JP2017522352A - 置換オキセタンおよびそれらのカテプシンｃの阻害薬としての使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物、IおよびそのカテプシンＣ阻害薬としての使用、それを含む薬学的組成物、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩ活性に関連した疾患、例えば呼吸器疾患の治療および／または予防のための作用剤としてそれを使用する方法に関する。

Description

本発明は、式Ｉの化合物

I
およびそのカテプシンＣ阻害薬としての使用、それを含む薬学的組成物、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩ活性に関連した疾患、例えば呼吸器疾患の治療および／または予防のための作用剤としてそれを使用する方法に関する。

国際公開第２００４１１０９８８号には、一連の疾患を治療するためのジペプチジルペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ）阻害薬としてのペプチジルニトリル阻害薬が開示されている。
国際公開第２００９０７４８２９号および国際公開第２０１０１４２９８５号にも、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎を治療するためのジペプチジルペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ）阻害薬としてのペプチジルニトリル阻害薬が開示されている。

ジペプチジルアミノペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩまたはカテプシンＣ；ＥＣ３．４．１４１）は、タンパク質基質のアミノ末端からジペプチドを取り除くことができるリソソームシステインプロテアーゼである。ＤＰＰＩは、１９４８年にＧｕｔｍａｎおよびＦｒｕｔｏｎによって初めて発見された（J. Biol. Chem 174: 851-858, 1948）。ヒト酵素のcDNAは1995年に記述されている（Paris et al.;FEBS Lett 369: 326-330, 1995）。ＤＰＰＩタンパク質は、重鎖、軽鎖、および活性酵素に結合したままであるプロペプチドからなるタンパク質分解活性を示す成熟酵素に処理される（Wolters et al.;J. Biol. Chem. 273: 15514-15520, 1998）。他のシステインカテプシン（例えば、Ｂ、Ｈ、Ｋ、ＬおよびＳ）が単量体であるのに対して、ＤＰＰＩは４つの同一サブユニットを含む２００ｋＤの四量体であり、それぞれ異なる３つのポリペプチド鎖から構成されている。ＤＰＰＩは多くの組織において構成的に発現され、肺、腎臓、肝臓および脾臓におけるレベルが最も高い（Kominami et al.;Biol. Chem. Hoppe Seyler 373: 367-373, 1992）。ＤＰＰＩは造血細胞に由来するセリンプロテアーゼの活性化におけるその役割と一致して、好中球、細胞傷害性リンパ球、ナチュラルキラー細胞、肺胞マクロファージおよび肥満細胞においても比較的高発現している。ＤＰＰＩ欠損マウスからの最新のデータは、ＤＰＰＩがリソソームタンパク質分解において重要な酵素であることに加えて、細胞傷害性Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞（グランザイムＡおよびＢ；Pham et al.;Proc. Nat. Acad. Sci 96: 8627-8632, 1999）、肥満細胞（キマーゼおよびトリプターゼ；Wolter et al.;J Biol. Chem. 276: 18551-18556, 2001）、ならびに好中球（カテプシンG、エラスターゼおよびプロテイナーゼ3；Adkison et al.;J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002）の顆粒セリンプロテアーゼの活性化においても鍵酵素として機能するということを示唆する。これらのプロテアーゼは一旦活性化されると、様々な細胞外マトリックス成分を分解することができ、組織損傷および慢性炎症にに至る恐れがある。

したがって、カテプシンＣの阻害薬は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、喘息、多発性硬化症、および嚢胞性線維症などの好中球優位の炎症性疾患を治療するための潜在的に有用な治療薬であり得る（Guay et al.;Curr. Topics Med. Chem. 10: 708-716, 2010;Laine and Busch-Petersen;Expert Opin. Ther. Patents 20: 497-506, 2010）。関節リウマチも、ＤＰＰＩが関与していると思われる別の慢性炎症性疾患である。好中球が関節炎の部位に動員され、関節リウマチに伴う軟骨破壊の原因となると考えられるカテプシンＧ、エラスターゼおよびプロテイナーゼ３、プロテアーゼを放出する。実際は、ＤＰＰＩ欠損マウスが、タイプＩＩコラーゲンに対するモノクローナル抗体の受身伝達によって誘発される急性関節炎から保護された（Adkison et al.;J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002）。

いくつかの向炎症性セリンプロテアーゼを活性化する際にＤＰＰＩが果たす役割を考慮に入れて、本発明の課題は、ＤＰＰＩの活性を阻害し、それによって下流のセリンプロテアーゼの活性を阻害する化合物を調製することである。驚くべきことに、本発明の二環式化合物は、強力なカテプシンＣ活性、他のカテプシン、例えばカテプシンＫに対する高い選択性、および一般的に望ましい薬物動態特性を有することが明らかになった。

驚くべきことに、上記の課題は本発明の式（Ｉ）の化合物によって解決されることが明らかになった。
したがって、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物に関する。

I
式中、
Ｃｙは、式Ｃｙ¹またはＣｙ²の基を表し、

Ａは、１または２個のＮ原子を含む、５〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式のヘテロ環、好ましくは５〜８員の単環式、二環式またはスピロ環式のヘテロ環を表す。

好ましいのは、上記の式Ｉの化合物またはそれらの塩であり、式中、
Ａは式（ａ）または（ｂ）の基を表し、

Ｘは、Ｎ、−ＣＨ−および＝Ｃ−のうちから選択され、
Ｙは、−（ＣＨ₂）_m−または＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_n−のうちから選択され、
Ｊは−（ＣＨ₂）_o−を表し、
ＹおよびＪは、結合または−（ＣＨ₂）_p−によって連結していてもよく、
ｍ、ｎ、ｏは互いに独立して、１、２、３または４を表し、
ｐは１または２を表し、
ＧはＮまたは−ＣＨ−を表し、
Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³、Ｌ⁴は互いに独立して、−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表し、
＊は、式Ｉのフェニル基への結合点を示し、
＊＊は、式Ｉのオキセタン基への結合点を示す。

好ましいのは、上記の式Ｉの化合物またはそれらの塩であり、式中、
Ａは式（ａ．Ｉ）の基を表し、

(a.I)
ＸはＮまたは−ＣＨ−を表し、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は互いに独立してＨを表し、あるいはＲ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³、Ｒ²とＲ⁴のうちから選択される１対が一緒に（−ＣＨ₂−）または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表してもよい。

