KR20150064736A - 아자인돌린 - Google Patents

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KR20150064736A
KR20150064736A KR1020157008989A KR20157008989A KR20150064736A KR 20150064736 A KR20150064736 A KR 20150064736A KR 1020157008989 A KR1020157008989 A KR 1020157008989A KR 20157008989 A KR20157008989 A KR 20157008989A KR 20150064736 A KR20150064736 A KR 20150064736A
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KR1020157008989A
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조안 헤더 호그
얀 로우
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 암을 치료하는데 있어서 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00021

상기 식에서,
W, Y, Z, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

아자인돌린{AZAINDOLINES}
본 발명은 세포자멸 단백질의 억제제(IAP)에 결합하는 SMAC 단백질의 억제제, 및/또는 IAP에 결합하는 활성화된 캐스파아제 단백질의 억제제로서 작용하는 아자인돌린에 관한 것이다. 이러한 분자는 암, 특히 고형 종양의 개선, 치료 또는 억제에 유용하다.
이러한 화합물은 XIAP 및 cIAP를 비롯한 IAP 단백질의 BIR2 및/또는 BIR3 영역에 결합하여 캐스파아제 캐스케이드의 활성화 또는 재활성화를 야기하고, 이와 같이 암을 비롯한 증식성 질병의 치료에 유용하다.
암은 종양의 국소 확장 및 잠재적으로 원격 전이를 야기하는 비억제된 세포 성장의 질병이다. 암 세포 성장의 하나의 기작은 세포자멸, 또는 프로그램화된 세포사의 방지에 의해서이다. 세포자멸 경로의 변형은 표준 치료, 예를 들면 화학치료 또는 방사선에 내성이 있는 암 세포, 및 암의 발생도 및 진행과 연관되어 있다. 예를 들면, 문헌[E. Dean et al., "X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target," Expert Opin. Ther. Targets(2007) 11(11):1459-1471]을 참조한다.
세포자멸 세포사에 대한 2가지 기본적인 경로는 내인성 경로 및 외인성 경로이다. 내인성 세포자멸 경로는 세포 스트레스 및 약물-유도된 DNA 손상을 비롯한 다양한 기작에 의해 개시될 수 있다. 외인성 경로는 케모카인에 의한 사멸 수용체의 활성화에 의해 개시될 수 있다. 각각의 경로의 개시는 캐스파아제라 불리는 프로테아제의 일원의 활성화를 야기한다. 일단 활성화되면, 캐스파아제는 효과기 캐스파아제 3 및 7의 활성화, 및 궁극적으로 세포사를 야기하는 사건 캐스케이드를 생성하는 다양한 기질을 절단하도록 작용할 수 있다. 단백질의 IAP 일원은 결합하여 캐스파아제의 활성을 억제하고, 따라서 세포자멸을 억제할 수 있다. 예를 들면, 상기 문헌[Dean, at 1460]을 참조한다.
IAP는 배큘로바이러스 IAP 반복(BIR) 도메인이라 불리는 상동 구조적 도메인의 3개 이하의 복사본, 즉, BIR1, BIR2 및 BIR3을 함유할 수 있다. 원형 IAP, cIAP 및 XIAP의 BRI3 도메인은 결합하여 활성화된 캐스파아제 9를 억제할 수 있다. 반대로, BIR2 도메인은 결합하여 캐스파아제 3 및 7을 억제한다. 전구세포자멸 단백질인 Smac(또한 디아블로(DIABLO)로 공지됨)는 활성화된 캐스파아제와 경쟁하는 IAP의 BIR2 및 BIR3 도메인을 차단하여 IAP로부터 활성화된 캐스파아제의 방출을 야기하고 세포자멸 프로그램을 완료할 수 있다. 예를 들면, 문헌[S. Wang, "Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists," Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, pp. 89-113]을 참조한다.
펩티드 및 소분자는 XIAP 및 cIAP의 BIR3 영역에 결합하여 Smac 단백질의 작용을 모방하고 활성화된 캐스파아제를 방출하는 것으로 보고되어 있다. 예를 들면, 상기 문헌[Dean], 및 문헌[M. Gyrd-Hanse et al., "IAPs: From Caspase Inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer," Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10:561-574]을 참조한다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
W, Y, Z, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같다.
또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물, 구체적으로 인간에서 암, 구체적으로 고형 종양, 예를 들면 폐암, 췌장암, 결장암, 유방암, 골암 및 전립선암을 개선하거나, 억제하거나, 치료하는 방법에 관한 것이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 하기 용어는 하기 정의를 가진다.
"알킬"은 1 내지 12개 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다. 특정한 실시양태에서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖고, 더욱 특정한 실시양태에서 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는다. 본원에 사용된 "저급 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬 기("C1 -6-알킬")를 나타낸다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸(또한 n-부틸로서 공지됨), 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 알킬 기는 중수소, 예를 들면, -CD3, -CD2CD3 등에 임의적으로 풍부할 수 있다.
"아릴"은 6 내지 19개 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 카보사이클릭 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 의미한다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸(또한 나프탈렌일로서 공지됨), 톨릴, 자일릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 피리미딘일, 이미다졸릴, 티아졸릴, 안트라센일, 테트라졸릴 및 플루오렌일을 포함한다.
"벤질"은 -CH2-페닐을 의미한다.
"시아노"는 -C≡N을 의미한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 10개 고리 탄소 원자로 이루어진 치환되거나 비치환된 안정한 1가 포화 일환형, 이환형 또는 삼환형 시스템을 의미한다. 특정한 실시양태에서 사이클로알킬은 3 내지 8개 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 탄화수소 기, 특히 3 내지 7개 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 탄화수소 기("C3 -7-사이클로알킬")를 나타낸다. 특정한 사이클로알킬 기는 일환형이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형은 공통으로 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 카보사이클로 이루어짐을 의미한다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 삼환형은 공통으로 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 3개의 포화 카보사이클로 이루어짐을 의미한다. 삼환형 사이클로알킬의 예는 아다만탄을 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 원자를 의미한다. 특정한 실시양태에서 할로겐 F 및 Cl을 의미한다.
"헤테로원자"는 N, O 및 S로부터 선택된 원자를 의미한다.
"헤테로아릴"은 2개 이하의 고리, 즉, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 고리 및 나머지 고리 원자가 탄소인 것으로 이루어진 치환되거나 비치환된 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 티엔일(또한 티오페닐로서 공지됨), 푸릴(또한 푸란일로서 공지됨), 인돌릴, 피롤릴, 피리딘일, 피라진일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인다졸릴, 피리미딘일, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 피라졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 2-옥소-2H-크로멘-4-일, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 나프티리딘일 및 신놀린일을 포함한다.
