JP2011519360A - 複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年4月21日出願の米国仮特許出願第61/046,496号の優先権を主張するものであり、当該出願の内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
ケモカイン類は、免疫または炎症反応時に白血球の接着および経内皮移動を制御するサイトカイン類のファミリーである(Mackay C.R.,Nat. Immunol.,2001,2:95; Olson et al.,Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.,2002,283:R7)。ケモカイン類はT細胞およびB細胞のトラフィッキングやホーミングをも制御し、リンパ球新生系および造血系の発達に寄与する(Ajuebor et al.,Biochem. Pharmacol.,2002,63:1191)。およそ50のケモカイン類がヒトにおいて確認されている。これらは、N末端における保存システイン残基の位置に基づき、4つのサブファミリー(すなわち、CXCケモカイン類、CX3Cケモカイン類、CCケモカイン類、およびCケモカイン類)に分類することができる(Onuffer et al.,Trends Pharmacol. Sci.,2002,23:459)。ケモカイン類の生物学的機能は細胞表面でのGタンパク質共役型受容体(GPCRs)の結合および活性化によって媒介される。
本発明は特定の化合物が(1)SDF−1とケモカイン受容体(例えば、CXCR3受容体またはCXCR4受容体)との結合の阻害に有効であり、(2)顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)と組み合わせて使用した場合に幹細胞および内皮前駆細胞の動員において相乗効果を発揮するという発見に基づく。
本発明の化合物の例(化合物1〜150)を以下に記載する。
Rf=0.58(EtOAc). LC−MS m/e 280(M+Na+). 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 4.58(brs,1H),2.98(t,J=6.3Hz,2H),2.25(td,J=12,3.3Hz,1H),2.04(d,J=11.1Hz,2H),1.83(d,J=11.1Hz,2H),1.44(s,9H),1.35〜1.50(m,3H),0.89〜1.03(m,2H). 13C NMR(75MHz,CDCl3) δ 181.31,156.08,79.12,46.41,42.99,37.57,29.47,28.29,27.96. 融点:134.8〜135.0℃.
化合物1−II(1.0kg、3.89mol)のTHF(5L)懸濁液を−10℃で冷却し、トリエチルアミン(1.076L、7.78mol)およびクロロギ酸エチル(0.441L、4.47mol)を−10℃未満で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。続いて反応混合物を再び−10℃で冷却し、NH4OH(3.6L、23.34mol)を−10℃未満で添加した。反応混合物を室温18時間撹拌し、濾過した。固体を回収し、水(10L)で3回洗浄してホットボックス(60℃)中で乾燥させ、トランス−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド(化合物1−III、0.8kg、80%)を白色固体として得た。
Rf=0.23(EtOAc). LC−MS m/e 279,M+Na+. 1H NMR(300MHz,CD3OD) δ 6.63(brs,1H),2.89(t,J=6.3Hz,2H),2.16(td,J=12.2,3.3Hz,1H),1.80〜1.89(m,4H),1.43(s,9H),1.37〜1.51(m,3H),0.90〜1.05(m,2H). 13C NMR(75MHz,CD3OD) δ 182.26,158.85,79.97,47.65,46.02,39.28,31.11,30.41,28.93. 融点:221.6〜222.0℃.
化合物1−III(1.2kg、4.68mol)のCH2Cl2(8L)懸濁液を−10℃で冷却し、トリエチルアミン(1.3L、9.36mol)およびトリフルオロ酢酸無水物(0.717L、5.16mol)を−10℃未満で添加した。反応混合物を3時間撹拌した。水(2.0L)を添加後、有機層を分離して、水(3.0L)で2回洗浄した。続いて有機層をシリカゲルに通し、濃縮した。得られた油を塩化メチレンによって結晶化させた。結晶をヘキサンで洗浄し、トランス−(4−シアノシクロヘキシルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物1−IV、0.95kg、85%)を白色固体として得た。
Rf=0.78(EtOAc). LC−MS m/e 261,M+Na+. 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 4.58(brs,1H),2.96(t,J=6.3Hz,2H),2.36(td,J=12,3.3Hz,1H),2.12(dd,J=13.3,3.3Hz,2H),1.83(dd,J=13.8,2.7Hz,2H),1.42(s,9H),1.47〜1.63(m,3H),0.88〜1.02(m,2H). 13C NMR(75MHz,CDCl3) δ 155.96,122.41,79.09,45.89,36.92,29.06,28.80,28.25,28.00. 融点:100.4〜100.6℃.
