CN104640860A - 氮杂二氢吲哚 - Google Patents
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Abstract
本申请披露了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W、Y、Z、R1、R2、R3和R4如本申请中所述，以及披露了使用所述化合物治疗癌症的方法。
Description
技术领域
本发明涉及氮杂二氢吲哚，其作为SMAC蛋白结合凋亡蛋白的抑制物(IAP)的抑制剂，和/或活化的半胱天冬蛋白酶(caspase)蛋白结合IAP的抑制剂。这些分子用于改善、治疗或控制癌症，特别是实体瘤。
这些化合物结合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3域，导致半胱天冬蛋白酶级联的激活或再激活，并因此可用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
背景技术
癌症是一种由于细胞生长失控导致肿瘤局部扩张并有可能导致向远端转移的疾病。癌细胞生长的一个机制是通过避免细胞凋亡或程序性细胞死亡。已将细胞凋亡途径的改变与癌症细胞对标准治疗(例如，化疗或辐射)耐受联系起来，并且与癌症的发病率和进展联系起来。参见，例如，E.Dean等人,“X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,”ExpertOpin.Ther.Targets(2007)11(11):1459-1471。
凋亡性细胞死亡的两个基本途径是内源性途径和外源性途径。所述内源性凋亡途径可通过多种机制启动，包括细胞应激和药物-诱导的DNA损伤。所述外源性途径可由趋化因子激活死亡受体(death receptor)开启。任一途径的启动均导致被称作半胱天冬蛋白酶的蛋白酶家族的激活。一旦所述半胱天冬蛋白酶被激活，其可切割各种底物，从而产生级联反应事件，该事件导致效应半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。该IAP蛋白家族可结合至半胱天冬蛋白酶并抑制其活性，因此抑制了细胞凋亡。参见，例如，Dean，同上1460页。
IAP可以包括最多三个同源结构域，称为杆状病毒的IAP重复(baculoviral IAP repeat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。原型IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以结合激活的半胱天冬蛋白酶9并对其进行抑制。不同的是，BIR2域结合半胱天冬蛋白酶3和7并抑制它们。促凋亡蛋白Smac(也称为DIABLO)可以阻断IAP的BIR2和BIR3域与激活的半胱天冬蛋白酶竞争，导致激活的半胱天冬蛋白酶从IAP释放并完成凋亡程序。参见，例如，S.Wang,“Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists”Current Topics in Microbiology and Immunology 348,DOI10.1007/82_2010_111,第89-113页。
已经报道了肽和小分子结合XIAP和cIAP的BIR3区域，模拟Smac蛋白的作用，并释放激活的半胱天冬蛋白酶。参见，例如，Dean，同上；和M.Gyrd-Hanse等人,“IAPs:From caspase inhibitors to modulators of NF-κB,inflammation and cancer,”Nature Review/Cancer,August 2010,Vol 10:561-574。
发明内容
本发明一个方面为式I化合物，或其药学上可接受的盐，
其中W、Y、Z、R1、R2、R3和R4如本申请中所述。
本发明也涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及在哺乳动物(特别是人)中改善、治疗或控制癌症(具体包括实体瘤(例如肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、骨癌和前列腺癌))的方法，包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域的一般技术人员通常理解的含义相同。
如本文所用，以下术语应具有以下定义。
“烷基”是指具有1至12个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基。在具体的实施方式中，烷基具有1至6个碳原子，且在更具体的实施方式中，具有1至4个碳原子。如文中所用的“低级烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基(“C1-6-烷基”)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基(也称作正丁基)、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。所述烷基可任选地富集氘，例如-CD3、-CD2CD3等。
“芳基”是指一价芳香碳环状单、双或三环系统，其包含6至19个碳环原子。芳基部分的实例包括，但不限于，苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、蒽基、四唑基和芴基。
“苄基”是指–CH2–苯基。
“氰基”是指–C≡N。
“环烷基”是指取代或未取代的稳定的一价饱和单环、双环或三环系统，所述环系统由3至10个环碳原子组成。在具体实施方式中，环烷基表示具有3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基，特别是具有3至7个环碳原子的一价饱和单环烃基(“C3-7环烷基”)。具体的环烷基是单环环烷基。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环是指由两个饱和碳环组成，所述两个碳环共同具有一个或多个碳原子。双环环烷基的实例为双环[2.2.1]庚基，或双环[2.2.2]辛基。三环是指由三个饱和碳环组成，所述三个碳环共同具有两个或多个碳原子。三环环烷基的实例包括金刚烷基。
“卤素”或“卤代”是指选自F、Cl、Br或I的原子。在具体实施方式中，卤素是指F和Cl。
“杂原子”是指选自N、O或S的原子。
“杂芳基"是指取代或未取代的芳香杂环系统，其含有最多两个环，其中至少一个环包含1、2或3个杂原子，其余的环原子为碳。杂芳基的实例包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、吡唑基、苯并[d]异唑基、2-氧代-2H-色烯(chromen)-4-基、苯并[d]异唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、二氮杂萘基(naphthyrydinyl)和噌啉基。
在杂芳基为双环的情况下，应理解，一个环可为芳基，而另一个为杂芳基，且两个环可独立地为取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指具有3至9个环原子的取代或未取代的一价饱和或部分不饱和的单或双环的非芳香烃系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。在具体实施方式中，杂环烷基为具有4至7个环原子的一价饱和单环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。单环饱和杂环烷基的实例为氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基(oxazepanyl)。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢唑基、二氢二唑基、二氢三唑基、四氢吡啶基、四氢三嗪基或二氢吡喃基。
在杂环为双环的情况下，应理解，一个环可为杂环而另一个为环烷基，且其中的一个或二者可独立地被取代。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。
“IC50”是指抑制50％所测定的具体活性所需要的具体化合物的浓度。IC50可以被测量，尤其是如随后实施例15中所述。