好ましいのは、上記の式Ｉの化合物またはそれらの塩であり、式中、
Ａは式（ａ．ＩＩ）の基を表し、

(a.II)
ＸはＮまたは−ＣＨ−を表し、
ｑ、ｓは互いに独立して、０、１または２を表し、
ｔ、ｒは互いに独立して、１または２を表す。

好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、Ａは式（ｂ）の基を表し、

(b)
式（ｂ．１）〜（ｂ．１２）のうちから選択される。

好ましいのは、上記の式Ｉの化合物またはそれらの塩であり、式中、
Ａは式（ｂ．Ｉ）の基を表し、

(b.I)
ＧはＮまたは−ＣＨ−を表す。

好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、Ａは式（ａ）の基を表し、

(a)
式（ａ．１）〜（ａ．６０）のうちから選択される。

好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、Ａは式（ａ）の基を表し、

(a)
式（ａ．６１）〜（ａ．８５）のうちから選択される。

好ましいのは、上記の式Ｉの化合物またはそれらの塩であり、式中、
Ａは、式（１）〜（１２）のうちから選択される基を表す。

好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、Ａは式（６）の基を表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、Ｃｙは式Ｃｙ¹の基を表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、Ｃｙは式Ｃｙ²の基を表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、Ａは式（ａ）の基を表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、Ａは式（ｂ）の基を表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、ＸはＮまたはＣＨを表す。
特に好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、ＸはＮを表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、Ｙは−（ＣＨ₂）₂−を表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、Ｊは−（ＣＨ₂）₂−または−（ＣＨ₂）₃−を表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、ＹおよびＪは、結合または−（ＣＨ２）_p−によって連結しており、より好ましくはＹおよびＪが結合または−（ＣＨ₂）₂−によって連結している。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、ＧはＮを表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、ｍは２または３を表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、ｎは１を表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、ｏは２または３を表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、ｐは２を表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、ｑ、ｒ、ｓ、ｔは１を表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³、Ｌ⁴は−ＣＨ₂−を表す。
好ましいのは、上記の式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴のうちの２つの置換基は互いに独立してＨを表し、Ｒ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³、Ｒ²とＲ⁴のうちから選択される１対が一緒に−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、好ましくは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表す。
特に好ましいのは、式Ｉの化合物であり、式中、ＣｙはＣｙ¹を表し、Ａは、式（１）〜（１２）のうちから選択される基を表す。
特に好ましいのは、式Ｉの化合物であり、式中、化合物は、例１、２、３、５、７および１６からなる群から選択される。

Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｃｙ、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ａ、（ａ）、（ｂ）、Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｊ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³およびＬ⁴の定義はいずれも互いに、互いと組み合わせることができる。
本発明の別の実施形態は、医薬品として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチ、好中球性疾患、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非ＣＦ気管支拡張症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ＡＮＣＡ関連血管炎、肺がん、肺気腫、慢性気管支炎、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）およびα１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肥満および関連炎症（例えば、関連炎症、例えば、慢性脂肪組織炎症、脂肪炎症および高脂肪食誘導性炎症）、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝、肝脂肪症および炎症性または神経因性疼痛、外傷性脳傷害ならびに腹部大動脈瘤の治療のための医薬品として使用するための式Ｉの化合物である。

好ましいのは、喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチならびにアテローム性動脈硬化症の治療のための医薬品として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、式Ｉの１つまたは複数の化合物またはその薬学的に活性な塩を含有することを特徴とする薬学的組成物である。
本発明の別の実施形態は、ＤＰＰＩ活性阻害薬が治療ベネフィットを示す疾患の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に治療上または予防上有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法である。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に加えて、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬、５−ＬＯ−阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、ＣＣＲ９拮抗薬およびＳＹＫ−阻害薬、ＮＥ−阻害薬、ＭＭＰ９阻害薬およびＭＭＰ１２阻害薬からなる群から選択される薬学的に活性な化合物、また２または３種の活性物質の組合せを含む薬学的組成物である。

使用されている用語および定義
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示内容および文脈を考慮に入れて当業者であれば与えるはずの意味が与えられるべきである。しかし、本明細書では、別段の指定のない限り、以下の用語には指示された意味があり、以下の慣例が守られている。
以下に定義される基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）、または部分において、炭素原子の数は基に先行して指定されることが多く、例えばＣ_1-6−アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（ｇｒｏｕｐまたはｒａｄｉｃａｌ）を意味する。
あるいは、「＊」は化学エンティティー内において、結合部位、すなわち結合点を示す。「＊＊」は化学エンティティー内において、式Ｉのオキセタン基への結合部位、すなわち結合点を示す。
本発明の化合物が化学名の形および式で描かれている場合に、何らかの相違がある場合は、式が優先するものとする。部分式においては、定義されたコア分子に連結している結合を示すのに星印を使用することができる。
以下の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されてもよく、いずれの場合にも互いに独立して、上記の意味の１つを有する。

本明細書では「置換された」という用語は、指定された原子の正常な原子価を超えていないこと、置換によって、安定な化合物になることを条件として、指定された原子上のいずれかの１個または複数の水素が指示された群から選ばれたもので置換されていることを意味する。

本明細書で使用される「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」、「予防的治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「予防的治療（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という表現は、本明細書の以上に記載の病態を発症するリスクが、特に前記病態または類似の既往症のリスクが高くなった患者、例えば糖尿病もしくは肥満または本明細書に記載の別の障害などの代謝障害を発症するリスクが高くなった患者において低減されるという意味で同義であると理解されるべきである。したがって、本明細書では「疾患の予防」という表現は、疾患を発症するリスクがある個体の、疾患の臨床的発症前の管理およびケアを意味する。予防の目的は、疾患、病態または障害の発症に対処することであり、症状または合併症の発症を予防または遅延させ、かつ関連疾患、病態または障害の発症を予防または遅延させるための活性化合物の投与を含む。前記予防的治療の成功の統計学的反映として、この病態のリスクがある患者母集団内における前記病態の発生率が、予防的治療を受けていない対等の患者母集団と比べて低下している。

「治療」または「療法」という表現は、前記病態の１つまたは複数を明白な急性または慢性の形で既に発症した患者の治療的処置を意味し、病態およびその重症度に応じて、可能であり得る範囲で、特定の適応症の症状を軽減するための対症療法、あるいは病態を回復もしくは部分的に回復するためまたは適応症の進行を遅延させるための原因療法を含む。したがって、本明細書では「疾患の治療」という表現は、疾患、病態または障害を発症した患者の管理およびケアを意味する。治療の目的は、疾患、病態または障害に対処することである。治療は、疾患、病態または障害をなくすまたは調節する、ならびに疾患、病態または障害に伴う症状または合併症を軽減するための活性化合物の投与を含む。
具体的な指摘のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体、幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）およびそれらのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体を異なる割合で含む混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合、前述の形のいずれかの混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含めて、塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めて、例えば水和物などのそれらの溶媒和物を包含するものとする。

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、正しい医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、かつ妥当なベネフィット／リスク比と釣り合っている化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために用いられる。

本明細書では「薬学的に許容される塩」は、親化合物が酸または塩基とその塩を形成することによって改変された、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、そのような塩としては、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸に由来する塩が挙げられる。別の薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンを用いて形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照のこと）。

本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含む親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸型または塩基型と十分量の適切な塩基または酸を水中あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物のような有機希釈液中で反応させることによって調製することができる。

例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用である上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部をなす。
「Ｃ_1-n−アルキル」という用語は、式中、ｎが２、３、４、５または６から選択される整数であり、単独でまたは別の基と組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝状または線状の炭化水素基を表す。例えば、Ｃ_1-5−アルキルという用語は、下記の基を包含する。Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−

「Ｃ_5-10−ヘテロ環」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１または２）から独立して選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、５〜１０個の環原子からなり、ヘテロ原子はいずれも芳香族環の一部ではない、芳香族環系を含めて、飽和または不飽和の単環式または多環式環系を意味する。「ヘテロ環」という用語は考え得るすべての異性体を包含するように意図される。したがって、「ヘテロ環」という用語は以下の例示的構造を包含する。それぞれの形は、適切な原子価が維持されている限り共有（単または二重）結合によっていずれの原子に結合していてもよいので、それらの構造は基として描かれていない。

調製
一般合成法
本発明は式Ｉの化合物を作製する方法も提供する。すべての方法において、別段の指定がない限り、Ａは本明細書の以上に記載された本発明の式ＩにおけるＡの意味を有するものとする。