헤테로아릴이 이환형인 경우, 1개 고리는 아릴일 수 있는 반면, 다른 고리는 헤테로아릴이고, 둘다 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있음이 이해되어야 한다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 3 내지 9개 고리 원자의 치환되거나 비치환된 1가 포화 또는 부분적 불포화 일환형 또는 이환형 고리 비방향족 탄화수소 시스템을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 원자가 탄소인, 4 내지 7개 고리 원자의 1가 포화 일환형 고리 시스템이다. 일환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로푸란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 부분적 불포화 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로옥사졸릴, 다이하이드로옥사다이아졸릴, 다이하이드로트라이아졸릴, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로트라이아진일 또는 다이하이드로피란일이다.
헤테로사이클이 이환형인 경우, 1개 고리는 헤테로사이클일 수 있는 반면, 다른 고리는 사이클로알킬이고, 이들 중 하나 또는 둘다는 독립적으로 치환될 수 있음이 이해되어야 한다. 이환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일이다.
"IC50"은 특정한 측정된 활성의 50%를 억제하는데 필요한 특정한 화합물의 농도를 지칭한다. IC50은 특히 하기 실시예 15에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체, 부형제 등과 같은 "약학적으로 허용되는"은, 특정한 화합물이 투여되는 대상체에 약학적으로 허용되고 실질적으로 비독성임을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 적합한 비독성 유기 산 또는 무기 산, 또는 유기 염기 또는 무기 염기로부터 형성된 통상적인 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. 산 부가 염의 샘플은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트라이플루오로아세트산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기 부가염의 샘플은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적인 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 변형은, 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위해 약학 화학자에게 널리 공지된 기법이다. 예를 들면, 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dose Forms and Drug Delivery Systems(1995) at pgs. 456-457]을 참조한다.
치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서와 같이 "치환된"은, 치환(즉, 1개의 수소 원자의 대체)은 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있고, 달리 나타내지 않는 한, 각 치환 부위에서 치환은 독립적으로 명시된 옵션으로부터 선택된다. 용어 "임의적으로 치환된"은 (하나 이상의 수소 원자를 갖는) 화학 기의 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 치환기로 치환될 수 있지만, 반드시 치환될 필요는 없는 사실을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학식 또는 기가 치환기를 누락하는 것으로 나타나는 경우, 원자가는 완전하지 않고, 누락 치환기는 H인 것으로 가정된다.
본원에 나타낸 구조식에서, 파괴 결합(a)은 치환기가 종이면 아래에 있음을 나타내고, 쐐기 결합(b)은 치환기가 종이면 위에 있음을 나타낸다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
W는 (a) H, (b) 1 내지 3개의 중수소 원자를 임의적으로 포함하는 알킬 및 (c) SO2R5 및 OR5로 임의적으로 치환될 수 있는 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 OR5로 임의적으로 치환될 수 있는 알킬이고;
Z는 N이고;
R1은 (a) SO2R5로 임의적으로 치환될 수 있는 저급 알킬, (b) 사이클로알킬, (c) 헤테로사이클릭 및 (d) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 NHC(O)R6, NHSO2R5, NHCOOR6 및 NHR6으로 임의적으로 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 (a) H 및 (b) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 (a) H, (b) 저급 알킬, (c) NR7R8 및 (d) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 (a) H, (b) 저급 알킬, OR5, 할로겐, C(O)OR5, C(O)NR7R8, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)R9, SO2R5, 시아노 및 CF3으로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴, (c) CF3, SO2R5, 및 저급 알킬 및 할로겐으로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴로 임의적으로 치환될 수 있는 저급 알킬, (d) OR5, (e) NR7R8, (f) 저급 알킬, OR5, 할로겐, 아릴 및 옥소로 임의적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 (g) 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 (a) H, (b) 저급 알킬 및 (c) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 (a) 저급 알킬 및 (b) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태는,
W가 (a) H, (b) 1 내지 3개의 중수소 원자를 임의적으로 포함하는 C1 -6-알킬, 및 (c) SO2R5 및 OR5로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y가 OR5로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고;
Z가 N이고;
R1이 (a) SO2R5로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬, (b) C3 -7-사이클로알킬, (c) 헤테로사이클릭 및 (d) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 NHC(O)R6, NHSO2R5, NHCOOR6 및 NHR6으로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고;
R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 (a) H 및 (b) C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가 (a) H, (b) C1 -6-알킬, (c) NR7R8 및 (d) 아릴로부터 선택되고;
R6이 (a) H, (b) C1 -6-알킬, OR5, 할로겐, C(O)OR5, C(O)NR7R8, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)R9, SO2R5, 시아노 및 CF3으로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴, (c) CF3, SO2R5, 및 C1 -6-알킬 및 할로겐으로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬, (d) OR5, (e) NR7R8, (f) C1 -6-알킬, OR5, 할로겐, 아릴 및 옥소로 임의적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 및 (g) 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8이 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 (a) H, (b) C1 -6-알킬 및 (c) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9가 (a) C1 -6-알킬 및 (b) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는,
W가 C1 -6-알킬이고;
Y가 C1 -6-알킬이고;
Z가 N이고;
R1이 C1 -6-알킬이고;
R2가 NHC(O)R6, NHSO2R5, NHCOOR6 및 NHR6으로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고;
R3 및 R4가 둘다 H이고;
R5가 (a) C1 -6-알킬 및 (b) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 (a) 아릴, (b) 아릴로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬 및 (c) NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8이 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 (a) H, (b) C1 -6-알킬 및 (c) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는,
W가 C1 -6-알킬이고;
Y가 C1 -6-알킬이고;
Z가 N이고;
R1이 C1 -6-알킬이고;
R2가 NHC(O)R6, NHSO2R5, NHCOOR6 및 NHR6으로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고;
R3 및 R4가 둘다 H이고;
R5가 (a) 메틸 및 (b) 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 (a) 페닐, (b) 벤질, (c) -C(H,CH3)-페닐, (d) 나프틸, (e) 메틸, (f) NH2, (g) N(메틸)2, (h) N(H,메틸) 및 (i) N(H,페닐)로 이루어진 군으로부터 선택된,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는,
W가 C1 -6-알킬이고;
Y가 C1 -6-알킬이고;
Z가 N이고;
R1이 C1 -6-알킬이고;
R2가 -CH2 -NHC(O)R6이고;
R3 및 R4가 둘다 H이고;
R6이 (a) 페닐, (b) 벤질, (c) -C(H,CH3)-페닐, (d) 나프틸, (e) 메틸, (f) NH2, (g) N(메틸)2, (h) N(H,메틸) 및 (i) N(H,페닐)로 이루어진 군으로부터 선택된,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는,
W가 C1 -6-알킬이고;
Y가 C1 -6-알킬이고;
Z가 N이고;
R1이 C1 -6-알킬이고;
R2가 -CH2 -NHC(O)R6이고;
R3 및 R4가 둘다 H이고;