“药学上可接受的”例如药学上可接受的载体、赋形剂等是指药理学上可接受的且对给予了具体化合物的受试者而言基本上是无毒的。
“药学上可接受的盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留本发明化合物的生物学效应和性质，且由合适的无毒的有机酸或无机酸或无毒的有机碱或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)和衍生自有机酸(例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等)的那些盐。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物(例如四甲基氢氧化铵)的那些盐。将药用化合物(即药物)转化为盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术，以获得化合物改进的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如，Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems(1995)，第456-457页。
在如取代的烷基、取代的芳基或取代的杂芳基中的“取代的”是指取代(即置换一个氢原子)可以出现在一个或多个位置，且除了特别指出，在各取代位置的所述取代基独立地选自指定的选项。术语"任选取代的"是指以下情况：化学基团(具有一个或多个氢原子)的一个或多个氢原子可以，但不必须，被另一个取代基取代。
如本文所用，如果结构式或基团出现取代基缺失(也就是说该化合价显示不完全)，则推测该缺失的取代基为H。
在本文所示的结构式中，虚线键(a)表示该取代基位于纸平面向里，而楔形键(b)表示该取代基位于纸平面向外。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
W选自：
a)H,
b)烷基，其任选包含1-3个氘原子，
c)烷基，其可任选被SO2R5和OR5取代；
Y为烷基，其可任选被OR5取代；
Z为N；
R1选自：
a)低级烷基，其可任选被SO2R5取代，
b)环烷基,
c)杂环基，和
d)芳基；
R2为低级烷基，其可任选被NHC(O)R6、NHSO2R5、NHCOOR6和NHR6取代；
R3和R4可相同或不同并且各自独立地选自：
a)H，和
b)低级烷基；
R5选自：
a)H,
b)低级烷基,
c)NR7R8，和
d)芳基；
R6选自：
a)H
b)芳基，其可任选被低级烷基、OR5、卤素、C(O)OR5、C(O)NR7R8、芳基、杂环基、C(O)R9、SO2R5、氰基和CF3取代，
c)低级烷基，其可任选被CF3、SO2R5和芳基取代，所述芳基可任选被低级烷基和卤素取代，
d)OR5,
e)NR7R8，
f)杂芳基，其可任选被低级烷基、OR5、卤素、芳基和氧代取代，和
g)杂环基；
R7和R8可相同或不同并且各自独立地选自：
a)H，
b)低级烷基，和
c)芳基；和
R9选自：
a)低级烷基，和
b)芳基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W选自：
a)H，
b)C1-6-烷基，其任选包含1-3个氘原子，
c)C1-6-烷基，其可任选被SO2R5和OR5取代，
Y为C1-6-烷基，其可任选被OR5取代；
Z为N；
R1选自：
a)C1-6-烷基，其可任选被SO2R5取代,
b)C3-7-环烷基，
c)杂环基，和
d)芳基；
R2为C1-6-烷基，其可任选被NHC(O)R6、NHSO2R5、NHCOOR6和NHR6取代；
R3和R4可相同或不同并且各自独立地选自：
a)H，和
b)C1-6-烷基；
R5选自：
a)H，
b)C1-6-烷基，
c)NR7R8，和
d)芳基；
R6选自：
a)H，
b)芳基，其可任选被C1-6-烷基、OR5、卤素、C(O)OR5、C(O)NR7R8、芳基、杂环基、C(O)R9、SO2R5、氰基和CF3取代，
c)C1-6-烷基，其可任选被CF3、SO2R5和芳基取代，所述芳基可任选被C1-6-烷基和卤素取代，
d)OR5，
e)NR7R8，
f)杂芳基，其可任选被C1-6-烷基、OR5、卤素、芳基和氧代取代，和
g)杂环基；
R7和R8可相同或不同并且各自独立地选自：
a)H，
b)C1-6-烷基，和
c)芳基；和
R9选自：
a)C1-6-烷基，和
b)芳基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
W为C1-6-烷基；
Y为C1-6-烷基；
Z为N；
R1为C1-6-烷基；
R2为C1-6-烷基，其可任选被NHC(O)R6、NHSO2R5、NHCOOR6和NHR6取代；
R3和R4都为H；
R5选自：
a)C1-6-烷基，和
b)芳基；
R6选自：
a)芳基,
b)C1-6-烷基，其可任选被芳基取代，和
c)NR7R8,
R7和R8可相同或不同并且各自独立地选自：
a)H,
b)C1-6-烷基，和
c)芳基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其中
W为C1-6-烷基；
Y为C1-6-烷基；
Z为N；
R1为C1-6-烷基；
R2为C1-6-烷基，其可任选被NHC(O)R6、NHSO2R5、NHCOOR6和NHR6取代；
R3和R4都为H；
R5选自：
a)甲基，和
b)苯基，
R6选自：
a)苯基,
b)苄基,
c)-C(H,CH3)-苯基,
d)萘基,
e)甲基,
f)NH2,
g)N(甲基)2,
h)N(H,甲基)；和
i)N(H,苯基)。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
W为C1-6-烷基；
Y为C1-6-烷基；
Z为N；
R1为C1-6-烷基；
R2为–CH2–NHC(O)R6,
R3和R4都为H；
R6选自：
a)苯基,
b)苄基,
c)-C(H,CH3)-苯基,
d)萘基,
e)甲基,
f)NH2,
g)N(甲基)2,
h)N(H,甲基)；和
i)N(H,苯基)。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
W为C1-6-烷基；
Y为C1-6-烷基；
Z为N；
R1为C1-6-烷基；
R2为–CH2–NHC(O)R6,
R3和R4都为H；
R6选自：
a)苯基,
b)-C(H,CH3)-苯基,
c)甲基,
d)N(甲基)2,
e)N(H,甲基)；和
f)N(H,苯基)。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其中W为C1-6-烷基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其中W为甲基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其中Y为C1-6-烷基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其中Y为甲基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-6-烷基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其中R1为丙基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-6-烷基，其被NHC(O)R6取代。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基，其被NHC(O)R6取代，且R6选自芳基和C1-6-烷基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-6-烷基，其被NHSO2R5取代。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其中R2为甲基，其被NHSO2R5取代。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其中R5为甲基或苯基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-6-烷基，其被NHCOOR6取代。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为苄基或甲基，其可任选被苯基取代。