₂₁ H ₂₁ NO ₆ S ₂ (M=447.5 g/mol)

ESI-MS: 448,6 [М+Н]+ESI-MS: 448.6 [M+H]+

R_t (ВЭЖХ): 1,02 мин (метод В)R _t (HPLC): 1.02 min (method B)

Пример XVII. 2-(1-Бензил-3-метилазетидин-3-ил)пиридинExample XVII. 2-(1-Benzyl-3-methylazetidin-3-yl)pyridine

(62,6 ммоль) 2-{1-[(бензолсульфонил)окси]-2-{[(бензолсульфоК смеси 28,0 г нил)окси]метил}пропан-2-ил}пиридина (пример XVI) в 250 мл АЦН добавляют 27,1 мл (156 ммоль) ДИПЭА и 10,3 мл (93,8 ммоль) фенилметанамина и реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С на протяжении 4 ч и при температуре 50°С на протяжении 16 ч. Затем добавляют дополнительные 1,03 мл (9,39 ммоль) фенилметанамина и 2,71 мл (15,6 ммоль) ДИПЭА, и смесь перемешивают при температуре 80°С на протяжении 2 ч.(62.6 mmol) 2-{1-[(benzenesulfonyl)oxy]-2-{[(benzenesulfonyl mixture of 28.0 g nil)oxy]methyl}propan-2-yl}pyridine (Example XVI) in 250 ml ACN add 27.1 ml (156 mmol) DIPEA and 10.3 ml (93.8 mmol) phenylmethanamine and the reaction mixture is stirred at 80°C for 4 hours and at 50°C for 16 hours. Then add additional 1 .03 ml (9.39 mmol) of phenylmethanamine and 2.71 ml (15.6 mmol) of DIPEA, and the mixture was stirred at 80°C for 2 hours.

Растворитель удаляют в вакууме, и остаток разбавляют раствором NaHCO₃ и экстрагируют с применением EtOAc. Органические слои объединяют, и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель; ДХМ/CyH/MeOH/NH₃, 7/3/0,45/0,05).The solvent is removed in vacuo and the residue is diluted with NaHCO ₃ solution and extracted using EtOAc. The organic layers are combined and the solvent is removed in vacuo. The crude product is purified by column chromatography (silica gel; DCM/CyH/MeOH/NH ₃ , 7/3/0.45/0.05).

C16H18N2 (M=238,3 г/моль)C16H18N2 (M=238.3 g/mol)

ESI-MS: 239,6 [М+Н]+ESI-MS: 239.6 [M+H]+

Rt (ВЭЖХ): 0,93 мин (метод В)Rt (HPLC): 0.93 min (method B)

Пример XVIII. 2-(3-Метилазетидин-3-ил)пиридинExample XVIII. 2-(3-Methylazetidin-3-yl)pyridine

Смесь 100 мг (0,42 ммоль) 2-(1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)пиридина (пример XVII), 50,0 мг Pd/C (5 %), 420 мкл HCl (1 моль/л) и 5 мл МеОН гидрогенизуют под давлением Н₂, составляющим 50 фунтов на кв. дюйм, и при температуре 50°С на протяжении 3,5 ч. Реакционную смесь фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме до получения продукта.A mixture of 100 mg (0.42 mmol) 2-(1-benzyl-3-methylazetidin-3-yl)pyridine (example XVII), 50.0 mg Pd/C (5%), 420 μl HCl (1 mol/l ) and 5 ml of MeOH are hydrogenated under 50 psi H ₂ pressure. inch, and at a temperature of 50°C for 3.5 hours. The reaction mixture is filtered and the solvent is removed in vacuo to obtain the product.

C₉H₁₂N₂ (M=148,2 г/моль)C ₉ H ₁₂ N ₂ (M=148.2 g/mol)

ESI-MS: 149 [М+Н]+ESI-MS: 149 [M+H]+

R_t (ВЭЖХ): 0,63 мин (метод В)R _t (HPLC): 0.63 min (method B)

Пример IXX. N-Метил-N-[(3R)-пирролидин-3-ил]ацетамидгидрохлоридExample IXX. N-Methyl-N-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]acetamide hydrochloride

Получение может быть осуществлено по аналогии с примером VI, взяв за исходное соединение трет-бутил (3R)-3-ацетамидопирролидин-1-карбоксилат.The preparation can be carried out by analogy with example VI, taking tert-butyl (3R)-3-acetamidopyrrolidine-1-carboxylate as the starting compound.

C^H^O-HCl (М=178,7 г/моль)C^H^O-HCl (M=178.7 g/mol)

ESI-MS: 143 [М+Н]+ESI-MS: 143 [M+H]+

- 21 045146- 21 045146

Получение целевых соединенийObtaining target compounds

Пример 1.Example 1.

Пример 1.1 (общий метод)Example 1.1 (general method)

N-[(3S)-1-[6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбонил]пирролидин-3-ил]-N-метилциклобутанкарбоксамидN-[(3S)-1-[6-(tert-butylamino)pyridin-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]-N-methylcyclobutanecarboxamide

Смесь 16,0 мг (0,16 ммоль) циклобутанкарбоновой кислоты, 61,4 мг (0,18 ммоль) N-трет-бутил-5[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-аминдигидрохлорида (пример III), 59,0 мг (0,18 ммоль) TBTU, 0,04 мл (0,24 ммоль) ДИПЭА и 2 мл ДМФ перемешивают при КТ на протяжении 15 ч. Смесь фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/H₂O/NH₄OH).Mixture of 16.0 mg (0.16 mmol) cyclobutanecarboxylic acid, 61.4 mg (0.18 mmol) N-tert-butyl-5[(38)-3-(methylamino)pyrrolidine-1-carbonyl]pyridine-2 -amine dihydrochloride (Example III), 59.0 mg (0.18 mmol) TBTU, 0.04 ml (0.24 mmol) DIPEA and 2 ml DMF were stirred at RT for 15 hours. The mixture was filtered and purified by HPLC ( ACN/H ₂ O/NH ₄ OH).

C20H30N4O2 (M=358,5 г/моль)C20H30N4O2 (M=358.5 g/mol)

ESI-MS: 359 [М+Н]+ESI-MS: 359 [M+H]+

R (ВЭЖХ): 0,71 мин (метод А)R (HPLC): 0.71 min (method A)

Следующие соединения получают в соответствии с общей процедурой (пример 1.1), которая описа на выше:The following compounds are prepared according to the general procedure (Example 1.1) described above:

Прим. Note Исходные материалы Source materials Структура Structure Условия реакции Reaction conditions ESI-MS ESI-MS Время удерживания ВЭЖХ (метод) [мин] HPLC retention time (method) [min] 1.2 1.2 5^0 5^0 III III чХАУух ' н ' hHAUuh 'n' 395 [М+Н]⁺ 395 [M+N] ⁺ 0,71 (А) 0.71 (A) 1.3 1.3 III III ypVsd ypVsd 375 [М+Н]⁺ 375 [M+N] ⁺ 0,86 (В) 0.86(V) 1.4 1.4 ί Q ί Q III III ci о о__ удУстХ ci o o__ udUstKh ВЭЖХ (АЦН/Н₂О/ ТФК)HPLC (ACN/H ₂ O/TPA) 421 [М+Н]⁺ 421 [M+N] ⁺ 0,56 (Д) 0.56 (D) 1.5 1.5 т T III III 345 [М+Н]⁺ 345 [M+N] ⁺ 0,67 (А) 0.67(A) 1,6 1.6 1.1 1.1 VIII. 1 VIII. 1 333 [М+Н]⁺ 333 [M+N] ⁺ 0,60 (А) 0.60(A) 1.7 1.7 III III \ ⁰ О. /^Ν~^Ν уу/о-ХУ\ ⁰ O. / ^Ν ~ ^Ν уу/о-ХУ ВЭЖХ (АЦН/Н₂О/ ТФК)HPLC (ACN/H ₂ O/TPA) 453 [М+Н]⁺ 453 [M+N] ⁺ 0,55 (Д) 0.55 (D) 1.8 1.8 Ν А он Ν And he III III XVV-K. XVV-K. 370 [М+Н]⁺ 370 [M+N] ⁺ 0,67 (А) 0.67(A)