R6이 (a) 페닐, (b) -C(H,CH3)-페닐, (c) 메틸, (d) N(메틸)2, (e) N(H,메틸) 및 (f) N(H,페닐)로 이루어진 군으로부터 선택된,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 W가 C1 -6-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 W가 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Y가 C1 -6-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Y가 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R1이 C1 -6-알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R1이 프로판일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R2가 NHC(O)R6으로 치환된 C1 -6-알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R2가 NHC(O)R6으로 치환된 메틸이고, R6이 아릴 및 C1-6-알킬로부터 선택된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R2가 NHSO2R5로 치환된 C1 -6-알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R2가 NHSO2R5로 치환된 메틸인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R5가 메틸 또는 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R2가 NHCOOR6으로 치환된 C1 -6-알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R6이 페닐로 임의적으로 치환될 수 있는 벤질 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R2가 NHR6으로 치환된 C1 -6-알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R6이 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R6이 페닐 또는 나프탈렌일인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R3 및 R4가 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R6이 C1 -6-알킬, OR5, 할로겐, C(O)OR5, C(O)NR7R8, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)R9, SO2R5, 시아노 및 CF3으로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R6이 NR7R8인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R7 및 R8이 독립적으로 H, 메틸 및 페닐로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 W, Y 및 R1이 C1 -6-알킬이고; R2가 NHCOR6으로 치환된 C1 -6-알킬이고; R6이 (a) 페닐, (b) 페닐로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬 및 (c) NR7R8로부터 선택되고; R7 및 R8이 각각 독립적으로 H, C1 -6-알킬 및 페닐로부터 선택된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 W, Y 및 R1이 C1 -6-알킬이고; R2가 NHSO2R5로 치환된 C1-6-알킬이고; R5가 C1 -6-알킬 또는 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R5가 메틸 또는 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 W, Y 및 R1이 C1 -6-알킬이고; R2가 NHCOOR6으로 치환된 C1 -6-알킬이고; R6이 (a) 아릴 및 (b) 아릴로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬로부터 선택된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R6이 (a) 페닐로 임의적으로 치환될 수 있는 메틸 및 (b) 페닐로부터 선택된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 W, Y 및 R1이 C1 -6-알킬이고; R2가 NHR6으로 치환된 C1-6-알킬이고; R6이 아릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R6이 페닐 및 나프탈렌일로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
N-{(S)-1-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸}-벤즈아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[2-(아세틸아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-메틸-1-{2-[(3-메틸-우레이도)-메틸]-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일}-프로필)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(페닐아세틸아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-프로필}-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(3,3-다이메틸-우레이도메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-메틸-1-{(S)-2-[(3-페닐-우레이도)-메틸]-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일}-프로필)-프로피온아미드 하이드로클로라이드; 및
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-메틸-1-{(S)-2-[(2-페닐-프로피온일아미노)-메틸]-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일}-프로필)-프로피온아미드 하이드로클로라이드.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(메탄설폰일아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드; 및
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(벤젠설폰일아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
{(S)-1-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸}-카밤산 메틸 에스터 하이드로클로라이드;
{(S)-1-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸}-카밤산 메틸 에스터 하이드로클로라이드; 및
{(S)-1-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸}-카밤산 페닐 에스터 하이드로클로라이드.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-메틸-1-((S)-2-페닐아미노메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-프로필]-프로피온아미드 하이드로클로라이드; 및
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-프로필}-프로피온아미드 하이드로클로라이드.
본 발명의 일 실시양태는 활성 성분으로서 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 암의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 치료 효과량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료학나 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 W가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서 W는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Y가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서 Y는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서 R1은 프로판일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 NHC(O)R6으로 치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, R2는 NHC(O)R6으로 치환된 메틸이고, R6은 각각 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 아릴 및 저급 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 NHSO2R5로 치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, R2는 NHSO2R5로 치환된 메틸이고, R5는 메틸 또는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 NHCOOR6으로 치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, R2는 NHCOOR6으로 치환된 메틸이고, R6은 페닐로 임의적으로 치환될 수 있는 벤질 또는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 NHR6으로 치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, R2는 NHR6으로 치환된 저급 알킬이고; R6은 아릴, 특히 페닐 또는 나프탈렌일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R3 및 R4가 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R5가 저급 알킬 또는 아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서 R5는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R6이 저급 알킬, OR5, 할로겐, C(O)OR5, C(O)NR7R8, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)R9, SO2R5, 시아노 및 CF3으로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R6이 저급 알킬 및 아릴로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R6이 NR7R8인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서 R7 및 R8은 독립적으로 H, 메틸 및 페닐로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 W, Y 및 R1이 저급 알킬이고; R2가 NHCOR6으로 치환된 저급 알킬이고; R6이 (a) 페닐, (b) 페닐로 임의적으로 치환될 수 있는 저급 알킬 및 (c) NR7R8로부터 선택되고; R7 및 R8이 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 및 페닐로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 W, Y 및 R1이 저급 알킬이고; R2가 NHSO2R5로 치환된 저급 알킬이고; R5가 저급 알킬 또는 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 일 실시양태에서 R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서 R5는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 W, Y 및 R1이 저급 알킬이고; R2가 NHCOOR6으로 치환된 저급 알킬이고; R6이 (a) 아릴 및 (b) 아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬로부터 선택된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 일 실시양태에서 R6은 페닐로 임의적으로 치환될 수 있는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서 R6은 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 W, Y 및 R1이 저급 알킬이고; R2가 NHR6으로 치환된 저급 알킬이고; R6이 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 일 실시양태에서 R6은 페닐이다. 또 다른 실시양태에서 R6은 나프탈렌일이다.