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-6-烷基，其可被NHR6取代。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为芳基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为苯基或萘基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4为H。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为苯基，其可任选被C1-6-烷基、OR5、卤素、C(O)OR5、C(O)NR7R8、芳基、杂环基、C(O)R9、SO2R5、氰基和CF3取代。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为NR7R8。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其中R7和R8独立地选自H、甲基和苯基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为C1-6-烷基；和R2为被NHCOR6取代的C1-6-烷基；R6选自a)苯基，b)C1-6-烷基，其任选被苯基取代，和c)NR7R8；和R7和R8各自独立地选自H、C1-6-烷基和苯基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为C1-6-烷基；R2为被NHSO2R5取代的C1-6-烷基；和R5为C1-6-烷基或苯基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其中R5为甲基或苯基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为C1-6-烷基；R2为被NHCOOR6取代的C1-6-烷基；和R6选自a)芳基和b)C1-6-烷基，其可任选被芳基取代。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6选自a)甲基，其可任选被苯基取代，和b)苯基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为C1-6-烷基；R2为C1-6-烷基，其被NHR6取代；和R6为芳基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其中R6选自苯基和萘基。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其选自：
N-{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-苯甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[2-(乙酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-甲基-1-{2-[(3-甲基-脲基)-甲基]-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-丙基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-甲基-1-[(S)-2-(苯基乙酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-丙基}-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(3,3-二甲基-脲基甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-甲基-1-{(S)-2-[(3-苯基-脲基)-甲基]-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-丙基)-丙酰胺盐酸盐；和
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-甲基-1-{(S)-2-[(2-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-丙基)-丙酰胺盐酸盐；
或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其选自：
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(甲磺酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；和
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(苯磺酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其选自：
{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐；
{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐；和
{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸苯酯盐酸盐；
或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其选自：
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-甲基-1-((S)-2-苯基氨基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-丙基]-丙酰胺盐酸盐；和
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-甲基-1-[(S)-2-(萘-2-基氨基甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-丙基}-丙酰胺盐酸盐；
或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
本发明一个实施方案涉及药物组合物，其包含本申请所述的任一个化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及包含药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明一个实施方案涉及本申请所述的式I化合物，其用作治疗活性物质。
本发明一个实施方案涉及本申请所述的式I化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗癌症。
本发明一个实施方案涉及本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗性和/或预防性治疗癌症的药物中的用途。
本发明一个实施方案涉及治疗或改善癌症的方法，包括向需要所述治疗的受试者给予治疗有效量的本申请所述的化合物。
本发明一个实施方案涉及式I化合物，其中W为低级烷基。在具体的实施方案中，W为甲基。