化合物1−IV(1.0kg、4.196mol)を1,4−ジオキサン(8.0L)および水(2.0L)の混合物中に溶解させた。反応混合物に水酸化リチウム一水和物(0.314kg、4.191)、ラネーニッケル(0.4kg、2.334mol)および10%パラジウム担持炭素(0.46kg、0.216mol)を50%水懸濁液として添加した。反応混合物を水素雰囲気下50oCで20時間撹拌した。触媒を濾過して除去した後に、溶媒を真空中で除去し、水(1.0L)およびCH2Cl2(0.3L)の混合物を添加した。相分離後、油層を水(1.0L)で洗浄して濃縮し、トランス−(4−アミノメチルシクロヘキシルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物1−V、0.97kg、95%)を淡黄色の粘性油として得た。
Rf=0.20(MeOH/EtOAc=9/1). LC−MS m/e 243,M+H+. 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 4.67(brs,1H),2.93(t,J=6.3Hz,2H),2.48(d,J=6.3Hz,2H),1.73〜1.78(m,4H),1.40(s,9H),1.35(brs,3H),1.19〜1.21(m,1H),0.77〜0.97(m,4H). 13C NMR(75MHz,CDCl3) δ 155.85,78.33,48.27,46.38,40.80,38.19,29.87,29.76,28.07.
化合物1−V(806g)およびEt3N(1010g、3等量)の1−ペンタノール(2.7L)溶液を90℃で15時間化合物1−VI(540g、1等量)を用いて処理した。TLCは反応の完了を示した。
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例1に記載された方法と同様の方法で、化合物5を調製した(CI−MS(M++1):473.1)。
ピペラジンの代わりに(R)−(−)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例1に記載された方法と同様の方法で、化合物を調製した(CI−MS(M++1):473.4)。
ピペラジンの代わりに(S)−(+)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例1に記載された方法と同様の方法で、化合物7を調製した(CI−MS(M++1):473.4)。
ピペラジンの代わりに(S)−(−)−2−t−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例1に記載された方法と同様の方法で、化合物8を調製した(CI−MS(M++1):558.4)。
ピペラジンの代わりに2,6−ジメチルピペラジンを使用したこと以外は実施例1に記載された方法と同様の方法で、化合物9を調製した(CI−MS(M++1):487.4)。
ピペラジンの代わりに2−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例1に記載された方法と同様の方法で、化合物10を調製した(CI−MS(M++1):535.4)。
ピペラジンの代わりに(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジヒドロブロミドを使用したこと以外は実施例1に記載された方法と同様の方法で、化合物11を調製した(CI−MS(M++1):471.4)。
ピペラジンの代わりに6,9−ジアザ−スピロ[4.5]デカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例1に記載された方法と同様の方法で、化合物12を調製した(CI−MS(M++1):513.4)。
ピペラジンの代わりに1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例1に記載された方法と同様の方法で、化合物13を調製した(CI−MS(M++1):527.5)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりに45℃でDMF中Et3N存在下において2−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムを使用したこと以外は実施例3に記載された方法と同様の方法で、化合物14を調製した。塩酸塩によりアミノ保護基を除去し、化合物14の塩酸塩を得た(CI−MS(M++1):567.3)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりに40℃でMeOH中メチルビニルスルホンを使用したこと以外は実施例3に記載された方法と同様の方法で、化合物15を調製した。塩酸塩によりアミノ保護基を除去し、化合物15の塩酸塩を得た(CI−MS(M++1):565.4)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりにフェニルビニルスルホンを使用したこと以外は実施例3に記載された方法と同様の方法で、化合物16を調製した(CI−MS(M++1):627.4)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりにCH3CN中K2CO3の存在下でジエチル−1−ブロモプロピルホスホネートを使用したこと以外は実施例2に記載された方法と同様の方法で、化合物17を調製した(CI−MS(M++1):637.5)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりにCH3CN中K2CO3の存在下でジエチル−1−ブロモプロピルホスホネートを使用したこと以外は実施例3に記載された方法と同様の方法で、化合物18を調製した(CI−MS(M++1):581.4)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりにCH3CN中K2CO3の存在下でジイソプロピル−1−ブロモメチルホスホネートを使用したこと以外は実施例3に記載された方法と同様の方法で、化合物19を調製した(CI−MS(M++1):553.3)。
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例2に記載された方法と同様の方法で、化合物21を調製した(CI−MS(M++1):637.4)。
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例3に記載された方法と同様の方法で、化合物22を調製した(CI−MS(M++1):581.2)。
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例4に記載された方法と同様の方法で、化合物23を調製した(CI−MS(M++1):609.4)。
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例17に記載された方法と同様の方法で、化合物24を調製した(CI−MS(M++1):651.4)。
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例14に記載された方法と同様の方法で、化合物25を調製した(CI−MS(M++1):581.4)。