R2가 NHCOR6으로 치환된 저급 알킬인 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화합물을 포함한다:
N-{(S)-1-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸}-벤즈아미드 하이드로클로라이드(실시예 1);
(S)-N-{(S)-1-[2-(아세틸아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 2);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-메틸-1-{2-[(3-메틸-우레이도)-메틸]-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일}-프로필)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 3);
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(페닐아세틸아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-프로필}-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 4);
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(3,3-다이메틸-우레이도메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 6);
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-메틸-1-{(S)-2-[(3-페닐-우레이도)-메틸]-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일}-프로필)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 7); 및
(S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-메틸-1-{(S)-2-[(2-페닐-프로피온일아미노)-메틸]-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일}-프로필)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 8).
R2가 NHSO2R5로 치환된 저급 알킬인 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화합물을 포함한다:
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(메탄설폰일아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 9); 및
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(벤젠설폰일아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 10).
R2가 NHCOOR6으로 치환된 저급 알킬인 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화합물을 포함한다:
{(S)-1-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸}-카밤산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 5);
{(S)-1-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸}-카밤산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(실시예 11); 및
{(S)-1-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸}-카밤산 페닐 에스터 하이드로클로라이드(실시예 12).
R2가 NHR6으로 치환된 저급 알킬인 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화합물을 포함한다:
(S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-메틸-1-((S)-2-페닐아미노메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-프로필]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 13); 및
(S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-프로필}-프로피온아미드 하이드로클로라이드(실시예 14).
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 염은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖고 따라서 상이한 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 다양한 이성질체는 공지된 분리 방법, 예를 들면 크로마토그래피로 단리될 수 있다.
본원에 개시되고 상기 화학식 I로 포괄된 화합물은 호변이성질체 또는 구조적 이성질체를 나타낼 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 임의의 호변이성질체 또는 구조적 이성질체 형태, 또는 상기 형태의 혼합물을 포괄하고, 상기 화학식에 도시된 임의의 하나의 호변이성질체 또는 구조적 이성질체 형태를 제한하지 않는 것으로 간주된다.
투여량
본 발명의 화합물은 바람직하게는 다른 단백질로의 결합으로부터 IAP를 막는 IAP의 BIR 도메인에 결합한다. BIR 결합 단백질의 예는 비제한적으로 캐스파아제 3, 캐스파아제 7, 캐스파아제 9, Smac 등을 포함한다. IAP의 예는 비제한적으로 XIAP, cIAP1, cIAP2 또는 NAIP를 포함한다. 일 양상에서, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 BIR2 및/또는 BIR3 도메인에 결합한다. 또 다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 BIR2 도메인에 결합한다.
본 발명의 화합물은 세포에서 세포자멸을 유도하거나, 세포, 특히 암 세포를 세포자멸 신호로 감작하는데 유용하다. 세포자멸 신호는 예를 들면 방사선 요법 또는 항종양성 화학요법에 의해 암 세포에서 유도될 수 있다. 다르게는, 세포자멸 신호는 암 세포에서 사멸 수용체 작용제에 의한 사멸 수용체의 활성화에 의해 유도될 수 있다. 사멸 수용체 작용제는 천연 작용제, 예를 들면 종양 괴사 인자α(TNF-α) 또는 비천연 작용제, 예를 들면 DR4 또는 DR5 항체와 같은 합성 항체일 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 세포 증식성 질환, 예컨대 특히 종양학적 질환의 개선, 억제 또는 치료에 유용하다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형은 혈액암, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 또는 고형 종양, 예컨대 유방암, 대장암, 폐암 및 전립선암의 치료 또는 억제에 유용할 전망이다.
본 발명에 따른 화합물의 "치료 효과량" 또는 "효과량"은 질병의 증상을 예방하거나, 완화하거나, 개선하거나, 치료될 대상체의 생존을 연장시키는데 효율적인 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과량의 측정은 당해 분야의 기술 내에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 당해 분야에 공지된 기법으로 측정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여될 특정 화합물, 투여 경로, 치료될 상태, 뿐만 아니라 치료될 환자를 비롯한 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 조정될 것이다. 일반적으로, 대략 70 kg 체중의 성인 인간에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 증상이 나타날 때 상한치를 초과할지라도, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg의 일일 투여량이 적합하여야 한다. 일일 투여량은 단일 투여량으로 또는 개별 투여량으로, 또는 비경구 투여를 위해 투여될 수 있고, 이는 하나 이상의 볼루스 주입 또는 지속적 투입으로서 주어질 수 있다.
본 발명의 실시에 유용한, 즉, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제제는 내부로, 예컨대 경구로(예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 및 현탁액의 형태로), 비강으로(예를 들면, 비강 스프레이의 형태로), 또는 직장으로(예를 들면, 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들면, 주사 용액의 형태로) 투여될 수 있다. 더욱이 투여는 국소로(예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다.
조성물/제형
대안적인 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
이러한 약학 조성물은 경구, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합할 수 있다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주, 뿐만 아니라 특정한 투여 방식에 따라 다를 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화학식 I의 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 상기 활성 성분의 양은 100% 중 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%일 것이다.
이러한 제형 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘다와 회합한 후, 필요한 경우 제품을 형성하여 균일하게 또는 단단하게 제조된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 어쥬번트로 가공될 수 있다. 락토스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 어쥬번트로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 어쥬번트는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 어쥬번트는, 예를 들면 H2O, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다. 주사 용액에 적합한 어쥬번트는, 예를 들면 H2O, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 어쥬번트는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다. 국소 제제에 적합한 어쥬번트는 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 경화유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점성-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 당의정, 착색제, 향미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료적 물질을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물(화학식 I의 화합물)을 하기 반응식에 기재된 일반적인 반응식을 사용하여 제조할 수 있다.
[반응식 1a]
Figure pct00003
화학식 2의 적합하게 보호된 인돌린 또는 아자인돌린의 아민 보호기(PG2)를 제거하여 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물로 아실화하여 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다. 아실화 방법은 비제한적으로 아실 할라이드, 아실 아자이드 및 표준 펩티드 커플링제를 포함한다. 화학식 5의 화합물에서 아민 보호기(PG3)를 제거하여 화학식 6의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물로 아실화하여 화학식 8의 화합물을 수득할 수 있다. 아실화 방법은 비제한적으로 표준 펩티드 커플링제를 포함한다. 화학식 8의 화합물의 카복실산 보호기(PG1)를 제거하여 화학식 9의 화합물을 형성할 수 있다.