- 22 045146- 22 045146

1.9 1.9 1.1 1.1 VIII.2 VIII.2 ' Η ' Η ВЭЖХ (АЦН/Н₂О/ ΤΦΚ)HPLC (ACN/H ₂ O/ ΤΦΚ) 331 [М+Н]⁺ 331 [M+N] ⁺ 0,63 (А) 0.63 (A) 1.10 1.10 о O III III 375 [М+Н]⁺ 375 [M+N] ⁺ 0,83 (В) 0.83 (V) 1.11 1.11 -Λ -Λ III III ВЭЖХ (АЦН/Н₂О/ ΤΦΚ)HPLC (ACN/H ₂ O/ ΤΦΚ) 399 [М+Н]⁺ 399 [M+N] ⁺ 0,49 (Д) 0.49 (D) 1.12 1.12 ν* ν* III III ο °^_/^ην'^ν ο °^_/ ^ην ' ^ν 385 [М+Н]⁺ 385 [M+N] ⁺ 0,58 (Г) 0.58 (G) 1.13 1.13 I I IX. 1 IX. 1 2 4 2 4 355 [М+Н]⁺ 355 [M+N] ⁺ 0,73 (Г) 0.73 (G) 1.14 1.14 I I VIII.3 VIII.3 4¾^ 4¾^ КТ, 3 ч CT, 3 hours 345 [М+Н]⁺ 345 [M+N] ⁺ 0,84 (В) 0.84 (V) 1.15 1.15 ч ό h ό III III 375 [М+Н]⁺ 375 [M+N] ⁺ 0,84 (В) 0.84 (V) 1.16 1.16 0 0 III III 4//0-¾ 4//0-¾ 404 [М+Н]⁺ 404 [M+N] ⁺ 0,57 (Г) 0.57 (G)

Пример 2.Example 2.

Пример 2.1 (общий метод)Example 2.1 (general method)

N-метuл-N-[(3S)-1-{6-[(1-метuлциклобутuл)амино]пиридuн-3-карбонил}пuрролuдин-3-ил]циклопропанкарбоксамидN-methyl-N-[(3S)-1-{6-[(1-methylcyclobutyl)amino]pyridin-3-carbonyl}pyrrolidin-3-yl]cyclopropanecarboxamide

Смесь 50,0 мг (0,17 ммоль) N-[(3S)-1-(6-фторпuридин-3-карбонил)пuрролидин-3-uл]-Nметилциклопропанкарбоксамида (пример V), 29,2 мг (0,34 ммоль) 1-метилциклобутан-1-амина, 147 мкл (1,00 ммоль) ДИПЭА и 1 мл ДМСО перемешивают на протяжении ночи при температуре 120°С.Mixture of 50.0 mg (0.17 mmol) N-[(3S)-1-(6-fluoropyridine-3-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]-Nmethylcyclopropanecarboxamide (example V), 29.2 mg (0.34 mmol) 1-methylcyclobutan-1-amine, 147 μl (1.00 mmol) DIPEA and 1 ml DMSO were stirred overnight at 120°C.

Смесь разбавляют АЦН, фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/H₂O/NH₄OH).The mixture is diluted with ACN, filtered and purified by HPLC (ACN/H ₂ O/NH ₄ OH).

C₂₁H₃₀N₄O₂ (M=356,5 г/моль)C ₂₁ H ₃₀ N ₄ O ₂ (M = 356.5 g/mol)

ESI-MS: 357 [М+Н]+ESI-MS: 357 [M+H]+

R_t (ВЭЖХ): 0,88 мин (метод В)R _t (HPLC): 0.88 min (method B)

Следующие соединения получают в соответствии с общей процедурой (пример 2.1), которая описа на выше:The following compounds are prepared according to the general procedure (Example 2.1) described above:

Прим. Note Исходные материалы Source materials Структура Structure Условия реакции Reaction conditions ESIMS ESIMS Время удерживания ВЭЖХ (метод) [мин] Retention time HPLC (method) [min] 2.2 2.2 VII. 1 VII. 1 HCI ΝΗ. HCI ΝΗ. 4<Х/ЙГ 4<X/YG 130 °C; Растворитель: ΝΜΡ, ВЭЖХ (АЦН/Н₂О/ ТФК)130 °C; Solvent: ΝΜΡ, HPLC (ACN/H ₂ O/ TFA) 347 [М+Н]⁺ 347 [M+N] ⁺ 0,90 (В) 0.90(V) 2.3 2.3 V.1 V.1 й th н n После одной ночи дополнительного амина (2 экв.) и ДИПЭА (5 экв.), 120 °C на протяжении ночи After one night of additional amine (2 eq.) and DIPEA (5 eq.), 120 °C overnight 371 [М+Н]⁺ 371 [M+N] ⁺ 0,92 (В) 0.92(V)

- 23 045146- 23 045146

2.4 2.4 VII.2 VII.2 Q. CI-H Q. CI-H H H После двух ночей при температуре 120 °C дополнительного амина (2 экв.) и затем ДИПЭА (5 экв.), 140 °C на протяжении ночи After two nights at 120°C additional amine (2 eq) and then DIPEA (5 eq), 140°C overnight 371 [М+Н]⁺ 371 [M+N] ⁺ 0,93 (В) 0.93(V) 2.5 2.5 V.1 V.1 nh₂ 0 ”nh ₂ 0" QWr H QWr H После двух ночей при температуре 120 °C дополнительного амина (2 экв.) и затем ДИПЭА (5 экв.), 140 °C на протяжении ночи After two nights at 120°C additional amine (2 eq) and then DIPEA (5 eq), 140°C overnight 387 [М+Н]⁺ 387 [M+N] ⁺ 0,80 (В) 0.80(V) 2.6 2.6 V.1 V.1 4 NH. HCl 4 N.H. HCl H H 355 [М+Н]⁺ 355 [M+N] ⁺ 0,86 (В) 0.86(V)

Пример 3.Example 3.

Пример 3.1 (общий метод)Example 3.1 (general method)

N-[(3S)-1-(6-[(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)амино]пиридин-3-карбонил}пирролидин-3-ил]-NметилацетамидN-[(3S)-1-(6-[(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)amino]pyridin-3-carbonyl}pyrrolidin-3-yl]-Nmethylacetamide

Смесь 50,0 мг (0,19 ммоль) N-[(3S)-1-(6-фторпиридин-3-карбонил)пирролидин-3-ил]-Nметилацетамида (пример VII.1), 77,8 мг (0,75 ммоль) 3-амино-3-метилбутан-1-ола и 1 мл NMP перемешивают на протяжении ночи при температуре 130°С.Mixture of 50.0 mg (0.19 mmol) N-[(3S)-1-(6-fluoropyridin-3-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]-Nmethylacetamide (Example VII.1), 77.8 mg (0 .75 mmol) 3-amino-3-methylbutan-1-ol and 1 ml NMP were stirred overnight at 130°C.

После охлаждения реакционную смесь фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/H₂O/NH₄OH).After cooling, the reaction mixture is filtered and purified by HPLC (ACN/H ₂ O/NH ₄ OH).

C₁₈H₂₈N₄O₃ (M=348,4 г/моль)C ₁₈ H ₂₈ N ₄ O ₃ (M=348.4 g/mol)

ESI-MS: 349 [М+Н]+ESI-MS: 349 [M+H]+

Rt (ВЭЖХ): 0,56 мин (метод А)Rt (HPLC): 0.56 min (method A)

Следующие соединения получают в соответствии с общей процедурой (пример 3.1), которая описа на выше:The following compounds are prepared according to the general procedure (Example 3.1) described above:

Прим. Note Исходные материалы Source materials Структура Structure Условия реакции Reaction conditions ESI-MS ESI-MS Время удерживания ВЭЖХ (метод) [мин] HPLC retention time (method) [min] 3.2 3.2 VII. 1 VII. 1 м т m t н n ВЭЖХ (АЦН/Н₂О /ТФК)HPLC (ACN/ _H2O /TPA) 333 [М+Н] ⁺ 333 [M+N] ⁺ 0,65 (А) 0.65(A) 3.3 3.3 VII. 1 VII. 1 Q Q F 5 ⁰ нF 5 ⁰ n ВЭЖХ (АЦН/Н₂О /ТФК)HPLC (ACN/ _H2O /TPA) 413 [М+Н] ⁺ 413 [M+N] ⁺ 0,76 (А) 0.76(A) 3.4 3.4 VII. 1 VII. 1 ¹¹ 400 [М+Н] ⁺ 400 [M+N] ⁺ 0,58 (С) 0.58 (C)

Пример 4.Example 4.