本发明另一个实施方案涉及式1化合物，其中Y为低级烷基。在具体的实施方案中，Y为甲基。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为低级烷基。在具体的实施方案中，R1为丙基。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为被NHC(O)R6取代的低级烷基。在具体的实施方案中，R2为被NHC(O)R6取代的甲基且R6选自芳基和低级烷基，它们各自可如上所述取代，或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为被NHSO2R5取代的低级烷基。在具体的实施方案中，R2为被NHSO2R5取代的甲基，且R5为甲基或苯基。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为被NHCOOR6取代的低级烷基。在具体的实施方案中，R2为被NHCOOR6取代的甲基，且R6为苄基或甲基，其可任选被苯基取代。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为被NHR6取代的低级烷基。在具体的实施方案中，R2为被NHR6取代的低级烷基，且R6为芳基，特别是苯基或萘基，或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4为H。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，其中R5为低级烷基或芳基。在具体的实施方案中，R5为甲基。在另一个实施方案中，R5为苯基。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为苯基，其可任选被低级烷基、OR5、卤素、C(O)OR5、C(O)NR7R8、芳基、杂环基、C(O)R9、SO2R5、氰基和CF3取代。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6选自低级烷基和芳基。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为NR7R8。在具体的实施方案中，R7和R8独立地选自H、甲基和苯基。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为低级烷基，和R2为被NHCOR6取代的低级烷基，且R6选自a)苯基，b)低级烷基，其可任选被苯基取代，c)NR7R8，和R7和R8各自独立地选自H、低级烷基和苯基。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为低级烷基，R2为被NHSO2R5取代的低级烷基，且R5为低级烷基或苯基。在一个实施方案中，R5为甲基。在另一个实施方案中，R5为苯基。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为低级烷基，R2为被NHCOOR6取代的低级烷基，且R6选自a)芳基，b)低级烷基，其可被芳基取代。在另一个实施方案中，R6为甲基，其可任选被苯基取代。在另一个实施方案中，R6为苯基。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为低级烷基，R2为被NHR6取代的低级烷基，且R6为芳基。在另一个实施方案中，R6为苯基。在另一个实施方案中，R6为萘基。
其中R2为被NHCOR6取代的低级烷基的本发明化合物包括：
N-{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-苯甲酰胺盐酸盐(实施例1)；
(S)-N-{(S)-1-[2-(乙酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例2)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-甲基-1-{2-[(3-甲基-脲基)-甲基]-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-丙基)-丙酰胺盐酸盐(实施例3)；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-甲基-1-[(S)-2-(苯基乙酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-丙基}-丙酰胺盐酸盐(实施例4)；
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(3,3-二甲基-脲基甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例6)；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-甲基-1-{(S)-2-[(3-苯基-脲基)-甲基]-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-丙基)-丙酰胺盐酸盐(实施例7)；和
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-甲基-1-{(S)-2-[(2-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-丙基)-丙酰胺盐酸盐(实施例8)；
或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
其中R2为被NHSO2R5取代的低级烷基的本发明化合物包括：
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(甲磺酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例9)；和
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(苯磺酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(实施例10)；
或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
其中R2为被NHCOOR6取代的低级烷基的本发明化合物包括：
{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐(实施例5)；
{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐(实施例11)；和
{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸苯酯盐酸盐(实施例12)；
或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
其中R2为被NHR6取代的低级烷基的本发明化合物包括：
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-甲基-1-((S)-2-苯基氨基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-丙基]-丙酰胺盐酸盐(实施例13)；和
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-甲基-1-[(S)-2-(萘-2-基氨基甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-丙基}-丙酰胺盐酸盐(实施例14)；
或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
式I化合物以及它们的盐具有至少一个不对称碳原子，并因此可以不同立体异构体的混合物的形式存在。所述各种异构体可以通过已知的分离方法(例如色谱法)分离。
本文所公开且上式I所涵盖的化合物可显示出互变异构现象或结构异构现象。本发明旨在涵盖这些化合物的任意互变异构或结构异构形式，或该形式的混合物，且不局限于上式中所描绘的任一互变异构或结构异构形式。
剂量
本发明化合物优选与IAP的BIR域结合，防止了IAP与其它蛋白结合。Bir结合蛋白的实例包括，但不限于，半胱天冬蛋白酶3、半胱天冬蛋白酶7、半胱天冬蛋白酶9、Smac等。IAP的实例包括，但不限于，XIAP、cIAP1、cIAP2或NAIP。一方面。本发明化合物与XIAP、cIAP1和/或cIAP2的BIR2和/或BIR3域结合。在另一个方面，本发明化合物与XIAP、cIAP1和/或cIAP2的BIR2域结合。
本发明化合物可用于在细胞中诱导凋亡或使细胞(尤其癌症细胞)对凋亡信号敏感。凋亡信号可以在癌症细胞中通过例如放射治疗或抗肿瘤化疗来诱导。或者，凋亡信号可以在癌症细胞中通过死亡受体激动剂激活死亡受体来诱导。死亡受体激动剂可以为天然来源，例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)，或非天然来源，例如合成的抗体(例如DR4或DR5抗体)。
因此，本发明化合物用于改善、控制或治疗细胞增殖性疾病，例如特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有所述化合物的制剂可预期用于治疗或控制血液癌症，例如急性髓细胞样白血病或实体瘤，例如，乳腺癌、直肠癌、肺癌和前列腺癌。