最適の反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物質に応じて様々であり得る。別段の指定がない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は当業者が容易に選択することができる。特定の手順が合成例の項に記載されている。典型的には、反応進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または所望であればＬＣ−ＭＳによってモニターすることができ、中間体および生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー、ＨＰＬＣおよび／または再結晶で精製することができる。以下に続く例は例示であり、当業者によって認識されているように、過度の実験を行うことなく、特定の試薬または条件を個々の化合物にとって必要とされるように改変することができる。下記の方法において使用される出発物質および中間体は市販品であり、または当業者によって市販の材料から容易に調製される。

式Ｉの化合物はスキーム１、２または３に概要を記した方法で作製することができる。

アミド形成の標準文献手順を使用して、式ＩＩの酸（式中、ＰＧ１は保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す）と式ＩＩＩのアミンを適当な溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基およびＨＡＴＵまたはＴＢＴＵなどの活性化剤の存在下で反応させると、式ＩＶの化合物が得られる。当技術分野において公知である標準ペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照のこと）をこれらの合成において使用することができる。

式ＩＶの化合物（Ｘ１＝Ｉ、Ｂｒ）を対応するボロン酸誘導体Ｖ（式中、Ｒは独立してＨまたはＣ_1-3−アルキルとすることができ、残基Ｒは環を形成することができる）に変換することができる。例えば、ＩＶとビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンを、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適当な触媒および酢酸カリウムあるいは炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウムまたはリン酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウムなどの適当な塩基の存在下、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適当な溶媒中で反応させて、ボロン酸エステルＶを得ることができる。

これらを式ＶＩの化合物の（遷移）金属触媒反応において反応させることができる。連結点が窒素である（Ｘ２はＨである）場合、酢酸Ｃｕ（ＩＩ）などの適当な触媒およびＴＥＡなどの適当な塩基の存在下で反応させることができ、式ＶＩＩの化合物が得られる。
式中、連結点が炭素である場合、ＶＩの前駆体のケトン基をいずれのレベルにおいてもトリフルオロメタンスルホニル基（Ｘ２＝ＯＴｆ）に変換することができる。特に、ＶＩの前駆体化合物（Ｘ２＝Ｏである）を、有機塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、適切な無水溶媒、例えばＴＨＦ中で、例えばＮ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンと反応させることによって、対応するエノールの適切なトリフレート（Ｘ２＝ＯＴｆ）に変える。

これらのトリフレートのカップリングによって、式ＶＩＩの化合物が得られる。例えば、これらのトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｓ）とボロン酸または対応するボロン酸エステルＶをジオキサンなどの適当な溶媒中、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適当な触媒およびＮａ₂ＣＯ₃などの適当な塩基の存在下で反応させることによって、式ＶＩＩの化合物が得られる。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceに記載されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護では、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物などの酸をアセトニトリルなどの適当な溶媒中で使用することができる。

スキーム２に示されているように、アミド形成の標準文献手順を使用した式ＩＩの酸（式中、ＰＧ１は保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す）の反応は、スキーム１に記載されている反応手順と類似している。例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基およびＨＡＴＵまたはＴＢＴＵなどの活性化剤の存在下、式ＶＩＩＩのアミンを適当な溶媒中で反応させることによって、式ＩＸの化合物が得られる。

スキーム１に記載されている反応手順と類似して、式ＩＸの化合物を対応するボロン酸誘導体Ｘに変換することができる。
これらを、スキーム１に記載されている反応手順と類似している式ＸＸの化合物（式中、ＰＧ２は保護基（例えば、ベンジルまたはベンジルカルバメート）の（遷移）金属触媒反応において反応させて、式ＸＩの化合物を得ることができる。

官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceに記載されている。例えば、ベンジルの脱保護では、炭素担持パラジウムなどの触媒をメタノールなどの適当な溶媒中、水素化条件下で使用することができ、式ＸＩＩの化合物が得られる。Ａの連結点が炭素である場合、ＸＩの形成において得られた二重結合（ｄｏｂｅｌ ｂｏｎｄ）は同時に水素化されることになる。

式ＸＩＩの化合物を還元的アミノ化によりオキセタン−３−オンと反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。例えば、酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適当な溶媒中で行うことができる。

式ＸＩＩＩの化合物などのアミドから対応する式ＸＩＶのニトリルへの脱水は、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドなどの脱水剤をジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適当な溶媒中で使用することによって実施することができる。

官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceに記載されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護については、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物などの酸をアセトニトリルなどの適当な溶媒中で使用することができる。

スキーム３に示されているように、官能基の保護および脱保護は‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceに記載されている。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、例えば式ＶＩＩＩの化合物におけるアミンの保護については、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートをジクロロメタンなどの適当な溶媒およびＤＩＰＥＡなどの適当な塩基中で使用して、式ＸＶの化合物を得ることができる。

式ＸＶの化合物などのアミドから対応する式ＸＶＩのニトリルへの脱水は、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドなどの脱水剤をジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適当な溶媒中で使用することによって実施することができる。

式ＸＶＩの化合物を対応するボロン酸誘導体ＸＶＩＩ（式中、Ｒは独立してＨまたはＣ_1-3−アルキルとすることができ、残基Ｒは環を形成することができる）に変換することができる。例えば、ＸＶＩとビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンを、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適当な触媒および酢酸カリウムあるいは炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウムまたはリン酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウムなどの適当な塩基の存在下、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適当な溶媒中で反応させて、ボロン酸エステルＸＶＩＩを得ることができる。
これらを、スキーム１に記載されている反応手順と類似している式ＶＩの化合物の（遷移）金属触媒反応において反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物を得ることができる。
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceに記載されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護については、トリフルオロ酢酸などの酸をアセトニトリルなどの適当な溶媒中で使用して、式ＸＩＸの化合物を得ることができる。

アミド形成の標準文献手順を使用して、式ＸＸＩの酸（式中、ＰＧ１は保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す）と式ＸＩＸのアミンを、適当な溶媒中、例えばＮ−メチルモルホリンなどの塩基および１−プロパンホスホン酸環式無水物（ＰＰＡ）などの活性化剤の存在下で反応させると、式Ｉの化合物が得られる。当技術分野において公知である標準ペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照のこと）をこれらの合成において使用することができる。

当技術分野において公知であり、以下の例で説明されている方法で、式Ｉの化合物をさらに改変することによって、本発明のさらなる化合物を調製することができる。

合成例
以下は、一般合成スキーム、例、および当技術分野における公知方法で作製することができる本発明の代表的な化合物である。出発物質および中間体は市販品であり、またＡＢＣＲ、ＡＣＲＯＳ、ＡＣＴＩＶＡＴＥ、ＡＬＤＲＩＣＨ、ＡＰＡＣ、ＡＰＯＬＬＯ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ、ＡＱＵＩＬＡ ＰＨＡＲＭＡ、ＡＲＫ ＰＨＡＲＭＡ、ＣＨＥＭ−ＩＭＰＥＸ、ＥＮＡＭＩＮＥ、ＦＬＵＫＡ、ＧＯＬＤＥＮＢＲＩＤＧＥ、ＭＥＲＣＫ、ＮＥＴＣＨＥＭ、ＷＵＸＩのカタログから購入され、あるいは文献に従ってまたは以下に「出発物質／エダクト（ｅｄｕｃｔの合成）」で述べるように合成された。
下記の化合物の液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）の保持時間および測定データｍ／ｚは以下の方法の１つで得られる。