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例15に記載された方法と同様の方法で、化合物26を調製した(CI−MS(M++1):579.3)。
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例16に記載された方法と同様の方法で、化合物27を調製した(CI−MS(M++1):641.5)。
ピペラジンの代わりに(R)−(−)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例2に記載された方法と同様の方法で、化合物28を調製した(CI−MS(M++1):636.8)。
ピペラジンの代わりに(R)−(−)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例3に記載された方法と同様の方法で、化合物29を調製した(CI−MS(M++1):581.1)。
ピペラジンの代わりに(R)−(−)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例17に記載された方法と同様の方法で、化合物30を調製した(CI−MS(M++1):651.5)。
ピペラジンの代わりに(R)−(−)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例18に記載された方法と同様の方法で、化合物31を調製した(CI−MS(M++1):595.4)。
ピペラジンの代わりに(S)−(+)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例2に記載された方法と同様の方法で、化合物32を調製した(CI−MS(M++1):637.1)。
ピペラジンの代わりに(S)−(+)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例3に記載された方法と同様の方法で、化合物33を調製した(CI−MS(M++1):581.1)。
ピペラジンの代わりに(S)−(+)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例17に記載された方法と同様の方法で、化合物34を調製した(CI−MS(M++1):651.5)。
ピペラジンの代わりに(S)−(+)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例18に記載された方法と同様の方法で、化合物35を調製した(CI−MS(M++1):595.5)。
ピペラジンの代わりに(S)−(−)−2−t−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例3に記載された方法と同様の方法で、化合物36を調製した(CI−MS(M++1):666.5)。
ピペラジンの代わりに(S)−(−)−2−t−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例17に記載された方法と同様の方法で、化合物37を調製した(CI−MS(M++1):736.5)。
ピペラジンの代わりに(S)−(−)−2−t−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例18に記載された方法と同様の方法で、化合物38を調製した(CI−MS(M++1):680.5)。
ピペラジンの代わりに2,6−ジメチルピペラジンを使用したこと以外は実施例17に記載された方法と同様の方法で、化合物39を調製した(CI−MS(M++1):665.5)。
ピペラジンの代わりに2,6−ジメチルピペラジンを使用したこと以外は実施例18に記載された方法と同様の方法で、化合物40を調製した(CI−MS(M++1):609.5)。
ピペラジンの代わりに2−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例2に記載された方法と同様の方法で、化合物41を調製した(CI−MS(M++1):699.5)。
ピペラジンの代わりに2−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例3に記載された方法と同様の方法で、化合物42を調製した(CI−MS(M++1):643.4)。
ピペラジンの代わりに2−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例17に記載された方法と同様の方法で、化合物43を調製した(CI−MS(M++1):713.5)。
ピペラジンの代わりに2−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例18に記載された方法と同様の方法で、化合物44を調製した(CI−MS(M++1):657.4)。
ピペラジンの代わりに(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジヒドロブロミドを使用したこと以外は実施例2に記載された方法と同様の方法で、化合物45を調製した(CI−MS(M++1):635.5)。
ピペラジンの代わりに(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジヒドロブロミドを使用したこと以外は実施例3に記載された方法と同様の方法で、化合物46を調製した(CI−MS(M++1):579.4)。
ピペラジンの代わりに6,9−ジアザ−スピロ[4.5]デカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例17に記載された方法と同様の方法で、化合物47を調製した(CI−MS(M++1):691.5)。
ピペラジンの代わりに6,9−ジアザ−スピロ[4.5]デカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例18に記載された方法と同様の方法で、化合物48を調製した(CI−MS(M++1):635.5)。
ピペラジンの代わりに1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例17に記載された方法と同様の方法で、化合物49を調製した(CI−MS(M++1):705.5)。
ピペラジンの代わりに1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例18に記載された方法と同様の方法で、化合物50を調製した(CI−MS(M++1):649.5)。
中間体1−XIIIの代わりに中間体51−IXを使用したこと以外は実施例4に記載された方法と同様の方法で、化合物52を調製した(CI−MS(M++1):581.2)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりにCH3CN中K2CO3の存在下でジエチル−1−ブロモプロピルホスホネートを使用したこと以外は実施例51に記載された方法と同様の方法で、化合物53を調製した(CI−MS(M++1):567.2)。