Пример 4.1 (общий метод)Example 4.1 (general method)

N-[(3S)-1-[6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбонил]пирролидин-3-ил]-N-метилморфолин-4-карбоксамидN-[(3S)-1-[6-(tert-butylamino)pyridin-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]-N-methylmorpholine-4-carboxamide

- 24 045146 о- 24 045146 o

К смеси 30,0 мг (0,10 ммоль) N-трет-бутил-5-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1карбонил]пиридин-2-амингидрохлорида (пример III) и 66,0 мкл (0,38 ммоль) ДИПЭА в 1 мл ДМФ добавляют 22,0 мкл морфолин-4-карбонилхлорида, и смесь перемешивают при КТ на протяжении выходных. Реакционную смесь очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/Н₂О/КИ₄ОН).To a mixture of 30.0 mg (0.10 mmol) N-tert-butyl-5-[(3S)-3-(methylamino)pyrrolidine-1carbonyl]pyridine-2-amine hydrochloride (example III) and 66.0 μl (0 .38 mmol) DIPEA in 1 ml DMF add 22.0 µl morpholine-4-carbonyl chloride and the mixture is stirred at RT over the weekend. The reaction mixture is purified by HPLC (ACN/H ₂ O/KI ₄ OH).

C₂₀H₃₁N₅O₃ (M=389,5 г/моль)C ₂₀ H ₃₁ N ₅ O ₃ (M=389.5 g/mol)

ESI-MS: 390 [М+Н]+ESI-MS: 390 [M+H]+

R_t (ВЭЖХ): 0,6 мин (метод Г)R _t (HPLC): 0.6 min (method D)

Следующее соединение получают в соответствии с общей процедурой (пример 4.1), которая описана выше:The following compound is prepared according to the general procedure (Example 4.1) described above:

Пример 5.Example 5.

Пример 5.1 (общий метод)Example 5.1 (general method)

N-[(3S)-1-[6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбонил]пирролидин-3-ил]-N-метилацетамидN-[(3S)-1-[6-(tert-butylamino)pyridin-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]-N-methylacetamide

К смеси 2,20 г (11,4 ммоль) 6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример I), 2,4 г (13,6 ммоль) N-метил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]ацетамидгидрохлорида (пример VI) и 7,85 мл (45,4 ммоль) ДИПЭА в 20 мл ДМФ добавляют 3,83 г (11,9 ммоль) TBTU и реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении 10 мин. Растворитель частично удаляют в вакууме и оставшуюся смесь очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/Н₂ОЖН₄ОН).To a mixture of 2.20 g (11.4 mmol) 6-(tert-butylamino)pyridine-3-carboxylic acid (example I), 2.4 g (13.6 mmol) N-methyl-N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl]acetamide hydrochloride (Example VI) and 7.85 ml (45.4 mmol) DIPEA in 20 ml DMF add 3.83 g (11.9 mmol) TBTU and the reaction mixture is stirred at RT for 10 min . The solvent is partially removed in vacuo and the remaining mixture is purified by HPLC (ACN/H ₂ OZHN ₄ OH).

C17H26N4O2 (M=318,4 г/моль)C17H26N4O2 (M=318.4 g/mol)

ESI-MS: 319 [М+Н]+ESI-MS: 319 [M+H]+

R_t (ВЭЖХ): 0,64 мин (метод Б)R _t (HPLC): 0.64 min (method B)

Следующее соединение получают в соответствии с общей процедурой (пример 5.1), которая описана выше:The following compound is prepared according to the general procedure (Example 5.1) described above:

Прим. Note Исходные материалы Source materials Структура Structure ESI-MS ESI-MS Время удерживания ВЭЖХ (метод) [мин] HPLC retention time (method) [min] 5.2 5.2 I I IXX IXX ^н /-< ⁿ /-< 319 [М+Н]⁺ 319 [M+N] ⁺ 0,64 (Б) 0.64 (B)

Пример 6.Example 6.

Пример 6.1Example 6.1

3-[(3S)-1-[6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбонил]пирролидин-3-ил]-5-метил-1,3-оксазолидин-2он3-[(3S)-1-[6-(tert-butylamino)pyridin-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]-5-methyl-1,3-oxazolidin-2one

Смесь 80,0 мг (0,41 ммоль) 6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 1.1), 80,0Mixture of 80.0 mg (0.41 mmol) 6-(tert-butylamino)pyridine-3-carboxylic acid (example 1.1), 80.0

- 25 045146 мг (0,47 ммоль) 5-метил-3-[(3S)-пирролидин-3-ил]-1,3-оксазолидин-2-она (пример XII.1), 145 мг (0,45 ммоль) TBTU, 0,18 мл (1,03 ммоль) ДИПЭА и 3 мл ДМФ перемешивают при КТ на протяжении ночи.- 25 045146 mg (0.47 mmol) 5-methyl-3-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one (example XII.1), 145 mg (0.45 mmol) TBTU, 0.18 ml (1.03 mmol) DIPEA and 3 ml DMF were stirred at RT overnight.

Смесь наливают в 100 мл насыщ. водн. раствора NaHCO₃ и трижды экстрагируют с применением EtOAc.The mixture is poured into 100 ml of sat. aq. NaHCO ₃ solution and extracted three times using EtOAc.

Объединенный органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/H₂O/NH₄OH) и лиофилизируют до получения продукта.The combined organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and the solvent was removed in vacuo. The crude product is purified by HPLC (ACN/H ₂ O/NH ₄ OH) and lyophilized to obtain the product.

C₁₈H₂₆N₄O₃ (M=346,4 г/моль)C ₁₈ H ₂₆ N ₄ O ₃ (M=346.4 g/mol)

ESI-MS: 347 [М+Н]+ESI-MS: 347 [M+H]+

Rt (ВЭЖХ): 0,84 мин (метод В)Rt (HPLC): 0.84 min (method B)

Пример 7. 1-[6-(трет-Бутиламино)пиридин-3-карбонил]-3-метилпирролидин-3-карбонитрилExample 7 1-[6-(tert-Butylamino)pyridine-3-carbonyl]-3-methylpyrrolidine-3-carbonitrile

К смеси 9,71 мг (0,05 ммоль) 6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 1.1), 7,33 мг (0,05 ммоль) 3-метилпирролидин-3-карбонитрилгидрохлорида (пример XIV.A), 28,4 мкл (0,17 ммоль) ДИПЭА и 0,5 мл ДМФ добавляют 20,9 мг (0,06 ммоль) HATU, и реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Смесь фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/H₂O/NH₄OH) для полу чения энантиомерно чистого продукта.To a mixture of 9.71 mg (0.05 mmol) 6-(tert-butylamino)pyridine-3-carboxylic acid (example 1.1), 7.33 mg (0.05 mmol) 3-methylpyrrolidine-3-carbonitrile hydrochloride (example XIV .A), 28.4 μl (0.17 mmol) DIPEA and 0.5 ml DMF were added to 20.9 mg (0.06 mmol) HATU, and the reaction mixture was stirred at RT overnight. The mixture is filtered and purified by HPLC (ACN/H ₂ O/NH ₄ OH) to obtain an enantiomerically pure product.