[반응식 1b]
Figure pct00004
이어서, 화학식 9의 적합하게 보호된 인돌린 또는 아자인돌린의 카복실산 기를 환원시켜 화학식 21의 화합물을 수득할 수 있다. 환원 방법은 비제한적으로 산을 아실 클로라이드 또는 혼합된 무수물로 전환하고 이후 나트륨 보로하이드라이드로 처리하는 단계를 포함한다. 화학식 21의 화합물의 하이드록실 기를 적합한 이탈기로 전환하여 화학식 22의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 전환 방법은 메탄설폰일 클로라이드 또는 톨루엔설폰일 클로라이드로 처리를 포함한다. 화학식 22의 화합물을 적합한 질소 친핵체로 처리하고 이후 1차 아민 잔기를 차폐하지 않음으로써 화학식 23의 아민으로 전환할 수 있다. 이 형질전환 방법은 나트륨 아자이드의 사용 후 아민으로의 환원을 포함한다. 화학식 23의 화합물의 아민 잔기를 화학식 24(이때, Q는 CO 또는 SO2임)의 화합물로 아실화 또는 설폰일화하여 화학식 25의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 아민 보호기(PG4)를 제거하여 화학식 26의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00005
화학식 22의 화합물을 적합한 방향족 질소 친핵체로 처리하여 화학식 28의 아민으로 전환할 수 있다. 이어서, 아민 보호기(PG4)를 제거하여 화학식 29의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00006
화학식 21의 화합물을 표준 산화제를 사용하여 화학식 30의 화합물로 산화할 수 있다. 화학식 30의 화합물을 환원 조건하에 화학식 27의 적합한 방향족 질소 친핵체로 처리하여 화학식 28의 아민으로 전환할 수 있다. 이어서, 아민 보호기(PG4)를 제거하여 화학식 29의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 기재된 반응 및 과정을 수행하기 위한 방법은 본원에 기초하여 당업자에게 명백할 수 있거나 실시예와 유사하게 추론될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기 실시예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
결정 형태
본 발명의 화합물이 고체인 경우, 이러한 화합물 및 이의 염은 다른 결정 또는 다형체 형태로 존재할 수 있음이 당업자에게 이해되고, 이들 모두는 본 발명 및 명시된 화학식의 범주 내에서 의도된다.
실시예
본 발명의 화합물은 공지된 기법에 따라 합성될 수 있다. 하기 실시예 및 참조는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된다. 그러나, 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않고, 이의 진정한 범위는 청구된 청구범위에 제시된다. 실시예에서 최종 생성물의 명칭은 오토놈(AutoNom) 2000 애드-인(Add-in) v4.0 SP2(ISIS 드로의 함수, 엘세비어/엠디엘(Elsevier/MDL)), 또는 오토놈 2000 TT v4.01.305(엘세비어/엠디엘), 또는 쳄드로우 프로 콘트롤(ChemDraw Pro Control) 11.0.2(캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.))에서 이용가능한 함수, 또는 전자 수첩의 구조=명칭 기능을 사용하여 생성된다.
중간체의 제조
중간체 1
(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급- 부톡시카본일 - 메틸 -아미노)- 프로피온일아미노 ]-3-메틸- 부티릴 }-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카복실산
Figure pct00007
단계 1: DCM 중 (S)-2-(3급-부톡시카본일아미노)-3-메틸부탄산(6.3 g, 29.0 mmol, 당량 1.00)의 용액에 실온에서 피리딘(4.01 g, 4.1 mL, 50.7 mmol, 당량 1.75)을 첨가한 후 시아누르산 플루오라이드(5.98 g, 3.8 mL, 44.3 mmol, 당량 1.53)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음(160 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 15 분 동안 신속하게 교반하였다. 생성된 혼합물을 거친 프릿 깔때기를 통해 여과하고, DCM(2 x 60 mL)을 사용하여 침전물을 세척하였다. 합한 여액을 개별 깔때기에 넣고, 층을 분리하였다. 수층을 DCM(1 x 50 mL)으로 추출한 후 합한 유기층을 빙수(2 x 100 mL)로 세척하고, 잠시 Na2SO4 상에서 건조한 후, 약 20 mL의 용량까지 진공에서 농축하였다. 이 용액을 DCM(50 mL) 중 에틸 (R,S)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(2.7 g, 14.0 mmol, 당량 1.00) 및 N-메틸모폴린(5.7 g, 6.2 mL, 56.4 mmol, 당량 4.01)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고 0.1 M 수성 KHSO4로 세척하였다. 모든 생성물이 EtOAc 층에 존재할 때까지 수층을 EtOAc(한번에 50 mL)로 재추출하였다. 합한 EtOAc 층을 약 250 mL까지 농축하고, 0.2 M 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하였다. 수득된 물질을 EtOAc/헥산(약 200 mL)에서 취하고, 0.1 M NaOH로 세척하고, 진공에서 농축하여 무색 점착성 오일로서 목적한 라세믹 생성물(4.48 g)을 수득하였다. 이어서, 부분입체이성질체를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 120 g, 0% 내지 20% EtOAc/톨루엔)로 분리하여 (S)-에틸 1-((S)-2-(3급-부톡시카본일아미노)-3-메틸부탄오일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(1.9 g) 및 (R)-에틸 1-((S)-2-(3급-부톡시카본일아미노)-3-메틸부탄오일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(2.1 g)를 수득하였다. m/z = 392(M+H).
단계 2: EtOH(10.1 mL) 중 (S)-에틸 1-((S)-2-(3급-부톡시카본일아미노)-3-메틸부탄오일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(1.9 g, 4.85 mmol, 당량 1.00)의 용액에 HCl(에터 중 2 M, 38.0 mL, 76.0 mmol, 당량 15.7)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, n-헵탄(1 x 75 mL)으로 공비혼합하여 백색 고체로서 (S)-에틸 1-((S)-2-아미노-3-메틸부탄오일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(1.6 g)를 수득하였다.
단계 3: DMF(20 mL) 중 (S)-에틸 1-((S)-2-아미노-3-메틸부탄오일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(1.6 g, 4.88 mmol, 당량 1.00)의 용액에 (S)-2-(3급-부톡시카본일(메틸)아미노)프로판산(1.2 g, 5.9 mmol, 당량 1.21) 및 HATU(2.2 g, 5.79 mmol, 당량 1.19)를 첨가하였다. 이어서, 다이이소프로필에틸아민(1.63 g, 2.2 mL, 12.6 mmol, 당량 2.58)을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 헥산(50 mL)으로 희석하고, 0.1 M 수성 KHSO4, 0.1 M 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 첫번째 스팟이 용리된 후 0% 내지 20% EtOAc/(DCM:헥산 1:1), 이어서 20% 내지 40% EtOAc/(DCM:헥산 1:1))로 정제하여 (S)-에틸 1-((S)-2-((S)-2-(3급-부톡시카본일(메틸)아미노)프로판아미도)-3-메틸부탄오일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(1.9 g)를 수득하였다. m/z = 477(M+H).