ピペラジンの代わりに(R)−(−)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例51に記載された方法と同様の方法で、化合物54を調製した(CI−MS(M++1):566.7)。
ピペラジンの代わりに(R)−(−)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例53に記載された方法と同様の方法で、化合物55を調製した(CI−MS(M++1):580.7)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりに45℃でDMF中Et3N存在下において2−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムを使用したこと以外は実施例51に記載された方法と同様の方法で、化合物56を調製した(CI−MS(M++1):553.2)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりに40℃でMeOH中メチルビニルスルホンを使用したこと以外は実施例51に記載された方法と同様の方法で、化合物57を調製した。塩酸塩によりアミノ保護基を除去し、化合物57の塩酸塩を得た(CI−MS(M++1):551.3)。
(S)−(−)−2−t−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド(58−VI、274mg)を1ペンタノール(1mL)中の58−V(300mg)に添加し、混合物を120℃で18時間撹拌した。溶液を濃縮してSiO2で被覆された残渣を得、シリカゲル(EtOAc/MeOH=7/3)で精製することで58−VII(242mg)を65%の収率で得た。
ブロモ酢酸エチルの代わりに3−ブロモプロピオン酸エチルを使用したこと以外は実施例58に記載された方法と同様の方法で、化合物59を調製した(CI−MS(M++1):629.8)。
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例61に記載された方法と同様の方法で、化合物64を調製した(CI−MS(M++1):474.4)。
ピペラジンの代わりに(R)−(−)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例61に記載された方法と同様の方法で、化合物65を調製した(CI−MS(M++1):474.4)。
ピペラジンの代わりに(S)−(+)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例61に記載された方法と同様の方法で、化合物を調製した(CI−MS(M++1):474.1)。
ピペラジンの代わりに(S)−(−)−2−t−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例61に記載された方法と同様の方法で、化合物67を調製した(CI−MS(M++1):559.5)。
ピペラジンの代わりに2,6−ジメチルピペラジンを使用したこと以外は実施例61に記載された方法と同様の方法で、化合物68を調製した(CI−MS(M++1):488.1)。
ピペラジンの代わりに2−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例61に記載された方法と同様の方法で、化合物69を調製した(CI−MS(M++1):536.4)。
ピペラジンの代わりに(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジヒドロブロミドを使用したこと以外は実施例61に記載された方法と同様の方法で、化合物70を調製した(CI−MS(M++1):514.4)。
ピペラジンの代わりに6,9−ジアザ−スピロ[4.5]デカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例61に記載された方法と同様の方法で、化合物71を調製した(CI−MS(M++1):528.5)。
ピペラジンの代わりに1−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例61に記載された方法と同様の方法で、化合物72を調製した(CI−MS(M++1):474.4)。
ピペラジンの代わりに1−(2−モルホリノエチル)−ピペラジンを使用したこと以外は実施例61に記載された方法と同様の方法で、化合物73を調製した(CI−MS(M++1):573.5)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりにCH3CN中K2CO3の存在下でジエチル−1−ブロモプロピルホスホネートを使用したこと以外は実施例62に記載された方法と同様の方法で、化合物74を調製した(CI−MS(M++1):638.2)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりにCH3CN中K2CO3の存在下でジエチル−1−ブロモプロピルホスホネートを使用したこと以外は実施例63に記載された方法と同様の方法で、化合物75を調製した(CI−MS(M++1):582.0)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりにCH2Cl2中DIPEAの存在下でバレリルクロリドを使用したこと以外は実施例63に記載された方法と同様の方法で、化合物76を調製した。塩酸塩によりアミノ保護基を除去し、化合物76の塩酸塩を得た(CI−MS(M++1):544.4)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりにCH3CN中K2CO3の存在下で4−ブロモ酪酸エチルを使用したこと以外は実施例63に記載された方法と同様の方法で、化合物77を調製した。LiOHによるエーテル基の加水分解によりアミノ酸化合物を得た。トリフルオロ酢酸によりアミノ保護基を除去し、化合物77のトリフルオロ酢酸塩を得た(CI−MS(M++1):546.2)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりに45℃でDMF中Et3N存在下において2−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムを使用したこと以外は実施例63に記載された方法と同様の方法で、化合物78を調製した。塩酸塩によりアミノ保護基を除去し、化合物79の塩酸塩を得た(CI−MS(M++1):568.3)。
ジエチルビニルホスホネートの代わりに40℃でMeOH中メチルビニルスルホンを使用したこと以外は実施例78に記載された方法と同様の方法で、化合物79を調製した。塩酸塩によりアミノ保護基を除去し、化合物79の塩酸塩を得た(CI−MS(M++1):566.2)。
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例62に記載された方法と同様の方法で、化合物80を調製した(CI−MS(M++1):638.5)。
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例63に記載された方法と同様の方法で、化合物81を調製した(CI−MS(M++1):582.4)。