C16H22N4O (M=286,4 г/моль)C16H22N4O (M=286.4 g/mol)

ESI-MS: 287 [М+Н]⁺ ESI-MS: 287 [M+H] ⁺

R_t (ВЭЖХ): 0,65 мин (метод Г)R _t (HPLC): 0.65 min (method D)

Пример 8. N-трет-Бутил-5 -[3-метил-3 -(пиридин-2-ил)азетидин-1 -карбонил] пиридин-2-аминExample 8. N-tert-Butyl-5-[3-methyl-3-(pyridin-2-yl)azetidine-1-carbonyl]pyridin-2-amine

К смеси 38,9 мг (0,10 ммоль) 6-(трет-бутиламино)пиридин-3-карбоновой кислоты (50%; пример 1.1) в 1 мл ДМФ добавляют 35,3 мг (110 мкмоль) TBTU и 43,0 мкл (250 мкмоль) ДИПЭА и смесь перемешивают при КТ. После перемешивания на протяжении 10 мин при КТ добавляют 17,8 мг (120 мкмоль) 2-(3метилазетидин-3-ил)пиридина (пример XVIII.1), и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи.To a mixture of 38.9 mg (0.10 mmol) of 6-(tert-butylamino)pyridine-3-carboxylic acid (50%; example 1.1) in 1 ml of DMF add 35.3 mg (110 μmol) TBTU and 43.0 µl (250 µmol) of DIPEA and the mixture was stirred at RT. After stirring for 10 minutes at RT, 17.8 mg (120 µmol) of 2-(3methylazetidin-3-yl)pyridine (Example XVIII.1) was added and the mixture was stirred at RT overnight.

Реакционную смесь очищают с помощью ВЭЖХ (АЦН/H₂O/NH₄OH) до получения продукта.The reaction mixture is purified by HPLC (ACN/H ₂ O/NH ₄ OH) to obtain the product.

C₁₉H₂₄N₄O (M=324,4 г/моль)C ₁₉ H ₂₄ N ₄ O (M=324.4 g/mol)

ESI-MS: 325 [М+Н]⁺ ESI-MS: 325 [M+H] ⁺

R_t (ВЭЖХ): 0,73 мин (метод 3)R _t (HPLC): 0.73 min (method 3)

Аналитические методы ВЭЖХAnalytical methods HPLC

Метод АMethod A

время (мин) time (min) Об. % воды (в т.н. 0,1 % ТФК) About. % water (in so-called 0.1% TPA) Об. % АЦН About. % ACN Скорость потока [мл/мин] Flow rate [ml/min] 0,00 0.00 97 97 3 3 2,2 2.2 0,20 0.20 97 97 3 3 2,2 2.2 1,20 1.20 0 0 100 100 2,2 2.2 1,25 1.25 0 0 100 100 з,о h,o 1,40 1.40 0 0 100 100 3,0 3.0

Аналитическая колонка: Sunfire (компания Waters) 2,5 мкм; 3,0x30 мм;Analytical column: Sunfire (Waters) 2.5 µm; 3.0x30mm;

температура колонки: 60°Сcolumn temperature: 60°C

Метод БMethod B

Аналитическая колонка: Stable Bond (компания Agilent) 1,8 мкм; 3,0x30 мм;Analytical column: Stable Bond (Agilent) 1.8 µm; 3.0x30mm;

температура колонки: 60°Сcolumn temperature: 60°C

Метод ВMethod B

- 26 045146- 26 045146

время (мин) time (min) Об. % воды (в т.н. 0,1 %NH₄OH)About. % water (in so-called 0.1%NH ₄ OH) Об. % АЦН About. % ACN Скорость потока [мл/мин] Flow rate [ml/min] 0,00 0.00 97 97 3 3 2,2 2.2 0,20 0.20 97 97 3 3 2,2 2.2 1,20 1.20 0 0 100 100 2,2 2.2 1,25 1.25 0 0 100 100 3 3 1,40 1.40 0 0 100 100 3 3

Аналитическая колонка: XBridge С18 (компания Waters) 2,5 мкм; 3,0x30 мм;Analytical column: XBridge C18 (Waters company) 2.5 µm; 3.0x30 mm;

температура колонки: 60°Сcolumn temperature: 60°C

Метод ГMethod D

Г радиент/Растворитель Время [мин] G radient/solvent Time [min] % раств. [Вода 0,1 % NH3] % sol. [Water 0.1% NH3] % раств. [Ацетонитрил] % sol. [Acetonitrile] Скорость потока [мл/мин] Flow rate [ml/min] Темп. [°C] Pace. [°C] 0,0 0.0 95,0 95.0 5,0 5.0 1,5 1.5 60,0 60.0 1,3 1.3 о,о oh oh 100,0 100.0 1,5 1.5 60,0 60.0 1,5 1.5 о,о oh oh 100,0 100.0 1,5 1.5 60,0 60.0 1,6 1.6 95,0 95.0 5,0 5.0 1,5 1.5 60,0 60.0

Препаративная колонка: XBridge (компания Waters) С18_3,0х30 мм_2,5 мкмPreparative column: XBridge (Waters company) C18_3.0x30 mm_2.5 µm

Метод Д ________________________________________________Method D ________________________________________________

Г радиент/Растворитель Время [мин] G radient/solvent Time [min] % раств. [Вода 0,1 % ТФК (об/об)] % sol. [Water 0.1% TPA (v/v)] % раств. [Ацетонитрил 0,08 % ТФК (об/об)] % sol. [Acetonitrile 0.08% TFA (v/v)] Скорость потока [мл/мин] Flow rate [ml/min] Темп. [°C] Pace. [°C] 0,0 0.0 95,0 95.0 5,0 5.0 1,5 1.5 60,0 60.0 1,3 1.3 о,о oh oh 100,0 100.0 1,5 1.5 60,0 60.0 1,5 1.5 о,о oh oh 100,0 100.0 1,5 1.5 60,0 60.0 1,6 1.6 95,0 95.0 5,0 5.0 1,5 1.5 60,0 60.0

Препаративная колонка: Sunfire (компания Waters) С18_3,0х30 мм_2,5 мкм Метод ЕPreparative column: Sunfire (Waters company) C18_3.0x30 mm_2.5 µm Method E

Г радиент/Растворитель Время [мин] G radient/solvent Time [min] % раств. [Вода 0,1 % FA (об/об)] % sol. [Water 0.1% FA (v/v)] % раств. [Ацетонитрил] % sol. [Acetonitrile] Скорость потока [мл/мин] Flow rate [ml/min] Темп. [°C] Pace. [°C] 0,0 0.0 97,0 97.0 з,о h,o 2,2 2.2 60,0 60.0 0,2 0.2 97,0 97.0 з,о h,o 2,2 2.2 60,0 60.0 1,2 1.2 о,о oh oh 100,0 100.0 2,2 2.2 60,0 60.0 1,25 1.25 о,о oh oh 100,0 100.0 з,о h,o 60,0 60.0 1,4 1.4 о,о oh oh 100,0 100.0 3,0 3.0 60,0 60.0

Sunfire C18_3,0x30 мм_2,5 мкм (компания Waters)Sunfire C18_3.0x30 mm_2.5 microns (Waters company)

Метод ЖMethod G

Г радиент/Растворитель Время [мин] G radient/solvent Time [min] % раств. [скСО2] % sol. [skCO2] % раств. [IPA 20 мМ NH3] % sol. [IPA 20 mM NH3] Скорость потока [мл/мин] Flow rate [ml/min] Темп. [°C] Pace. [°C] Обратное давление [фунтов на кв. дюйм] Back pressure [psi] inch] о,о oh oh 95,0 95.0 5,0 5.0 4,0 4.0 40,0 40.0 2175,0 2175.0 10,0 10.0 95,0 95.0 5,0 5.0 4,0 4.0 40,0 40.0 2175,0 2175.0

CHIRAL ART® Cellulose SC_4,6x250 мм_5 мкм (компания YMC) Метод ЗCHIRAL ART® Cellulose SC_4.6x250 mm_5 µm (YMC company) Method 3

Градиент/Растворитель Время [мин] Gradient/Solvent Time [min] % раств. [вода 0,1 % NH3] % sol. [water 0.1% NH3] % раств. [Ацетонитрил] % sol. [Acetonitrile] Скорость потока [мл/мин] Flow rate [ml/min] Темп. [°C] Pace. [°C] 0,0 0.0 95,0 95.0 5,0 5.0 1,5 1.5 60,0 60.0 1,3 1.3 0,0 0.0 100,0 100.0 1,5 1.5 60,0 60.0 1,5 1.5 о,о oh oh 100,0 100.0 1,5 1.5 60,0 60.0 1,6 1.6 95,0 95.0 5,0 5.0 1,5 1.5 60,0 60.0