合成法：
方法Ａ
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドの合成
（例１）

ステップ１：中間体Ｉ−１．１の合成
Ｒ１（３．５９ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（６．４ｍＬ、３７．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．２２ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌する。Ｒ２（４．３２ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を添加し、室温で撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、炭酸カリウム溶液（５％）、水および塩水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、真空中で濃縮する。残渣をアセトニトリルで粉末にし、沈殿物を濾取する。母液を真空中で濃縮し、残渣をアセトニトリルで粉末にし、沈殿物を濾取する。単離された沈殿物を合わせる。
収率69% m/z 514 [M+H]+, rt 1.31分, LC-MS法 V011_S01
ステップ２：中間体Ｉ−１．２．１の合成
反応容器をアルゴンでパージする。Ｉ−１．１（４．５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、Ｒ６（２．２ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（１４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をアルゴンでパージする。ジオキサン（４０ｍＬ）を添加し、８０℃で２０時間撹拌する。反応混合物をジオキサンで希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮する。粗残渣を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で抽出する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。残渣をアセトニトリルから結晶化させて、表１に示すＩ−１．２を得る。収率４９％。

対応するボロン酸も単離される。Ｉ−１．２由来の母液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末にする。沈殿物を濾取する。母液を上述のように再び処理する。単離された沈殿物を合わせ、逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｉ−１．２．１を得る。
収率30% m/z 432 [M+H]+, rt 0.56分, LC-MS法 X018_S01

ステップ３：中間体Ｉ−１．３の合成
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＩ−１．２．１（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｒ８（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブを添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。メタノール中の７Ｎアンモニアを添加し、真空中で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率34% m/z 528 [M+H]+, rt 1.11分, LC-MS法 V011_S01.

表２に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

ステップ４：例１の合成
アセトニトリル中のＩ−１．３（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をアンモニアで塩基性にし、逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率69% m/z 428 [M+H]+, rt 0.60分, LC-MS法 004_CA05.

方法Ａ１
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドの合成
（例４）

ステップ１：中間体Ｉ−２．１の合成
Ｉ−１．２．１（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｒ１２（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．５９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８．８４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、８０℃で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、水で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、真空中で濃縮する。粗残渣を逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率68% m/z 525 [M+H]+, rt 0.68分, LC-MS法 X011_S03.

ステップ２：例４の合成
アセトニトリル中のＩ−２．１（１３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をアンモニアで塩基性にし、逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率95% m/z 425 [M+H]+, rt 0.58分, LC-MS法 X011_S03.

方法Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドの合成
（例５）

ＰＧは保護基であるベンジルまたはベンジルカルバメートを意味する。

ステップ１：中間体Ｉ−３．１の合成
ジクロロメタン（６９５ｍＬ）中のＲ１３（４８．３１ｇ、２００．３０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（７７．６７ｇ、６００．９０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（７０．７４ｇ、２２０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌する。Ｒ１（５９．６ｇ、２００．３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、メチル−ＴＨＦに溶解し１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムおよび塩水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、真空中で濃縮する。
収率>95% m/z 484 [M+H]+

ステップ２：中間体Ｉ−３．２．１の合成
反応容器をアルゴンでパージする。ジオキサン（１００ｍＬ）中のＩ−３．１（１２．０ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ）、Ｒ６（６．７２ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．３ｇ、７４．３３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（８０９．２９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を８０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび半飽和塩化ナトリウム溶液で希釈する。水相を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で脱水し、真空中で濃縮する。粗残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈し、室温で２日にわたって放置し、濃縮し、ジエチルエーテルから再結晶化して、表３に示すＩ−３．２を得る。収率７４％。

対応するボロン酸も単離される。Ｉ−３．２由来の母液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｉ−３．２．１を得る。
収率20% m/z 450 [M+H]+, rt 0.65分, LC-MS法 V011_S01

ステップ３：中間体Ｉ−３．３の合成
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のＩ−３．２．１（１．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．７４ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）、Ｒ１６（０．９９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（９７０．２７ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブを添加する。反応混合物を室温で２日にわたって撹拌する。アンモニアを添加し、有機層を真空中で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率18% m/z 650 [M+H]+, rt 0.77分, LC-MS法 X018_S02.

表４に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

ステップ４：中間体Ｉ−３．４の合成
ＰＧ＝ベンジルカルバメートの場合
酢酸エチル（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中のＩ−３．３（３９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ １０％（５０ｍｇ）を添加し、水素（５０ｐｓｉ）下に室温で５．５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。
収率99% m/z 516 [M+H]+, rt 0.43分, LC-MS法 X018_S02.

ＰＧ＝ベンジル（例えば、Ｉ−３．４．１）の場合
反応条件は異なる。溶媒はメタノールであり、反応時間は室温で２９時間であり、粗残渣を逆相ＨＰＬＣで精製する。

表５に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

ステップ５：中間体Ｉ−３．５の合成
ジクロロメタン中のＩ−３．４（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、Ｒ１０（１０．８４μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（６．６６μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６．７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。
収率>95% m/z 572 [M+H]+, rt 1.02分, LC-MS法 V011_S01.

表６に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

ステップ６：Ｉ−３．６の合成
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のＩ−３．５（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、Ｒ５（６９．８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率69% m/z 554 [M+H]+, rt 1.14分, LC-MS法 V011_S01.

表７に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

ステップ７：例５の合成
アセトニトリル（３ｍＬ）中のＩ−３．６（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５４．１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をアンモニア（２５％）で塩基性にし、逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率48% m/z 454 [M+H]+, rt 0.76分, LC-MS法 003_CA04

方法Ｂ１
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドの合成
（例１０）

ステップ１：中間体Ｉ−４．１の合成
Ｉ−３．２．１（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｒ１２（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１．６７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（８１．４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、８０℃で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、水で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、真空中で濃縮する。粗残渣を逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率63% m/z 543 [M+H]+, rt 0.60分, LC-MS法 X011_S03.

ステップ２：中間体Ｉ−４．２の合成
メタノール（２５ｍＬ）中のＩ−４．１（３７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、水素（５０ｐｓｉ）下に５０℃で４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。
収率98% m/z 545 [M+H]+, rt 0.60分, LC-MS法 X011_S03.

ステップ３：中間体Ｉ−４．３の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＩ−４．２（３７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に、Ｒ５（２６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率85% m/z 527 [M+H]+, rt 0.68分, LC-MS法 X011_S03.

ステップ４：例１０の合成
アセトニトリル中のＩ−４．３（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１．５時間撹拌する。反応混合物をアンモニアで塩基性にし、逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率77% m/z 427 [M+H]+, rt 0.61分, LC-MS法 X011_S03.

方法Ｂ２
例１１の合成

ステップ１：中間体Ｉ−４．１．１の合成
反応は、アルゴン雰囲気下で実施される。
Ｉ−３．２．１（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｒ１２．１（７９５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２．２３ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６２．８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で脱水し、真空中で濃縮する。粗残渣を逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率46% m/z 577 [M+H]+, rt 0.50分, LC-MS法 X018_S02.

表８に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

ステップ２：中間体Ｉ−４．２．１の合成
メタノール（１０ｍＬ）中のＩ−４．１．１（５５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ １０％（６０ｍｇ）を添加し、水素（５０ｐｓｉ）下に室温で４４時間、さらに５０℃で６時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。
収率91% m/z 489 [M+H]+, rt 0.44分, LC-MS法 X018_S02.