단계 4: THF(36 mL) 및 MeOH(12 mL) 중 (S)-에틸 1-((S)-2-((S)-2-(3급-부톡시카본일(메틸)아미노)프로판아미도)-3-메틸부탄오일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(1.9 g, 3.99 mmol, 당량 1.00)의 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 이 용액에 물(12 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(0.5 g, 11.9 mmol, 당량 2.99)의 용액을 첨가하고 냉각 욕을 제거하였다. 1 시간 후, 반응 생성물을 0.1 M 수성 KHSO4(200 mL)를 첨가하여 급랭시키고, 혼합물을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄(1 x 100 mL)으로 공비혼합하여 백색 고체로서 (S)-1-((S)-2-((S)-2-(3급-부톡시카본일(메틸)아미노)프로판아미도)-3-메틸부탄오일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(1.8 g)을 수득하였다. m/z = 449(M+H).
중간체 2
톨루엔-4- 설폰산 (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급- 부톡시카본일 - 메틸 -아미노)- 프로피온일아미노 ]-3- 메틸 - 부티릴 }-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 일메틸 에스터
Figure pct00008
`
단계 1: THF(65 mL) 중 1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일 아미노]-3-메틸-부티릴}-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(중간체 1)(3.8 g, 8.48 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸모폴린(1.11 mL, 10.17 mmol)을 첨가한 후 -20℃에서 이소부틸 클로로포름에이트(1.32 mL, 10.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 10 분 동안 교반하고, N-메틸모폴린 하이드로클로라이드 염의 백색 침전물을 여과로 제거하였다. 여액을 -20℃로 냉각하고, NaBH4(483 mg, 12.72 mmol)를 첨가한 후 -20℃에서 냉수(30 mL)를 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 28% EtOAc)로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(2-하이드록시메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-2-메틸-프로필카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(2.7 g)를 수득하였다. m/z = 435(M+H).
단계 2: DCM(150 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(2-하이드록시메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-2-메틸-프로필카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(4.5 g, 10.36 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(4.25 mL, 31.106 mmol)을 첨가한 후 토실 클로라이드(3.0 g, 15.55 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 물을 잔사에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 18% EtOAc)로 정제하여 톨루엔-4-설폰산 (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-3-메틸-부티릴}-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸 에스터(2.7 g) 및 톨루엔-4-설폰산 (R)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-3-메틸-부티릴}-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸 에스터(1 g)를 수득하였다. m/z = 589(M+H).
중간체 3
{(S)-1-[(S)-1-((S)-2- 아미노메틸 -2,3- 다이하이드로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-카본일)-2- 메틸 - 프로필카밤오일 ]-에틸}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00009
단계 1: DMF(4 mL) 중 톨루엔-4-설폰산 (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-3-메틸-부티릴}-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸 에스터(중간체 2)(200 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 NaN3(26.53 mg, 0.408 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(25 mL)에서 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 12% EtOAc)로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-아지도메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-2-메틸-프로필카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(140 mg)를 수득하였다. m/z = 460(M+H).
단계 2: 메탄올(4 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-아지도메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-2-메틸-프로필카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(550 mg) 및 10% 탄소 상 팔라듐의 혼합물을 수소 대기(풍선)하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 건조 증발시켜 {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-아미노메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-2-메틸-프로필카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(470 mg)를 수득하였다. m/z = 434(M+H).
실시예 1
N-{(S)-1-[(S)-3- 메틸 -2-((S)-2- 메틸아미노 - 프로피온일아미노 )- 부티릴 ]-2,3-다이하이드로-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 일메틸 }- 벤즈아미드 , 하이드로클로라이드
Figure pct00010
단계 1: DCM(4 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-아미노메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-2-메틸-프로필카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 3)(100 mg 0.23 mmol)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각하고 트라이에틸아민(0.08 mL 0.57 mmol)을 첨가한 후 벤조일 클로라이드(0.027 mL, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고, 이어서 유기층을 물(30 mL x 2) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 제조용 HPLC[아세토니트릴 및 NH4OAc]로 정제하여 백색 고체로서 ((S)-1-{(S)-1-[(S)-2-(벤조일아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(35 mg)를 수득하였다. m/z = 538(M+H).
단계 2: 다이옥산(0.5 mL) 중 ((S)-1-{(S)-1-[(S)-2-(벤조일아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(30 mg, 0.056 mmol)의 용액에 다이옥산(0.3 mL) 중 4 M HCl을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 헥산으로 마쇄하여 회백색 고체로서 N-{(S)-1-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸}-벤즈아미드, 하이드로클로라이드(25 mg)를 수득하였다. m/z = 438(M+H).
언급된 반응물 변형에 대해 실시예 1과 동일한 절차를 사용하여 하기 표 1의 실시예를 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
실시예 13
(S)-2- 메틸아미노 -N-[(S)-2- 메틸 -1-((S)-2- 페닐아미노메틸 -2,3- 다이하이드로 -피 롤로[2,3-b]피리딘 -1-카본일)-프로필]- 프로피온아미드 , 하이드로클로라이드
Figure pct00014
단계 1: 1,4-다이옥산(0.5 mL) 및 K2CO3(29.3 mg, 0.127 mmol) 중 톨루엔-4-설폰산 (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-3-메틸-부티릴}-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸 에스터(중간체 2)(50 mg, 0.085 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(0.012 mL, 0.127 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 125℃에서 1 시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 분리된 유기층을 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 제조용 HPLC[X 브릿지 프렙(Bridge Prep) C18(250 x 19.0 mm) 5 μ, 아세토니트릴 및 0.05% 포름산]로 정제하여 메틸-{(S)-1-[(S)-2-메틸-1-((S)-2-페닐아미노메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-프로필카밤오일]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스터(30 mg)를 수득하였다. m/z = 510.6(M+H).