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例74に記載された方法と同様の方法で、化合物82を調製した(CI−MS(M++1):652.5)。
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例75に記載された方法と同様の方法で、化合物83を調製した(CI−MS(M++1):596.4)。
ピペラジンの代わりに(R)−(−)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例62に記載された方法と同様の方法で、化合物84を調製した(CI−MS(M++1):638.3)。
ピペラジンの代わりに(R)−(−)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例63に記載された方法と同様の方法で、化合物85を調製した(CI−MS(M++1):582.2)。
ピペラジンの代わりに(R)−(−)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例74に記載された方法と同様の方法で、化合物86を調製した(CI−MS(M++1):652.5)。
ピペラジンの代わりに(R)−(−)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例75に記載された方法と同様の方法で、化合物87を調製した(CI−MS(M++1):596.2)。
ピペラジンの代わりに(S)−(+)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例63に記載された方法と同様の方法で、化合物88を調製した(CI−MS(M++1):582.4)。
ピペラジンの代わりに(S)−(+)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例74に記載された方法と同様の方法で、化合物89を調製した(CI−MS(M++1):652.5)。
ピペラジンの代わりに(S)−(+)−2−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例75に記載された方法と同様の方法で、化合物90を調製した(CI−MS(M++1):596.0)。
ピペラジンの代わりに(S)−(−)−2−t−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例74に記載された方法と同様の方法で、化合物91を調製した(CI−MS(M++1):737.6)。
ピペラジンの代わりに(S)−(−)−2−t−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例75に記載された方法と同様の方法で、化合物92を調製した(CI−MS(M++1):681.5)。
ピペラジンの代わりに2,6−ジメチルピペラジンを使用したこと以外は実施例74に記載された方法と同様の方法で、化合物93を調製した(CI−MS(M++1):666.5)。
ピペラジンの代わりに2,6−ジメチルピペラジンを使用したこと以外は実施例75に記載された方法と同様の方法で、化合物94を調製した(CI−MS(M++1):610.4)。
ピペラジンの代わりに2−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例75に記載された方法と同様の方法で、化合物95を調製した(CI−MS(M++1):658.4)。
ピペラジンの代わりに6,9−ジアザ−スピロ[4.5]デカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例74に記載された方法と同様の方法で、化合物96を調製した(CI−MS(M++1):692.5)。
ピペラジンの代わりに6,9−ジアザ−スピロ[4.5]デカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例75に記載された方法と同様の方法で、化合物97を調製した(CI−MS(M++1):636.5)。
ピペラジンの代わりに1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例75に記載された方法と同様の方法で、化合物98を調製した(CI−MS(M++1):650.5)。
ピペラジンの代わりに1−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例99に記載された方法と同様の方法で、化合物100を調製した(CI−MS(M++1):468.0)。
N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンの代わりに1−(2−モルホリノエチル)−ピペラジンを使用したこと以外は実施例102に記載された方法と同様の方法で、化合物103を調製した(CI−MS(M++1):558.5)。
N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンの代わりに1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジンを使用したこと以外は実施例102に記載された方法と同様の方法で、化合物104を調製した(CI−MS(M++1):533.4)。
N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンの代わりに1−(2−モルホリノエチル)−ピペラジンを使用したこと以外は実施例105に記載された方法と同様の方法で、化合物106を調製した(CI−MS(M++1):584.5)。
N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンの代わりに1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジンを使用したこと以外は実施例105に記載された方法と同様の方法で、化合物107を調製した(CI−MS(M++1):559.5)。
N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンの代わりにピペラジンを使用したこと以外は実施例105に記載された方法と同様の方法で、化合物108を調製した(CI−MS(M++1):471.4)。
N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンの代わりに1−(2−エトキシエチル)ピペラジンを使用したこと以外は実施例105に記載された方法と同様の方法で、化合物109を調製した(CI−MS(M++1):543.1)。
2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオールの代わりに2−アミノベンジルアルコールを使用したこと以外は実施例110に記載された方法と同様の方法で、化合物111を調製した(CI−MS(M++1):654.4)。
ピペラジンの代わりにN−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを使用したこと以外は実施例114に記載された方法と同様の方法で、化合物115を調製した(CI−MS(M++1):517.4)。