表９に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

ステップ３：中間体Ｉ−４．２．１．１の合成
ジクロロメタン中のＩ−４．２．１（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、Ｒ１０（２４．３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および酢酸（１２．８８μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５．３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。
収率99% m/z 545 [M+H]+, rt 0.43分, LC-MS法 X018_S02.

表１０に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

ステップ４：中間体Ｉ−４．３．１の合成
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のＩ−４．２．１．１（１３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、Ｒ５（１４７．６７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率46% m/z 527 [M+H]+, rt 0.48分, LC-MS法 X018_S02.

表１１に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

ステップ４：例１１の合成
アセトニトリル（３ｍＬ）中のＩ−４．３．１（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７５．８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をアンモニア（２５％）で塩基性にし、逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率68% m/z 427 [M+H]+, rt 0.67分, LC-MS法 004_CA05

方法Ｃ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］エチル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドの合成
（例１５）

ステップ１：中間体Ｉ−５．１．１の合成
Ｒ１３（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｒ４（１．１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、室温で８時間撹拌する。溶媒を真空除去する。ジエチルエーテルを添加し、混合物を１５ｍＬのＨＣｌ（０．５ｍｏｌ／Ｌ）で洗浄し、４０℃で１０分間撹拌し、室温まで冷却し、沈殿物を濾取する。
収率85% m/z 361/363 [M+H]+

ステップ２：中間体Ｉ−５．２．１の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＩ−５．１．１（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）に、Ｒ５（１．４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率97% m/z 341/342 [M+H]+, rt 0.70分, LC-MS法 X011_S03.

ステップ３：中間体Ｉ−５．３．１の合成
反応容器をアルゴンでパージする。Ｉ−５．２．１（３．０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、Ｒ６（２．２ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（１：１）（１４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）との複合体をアルゴンでパージする。ジオキサン（１５０ｍＬ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物をジオキサンで希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮する。粗残渣を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で抽出する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率79% m/z 309 [M+H]+, rt 0.48分, LC-MS法 X012_S01.

ステップ４：中間体Ｉ−５．４．１の合成
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＩ−５．３．１（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｒ８（６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１０５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブを添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。メタノール中の７Ｎアンモニアを添加し、真空中で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率16% m/z 405 [M+H]+, rt 0.58分, LC-MS法 X011_S03.

表１２に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

ステップ５：中間体Ｉ−５．５．１の合成
アセトニトリル中のＩ−５．４．１（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をアンモニアで塩基性にし、逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率49% m/z 305 [M+H]+, rt 0.37分, LC-MS法 X011_S03

表１３に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

ステップ６：例１５の合成
Ｒ１４（８８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（２ｍＬ）、Ｎ−メチル−モルホリン（１２６μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃まで冷却し、Ｉ−５．５．１（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（２６８μＬ、ＤＭＦ中５０％）を添加し、５０℃で１７時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率64% m/z 442 [M+H]+, rt 0.51分, LC-MS法 X011_S03.

出発物質／エダクトの合成
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｒ１）の合成
化合物は市販品であり、またはTararov et al, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002), 25-28と類似して、合成することができる。

ステップ１：Ｉ−６．１の合成
Ｒ２７（トルエン中の（５０％）市販溶液）（１００ｇ、４８．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液に、室温でＲ２８（５９．３５ｇ、４８．９８ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてトルエン（２００ｍＬ）ですすぐ。反応混合物を浴温５０℃にて真空中で濃縮する。生成物は、さらに精製することなく使用する。
収率>95% m/z 206 [M+H]+

ステップ２：Ｉ−６．２の合成
Ｉ−６．１（１９４ｇ、９４５．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８００ｍＬ）溶液を−１６℃まで冷却する。ＴＦＡ（７３ｍＬ、９４５．１８ｍｍｏｌ）を滴下する。Ｒ２９（６８．７３ｇ、１．０４ｍｏｌ）（ジシクロペンタジエンから新たに蒸留したもの）を約−３０℃で滴下する。反応混合物を−３５℃〜−４０℃で１時間、さらに室温で一晩撹拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム（２００ｇ）の水（２Ｌ）溶液にゆっくり注ぎ込み、室温で１時間撹拌する。有機層を半飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空中で濃縮する。
収率87% m/z 272 [M+H]+

ステップ３：Ｉ−６．３の合成
Ｉ−６．２（２２０ｇ、８１０．７５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１１００ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（２２ｇ）を添加し、５０ｐｓｉの水素雰囲気下に室温で約３時間反応させる。触媒を濾取し、溶液を真空中で濃縮し、残渣を１０ｍｏｌ／Ｌ塩酸のエタノール溶液（９０ｍＬ）およびＴＢＭＥで粉末にする。沈殿物を濾取し、乾燥する。生成物をイソプロパノールおよびＴＢＭＥから再結晶する。
収率41% m/z 274 [M+H]+

ステップ４：Ｉ−６．４の合成
Ｉ−６．３（１００ｇ、３２２．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）を添加し、５０バールの水素雰囲気下に室温で反応させる。触媒を濾取し、溶液を真空中で濃縮する。
収率>95% m/z 170 [M+H]+

ステップ５：Ｉ−６．５の合成
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＩ−６．４（６９ｇ、３３５．４７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１１９．１６ｍｌ、８４８．７４ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を添加する。Ｒ４（７６．８８ｇ、３５２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。トルエンを残渣に添加し、続いて水、１Ｎ ＫＨＳＯ₄溶液および水で抽出した後、有機層を真空中で濃縮する。
収率>95% m/z 270 [M+H]+

ステップ６：Ｒ１の合成
アセトン（５００ｍｌ）中のＩ−６．５（９５ｇ、３５２．７２ｍｍｏｌ）、水（２８０ｍｌ）および水酸化リチウム（１６．８９ｇ、７０５．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌する。アセトンを真空中で濃縮する。沈殿物を濾取し、濾液をＴＢＭＥで抽出する。４Ｎ塩酸を添加することによって、水相をｐＨ ２．５に調整し、直ちにＴＢＭＥで抽出する。有機層を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、体積が２００ｍＬになるように真空中で濃縮する。メチルシクロヘキサン（５００ｍＬ）を添加し、ＴＢＭＥを真空中で濃縮し、−１２℃まで冷却する。沈殿物を濾取し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、真空オーブン中４５℃で乾燥する。収率87%, m/z 242 [M+H]+
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）プロパンニトリル（Ｒ２）の合成

ステップ１：Ｉ−７．１の合成
ジオキサン中のＲ３（１５．００ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）に、Ｒ４（１０．４２ｇ、４７．７５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２２．７９ｍＬ、４５．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２晩にわたって撹拌する。Ｒ４（１．９０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。クエン酸水溶液（１０％）を添加することによって、反応混合物のｐＨ値を４〜５に調整し、その後酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮する。
収率98% m/z 410 [M+H]+, rt 1.21分, LC-MS法 V012_S01

ステップ２：Ｉ−７．２の合成
ＤＭＦ中のＩ−７．１（２３．２４ｇ、５６．８０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−エチルモルホリン（９．８１ｇ、８５．１９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１８．２４ｇ、５６．８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、アンモニア水（３２％、５．４８ｇ、１０２．８６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）に注ぎ込む。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥する。
収率78% m/z 409 [M+H]+, rt 1.05分, LC-MS法 V011_S01