1,4-다이옥산(0.5 mL) 중 메틸-{(S)-1-[(S)-2-메틸-1-((S)-2-페닐아미노메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-프로필카밤오일]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스터(25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 다이옥산(0.5 mL) 중 4 M HCl을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하여 (S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-메틸-1-((S)-2-페닐아미노메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-프로필]-프로피온아미드 하이드로클로라이드(18 mg)를 수득하였다. m/z = 410.4(M+H).
실시예 14
(S)-2- 메틸아미노 -N-{(S)-2- 메틸 -1-[(S)-2-(나프탈렌-2- 일아미노메틸 )-2,3-다이하이드로- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-카본일]-프로필}- 프로피온아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00015
단계 1: THF(65 mL) 중 1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일 아미노]-3-메틸-부티릴}-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(중간체 1)(3.8 g, 8.48 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸모폴린(1.11 mL, 10.17 mmol)을 첨가한 후 -20℃에서 이소부틸 클로로포름에이트(1.32 mL,10.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 10 분 동안 교반하고, N-메틸모폴린 하이드로클로라이드 염의 백색 침전물을 여과로 제거하였다. 여액을 -20℃로 냉각하고, NaBH4(483 mg, 12.72 mmol)를 첨가한 후 -20℃에서 냉수(30 mL)를 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 28% EtOAc)로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-(2-하이드록시메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-2-메틸-프로필카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(2.7 g)를 수득하였다. m/z = 435(M+H).
단계 2: DCM(0.4 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-(2-하이드록시메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-2-메틸-프로필카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(16.5 mg, 0.038 mmol)에 0℃에서 KBr(3.1 g, 0.027 mmol), TEMPO(0.3 mg) 및 8% NaOCl 용액(0.35 mL, 10 당량)을 순차적으로 첨가하고, 반응 생성물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-포름일-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-2-메틸-프로필카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(12 mg)를 수득하였다.
단계 3: 무수 MeOH(1.0 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-포름일-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-2-메틸-프로필카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(30 mg, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 2-나프틸아민(20 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하여 pH를 약 4로 조정하였다. NaCNBH3(8.7 mg, 0.139 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc(25 mL)에서 취하고, 포화 수성 NaHCO3(10 mL x 2), 물(10 mL x 2) 및 염수(4 mL x 2)로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 제조용 HPLC(X 브릿지 프렙 C18(250 x 19.0 mm) 5 μ, 아세토니트릴 및 5 mM NH4OAc)로 정제하여 메틸-((S)-1-{(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-프로필카밤오일}-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터(32 mg)를 수득하였다. m/z = 560(M+H).
단계 4: 1,4-다이옥산(0.5 mL) 중 메틸-((S)-1-{(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-프로필카밤오일}-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터(27 mg, 0.05 mmol)의 용액에 다이옥산(0.5 mL) 중 4 M HCl을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공에서 제거하여 (S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-프로필}-프로피온아미드 하이드로클로라이드(23 mg)를 수득하였다. m/z = 460(M+H).
실시예 15
생화학적 분석
BIR2 및 BIR3 에 대한 TR - FRET (시간-분해 형광 공명 에너지 전달) 분석
펩티드 A(하기 기재된 SMAC-유도된 펩티드)에 대한 XIAP 단백질의 BIR2 및/또는 BIR3 도메인의 결합을 억제하기 위한 시험 화합물의 능력은, 시험 화합물이 세포의 세포자멸 경로의 재활성화를 야기하는 SMAC-유사체로서 작용하는 증거이다.
문헌[Sweeny et al., Biochemistry, 2006, 45, 14740-14748]에 보고된 서열에 기초하여 합성된 29개 펩티드 세트에 대하여 XIAP의 6x 히스티딘-태그된 BIR2 도메인 및 BIR3 도메인을 스크리닝하여 펩티드 AVPIAQKSEK-(ε-바이오틴)-OH 1:2 TFA("펩티드 A")를 TR-FRET 분석용 기질로서 확인하였다. 펩티드를 형광 태그 FITC 또는 TAMRA로 표지하고 Kd 값을 형광 편광 분석으로 측정하였다. 서열 AVPIAQKSEK를 분석에 사용하기 위한 최적으로 확인하였다. 펩티드 서열을 바이오틴으로 유도체화하여 TR-FRET 분석을 위한 기질로서 AVPIAQKSEK-(ε-바이오틴)-OH 1:2 TFA를 수득하였다.
XIAP 단백질 서열을 스위스-프롯(SWISS-PROT) 단백질 서열 데이타베이스로부터 수득하였고, BIR2 및 BIR3 도메인을 이로부터 유도하였다. TR-FRET 분석에 사용된 BIR2 도메인의 서열은
Figure pct00016
이다.
TR-FRET 분석에 사용된 BIR3 도메인의 서열은
Figure pct00017
이다.
XIAP의 아미노산 124-240에 상응하는 6x 히스티딘-태그된 BIR2 도메인, 또는 XIAP의 아미노산 241-356에 상응하는 6x 히스티딘-태그된 BIR3 도메인의 10 nM을 50 mM 트리스-Cl(pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM 다이티오트레이톨(DTT) 및 0.1 mg/mL 소 혈청 알부민(BSA)의 존재하에 20 nM의 펩티드 AVPIAQKSEK-(ε-바이오틴)-OH 1:2 TFA와 혼합하였다. 37℃에서 45 분 동안 항온처리한 후, 유로퓸-스트렙타비딘 및 알로피코시아닌 공액결합된 항-히스티딘 항체를 각각 1.5 nM 및 15 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 신호를 실온에서 1 시간 후 측정하였다. 시험 화합물 효능을 10개의 순차적 희석 농도에서 평가하였다. 각각의 농도에서 억제율(%)을 측정하여 각각의 시험 화합물에 대한 IC50 값을 생성하였다.
이러한 값을 하기 표 2에 열거하였다.