本发明化合物的“治疗有效量”或“有效量”是指有效预防、减轻或改善疾病症状或延长所治疗的受试者存活时间的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域技术范围内。
本发明化合物的治疗有效量或剂量在宽的范围内变化，并且可通过本领域已知的方法来确定。在每种具体情况下，可对所述剂量进行调整以适应个体需要，包括所给药的具体化合物、给药途径、所治疗的病症以及所治疗的患者。总之，在向约70Kg体重的成人口服或肠胃外给药的情况下，每天约10mg至约10,000mg的剂量，优选200mg至1,000mg的剂量是合适的，但是在有指示的情况下可以超出上限。日剂量可以按单一剂量或分份剂量给予，或对于肠胃外给药；其可以一次或多次快速浓注形式或连续输注形式给予。
用于本发明实践的药物制剂，即，包含本发明化合物的药物制剂可通过内部，例如口服(例如片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragées)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式)、经鼻(例如鼻腔喷雾的形式)或直肠(例如栓剂形式)进行给药。但是，也可以通过胃肠外给药，例如肌内或静脉内(例如注射溶液的形式)。此外，可进行局部给药(例如软膏剂、乳膏剂或油的形式)。
组合物/制剂
在另一实施方式中，本发明包括药物组合物，其包含至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂和/或载体。
本发明的制剂包括适于口服给药、经鼻给药、局部给药(包括含服给药和舌下给药)、直肠给药、阴道给药和/或肠胃外给药的那些制剂。所述制剂可方便地以单位剂量形式存在并且可以通过制药领域公知的方法来制备。可与载体物质组合以产生单一剂量形式的活性成分的量可根据所治疗的宿主以及具体给药模式而变化。可与载体物质组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常为式I化合物产生治疗作用的量。通常，以100％计，该量可在1％至99％活性成分的范围内变化，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体以及任选的一种或多种辅助成分组合的步骤。大体上，所述制剂是通过使本发明化合物与液体载体或微细分散的固体载体或二者均匀且充分的组合制备的，然后根据需要使产品成形。
式I化合物及其药学上可接受的盐和酯可用药学上惰性的、无机或有机佐剂处理以制备片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如，可使用乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、维晶纤维素、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的佐剂。
软明胶胶囊的合适佐剂例如，植物油、蜡类、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。用于制备溶液和糖浆的合适佐剂，例如H2O、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。注射溶液的合适的佐剂例如，H2O、醇、多元醇、甘油、植物油等。栓剂的合适佐剂例如，天然或硬化油、蜡类、脂肪、半固体或液体多元醇等。局部制剂的合适佐剂为甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
此外，所述药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它治疗性物质。
本发明化合物(通式I化合物)可使用下面方案1所列的总反应方案进行制备。
方案1a
可将经适当保护的通式结构2的二氢吲哚或氮杂二氢吲哚的胺保护基PG2除去以得到通式3化合物。可将通式3化合物用通式4化合物酰化得到通式5化合物。酰化方法包括但不限于酰卤、酰基叠氮化物和标准的肽偶联剂。可除去通式5化合物中的胺保护基PG3得到通式6化合物。可用通式7化合物酰化通式6化合物得到通式8化合物。所述酰化方法包括但不限于标准肽偶联剂。可除去通式结构8化合物的羧酸保护基PG1，形成通式结构9化合物。
方案1b
然后可将通式结构9的经适当保护的二氢吲哚或氮杂二氢吲哚的羧酸基团还原，得到通式21化合物。还原方法包括但不限于将所述酸转化成酰氯或混合酸酐，然后用硼氢化钠处理。可将通式21化合物的羟基转化成适当的离去基团，得到通式22化合物。用于该转化的方法包括用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯处理。可通过如下方式将通式22化合物转化成通式23的胺：用适当的氮亲核试剂处理，随后将伯胺部分暴露出来。用于该转化的方法包括使用叠氮化钠，然后还原成胺。然后将通式23化合物的胺部分用通式24化合物(其中Q为CO或SO2)酰化或磺酰化得到通式25化合物。然后除去胺保护基PG4得到通式26化合物。
方案2
可通过用适当的芳族氮亲核试剂处理将通式22化合物转化成通式28的胺。然后可除去胺保护基PG4得到通式29化合物。
方案3
可用标准氧化试剂将通式21化合物氧化成通式30化合物。可通过用式27的适当芳族氮亲核试剂在还原条件下将通式30化合物转化成通式28的胺。然后除去胺保护基PG4得到通式29化合物。
在本申请披露内容的基础上，进行上述反应和操作的方法对于本领域普通技术人员而言是显而易见的，或者可从实施例类比推导出来。起始物质是商购的或可通过与下面实施例中描述的方法类似的方法制备。
晶型
当本发明化合物为固体时，本领域技术人员应理解，这些化合物及其盐可按不同晶型或多晶型存在，所有这些均涵盖在本发明和具体化学式的范围内。
实施例
本发明化合物可根据已知技术合成。提供以下实施例和文献以帮助理解本发明。但是该实施例并不旨在限制本发明，本发明真正的范围如所附权利要求中所提及。实施例最终产物的名称是使用AutoNom 2000Add-in v4.0SP2(ISIS Draw中的功能，Elsevier/MDL)或AutoNom 2000TT v4.01.305(Elsevier/MDL)，或ChemDraw Pro Control 11.0.2(CambridgeSoft Corp.)中可用的功能或电子实验记录本的Struct＝Name功能得到的。
制备中间体
中间体1
(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
步骤1：在室温，向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(6.3g,29.0mmol,Eq:1.00)的DCM溶液中加入吡啶(4.01g,4.1mL,50.7mmol,Eq:1.75)，然后加入氰尿酰氟(5.98g,3.8mL,44.3mmol,Eq:1.53)。将所得混合物在室温搅拌2小时。加入冰(160mL)并将所得混合物快速搅拌15分钟。将所得混合物用粗烧结漏斗过滤，用DCM(2x 60mL)洗涤所述沉淀。将合并的滤液放入分液漏斗中并分离各层。将水层用DCM(1x 50mL)萃取，然后将合并的有机层用冰冷却的水(2x 100mL)洗涤，用Na2SO4粗略干燥，然后真空浓缩至体积～20mL。然后将该溶液加至(R,S)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(2.7g,14.0mmol,Eq:1.00)和N-甲基吗啉(5.7g,6.2mL,56.4mmol,Eq:4.01)于DCM(50mL)中的溶液中并将反应混合物在室温搅拌整夜。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并用0.1M KHSO4水溶液洗涤。将水层用EtOAc(一次50mL)回提取直到所有产物都在EtOAc层中为止。将合并的EtOAc层浓缩至～250mL，用0.2M NaOH水溶液和盐水洗涤并真空浓缩。将粗制物通过快速色谱(硅胶,80g,0％至30％EtOAc的己烷溶液)来纯化。将所得物质吸收在EtOAc/己烷(～200mL)中，用0.1M NaOH洗涤并真空浓缩得到外消旋所需产物(4.48g)，其为无色粘稠油状物。然后通过快速色谱(硅胶,120g,0％至20％EtOAc/甲苯)分离非对映异构体得到(S)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.9g)和(R)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(2.1g),m/z＝392(M+H)。