ステップ３：Ｉ−７．３の合成
反応は、アルゴン雰囲気下で実施される。
ジクロロメタン中のＩ−７．２（１４．９７ｇ、３６．６７ｍｍｏｌ）に、Ｒ５（１７．４８ｇ、７３．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、真空中で濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）で精製する。
収率79% m/z 391 [M+H]+, rt 1.29分, LC-MS法 V012_S01

ステップ４：Ｒ２の合成
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のＩ−７．３（６．０ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．９８ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌する。沈殿物を濾取し、酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機層を真空中で濃縮し、酢酸エチルに再び溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、真空中で濃縮する。
収率72% m/z 291 [M+H]+, rt 1.01分, LC-MS法 V011_S01

１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（Ｒ８）の合成

ジエチルエーテル中のＲ７（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメタノレート（１５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２日にわたって撹拌する。沈殿物を濾取し、フラッシュクロマトグラフィー（アミノ相、溶離液：ジクロロメタン／メタノール ９５：５）で精製する。収率86% m/z 143 [M+H]+

３−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｒ１１）の合成

ステップ１：Ｉ−８．１の合成
反応は窒素中で実施される。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＲ９（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、Ｒ１０（９５．６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１４８．４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４９．７８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空中で濃縮する。粗残渣を逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率36% m/z 269 [M+H]+

表１２に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

ステップ２：Ｒ１１の合成
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＩ−８．１（１１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化する。
収率78% m/z 169 [M+H]+, rt 0.20分, LC-MS法 X011_S03

表１３に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート（Ｒ１２）の合成

ステップ１：Ｉ−９．１の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＩ−８．１．２（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）に、デス−マーチンペルヨージナン（３．２５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２日にわたって撹拌する。沈殿物を濾取し、濾液を濃縮する。粗残渣をＡＬＯＸ／Ｎ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ２：３）で精製する。収率５５％。

ステップ２：Ｒ１２の合成
反応は、アルゴン雰囲気下で実施される。Ｉ−９．１（５４０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、−７８℃まで冷却する。ＴＨＦ中の１ｍｏｌ／Ｌリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．２ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに２時間撹拌する。Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン（１．３７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩室温に戻らせる。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。粗残渣をアミノ相カートリッジ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）で濾過する。
収率63% m/z 288 [M+H]+

表１４に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）プロパンアミド塩酸塩（Ｒ１３）の合成

ステップ１：Ｉ−１０．１の合成
反応は、窒素雰囲気下で実施される。Ｒ１５（４８．３２ｇ、１６２．５６ｍｍｏｌ）をメチル−ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却する。１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１８．７２ｇ、１６２．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてメチル−ＴＨＦ（１５ｍＬ）ですすぐ。その後、Ｒ１４（３０．０ｇ、１４７．７８ｍｍｏｌ）のメチル−ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−５℃で滴下し、続いてメチル−ＴＨＦ（４５ｍＬ）ですすぐ。反応混合物を−１０℃で４５分間撹拌し、次いで約１．５時間の間に２０℃まで加温し、水（１５０ｍＬ）およびトルエン（１５０ｍＬ）で希釈する。有機層を水で洗浄し、真空中で濃縮する。粗残渣をシクロヘキサンから再結晶し、真空オーブン中５０℃で乾燥する。
収率87% m/z 374 [M+H]+

ステップ２：Ｉ−１０．２の合成
メタノール（２２５ｍＬ）中のＩ−１０．１（４５．０ｇ、１２０．２６ｍｍｏｌ）を約３０℃においてアルゴンでパージする。油浴を外し、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）Ｒｈ（Ｉ）トリフレート（８６．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃においてアルゴンで再びパージする。反応混合物を水素下（４０バール）に４０℃で４時間撹拌する。反応混合物を冷却し、シリカゲル濾過し、続いて活性炭濾過する。濾液を真空中で濃縮する。粗残渣を水浴（５０℃）中でメタノール（２２５ｍＬ）に溶解する。溶液を約３０℃においてアルゴンでパージし、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）Ｒｈ（Ｉ）トリフレート（４３４．５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで再びパージする。反応混合物を水素下（４０バール）に40℃で約２時間撹拌する。
反応混合物を冷却し、活性炭濾過する。濾液を真空中で濃縮する。
収率92% m/z 376 [M+H]+

ステップ３：Ｉ−１０．３の合成
Ｉ−１０．２（４１．３ｇ、１０９．７８ｍｍｏｌ）を５０℃でメタノール（１５０ｍＬ）に溶解する。塩化カルシウム（１２．１８ｇ、１０９．７８ｍｍｏｌ）およびメタノール中の７Ｎアンモニア（１２２．１７ｇ、１．１ｍｏｌ）を約２０℃で添加し、６時間撹拌する。水（２５０ｍＬ）を滴下し、沈殿物を濾取し、５０℃で乾燥する。
収率88% m/z 361 [M+H]+

ステップ４：Ｒ１３の合成
ジクロロメタン（５５０ｍＬ）中のＩ−１０．３（６３．２ｇ、１７４．９７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、２１８．７１ｍＬ、８７４．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５５０ｍＬ）で希釈し、さらに３．５時間撹拌し、沈殿物を濾取し、乾燥する。
収率>95% m/z 261 [M+H]+

ベンジル２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボキシレート（Ｒ１６）の合成

ステップ１：Ｉ−１１．１の合成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＴＥＡ（３．５５ｍＬ、２５．４４ｍｍｏｌ）中のＲ１７（４．５ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、Ｒ１８（３．７８ｍＬ、２５．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下する。反応混合物を室温に戻らせ、さらに１時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび炭酸カリウム溶液（５％）で希釈する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。粗残渣を逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率85% m/z 347 [M+H]+, rt 0.74分, LC-MS法 X018_S02

ステップ２：Ｒ１６の合成
ジオキサン（６０ｍＬ）中のＩ−１１．１（６．０５ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、１７．４６ｍＬ、６９．８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。水相をジクロロメタン／イソプロパノール９：１混合物で抽出する。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で脱水し、真空中で濃縮する。
収率100% m/z 247 [M+H]+, rt 0.35分, LC-MS法 X018_S02

Ｒ１９の合成

ステップ１：Ｉ−１２．１の合成
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＲ２０（６．０ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ）に、Ｒ２１（３．１６ｍＬ、３１．０９ｍｍｏｌ）および酢酸（１．６２ｍＬ、２８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．４６ｇ、４２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮する。
収率100% m/z 303 [M+H]+, rt 1.34分, LC-MS法 V011_S01.

表１５に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

ステップ２：Ｒ１９の合成
ジオキサン（１５０ｍＬ）中のＩ−１２．１（８．４ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、２７．７８ｍＬ、１１１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで粉末にする。沈殿物を濾取し、アンモニア水（２５％）に溶解し、ジクロロメタンおよびジクロロメタン／イソプロパノール９：１混合物で抽出する。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で脱水し、真空中で濃縮する。
収率88% m/z 203 [M+H]+, rt 0.89分, LC-MS法 V011_S01.

表１６に示す以下の中間体を適切な中間体から同様に合成する。

２−ベンジル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オン（Ｒ２２）の合成

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のシス異性体混合物Ｒ２３（３．５ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１１．１８ｍＬ、６５．００ｍｍｏｌ）およびＲ２４（２．８３ｍＬ、２３．８２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。沈殿物を濾取し、母液を逆相ＨＰＬＣで精製する。
収率36% m/z 216 [M+H]+, rt 1.02分, LC-MS法 V011_S01.