XBridge C18_3,0x30 мм_2,5 мкм (компания Waters)XBridge C18_3.0x30 mm_2.5 µm (Waters company)

Описание биологических свойствDescription of biological properties

Ферментативный метод анализа ванина-1:Enzymatic method for analyzing vanin-1:

Исследуемые соединения растворяют в 100 % ДМСО при концентрации, которая составляет 10 мМ, и на первой стадии разбавляют в ДМСО до концентрации, составляющей 5 мМ, после чего проводят стадии серийного разбавления в 100 % ДМСО. Коэффициент разбавления и количество стадий разбавленияThe test compounds are dissolved in 100% DMSO at a concentration of 10 mM, and in the first step are diluted in DMSO to a concentration of 5 mM, followed by serial dilution steps in 100% DMSO. Dilution factor and number of dilution steps

- 27 045146 может меняться в зависимости от потребностей. Обычно получают 8 разных концентраций с помощью разведений в соотношении 1:5, дальнейшие промежуточные разбавления веществ осуществляют с применением буфера для анализа, в результате чего конечная концентрация ДМСО для проведения анализа составляет 1 %.- 27 045146 may vary depending on needs. Typically, 8 different concentrations are prepared using 1:5 dilutions, with further intermediate dilutions using assay buffer, resulting in a final assay concentration of DMSO of 1%.

0,1 нМ ванина-1 с меткой FLAG (AA 22-493, T26I, полученный внутри компании) и исследуемые соединения инкубируют при комнатной температуре на протяжении 20 мин в буфере для анализа (1 мМ ДТТ, 0,0025 % Brij-35, 50 мМ HEPES, pH 7,5). В буфер для анализа добавляют D-пантетин (компания Sigma, Cat# P2125-5G) (конечная концентрация 3 мкм) и инкубируют на протяжении дополнительных 30 мин при комнатной температуре. Общий объем анализируемых образцов обычно составляет 40 мкл, но может меняться в зависимости от потребностей. Реакцию останавливают посредством добавления к реакционной смеси равнообъемного останавливающего раствора для достижения 100 нМ концентрации HD-пантотеновой кислоты (в качестве внутреннего стандарта) и 1% ТФК. Планшеты для анализа центрифугируют на протяжении 2 мин, и образование пантотеновой кислоты определяют с помощью массспектрометрии RapidFire (подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты и 0,01 % трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза Б: 47,5% ацетонитрила, 47,5% метанола, 0,1% муравьиной кислоты и 0,01% трифторуксусной кислоты в воде), с использованием картриджа С18, 12 мкл (Agilent Cat #G9205A).0.1 nM FLAG-tagged vanin-1 (AA 22-493, T26I, obtained in-house) and test compounds were incubated at room temperature for 20 min in assay buffer (1 mM DTT, 0.0025% Brij-35, 50 mM HEPES, pH 7.5). D-pantethine (Sigma, Cat# P2125-5G) (final concentration 3 µM) was added to the assay buffer and incubated for an additional 30 min at room temperature. The total volume of samples analyzed is usually 40 µl, but can vary depending on needs. The reaction is stopped by adding an equal volume stopping solution to the reaction mixture to achieve a 100 nM concentration of HD-pantothenic acid (as internal standard) and 1% TFA. Assay plates are centrifuged for 2 min and pantothenic acid formation is determined using RapidFire mass spectrometry (mobile phase A: 0.1% formic acid and 0.01% trifluoroacetic acid in water; mobile phase B: 47.5% acetonitrile, 47 .5% methanol, 0.1% formic acid and 0.01% trifluoroacetic acid in water), using a C18, 12 µl cartridge (Agilent Cat #G9205A).

Значения, приведенные в табл. I, получены в результате измерений одного или нескольких образцов. В случае многократных измерений приводятся средние геометрические значения.The values given in table. I are obtained as a result of measurements of one or more samples. In case of multiple measurements, geometric mean values are given.

Анализ цельной крови человека:Human whole blood analysis:

Пантетеиназа (ванин) превращает пантетеин в пантотеновую кислоту и цистеамин. Соответственно, в описанном протоколе активность ванина количественно определяется образованием пантотеновой кислоты после добавления пантетеина с использованием пантетина. Анализ может применяться для определения ингибиторов ванина. Исходные растворы соединений растворяли в ДМСО в концентрации 10 мМ. Последующие разбавления выполняют в среде RPMI 1640 (компания Gibco, #А-10491-01), при этом конечные концентрации анализа составляют 0,032 нМ - 500 нМ.Pantetheinase (vanine) converts panthetheine into pantothenic acid and cysteamine. Accordingly, in the described protocol, vanine activity is quantified by the formation of pantothenic acid after the addition of pantethine using pantethine. The assay can be used to determine vanine inhibitors. Stock solutions of compounds were dissolved in DMSO at a concentration of 10 mM. Subsequent dilutions are performed in RPMI 1640 medium (Gibco, #A-10491-01), with final assay concentrations ranging from 0.032 nM to 500 nM.

Кровь человека набирается в пакет для крови (1% гепарина, 50 МЕ/мл). Кровь распределяется аликвотами по 290 мкл в полости 96-луночных планшетов с глубокими лунками и смешивается с 10 мкл раствора соединения или носителя (30 с со скоростью 1400 об/мин на аппарате для встряхивания). Затем следует уравновешивание при комнатной температуре, со скоростью 250 об/мин и на протяжении 30 мин. Анализ начинается с добавления в каждую лунку 10 мкл раствора субстрата (20 мкм пантетина в 1 мМ ДТТ, 0,0025 % Brij-35, 50 мМ HEPES, pH 7,5), за исключением некоторых контрольных лунок, в которые вводят только 10 мл субстратного буфера (1 мМ ДТТ, 0,0025% Brij-35, 50 мМ HEPES, pH 7,5). Образцы хорошо встряхивают (30 с, 1400 об/мин), и дают возможность реакции протекать при комнатной температуре, 250 об/мин, и на протяжении 5 мин. Реакцию останавливают с помощью добавления в избытке средства ингибирования ванина (BI-1 общей конц. 10 мкм). Центрифугирование планшета осуществляют при температуре 4°С, 665 G на протяжении 10 мин. Затем образцы плазмы крови (100 мкл) переносят в другой 96-луночный планшет с глубокими лунками, где происходит осаждение белков (5 мин на льду) в результате добавления 100 мкл ледяного раствора для осаждения (1 мкм меченой пантотено вой кислоты (ди-в-аланин-13С6,15Х2 кальциевая соль, Sigma, #705837) в ацетонитриле). После этого планшет центрифугируют (4°С, 3220 G, 10 мин) и супернатанты (50 мкл) собирают в другой 96луночный планшет с глубокими лунками и смешивают (10 сек, 1400 об/мин) с добавлением 150 мкл ледяной муравьиной кислоты (0,1%, компания Carl Roth GmbH+Co.KG, #СР03,1). Образование пантотеновой кислоты определяют с помощью масс-спектрометрии RapidFire. TripleQuad 6500+ (компания ABSciex, Германия) оснащен системой LC-1290, автоматическим дозатором RapidFire (компания Agilent, Германия) и картриджем С18 типа С, 12 мкл (Agilent Cat #G9526-80000). Подвижная фаза А при этом состоит из 0,09% муравьиной кислоты и 0,01% трифторуксусной кислоты в воде, и подвижная фаза Б состоит из 0,09% муравьиной кислоты ле/метаноле/воде=47,5/47,5/5.The person's blood is drawn into a blood bag (1% heparin, 50 IU/ml). Blood is aliquoted into 290 μL aliquots into the cavity of 96-well deep well plates and mixed with 10 μL of compound or vehicle solution (30 s at 1400 rpm on a shaker). This is followed by equilibration at room temperature, at a speed of 250 rpm for 30 minutes. The assay begins by adding 10 μl of substrate solution (20 μ m pantethine in 1 mM DTT, 0.0025% Brij-35, 50 mM HEPES, pH 7.5) to each well, with the exception of some control wells, which only receive 10 ml substrate buffer (1 mM DTT, 0.0025% Brij-35, 50 mM HEPES, pH 7.5). The samples are shaken well (30 s, 1400 rpm), and the reaction is allowed to proceed at room temperature, 250 rpm, for 5 min. The reaction is stopped by adding an excess of vanine inhibitor (BI-1 total concentration 10 µM). Centrifugation of the tablet is carried out at a temperature of 4°C, 665 G for 10 minutes. Blood plasma samples (100 µl) are then transferred to another 96-well deep well plate, where proteins are precipitated (5 min on ice) by adding 100 µl of ice-cold precipitation solution (1 µm labeled pantothenic acid (di-v- alanine-13C6,15X2 calcium salt, Sigma, #705837) in acetonitrile). After this, the plate is centrifuged (4°C, 3220 G, 10 min) and the supernatants (50 μl) are collected in another 96-well plate with deep wells and mixed (10 sec, 1400 rpm) with the addition of 150 μl of glacial formic acid (0. 1%, Carl Roth GmbH+Co.KG, #CP03,1). The formation of pantothenic acid was determined using RapidFire mass spectrometry. TripleQuad 6500+ (ABSciex, Germany) is equipped with an LC-1290 system, a RapidFire automatic dispenser (Agilent, Germany) and a C18 type C cartridge, 12 µl (Agilent Cat #G9526-80000). Mobile phase A consists of 0.09% formic acid and 0.01% trifluoroacetic acid in water, and mobile phase B consists of 0.09% formic acid le/methanol/water=47.5/47.5/5 .