步骤2：向(S)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.9g,4.85mmol,Eq:1.00)于EtOH(10.1mL)中的溶液中加入HCl(2M的乙醚溶液,38.0mL,76.0mmol,Eq:15.7)并将所得溶液在室温搅拌整夜。真空浓缩反应混合物并与正庚烷(1x 75mL)共沸得到(S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯盐酸盐，其为白色固体(1.6g)。
步骤3：向(S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯盐酸盐(1.6g,4.88mmol,Eq:1.00)于DMF(20mL)中的溶液中加入(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酸(1.2g,5.9mmol,Eq:1.21)和HATU(2.2g,5.79mmol,Eq:1.19)。然后加入二异丙基乙基胺(1.63g,2.2mL,12.6mmol,Eq:2.58)并将所得黄色溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)和己烷(50mL)稀释，用0.1M KHSO4水溶液、0.1M NaOH水溶液和盐水洗涤，并真空浓缩。在洗脱出第一个点后，将粗制物通过快速色谱(硅胶,80g,0％至20％EtOAc/(DCM:己烷1:1)，然后20％至40％EtOAc/(DCM:己烷1:1)来纯化，得到(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.9g),m/z＝477(M+H)。
步骤4：将(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.9g,3.99mmol,Eq:1.00)于THF(36mL)和MeOH(12mL)中的溶液在冰浴中冷却。向该溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.5g,11.9mmol,Eq:2.99)于水(12mL)中的溶液并移去冷却浴。1小时后，通过添加0.1M KHSO4水溶液(200mL)将反应淬灭，并将混合物用DCM(2x 100mL)萃取。将合并的DCM层用Na2SO4干燥并真空浓缩。使残余物与正庚烷(1x 100mL)共沸得到(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(1.8g)，其为白色固体,m/z＝449(M+H)。
中间体2
甲苯-4-磺酸(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基酯
步骤1：在-20℃，向搅拌的1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(中间体1)(3.8g,8.48mmol)于THF(65mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(1.11mL,10.17mmol)，然后添加氯甲酸异丁酯(1.32mL,10.17mmol)。将反应混合物在-20℃搅拌10min并且过滤除去N-甲基吗啉盐酸盐白色沉淀。将滤液冷却至-20℃，加入NaBH4(483mg,12.72mmol)，然后加入-20℃的冷水(30mL)。30min后，将反应混合物倒入水(25mL)中并用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶,28％EtOAc的己烷溶液)来纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(2-羟基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g),m/z＝435(M+H)
步骤2：在0℃，向{(S)-1-[(S)-1-(2-羟基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g,10.36mmol)于DCM(150mL)中的溶液中加入三乙胺(4.25mL,31.106mmol)，然后缓慢加入甲磺酰氯(3.0g,15.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩反应混合物。向残余物中加入水并将所得混合物用EtOAc(300mL x 2)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶,18％EtOAc的己烷溶液)来纯化，得到甲苯-4-磺酸(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基酯(2.7g)和甲苯-4-磺酸(R)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基酯(1g),m/z＝589(M+H)。
中间体3
{(S)-1-[(S)-1-((S)-2-氨基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：向甲苯-4-磺酸(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基酯(中间体2)(200mg,0.34mmol)于DMF(4mL)中的溶液中加入NaN3(26.53mg,0.408mmol)，并将所得混合物在90℃加热3h。将反应混合物真空浓缩并将所得残余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶,12％EtOAc的己烷溶液)来纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-((S)-2-叠氮基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(140mg),m/z＝460(M+H)。
步骤2：将{(S)-1-[(S)-1-((S)-2-叠氮基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(550mg)和10％钯/炭于甲醇(4mL)中的混合物在氢气中(气囊)搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤并蒸干滤液得到{(S)-1-[(S)-1-((S)-2-氨基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(470mg),m/z＝434(M+H)。
实施例1
N-{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：将{(S)-1-[(S)-1-((S)-2-氨基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体3)(100mg 0.23mmol)于DCM(4mL)中的溶液冷却至0-5℃并先后加入三乙胺(0.08mL 0.57mmol)和苯甲酰氯(0.027mL,0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。使反应混合物在水和DCM之间分配，然后用水(30mL x 2)和盐水(30mL)洗涤有机层。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得残余物通过制备性-HPLC(乙腈和NH4OAc]来纯化，得到((S)-1-{(S)-1-[(S)-2-(苯甲酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体(35mg),m/z＝538(M+H)。
步骤2：在0℃，向((S)-1-{(S)-1-[(S)-2-(苯甲酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.056mmol)于二烷(0.5mL)中的溶液中滴加4M HCl的二烷溶液(0.3mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空除去溶剂。用己烷研磨所述残余物得到N-{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-苯甲酰胺盐酸盐，其为灰白色固体(25mg),m/z＝438(M+H)。