（ｒｔ＝保持時間）脱保護法：ＴＳＡ（トルエンスルホン酸、例１を参照のこと）。ニトリル基に隣接した炭素原子の立体化学を指定する：立体結合はＳ−異性体を意味し、非立体結合は立体異性体の１：１混合物を意味する。

例の分析データ

薬理学的データ
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原理を説明する以下のさらに詳細な例から明らかになる。

ヒトＤＰＰＩ（カテプシンＣ）の阻害
材料：マイクロタイタープレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ−３８４ Ｆ）はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社から購入した（Ｐｒｏｄ． Ｎｏ．１０ ６００７２７０）。基質Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣはＢｉｏｔｒｅｎｄ社から購入した（Ｐｒｏｄ． Ｎｏ．８０８７５６ カスタムペプチド）。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；Ｐｒｏｄ． Ｎｏ．Ａ３０５９）およびジチオスレイトール（ＤＴＴ；Ｐｒｏｄ． Ｎｏ．Ｄ０６３２）はＳｉｇｍａ社から購入した。ＴａｇＺｙｍｅバッファーはＲｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎ社（Ｐｒｏｄ． Ｎｏ．０４２６９）から、ＮａＣｌはＭｅｒｃｋ社（Ｐｒｏｄ． Ｎｏ．１．０６４０４．１０００）から、モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）はＳｅｒｖａ社（Ｐｒｏｄ． Ｎｏ．２９８３４）から購入した。ＤＰＰ１阻害薬Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫはＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ １５社（Ｐｒｏｄ． Ｎｏ．０３ＤＫ００６２５）から購入した。組換え型ヒトＤＰＰＩはＰｒｏｚｙｍｅｘ社から購入した。他のすべての材料は最高級の市販品であった。

以下のバッファーを使用した。ＭＥＳバッファー：２５ｍＭ ＭＥＳ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ ６．０に調整、０．１％ＢＳＡを含有；ＴＡＧＺｙｍｅバッファー：２０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ＨＣｌでｐＨ ２０ ６．０に調整。

アッセイ条件：組換えヒトＤＰＰＩをＴＡＧＺｙｍｅバッファー中で１Ｕ／ｍｌ（それぞれ３８．１μｇ／ｍｌ）まで希釈し、次いでシステアミン水溶液（２ｍＭ）と１：２の比で混合し、室温で５分間インキュベートすることによって活性化した。
二重蒸留水５（４％ＤＭＳＯを含有、最終ＤＭＳＯ濃度１％）中の被験化合物５μＬ（最終濃度０．１ｎＭ〜１００μＭ）を、ＭＥＳバッファー中の１０μＬのＤＰＰＩ（最終濃度０．０１２５ｎｇ／μＬ）と混合し、１０分間インキュベートした。次いで、ＭＥＳバッファー中の５μＬの基質（最終濃度５０μＭ）を添加した。次いで、マイクロタイタープレートを室温で３０分間インキュベートした。次いで、１０ＭＥＳ−バッファー中の１０μＬのＧｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫ（最終濃度１μＭ）を添加することによって反応を止めた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社のＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５螢光リーダー（Ｅｘ ３６０ｎｍ、Ｅｍ ４６０ｎｍ）またはＥｎｖｉｓｉｏｎ螢光リーダー（Ｅｘ ３５５ｎｍ、Ｅｍ ４６０ｎｍ）を使用して、ウェル中の蛍光を決定した。
各アッセイマイクロタイタープレートには、非阻害酵素活性の基準（１００％対照；高値）として媒体対照（二重蒸留水中の１％ＤＭＳＯ＋０．０７５％ １５ ＢＳＡ）を含むウェルおよび背景蛍光の対照（０％対照；低値）として阻害薬（二重蒸留水中のＧｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫ＋１％ＤＭＳＯ＋０．０７５％ＢＳＡ、最終濃度１μＭ）を含むウェルが入っていた。

データの分析は、次式を用いて、背景蛍光を２０差し引いた後、媒体対照の蛍光に対する被験化合物の存在下の蛍光の百分率を算出することによって行った。
（ＲＦＵ（試料）−ＲＦＵ（背景））＊１００／（ＲＦＵ（対照）−ＲＦＵ（背景））

これらの計算結果のデータを使用して、それぞれＤＰＰＩ阻害のＩＣ５０値を生成した。

組合せ
一般式Ｉの化合物を単独でまたは本発明による式Ｉの他の活性物質と組み合わせて使用することができる。一般式Ｉの化合物を他の薬理活性物質と組み合わせてもよい。こうした他の薬理活性物質としては、β２−アドレナリン受容体作動薬（短時間および長時間作用型）、抗コリン薬（短時間および長時間作用型）、抗炎症性ステロイド（経口および局所用コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、分離型グルココルチコイド模倣薬、ＰＤＥ３阻害薬、ＰＤＥ４−阻害薬、ＰＤＥ７−阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害薬、ドーパミン作動薬、ＰＡＦ拮抗薬、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１モジュレーター、ＬＴＢ４−受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）拮抗薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬、二重ヒスタミンＨ１／Ｈ３−受容体拮抗薬、ＰＩ３−キナーゼ阻害薬、例えばＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫまたはＩＴＫのような非受容体型チロシンキナーゼの阻害薬、例えばｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３またはＳＡＰのようなＭＡＰキナーゼの阻害薬、例えばＩＫＫ２キナーゼ阻害薬のようなＮＦ−κＢシグナル伝達経路の阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬、ＭＲＰ４阻害薬、例えば５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬のようなロイコトリエン生合成阻害薬、ｃＰＬＡ２阻害薬、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害薬またはＦＬＡＰ阻害薬、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ＣＲＴＨ２拮抗薬、ＤＰ１−受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ⁴拮抗薬、ＣＣＲ１拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＣＣＲ６拮抗薬、ＣＣＲ７拮抗薬、ＣＣＲ８拮抗薬、ＣＣＲ９拮抗薬、ＣＣＲ３０拮抗薬、ＣＸＣＲ³拮抗薬、ＣＸＣＲ⁴拮抗薬、ＣＸＣＲ²拮抗薬、ＣＸＣＲ¹拮抗薬、ＣＸＣＲ５拮抗薬、ＣＸＣＲ６拮抗薬、ＣＸ３ＣＲ³拮抗薬、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）拮抗薬、スフィンゴシン１−リン酸受容体モジュレータ、スフィンゴシン１−リン酸リアーゼ阻害薬、例えばＡ２ａ−作動薬のようなアデノシン受容体モジュレーター、例えばＰ２Ｘ７阻害薬のようなプリン受容体（ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ ｒｅｚｅｐｔｏｒ）のモジュレータ、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性化剤、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）拮抗薬、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲγモジュレーター、ρ−キナーゼ阻害薬、インターロイキン１−β変換酵素（ＩＣＥ）阻害薬、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＶＬＡ−４拮抗薬、ＩＣＡＭ−１阻害薬、ＳＨＩＰ作動薬、ＧＡＢＡＡ受容体拮抗薬、ＥＮａＣ阻害薬、プロスタシン阻害薬、マトリプターゼ阻害薬、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）モジュレーター、ＣＧＲＰ拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、ＴＮＦ 拮抗薬、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、ムコレギュレーター、免疫療法剤、気道腫脹に対して使用される化合物、咳に対して使用される化合物、ＶＥＧＦ阻害薬、ＮＥ阻害薬、ＭＭＰ９阻害薬、ＭＭＰ１２阻害薬が挙げられるが、さらに２または３種の活性物質の組合せも挙げられる。