Синтез средства ингибирования BI-1:Synthesis of BI-1 inhibitory agent:

и 0,01% трифторуксусной кислоты в ацетонитри-and 0.01% trifluoroacetic acid in acetonitrile

1) NaBH₄/ СеС1₃*7Н₂01) NaBH ₄ / CeC1 ₃ * 7H ₂ 0

2) SOCI₂ 2) SOCI ₂

3) RuCI3, NalO₄ 3) RuCI3, _NalO4

Н нN n

BI-1BI-1

К 70 мл МеОН добавляют 5,40 г (28,8 ммоль) кетона 1 (синтез описан в Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6856) и 12,9 г (34,6 ммоль) CeCl₃-7 Н₂О. Реакционную смесь охлаждают до температуры -15°С, затемTo 70 ml of MeOH add 5.40 g (28.8 mmol) of ketone 1 (the synthesis is described in Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6856) and 12.9 g (34.6 mmol) CeCl ₃ -7 H ₂ O. The reaction mixture is cooled to a temperature of -15°C, then

- 28 045146 порциями добавляют 2,18 г (57,7 ммоль) NaBH₄. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 3 ч при температуре 0°С. Реакцию останавливают с помощью добавления насыщенного водн. раствора- 28 045146 add 2.18 g (57.7 mmol) NaBH ₄ in portions. The reaction mixture is stirred for 3 hours at 0°C. The reaction is stopped by adding saturated aq. solution

NH₄Cl и экстрагируют с применением EtOAc. Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют в вакууме.NH ₄ Cl and extracted using EtOAc. The organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent is removed in vacuo.

Перемешанный раствор 6,29 г (52,8 ммоль) тионилхлорида в 50 мл ацетонитрила охлаждают до температуры -50°С, и раствор 4 г (21,1 ммоль) упомянутого выше продукта в АЦН добавляют по каплям. Затем, когда добавление будет завершено, одной порцией добавляют 258 мг (2,11 ммоль) DMAP. Смесь перемешивают на протяжении 15 мин, поддерживая при этом температуру ниже -40°С, и затем добавляют 8,36 г (106 ммоль) сухого пиридина, поддерживая при этом внешнюю температуру на уровне -40°С. Перемешивание продолжают на протяжении 1 ч. Добавляют EtOAc, перемешивают на протяжении 5 мин, появляется суспензия (соль пиридина), которую фильтруют и промывают с применением EtOAc. К фильтрату медленно добавляют 12 мл насыщенного раствора Na2HPO4. Полученный раствор перемешивают на протяжении 40 мин. Два слоя разделяют. Органический слой промывают 10 мл 1 М водного NaHSO₄, сушат над Na₂SO₄, и упаривают при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 8% EtOAc в гексане).A stirred solution of 6.29 g (52.8 mmol) of thionyl chloride in 50 ml of acetonitrile is cooled to -50° C. and a solution of 4 g (21.1 mmol) of the above product in ACN is added dropwise. Then, when the addition is complete, 258 mg (2.11 mmol) of DMAP is added in one portion. The mixture was stirred for 15 minutes while maintaining the temperature below -40°C, and then 8.36 g (106 mmol) of dry pyridine was added while maintaining the external temperature at -40°C. Stirring is continued for 1 hour. EtOAc is added, stirred for 5 minutes, a suspension (pyridine salt) appears, which is filtered and washed with EtOAc. 12 ml of saturated Na2HPO4 solution was slowly added to the filtrate. The resulting solution is stirred for 40 minutes. The two layers are separated. The organic layer was washed with 10 ml of 1 M aqueous NaHSO ₄ , dried over Na ₂ SO ₄ , and evaporated under reduced pressure. The crude compound is purified by column chromatography (silica gel, 8% EtOAc in hexane).

C₉H₁₇NO₄S (M=235,3 г/моль)C ₉ H ₁₇ NO ₄ S (M=235.3 g/mol)

ESI-MS: 258 [M+Na]+ESI-MS: 258 [M+Na]+

Rf (TCX, силикагель) 0,4 (РЕ/EtOAc 3/1)Rf (TCX, silica gel) 0.4 (PE/EtOAc 3/1)

К раствору 1,00 г (0,004 моль) описанного выше продукта в 10 000 мл EtOAc добавляют 1,36 г (0,006 моль) NaIO₄ в 10 мл Н₂О. Затем добавляют 44 мг (0,2 ммоль) RuCl₃ и смесь перемешивают при температуре от 0 до 15°С на протяжении 12 ч. Смесь гасят H2O (20 мл) и экстрагируют с применением EtOAc. Затем органическую фазу промывают соляным раствором (20 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают до сухого состояния. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, РЕ/EtOAc=10:1 - 3:1).To a solution of 1.00 g (0.004 mol) of the product described above in 10,000 ml EtOAc add 1.36 g (0.006 mol) NaIO ₄ in 10 ml H ₂ O. Then add 44 mg (0.2 mmol) RuCl ₃ and the mixture stir at 0 to 15°C for 12 hours. The mixture is quenched with H2O (20 ml) and extracted with EtOAc. The organic phase is then washed with brine (20 ml), dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness. The residue is purified by column chromatography (silica gel, PE/EtOAc=10:1 - 3:1).

C9H17NO5S (M=251,3 г/моль)C9H17NO5S (M=251.3 g/mol)

ESI-MS: 252 [М+Н]⁺ ESI-MS: 252 [M+H] ⁺

Rf (TCX, силикагель) 0,55 (РЕ/EtOAc 3/1)Rf (TCX, silica gel) 0.55 (PE/EtOAc 3/1)

4,00 г (14,3 ммоль) метил 5-гидрокси-6-йодпиридин-3-карбоксилата добавляют к 40 мл ДМФ. К этому добавляют 602 мг (15,1 ммоль) гидрида натрия. После выделения газа, добавляют 5,40 г (21,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре 75°С на протяжении 1,5 ч. После охлаждения до КТ, реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой. Органические вещества сушат, фильтруют, и упаривают.4.00 g (14.3 mmol) methyl 5-hydroxy-6-iodopyridine-3-carboxylate was added to 40 ml DMF. To this add 602 mg (15.1 mmol) of sodium hydride. After gas evolution, 5.40 g (21.5 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 75° C. for 1.5 hours. After cooling to RT, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water. Organic substances are dried, filtered, and evaporated.

Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0 -5 % МеОН/CH₂Cl₂).The residue is purified by column chromatography (silica gel, 0-5% MeOH/CH ₂ Cl ₂ ).