使用与实施例1所述相同的操作制备表1中的下列实施例，其中对反应试剂的变化进行了标注。
表1
实施例13
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-甲基-1-((S)-2-苯基氨基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-丙基]-丙酰胺盐酸盐
步骤1：向搅拌的甲苯-4-磺酸(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基酯(中间体2)(50mg,0.085mmol)于1,4-二烷(0.5mL)、K2CO3(29.3mg,0.127mmol)中的溶液中加入苯胺(0.012mL,0.127mmol)并将反应混合物在微波中在125℃照射1小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用水和盐水洗涤并真空浓缩分离出的有机层。将粗制产物通过制备性HPLC(XBridge Prep C18(250x19.0mm)5μ,乙腈和0.05％甲酸)来纯化，得到甲基-{(S)-1-[(S)-2-甲基-1-((S)-2-苯基氨基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg),m/z＝510.6(M+H)。
在0℃，向甲基-{(S)-1-[(S)-2-甲基-1-((S)-2-苯基氨基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.05mmol)的1,4-二烷(0.5mL)溶液中滴加4M HCl的二烷溶液(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩得到(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-甲基-1-((S)-2-苯基氨基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-丙基]-丙酰胺盐酸盐(18mg),m/z＝410.4(M+H)。
实施例14
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-甲基-1-[(S)-2-(萘-2-基氨基甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-丙基}-丙酰胺盐酸盐
步骤1：在-20℃，向搅拌的1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(中间体1)(3.8g,8.48mmol)于THF(65mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(1.11mL,10.17mmol)，然后加入氯甲酸异丁酯(1.32mL,10.17mmol)。将反应混合物在-20℃搅拌10分钟并过滤除去N-甲基吗啉盐酸盐白色沉淀。将滤液冷却至-20℃，加入NaBH4(483mg,12.72mmol)，然后加入-20℃的冷水(30mL)。30分钟后，将反应混合物倒入水(25mL)中并用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶,28％EtOAc的己烷溶液)来纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(2-羟基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g),m/z＝435(M+H)
步骤2：在0℃，向{(S)-1-[(S)-1-(2-羟基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(16.5mg,0.038mmol)于DCM(0.4mL)中的溶液中依次加入KBr(3.1g,0.027mmol)、TEMPO(0.3mg)和8％NaOCl溶液(0.35mL,10eq)并将反应混合物剧烈搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤，然后真空浓缩得到{(S)-1-[(S)-1-((S)-2-甲酰基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(12mg)。
步骤3：向搅拌的{(S)-1-[(S)-1-((S)-2-甲酰基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.07mmol)于无水MeOH(1.0mL)中的溶液中加入萘-2-胺(20mg,0.14mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。加入乙酸以调节至pH～4。加入NaCNBH3(8.7mg,0.139mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物吸收在EtOAc(25mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(10mL x2)、水(10mL x 2)和盐水(4mL x 2)洗涤，真空浓缩。将粗制物通过制备性HPLC(X Bridge Prep C18(250x19.0mm)5μ,乙腈和5mM NH4OAc)来纯化，得到甲基-((S)-1-{(S)-2-甲基-1-[(S)-2-(萘-2-基氨基甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(32mg),m/z＝560(M+H)。
步骤4：在0℃，向甲基-((S)-1-{(S)-2-甲基-1-[(S)-2-(萘-2-基氨基甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(27mg,0.05mmol)于1,4-二烷(0.5mL)中的溶液中滴加4M HCl的二烷溶液(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空除去溶剂，得到(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-甲基-1-[(S)-2-(萘-2-基氨基甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-丙基}-丙酰胺盐酸盐(23mg),m/z＝460(M+H)。
实施例15
生化分析
针对BIR2和BIR3的TR-FRET分析
测试化合物抑制XIAP蛋白的BIR2和/或BIR3域与肽A(如下所述的SMAC-衍生肽)结合的能力，表明测试化合物作为SMAC-模拟物起作用，导致细胞的凋亡途径的再激活。
通过筛选对抗一组29个肽(基于Sweeny等(Biochemistry,2006,45,1474014748)报道的序列合成的)的XIAP的6x组氨酸-标记的BIR2域和BIR3域将肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA(“肽A”)确定为TR-FRET分析的底物。所述肽经荧光标签FITC或TAMRA标记，且通过荧光偏振分析测定Kd值。序列AVPIAQKSEK经确定最适于用在分析中。所述肽序列用生物素衍生化，以提供AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA，其为TR-FRET分析的底物。
所述XIAP蛋白序列是从SWISS-PROT蛋白序列数据库得到的并且所述BIR2和BIR3域衍生于此。用于TR-FRET分析的BIR2域的序列为
MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSE.
用于TR-FRET分析的BIR3域的序列为：
MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNK
EQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLL
EQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT.