β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬、５−ＬＯ阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬およびＳＹＫ阻害薬、ＮＥ阻害薬、ＭＭＰ９阻害薬、ＭＭＰ１２阻害薬が好ましいが、２または３種の活性物質、すなわち下記の組合せも好ましい。
・β模倣薬とコルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬またはＬＴＤ４拮抗薬、
・抗コリン薬とβ模倣薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬またはＬＴＤ４拮抗薬、
・コルチコステロイドとＰＤＥ４阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬またはＬＴＤ４拮抗薬、
・ＰＤＥ４阻害薬とＣＲＴＨ２阻害薬またはＬＴＤ４拮抗薬、
・ＣＲＴＨ２阻害薬とＬＴＤ４拮抗薬。

適応症
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は医薬品として、特にジペプチジルペプチダーゼＩ活性の阻害薬として、活性を示し、したがって下記の治療で使用することができる。

１．気道：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む）および塵埃誘発性喘息を含めて、間欠性と持続性の両方およびすべての重症度の喘息、ならびに気道過敏の他の原因を含めて、閉塞性気道疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；伝染性気管支炎および好酸球性気管支炎を含めて、気管支炎；肺気腫；α１−アンチトリプシン欠損症、気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺臓炎；原因不明の線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法中の線維症、および慢性感染症（結核ならびにアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む）を含めて、肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎性および血栓性障害、多発性血管炎（ウェゲナー肉芽腫症）および肺高血圧症；気道の炎症性および分泌性病態に伴う慢性咳嗽ならびに医原性咳の治療を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含めて、急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含めて、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；感冒、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）およびアデノウイルスによる感染症を含めて、急性ウイルス性感染症；
２．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性皮膚炎および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性蜂窩織炎と非染性蜂窩織炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚がんおよび他の異形成病変；固定薬疹を含めて、薬物誘発性障害；
３．眼：眼瞼炎；通年性アレルギー性結膜炎および春季アレルギー性結膜炎を含めて、結膜炎；虹彩炎；前部ぶどう膜炎および後部ぶどう膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫障害、変性障害または炎症性障害；交感性眼炎を含めて、眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性感染症、真菌感染症、および細菌感染症を含めて、感染症；
４．泌尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含めて、腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性（間質性）膀胱炎ならびにハナー潰瘍を含めて、膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰腟炎；パイロニー病；勃起不全（男性と女性の両方）；
５．同種移植片拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後または輸血後の急性および慢性の同種移植片拒絶；あるいは慢性移植片対宿主病；
６．関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー症候群を含めて、他の自己免疫性およびアレルギー性障害；
７．腫瘍：前立腺、胸部、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍、ならびにホジキン病や非ホジキンリンパ腫などの骨髄およびリンパ球増殖系に影響を及ぼす悪性腫瘍（白血病を含む）を含めて、一般的ながんの治療；転移性疾患および腫瘍再発、ならびに腫瘍随伴症候群の予防および治療；
８．感染症：陰部疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなどのウィルス性疾患；結核およびマイコバクテリウム・アビウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、ハンセン病などの細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｎｉｉ）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症およびリーシュマニア症などの他の感染症；
９．痛み：カテプシンＣ欠損マウスによる最近の文献データは、痛覚においてカテプシンＣを調節する役割を指摘している。したがって、カテプシンＣの阻害薬は、慢性疼痛の様々な形、例えば炎症性または神経因性疼痛の臨床の現場でも有用であり得る。

上記の疾患および病態の治療では、治療上有効量は通常、投与１回当たり本発明の化合物約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲；好ましくは投与１回当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲である。例えば、７０ｋｇの個人への投与では、投与量範囲は投与１回当たり本発明の化合物約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは投与１回当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。ある程度のルーチン用量最適化が、最適投与レベルおよびパターンを決定するのに必要であり得る。活性成分を１日１〜６回投与することができる。

実際の薬学的有効量または治療用量は、当然、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重症度など、当業者に公知の要因に依存する。いずれの場合でも、活性成分は様々な投与量で、患者の独自の病態に基づいて薬学的有効量の送達が可能になる様式で投与される。

Claims (11)

1. 式Ｉの化合物またはその塩。
   

   

   I
   （式中、
   Ｃｙは、式Ｃｙ¹またはＣｙ²の基を表し、
   

   

   Ａは、１または２個のＮ原子を含む５〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式のヘテロ環を表す）
2. Ａが式（ａ）または（ｂ）の基を表し、
   

   

   Ｘが、Ｎ、−ＣＨ−および＝Ｃ−のうちから選択され、
   Ｙが、−（ＣＨ₂）_m−または＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_n−のうちから選択され、
   Ｊが−（ＣＨ₂）_o−を表し、
   ＹおよびＪが、結合または−（ＣＨ₂）_p−によって連結していてもよく、
   ｍ、ｎ、ｏが互いに独立して、１、２、３または４を表し、
   ｐが１または２を表し、
   ＧがＮまたは−ＣＨ−を表し、
   Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³、Ｌ⁴が互いに独立して、−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表し、
   ＊が、式Ｉのフェニル基への結合点を示し、
   ＊＊が、式Ｉのオキセタン基への結合点を示す、
   請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
3. Ａが式（ａ．Ｉ）の基を表し、
   

   

   (a.I)
   ＸがＮまたは−ＣＨ−を表し、
   Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が互いに独立してＨを表し、あるいはＲ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³、Ｒ²とＲ⁴のうちから選択される１対が一緒に（−ＣＨ₂−）または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表してもよい、
   請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
4. Ａが式（ａ．ＩＩ）の基を表し、
   

   

   (a.II)
   ＸがＮまたは−ＣＨ−を表し、
   ｑ、ｓが互いに独立して、０、１または２を表し、
   ｔ、ｒが互いに独立して、１または２を表す、
   請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
5. Ａが式（ｂ．Ｉ）の基を表し、
   

   

   (b.I)
   ＧがＮまたは−ＣＨ−を表す、
   請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
6. Ａが、式（１）〜（１２）のうちから選択される基を表す、
   

   

   請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
7. 医薬品として使用するための請求項１から６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
8. 喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチ、好中球性疾患、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非ＣＦ気管支拡張症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ＡＮＣＡ関連血管炎、肺がん、気管支拡張症、肺気腫、慢性気管支炎、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）およびα１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肥満および関連炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝、肝脂肪症および炎症性または神経因性疼痛、外傷性脳傷害ならびに腹部大動脈瘤の治療のための医薬品として使用するための、請求項１から６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. 請求項１から６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１つもしくは複数またはその薬学的に活性な塩を含むことを特徴とする、薬学的組成物。
10. ＤＰＰＩ活性阻害薬が治療ベネフィットを示す疾患の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に、治療上または予防上有効量の請求項１から６のいずれか１項に記載の式１の化合物を投与するステップを含む方法。
11. 請求項１から６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物に加えて、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬、５−ＬＯ阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、ＣＣＲ９拮抗薬およびＳＹＫ−阻害薬、ＮＥ阻害薬、ＭＭＰ９阻害薬、ＭＭＰ１２阻害薬からなる群から選択される薬学的に活性な化合物、また２または３種の活性物質の組合せを含む薬学的組成物。