ピペラジンの代わりに1−(2−エトキシエチル)ピペラジンを使用したこと以外は実施例114に記載された方法と同様の方法で、化合物116を調製した(CI−MS(M++1):545.4)。
ピペラジンの代わりに1−(2−モルホリノエチル)−ピペラジンを使用したこと以外は実施例114に記載された方法と同様の方法で、化合物117を調製した(CI−MS(M++1):586.5)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりに2−アミノインダンを使用したこと以外は実施例114に記載された方法と同様の方法で、化合物118を調製した(CI−MS(M++1):493.4)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりに2−アミノインダンを使用したこと以外は実施例114に記載された方法と同様の方法で、化合物119を調製した(CI−MS(M++1):537.4)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりに2−アミノインダンを使用したこと以外は実施例116に記載された方法と同様の方法で、化合物120を調製した(CI−MS(M++1):565.4)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりに2−アミノインダンを使用したこと以外は実施例117に記載された方法と同様の方法で、化合物121を調製した(CI−MS(M++1):606.4)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにアニリンを使用したこと以外は実施例115に記載された方法と同様の方法で、化合物122を調製した(CI−MS(M++1):497.0)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにベンジルアミンを使用したこと以外は実施例114に記載された方法と同様の方法で、化合物123を調製した(CI−MS(M++1):467.1)。
ピペラジンの代わりにN−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを使用したこと以外は実施例123に記載された方法と同様の方法で、化合物124を調製した(CI−MS(M++1):511.1)。
ピペラジンの代わりに1−(2−エトキシエチル)ピペラジンを使用したこと以外は実施例123に記載された方法と同様の方法で、化合物125を調製した(CI−MS(M++1):539.0)。
ピペラジンの代わりに1−(2−モルホリノエチル)−ピペラジンを使用したこと以外は実施例123記載された方法と同様の方法で、化合物126を調製した( CI−MS(M++1):580.1)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用したこと以外は実施例114に記載された方法と同様の方法で、化合物127を調製した(CI−MS(M++1):445.1)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用したこと以外は実施例115に記載された方法と同様の方法で、化合物128を調製した(CI−MS(M++1):489.1)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用したこと以外は実施例116に記載された方法と同様の方法で、化合物129を調製した(CI−MS(M++1):517.1)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用したこと以外は実施例117に記載された方法と同様の方法で、化合物130を調製した(CI−MS(M++1):558.5)。
N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンの代わりに1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジンを使用したこと以外は実施例128に記載された方法と同様の方法で、化合物131を調製した(CI−MS(M++1):533.4)。
ピペリジンの代わりにピロリジンを使用したこと以外は実施例102に記載された方法と同様の方法で、化合物132を調製した(CI−MS(M++1):475.4)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用したこと以外は実施例114に記載された方法と同様の方法で、化合物133を調製した(CI−MS(M++1):419.1)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用したこと以外は実施例115に記載された方法と同様の方法で、化合物134を調製した(CI−MS(M++1):463.1)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用したこと以外は実施例116に記載された方法と同様の方法で、化合物135を調製した(CI−MS(M++1):491.1)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用したこと以外は実施例117に記載された方法と同様の方法で、化合物136を調製した(CI−MS(M++1):532.1)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにチオフェン−2−メチルアミンを使用したこと以外は実施例115に記載された方法と同様の方法で、化合物137を調製した(CI−MS(M++1):517.4)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにチオフェン−2−メチルアミンを使用したこと以外は実施例116に記載された方法と同様の方法で、化合物138を調製した(CI−MS(M++1):545.4)。
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにチオフェン−2−メチルアミンを使用したこと以外は実施例117に記載された方法と同様の方法で、化合物139を調製した(CI−MS(M++1):586.4)。
N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンの代わりに1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジンを使用したこと以外は実施例137に記載された方法と同様の方法で、化合物140を調製した(CI−MS(M++1):561.4)。
エキソ−2−アミノノルボルナンの代わりにシクロヘキシルメタンアミンを使用したこと以外は実施例141に記載された方法と同様の方法で、化合物143を調製した(CI−MS(M++1):637.5)。
エキソ−2−アミノノルボルナンの代わりにシクロヘキシルメタンアミンを使用したこと以外は実施例142に記載された方法と同様の方法で、化合物144を調製した(CI−MS(M++1):581.4)。
化合物60−IIの代わりに1−(2−モルホリノエチル)−ピペラジンを使用したこと以外は実施例112に記載された方法と同様の方法で、化合物148を調製した(CI−MS(M++1):572.5)。