C₁₆H₂₃IN₂O₅ (M=450,3 г/моль)C ₁₆ H ₂₃ IN ₂ O ₅ (M=450.3 g/mol)

ESI-MS: 451 [М+Н]⁺ ESI-MS: 451 [M+H] ⁺

5,00 г (11,1 ммоль) упомянутого выше продукта добавляют к 50 мл МеОН и 10 мл CH2Cl2. К этому добавляют 50 мл 4 М HCl в диоксане. По истечении 3 ч летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток применяют без последующей очистки.5.00 g (11.1 mmol) of the above product was added to 50 ml MeOH and 10 ml CH2Cl2. To this add 50 ml of 4 M HCl in dioxane. After 3 hours, the volatile components are removed in vacuo and the residue is used without further purification.

3,28 г (9,37 ммоль) упомянутого выше продукта, 105 мг (0,47 ммоль) Pd(OAc)₂, 0,33 г (0,56 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (0,33 г; 0,56 ммоль; 6,00 мол. %) и 9,16 г (28,1 ммоль) карбоната цезия добавляют к 100 мл диоксана, и смесь тщательно дегазируют. Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в атмосфере аргона на протяжении 4 ч. Твердые вещества фильтруют через слой Celite® и упаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-5% МеОН/CH₂Cl₂).3.28 g (9.37 mmol) of the above product, 105 mg (0.47 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0.33 g (0.56 mmol), 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino)xanthene (0.33 g; 0.56 mmol; 6.00 mol %) and 9.16 g (28.1 mmol) cesium carbonate are added to 100 ml of dioxane and the mixture is thoroughly degassed. The reaction mixture is stirred at 90°C under argon for 4 hours. The solids are filtered through a pad of Celite® and evaporated. The residue is purified by column chromatography (silica gel, 0-5% MeOH/CH ₂ Cl ₂ ).

1,50 г (6,75 ммоль) упомянутого выше продукта добавляют к 5 мл МеОН и 70 мл воды. К этому добавляют 323 мг (13,5 ммоль) LiOH, и реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С на протяжении 1 ч. Реакционную смесь фильтруют, и МеОН удаляют в вакууме. Водный слой нейтрализуют с помощью 1 М HCl. Твердые вещества фильтруют и дают высохнуть, а затем применяют без последующей очистки.1.50 g (6.75 mmol) of the above product was added to 5 ml MeOH and 70 ml water. To this was added 323 mg (13.5 mmol) of LiOH and the reaction mixture was stirred at 50° C. for 1 hour. The reaction mixture was filtered and the MeOH was removed in vacuo. The aqueous layer is neutralized with 1 M HCl. The solids are filtered and allowed to dry and then used without further purification.

CioHi₂N₂03 (M=208,2 г/моль)CioHi ₂ N ₂ 03 (M=208.2 g/mol)

ESI-MS: 209 [М+Н]⁺ ESI-MS: 209 [M+H] ⁺

R_t (ВЭЖХ): 0,60 мин (метод А)R _t (HPLC): 0.60 min (method A)

915 мг (4,39 ммоль) упомянутого выше продукта растворяют в 20 мл ДМФ. К этому добавляют 0,86 г (4,83 ммоль) промежуточного соединения XVI и 1,84 мл (13,2 ммоль) ТЭА), а затем 1,84 г (4,83 ммоль) HATU. Реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении 16 ч.915 mg (4.39 mmol) of the above product are dissolved in 20 ml of DMF. To this are added 0.86 g (4.83 mmol) of intermediate XVI and 1.84 ml (13.2 mmol) TEA) followed by 1.84 g (4.83 mmol) HATU. The reaction mixture was stirred at RT for 16 hours.

Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (картридж Biotage KP-Nh, 0-10 % MeOH/EtOAc).Volatile components are removed in vacuo and the residue is purified using column chromatography (Biotage KP-Nh cartridge, 0-10% MeOH/EtOAc).

C17H₂₄N₄O3 (M=332,4 г/моль)C17H ₂₄ N ₄ O3 (M=332.4 g/mol)

ESI-MS: 333 [М+Н]⁺ ESI-MS: 333 [M+H] ⁺

R_t (ВЭЖХ): 0,63 мин (метод А)R _t (HPLC): 0.63 min (method A)

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующих более подробных примеров, которые иллюстрируют, в качестве примера, принципы изобретения.Other features and advantages of the present invention will become apparent from the following more detailed examples, which illustrate, by way of example, the principles of the invention.

- 29 045146- 29 045146

Таблица I. Биологические свойств типичных представителей настоящего изобретенияTable I. Biological properties of typical representatives of the present invention

Прим. Note Структура Structure VNN 1, ик₅₀(нМ)VNN 1, IR ₅₀ (nM) HWB, ик₅₀(нМ)HWB, IR ₅₀ (nM) 1.1 1.1 о O 0.2 0.2 4.3 4.3 1.2 1.2 0.2 0.2 3.6 3.6 1.3 1.3 О ABOUT 0.3 0.3 2.7 2.7 1.4 1.4 Cl о о Cl o o 0.3 0.3 25.2 25.2 1.5 1.5 0.3 0.3 4.2 4.2 1.6 1.6 О ABOUT 0.3 0.3 4.0 4.0

-30045146-30045146

1.7 1.7 \ О c> .ⁿ~_n дд/о-ЭУ ' Η\ About c> . ⁿ ~ _n dd/o-EU ' Η 0.3 0.3 5.0 5.0 1.8 1.8 0 0 0.3 0.3 5.8 5.8 1.9 1.9 0.4 0.4 3.1 3.1 1.10 1.10 о ухЛЯ⁰ oh wow ⁰ 0.4 0.4 1.11 1.11 _Λχ/·Α° _Λ χ/·Α° 0.4 0.4 7.5 7.5 1.12 1.12 о о hn._n ддУсУ^o o hn. _n ddUsU^ 0.4 0.4 9.7 9.7 1.13 1.13 ГД о Ν / GD o Ν / 0.4 0.4 12.6 12.6

- 31 045146- 31 045146

1.14 1.14 0.8 0.8 12.5 12.5 1.15 1.15 о yX/UA about yX/UA 1.0 1.0 1.16 1.16 4//0--¾ 4//0--¾ 1.3 1.3 2.1 2.1 лл>^м ll> ^m 0.3 0.3 4.6 4.6 2.2 2.2 о χχ/Υΰ ''ν — 1 ^Η / ^ο=\o χχ/Υΰ ''ν - 1 ^Η / ^ο= \ 0.4 0.4 7.7 7.7 2.3 2.3 Ο ο Ο ο 0.7 0.7

- 32 045146- 32 045146

2.4 2.4 0 о Qx/o-b Η 0 o Qx/o-b Η 1.7 1.7 2.5 2.5 Η Η 7.3 7.3 2.6 2.6 Η Η 0.4 0.4 9.2 9.2 3.1 3.1 ° ο ΗΟ^^-Ν^Ν^ Η ° o ΗΟ^^-Ν^Ν^ Η 0.2 0.2 1.6 1.6 3.2 3.2 ο<χΛ>> Η ο<χΛ>> Η 0.2 0.2 3.1 3.1 3.3 3.3 'Пю^'О-Г Η 'Pyu^'O-G Η 0.4 0.4 8.7 8.7 3.4 3.4 2.1 2.1

--

Claims

*Enantiomerically pure compound.

The absolute configuration is not defined.