[표 2]
Figure pct00018
Figure pct00019
<110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> Azaindolines <130> 31179 WO <140> PCT/EP2013/070877 <141> 2013-10-08 <150> US 61/712,330 <151> 2012-10-11 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TR-FRET peptide <400> 1 Ala Val Pro Ile Ala Gln Lys Ser Glu Lys 1 5 10 <210> 2 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TR-FRET peptide <400> 2 Met Arg His His His His His His Arg Asp His Phe Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Pro Ser Glu Thr His Ala Asp Tyr Leu Leu Arg Thr Gly Gln Val Val 20 25 30 Asp Ile Ser Asp Thr Ile Tyr Pro Arg Asn Pro Ala Met Tyr Ser Glu 35 40 45 Glu Ala Arg Leu Lys Ser Phe Gln Asn Trp Pro Asp Tyr Ala His Leu 50 55 60 Thr Pro Arg Glu Leu Ala Ser Ala Gly Leu Tyr Tyr Thr Gly Ile Gly 65 70 75 80 Asp Gln Val Gln Cys Phe Ala Cys Gly Gly Lys Leu Lys Asn Trp Glu 85 90 95 Pro Gly Asp Arg Ala Trp Ser Glu His Arg Arg His Phe Pro Asn Cys 100 105 110 Phe Phe Val Leu Gly Arg Asn Leu Asn Ile Arg Ser Glu 115 120 125 <210> 3 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TR-FRET peptide <400> 3 Met Arg His His His His His His Arg Ser Asp Ala Val Ser Ser Asp 1 5 10 15 Arg Asn Phe Pro Asn Ser Thr Asn Leu Pro Arg Asn Pro Ser Met Ala 20 25 30 Asp Tyr Glu Ala Arg Ile Phe Thr Phe Gly Thr Trp Ile Tyr Ser Val 35 40 45 Asn Lys Glu Gln Leu Ala Arg Ala Gly Phe Tyr Ala Leu Gly Glu Gly 50 55 60 Asp Lys Val Lys Cys Phe His Cys Gly Gly Gly Leu Thr Asp Trp Lys 65 70 75 80 Pro Ser Glu Asp Pro Trp Glu Gln His Ala Lys Trp Tyr Pro Gly Cys 85 90 95 Lys Tyr Leu Leu Glu Gln Lys Gly Gln Glu Tyr Ile Asn Asn Ile His 100 105 110 Leu Thr His Ser Leu Glu Glu Cys Leu Val Arg Thr Thr 115 120 125

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00020

    상기 식에서,
    W는 (a) H, (b) 1 내지 3개의 중수소 원자를 임의적으로 포함하는 C1 -6-알킬 및 (c) SO2R5 및 OR5로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 OR5로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고;
    Z는 N이고;
    R1은 (a) SO2R5로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬, (b) C3 -7-사이클로알킬, (c) 헤테로사이클릭 및 (d) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 NHC(O)R6, NHSO2R5, NHCOOR6 및 NHR6으로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고;
    R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 (a) H 및 (b) C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 (a) H, (b) C1 -6-알킬, (c) NR7R8 및 (d) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 (a) H, (b) C1 -6-알킬, OR5, 할로겐, C(O)OR5, C(O)NR7R8, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)R9, SO2R5, 시아노 및 CF3으로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴, (c) CF3, SO2R5, 및 C1 -6-알킬 및 할로겐으로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬, (d) OR5, (e) NR7R8, (f) C1 -6-알킬, OR5, 할로겐, 아릴 및 옥소로 임의적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 (g) 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 (a) H, (b) C1 -6-알킬 및 (c) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 (a) C1 -6-알킬 및 (b) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    W가 C1 -6-알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    W가 메틸인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C1 -6-알킬인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 메틸인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1 -6-알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이 프로판일인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 NHC(O)R6으로 치환된 C1 -6-알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R2가 NHC(O)R6으로 치환된 메틸이고, R6이 아릴 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 NHSO2R5로 치환된 C1 -6-알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R2가 NHSO2R5로 치환된 메틸인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R5가 메틸 또는 페닐인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 NHCOOR6으로 치환된 C1 -6-알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R6이 페닐로 임의적으로 치환될 수 있는 벤질 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 NHR6으로 치환된 C1 -6-알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R6이 아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R6이 페닐 또는 나프탈렌일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 9 항에 있어서,
    R6이 C1 -6-알킬, OR5, 할로겐, C(O)OR5, C(O)NR7R8, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)R9, SO2R5, 시아노 및 CF3으로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 NR7R8인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R7 및 R8이 독립적으로 H, 메틸 및 페닐로부터 선택된 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    W, Y 및 R1이 C1 -6-알킬이고; R2가 NHCOR6으로 치환된 C1 -6-알킬이고; R6이 (a) 페닐, (b) 페닐로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬 및 (c) NR7R8로부터 선택되고; R7 및 R8이 각각 독립적으로 H, C1 -6-알킬 및 페닐로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    W, Y 및 R1이 C1 -6-알킬이고; R2가 NHSO2R5로 치환된 C1 -6-알킬이고; R5가 C1 -6-알킬 또는 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R5가 메틸 또는 페닐인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    W, Y 및 R1이 C1 -6-알킬이고; R2가 NHCOOR6으로 치환된 C1 -6-알킬이고; R6이 (a) 아릴 및 (b) 아릴로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R6이 (a) 페닐로 임의적으로 치환될 수 있는 메틸 및 (b) 페닐로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제 1 항에 있어서,
    W, Y 및 R1이 C1 -6-알킬이고; R2가 NHR6으로 치환된 C1 -6-알킬이고; R6이 아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제 27 항에 있어서,
    R6이 페닐 및 나프탈렌일로부터 선택된 화합물.
  29. 제 8 항에 있어서,
    N-{(S)-1-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸}-벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-{(S)-1-[2-(아세틸아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-메틸-1-{2-[(3-메틸-우레이도)-메틸]-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일}-프로필)-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(페닐아세틸아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-프로필}-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(3,3-다이메틸-우레이도메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드;
    (S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-메틸-1-{(S)-2-[(3-페닐-우레이도)-메틸]-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일}-프로필)-프로피온아미드 하이드로클로라이드; 및
    (S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-메틸-1-{(S)-2-[(2-페닐-프로피온일아미노)-메틸]-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일}-프로필)-프로피온아미드 하이드로클로라이드
    로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제 10 항에 있어서,
    (S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(메탄설폰일아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드; 및
    (S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(벤젠설폰일아미노-메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드 하이드로클로라이드
    로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제 13 항에 있어서,
    {(S)-1-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸}-카밤산 메틸 에스터 하이드로클로라이드;
    {(S)-1-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸}-카밤산 메틸 에스터 하이드로클로라이드; 및
    {(S)-1-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴]-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸}-카밤산 페닐 에스터 하이드로클로라이드
    로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제 15 항에 있어서,
    (S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-메틸-1-((S)-2-페닐아미노메틸-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일)-프로필]-프로피온아미드 하이드로클로라이드; 및
    (S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-2,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카본일]-프로필}-프로피온아미드 하이드로클로라이드
    로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  34. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 화합물.
  36. 암의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  37. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하거나 개선하는 방법.
  38. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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