化合物60−IIの代わりにN−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを使用したこと以外は実施例112に記載された方法と同様の方法で、化合物149を調製した(CI−MS(M++1):503.4)。
化合物60−IIの代わりに1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジンを使用したこと以外は実施例112に記載された方法と同様の方法で、化合物150を調製した(CI−MS(M++1):547.4)。
化合物1〜150について、DELFIA GTP結合キット(Wallac Oy、トゥルク、フィンランド)を用いてCXCR4受容体への結合効果を検査した。DELFIA GTP結合アッセイはGタンパク質サブユニット上でのGDP−GTP交換とそれに続くアゴニストによるGタンパク質共役受容体の活性化に基づく時間分解蛍光アッセイである。Eu−GTP、すなわちGTPの非加水分解性類似体を使用して、Gタンパク質のアゴニストに依存した活性化を観察する。SDF−1によるCXCR4受容体の刺激によって、Gタンパク質のαサブユニット上のGDPがGTPにより置換される点に留意すべきである。生成するGTP−Gα複合体は、Gタンパク質の活性体に相当する。Peltonen et al.,Eur.J.Pharmacol.(1998)355:275を参照されたい。
114個の試験化合物のいずれかとヒトSDF−1との間の結合競合をガラスファイバー濾過プレート(Millipore、ビレリア、マサチューセッツ州)を用いて以下のように測定した。ガラスファイバー濾過プレートを90μlの0.2%ポリエチレンイミンで30分かけてプレコートし、100μlの蒸留水で4回すすいで、非特異的結合を減少させた。70μlのアッセイバッファ(50mM HEPES、pH7.4、0.5%ウシ血清アルブミン、90mM NaCl,5mM MgCl2、1mM CaCl2)中のヒトCXCR4導入HEK293細胞の膜(5〜10μg タンパク質/ウェル)を20μlの試験化合物および10μlの[125I]−SDF−1(最終濃度150pM)と共にU底アッセイプレート(Corning、コーニング、ニューヨーク州)中でインキュベートした。室温で120分経過させた後に、反応混合物をガラスファイバープレートのウェル(80μl/ウェル)に移すことによりインキュベーションを終了させ、真空濾過(MultiScreen Vacuum Manifold、Millipore)により濾過した。プレートを80μl/ウェルの洗浄バッファ(20mM HEPES、pH7.4、90mM NaCl)で4回洗浄した後に一晩空気乾燥させた。35μlのSupermixカクテルをプレートの各ウェルに添加した後、プレート上に貯留した放射能をTrilux MicroBeta(PerkinElmer、ボストン、マサチューセッツ州)を用いて計測した。
5個の化合物の幹細胞動員効果を以下のように試験した。
G−CSF単独またはG−CSFと試験化合物との組み合わせの、幹細胞および内皮前駆細胞の動員効果についても、実施例129に記載された方法と同様の方法で試験した。結果から、組み合わせることにより、CD34+およびCD133+動員の促進効果が相乗的に発揮されることが示された。循環するCD34+が約18.5倍に増加し、循環するCD133+が約64.2倍に増加した。
新生児ラットを出生後から24時間のサイクルで14日間50%酸素を含有する空気下と10%酸素を含有する空気下とに交互に置き、着実な網膜血管新生を引き起こした。これらのラットを糖尿病性網膜症モデルとして使用した。
脈絡膜新生血管形成(CNV)を4週〜6週のオスのC57BL/6Jマウスのブルッフ膜のレーザー誘導破裂により発生させた。コンタクトレンズのような手持ち式カバースライドと、細隙灯に取り付けられたアルゴンレーザー光凝固装置(532nm)を使用して、網膜中央周辺の視神経乳頭を中心として4つの損傷を形成した(スポットサイズ50μm、持続時間0.07秒、260mW)。試験化合物を水に溶解させた。レーザー処置の直後に濃度1〜100μMの溶液をCNVマウスに硝子体内注射(1または2μl/眼)により投与した。試験化合物の治療を行っていないCNVマウスを対照として使用した。レーザー処置から14日後、全てのマウスを致死させ、ブルッフ膜の破裂部でのCNV成長を蛍光に染色された脈絡膜−強膜−RPE平坦封入(flat−mount)を用い、コンピュータ支援画像分析を介して評価した。
肢虚血モデルを用いて3つの化合物の虚血治療効果を試験した。以下のようにして各BALB/cマウスの左後肢に虚血を誘導した。大腿動脈を結紮し、結紮から0.20〜0.30cmの近位部と遠位部との2箇所で横に切断した。可視的で結紮より遠位部にある他の大血管も横に切断した。
本明細書に開示された全ての特徴は任意の組み合わせで組み合わせられうる。本明細書に開示されたそれぞれの特徴は、同一の、等価な、または類似の目的に資する他の特徴により置換されうる。したがって、特記しない限り、開示された各特徴は、等価な、または類似の一般的な一連の特徴の例示にすぎない。
Claims (30)
- 下記化学式で示される化合物:
QおよびUはそれぞれCHまたはNであり(ただし、QおよびUの少なくとも一方はNである);
X、Y、およびZはそれぞれ独立してC1−5アルキレンまたは欠失であり;
mは0、1、2、3、4、または5であり;
nは0、1、または2であり;
pは1または2であり;
R1はH、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、またはNRaRbであり;
R2は、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、またはN(RcRd)で置換されてもよい、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1−C10アルキルであり;
R3は独立して、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORe、COORe、OC(O)Re、C(O)Re、C(O)NReRf、もしくはNReRfであり;またはR3は結合する環の2つの炭素原子に結合したC1−5アルキレンもしくは結合する環の1つの炭素原子に結合したC2−8アルキレンであり;
R4はP(=O)(ORg)(ORi)、P(=O)(NHRg)(ORi)、P(=O)(NRg)(NRi)、S(=O)2ORg、またはS(=O)2Rgであり;
この際、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRiはそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは−C(O)Rである(ただし、RはH、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである);またはRaおよびRbは連結して共にC2−8アルキレンを形成し、RcおよびRdは連結して共にC2−8アルキレンを形成し、ReおよびRfは連結して共にC2−8アルキレンを形成し、もしくはRgおよびRiは連結して共にC2−8アルキレンを形成する。 - QはCHまたはNであり、UはNである、請求項1に記載の化合物。