在50mM Tris-Cl(pH 7.5)、100mM NaCl、1mM二硫苏糖醇(DTT)和0.1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)的存在下，将10nM的6x组氨酸-标记的BIR2域(对应于XIAP的氨基酸124-240)，或BIR3域(对应于XIAP的氨基酸241-356)与20nM肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA混合。在37℃孵育45min后，加入铕-抗生蛋白链菌素和别藻蓝素结合的抗-组氨酸抗体至最终浓度分别为1.5nM和15nM。1小时后，在室温测量时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)信号。以10倍连续稀释浓度评估测试化合物效力。测定在各浓度下的抑制百分率，以产生各测试化合物的IC50值。
这些值列在下面的表2中。
表2
Claims (38)
1.式I化合物，或其药学上可接受的盐，式I化合物为:
其中：
W选自：
a)H，
b)C1-6-烷基，其任选包含1-3个氘原子，
c)C1-6-烷基，其可任选被SO2R5和OR5取代，
Y为C1-6-烷基，其可任选被OR5取代；
Z为N；
R1选自：
a)C1-6-烷基，其可任选被SO2R5取代，
b)C3-7-环烷基，
c)杂环基，和
d)芳基；
R2为C1-6-烷基，其可任选被NHC(O)R6、NHSO2R5、NHCOOR6和NHR6取代；
R3和R4可相同或不同并且各自独立地选自：
a)H，和
b)C1-6-烷基；
R5选自：
a)H，
b)C1-6-烷基，
c)NR7R8，和
d)芳基；
R6选自：
a)H，
b)芳基，其可任选被C1-6-烷基、OR5、卤素、C(O)OR5、C(O)NR7R8、芳基、杂环基、C(O)R9、SO2R5、氰基和CF3取代，
c)C1-6-烷基，其可任选被CF3、SO2R5和芳基取代，所述芳基可任选被C1-6-烷基和卤素取代，
d)OR5，
e)NR7R8，
f)杂芳基，其可任选被C1-6-烷基、OR5、卤素、芳基和氧代取代，和
g)杂环基；
R7和R8可相同或不同并且各自独立地选自：
a)H，
b)C1-6-烷基，和
c)芳基；和
R9选自：
a)C1-6-烷基，和
b)芳基。
2.权利要求1的化合物，其中W为C1-6-烷基。
3.权利要求2的化合物，其中W为甲基。
4.权利要求1-3的化合物，其中Y为C1-6-烷基。
5.权利要求1-4的化合物，其中Y为甲基。
6.权利要求1-5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-6-烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R1为丙基。
8.权利要求1-7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为被NHC(O)R6取代的C1-6-烷基。
9.权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为被NHC(O)R6取代的甲基，且R6选自芳基和C1-6-烷基。
10.权利要求1-7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为被NHSO2R5取代的C1-6-烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R2为被NHSO2R5取代的甲基。
12.权利要求11的化合物，其中R5为甲基或苯基。
13.权利要求1-7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为被NHCOOR6取代的C1-6-烷基。
14.权利要求13的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为苄基或甲基，其可任选被苯基取代。
15.权利要求1-7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为被NHR6取代的C1-6-烷基。
16.权利要求15的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为芳基。
17.权利要求16的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为苯基或萘基。
18.权利要求1-17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4为H。
19.权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为苯基，其可任选被C1-6-烷基、OR5、卤素、C(O)OR5、C(O)NR7R8、芳基、杂环基、C(O)R9、SO2R5、氰基和CF3取代。
20.权利要求1-8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为NR7R8。
21.权利要求20的化合物，其中R7和R8独立地选自H、甲基和苯基。
22.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为C1-6-烷基；和R2为被NHCOR6取代的C1-6-烷基；R6选自a)苯基、b)C1-6-烷基，其可任选被苯基取代，和c)NR7R8；和R7和R8各自独立地选自H、C1-6-烷基和苯基。
23.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为C1-6-烷基；R2为被NHSO2R5取代的C1-6-烷基；和R5为C1-6-烷基或苯基。
24.权利要求23的化合物，其中R5为甲基或苯基。
25.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为C1-6-烷基；R2为被NHCOOR6取代的C1-6-烷基；和R6选自a)芳基和b)C1-6-烷基，其可任选被芳基取代。
26.权利要求25的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6选自a)甲基，其可任选被苯基取代，和b)苯基。
27.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为C1-6-烷基；R2为被NHR6取代的C1-6-烷基；和R6为芳基。
28.权利要求27的化合物，其中R6选自苯基和萘基。
29.权利要求8的化合物，其选自：
N-{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-苯甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[2-(乙酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-甲基-1-{2-[(3-甲基-脲基)-甲基]-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-丙基)-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-甲基-1-[(S)-2-(苯基乙酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-丙基}-丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(3,3-二甲基-脲基甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-甲基-1-{(S)-2-[(3-苯基-脲基)-甲基]-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-丙基)-丙酰胺盐酸盐；和
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-甲基-1-{(S)-2-[(2-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基}-丙基)-丙酰胺盐酸盐；
或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
30.权利要求10的化合物，其选自：
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(甲磺酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；和
(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(苯磺酰基氨基-甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；
或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
31.权利要求13的化合物，其选自：
{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐；
{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐；和
{(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸苯酯盐酸盐；
或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
32.权利要求15的化合物，其选自：
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-甲基-1-((S)-2-苯基氨基甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-丙基]-丙酰胺盐酸盐；和
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-甲基-1-[(S)-2-(萘-2-基氨基甲基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-丙基}-丙酰胺盐酸盐；
或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
33.药物组合物，其包含权利要求1-32中任一个化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及包含药学上可接受的载体或赋形剂。
34.权利要求1-32中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
35.权利要求1-32中任一项的化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗癌症。
36.权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗性和/或预防性治疗癌症的药物中的用途。
37.治疗或改善癌症的方法，包括向需要所述治疗的受试者给予治疗有效量的权利要求1-32中任一项的化合物。
38.如说明书所述的发明。
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