CLAIM

1. Compound of formula I

in which n means 1 or 2;

R ¹ , R ² and R ³ are independently selected from the group consisting of C _1-4 -alkyl, optionally substituted by hydroxy, CH 3 -O-, CH ₃ -SO ₂ -, phenyl-CH ₂ -, optionally substituted via 1-3 halogen atoms, and 5-6 membered heteroaryl-C _1-2 -alkyl-; or

R ² and R ³ together form a 3-6 membered carbocycle or a 4-6 membered heterocyclyl containing one heteroatom selected from the group consisting of N and O; or

R ¹ , R ² and R ³ together can form either a bicyclic 5-8 membered carbocycle or a bicyclic 6-8 membered heterocyclyl containing one heteroatom selected from the group consisting of N and O;

- 34 045146 wherein in the definition of R ¹ , R ² and R ³ the mentioned alkyl, carbocycle, heteroaryl and heterocyclyl are optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms;

R ⁴ is R ⁴ '1R ⁴ ' ² N-, 5-6 membered heteroaryl, NC- or 5-6 membered heterocyclyl; or

R ⁴ means a group of the formula R ⁴ ^a or R ⁴ ' ^b

Where

X is CH ₂ , -NR ^X or O;

wherein R ^X means H or C _1-3 -alkyl;

R ⁴ ^a and R ⁴ ' ^b are, independently of each other, optionally substituted with methyl;

R ⁴ ' ¹ is selected from the group consisting of C1-4-alkyl-CO-, optionally substituted by 1-3 fluorine atoms, C3-4-cycloalkyl or C1-2-alkoxy, C3-5-cycloalkyl-CO-, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ¹ and R ⁴ ' ¹ ' ² , 4-6 membered heterocyclyl-CO-, substituted by R ⁴ ¹ ³ and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ , 4-6 membered heterocyclyl-CH2- CO-, 5-6 membered heteroaryl-CO-, optionally substituted by 1 halogen atom, H ₃ C-O- or 1-2 methyl groups, phenyl-CO-, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ⁵ and R ⁴ ' ¹ ' ⁶ , (C _1-3 alkyl)(C _1-3 -alkyl)N-CO- and 5-6-membered heteroaryl; and

R ⁴ ' ¹ ' ¹ , R ⁴ ' ¹ ' ² are independently selected from the group consisting of H, -CH ₃ , F, CF ₃ and -CN;

R ⁴ ' ¹ ' ³ , R ⁴ ' ¹ ' ⁴ are independently selected from the group consisting of H, -CH ₃ , F, CF ₃ and -CN;

R ⁴ ' ¹ ' ⁵ , R ⁴ ' ¹ ' ⁶ are independently selected from the group consisting of H, -CH ₃ , F, CF ₃ and -CN;

R ⁴ ' ² is selected from the group consisting of H, C _1-4 -alkyl, C _3-4 -cycloalkyl, C _3-4 -cycloalkyl-C _1-2 alkyl- and phenyl-C _1-2 -alkyl-;

wherein in the definition of R ⁴ ' ² the mentioned alkyl, cycloalkyl and phenyl are optionally substituted by 1-3 fluorine atoms or one C _1-2 -alkyl-O-;

R ⁵ means H or C _1-2 -alkyl; or

R ⁴ and R ⁵ together form a 4-6 membered heterocyclyl containing 1 heteroatom selected from the group consisting of N and O;

where said heteroaryl and heterocyclyl, unless otherwise indicated, contain one or more heteroatoms selected from N, O or S(O) _r , where r=0, 1 or 2;

or a pharmaceutically acceptable salt thereof

2' A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof at pi, in which n is 1'

3' A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof at pi, in which n is 2'

4' A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one of pp-3, in which R ¹ means methyl'

5' A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one of pp-4, in which R ² means methyl'

6' A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one of paragraph 5, in which R ³ is C _1-3 alkyl, optionally substituted by hydroxy'

7' A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one of pp-4, in which R ² and R ³ together form a 4-6 membered carbocycle or a 6-membered heterocyclyl containing one oxygen atom'

8' The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one of PP-7, wherein R ⁴ is selected from the group consisting of R ⁴ '1R ⁴ ' ² N-, pyridinyl and NC-; or

R ⁴ means a group of the formula R ⁴ ' ^a or R ⁴ ' ^b

Where

X is CH ₂ or O;

R ⁴ ' ^a and R ⁴ ' ^b are independently of each other optionally substituted with methyl,

R ⁴ ' ¹ is selected from the group consisting of C1-2-alkyl-CO-, C3-4-cycloalkyl-CO-, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ¹ and R ⁴ ' ¹ ' ² , 5-6 membered heterocyclyl -CO- substituted by R ⁴ ' ¹ ' ³ and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ , 6-membered heterocyclyl-CH2-CO-, 5-membered heteroaryl-CO-, optionally substituted by 1-3 halogen atoms, phenyl-CO -, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ⁵ and R ⁴ ' ¹ ' ⁶ , and 6-membered heteroaryl; and

- 35 045146

R ⁴ ' ¹ ' ⁵ , R ⁴ · ¹ · ⁶ are independently selected from the group consisting of H, -CH3, F, CF ₃ and -CN;

R ⁴ ' ² means methyl.

9· A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one of paragraph 8, in which R ⁵ is H or methyl.

10· A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to pL, in which n is 1 or 2;

R ¹ means methyl;

R ² means methyl;

R ³ is C _1-3 alkyl, optionally substituted with hydroxyl; or

R ² and R ³ together form a 4-6-membered carbocycle or a 6-membered heterocyclyl containing one oxygen atom;

R ⁴ is selected from the group consisting of R ⁴ ' ¹ R ⁴ ' ² N-, pyridinyl and NC-; or

R ⁴ means a group of the formula R ⁴ · ^a or R ⁴ '^b;

Where

X is CH ₂ or O;

R ⁴ ^a and R ⁴ ' ^b are independently of each other optionally substituted with methyl,

R ⁴ ' ¹ is selected from the group consisting of C1-4-alkyl-CO-, C3-5-cycloalkyl-CO-, substituted by R ⁴ ' ¹ ' ¹ and R ⁴ ' ¹ ' ² , 4-6 membered heterocyclyl -CO- substituted by R ⁴ ¹ ³ and R ⁴ ' ¹ ' ⁴ , 6-membered heterocyclyl-CH2-CO-, 5-6-membered heteroaryl-CO-, optionally substituted by 1-3 halogen atoms, phenyl -CO- substituted by R ⁴ ' ¹ ' ⁵ and R ⁴ ' ¹ ' ⁶ , and a 6-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms; and

R ⁴ ' ¹ ' ¹ , R ⁴ ' ¹ ' ² are independently selected from the group consisting of H, F and -CN;

R ⁴ ' ¹ ' ³ , R ⁴ ' ¹ ' ⁴ are independently selected from the group consisting of H, -CH3 and CF3;

R ⁴ ' ¹ ' ⁵ , R ⁴ ' ¹ ' ⁶ are independently selected from the group consisting of H and F;

R ^4'2 means methyl;

R ⁵ means H or methyl

11· A compound of formula I according to pL or pL0, selected from the group consisting of examples 1·2, 1·3, 1·5, 1·6, 1·8, 1·9, 1·11, 3·2, 5 ·1 and 7·1;

or a pharmaceutically acceptable salt thereof

12· Compound of formula I according to pL, which is the compound according to example 1·2

- 36 045146

13. The compound of formula I according to claim 1, which is the compound according to example 1.3

14. The compound of formula I according to claim 1, which is the compound according to example 1.5 o

15. The compound of formula I according to claim 1, which is the compound according to example 1.6 o

16. The compound of formula I according to claim 1, which is the compound according to example 1.8 o

17. The compound of formula I according to claim 1, which is the compound according to example 1.9

18. The compound of formula I according to claim 1, which is the compound according to example 1.11

19. The compound of formula I according to claim 1, which is the compound according to example 3.2

20. The compound of formula I according to claim 1, which is the compound according to example 5.1

21. The compound of formula I according to claim 1, which is the compound according to example 7.1 o

22. A compound according to one of claims 1 to 21 in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

23. A compound of formula I according to one of claims 1 to 22, which is a compound of formula

I.B.

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

24. A pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of at least one compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one of claims 1-

- 37 045146

23 and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

25. Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one of the following. 1-23 as a medicament for the treatment and/or prevention of a disease and/or condition associated with or modulated by vanin-1 or vanin-2.

26. Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one of the following. 1-23 for the treatment of a patient suffering from Crohn's disease, ulcerative colitis, atopic dermatitis, systemic sclerosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), psoriasis, chronic kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis, rheumatoid arthritis, scleroderma, asthma, allergic rhinitis, allergic eczema, juvenile rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, graft-versus-host disease, psoriatic arthritis, hyperlipidemia, colorectal cancer or new-onset diabetes associated with pancreatic cancer.

27. A pharmaceutical composition containing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof of one of p. 1-23 and another pharmaceutically active compound selected from the group consisting of an immunomodulatory compound, an anti-inflammatory compound or a chemotherapeutic compound.

Eurasian Patent Organization, EAPO

Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky lane, 2