- Xは−CH2−、−CH2CH2−、または−CH2CH2CH2−であり、pは1である、請求項1に記載の化合物。
- Yは−CH2または欠失であり、Zは−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- R2はN(RcRd)で置換されたC1−C5アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2は−CH2CH2CH2−N(RcRd)(この際、RcはHであって、RdはC1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または、RcおよびRdは連結して共にC4−6アルキレンを形成する)である、請求項5に記載の化合物。
- mは0、1、または2であり;nは1または2であり;R1はNH2であり;R3はC1−C3アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORe、もしくはC(O)NReRfであり;またはR3は結合する環の2つの炭素原子に結合したC1−2アルキレンもしくは結合する環の1つの炭素原子に結合したC2−5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- R4はP(=O)(OH)2、P(=O)(OH)(OCH2CH3)、P(=O)(OCH2CH3)2、
- mは0、1、または2であり;nは1であり;pは1であり;Xは−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−であり;Yは−CH2または欠失であり;Zは−CH2−であり;R1はNH2であり;R2はN(RcRd)で置換されたC1−5アルキルであり;R3はC1−C3アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORe、もしくはC(O)NReRfであり;または結合する環の2つの炭素原子に結合したC1−2アルキレンもしくは結合する環の1つの炭素原子に結合したC2−5アルキレンである、請求項8に記載の化合物。
- 化合物2〜4、14〜19、21〜57、62、63、74、75、78〜98、101、110、111、141〜144、146、および147よりなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 下記化学式で示される化合物:
UはCHまたはNであり;
LはC1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
YおよびZはそれぞれ独立してC1−5アルキレンまたは欠失であり;
mは0、1、2、3、4、または5であり;
nは0、1、または2であり;
R1はH、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、またはNRaRbであり;
R2は、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、またはN(RcRd)で置換されてもよい、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1−C10アルキルであり;
R3はC1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORe、COORe、OC(O)Re、C(O)Re、C(O)NReRf、もしくはNReRfであり;またはR3は結合する環の2つの炭素原子に結合したC1−5アルキレンもしくは結合する環の1つの炭素原子に結合したC2−8アルキレンであり;
R4はH、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ORg、COORg、C(O)Rg、またはC(O)NRgRiであり;
この際、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRiはそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは−C(O)Rである(ただし、RはH、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである);またはRaおよびRbは連結して共にC2−8アルキレンを形成し、RcおよびRdは連結して共にC2−8アルキレンを形成し、ReおよびRfは連結して共にC2−8アルキレンを形成し、もしくはRgおよびRiは連結して共にC2−8アルキレンを形成する。 - UはNである、請求項11に記載の化合物。
- Yは−CH2または欠失であり、Zは−CH2−である、請求項11に記載の化合物。
- R2はN(RcRd)で置換されたC1−C5アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- R2は−CH2CH2CH2−N(RcRd)であり、この際、RcはHであり、RdはC1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または、RcおよびRdは連結して共にC4−6アルキレンを形成する、請求項14に記載の化合物。
- mは1または2であり;nは1または2であり;Lはシクロヘキシルであり;R1はNH2であり;R3はC1−C3アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORe、もしくはC(O)NReRfであり;またはR3は結合する環の2つの炭素原子に結合したC1−2アルキレンもしくは結合する環の1つの炭素原子に結合したC2−5アルキルであり;R4はHまたはORg、CO2Rg、NRgRi、P(=O)(ORg)(ORi)、P(=O)(NHRg)(ORi)、P(=O)(NRg)(NRi)、S(=O)2ORg、もしくはS(=O)2Rgで置換されてもよいC1−C3アルキルである(この際、RgおよびRiはそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは−C(O)Rである(ただし、RはH、C1−C10アルキル、C3−C20シクロアルキル、C1−C20ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである);またはRgおよびRiは連結して共にC1−5アルキレンを形成する)、請求項15に記載の化合物。
- 化合物60〜100、112、113、および148〜150よりなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。
- CXCR4に関連する病状を治療する必要のある患者に、請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含み、
病状が炎症性疾患もしくは免疫性疾患、発育異常疾患もしくは変性疾患、または組織損傷である、CXCR4に関連する病状の治療方法。 - 前記病状は、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、加齢性黄斑変性症、黄斑浮腫、角膜血管新生、または虹彩新生血管である、請求項18に記載の治療方法。
- 組成物を点眼、軟膏、注射可能液体、ミクロ粒子、または持続放出形態として配合する、請求項19に記載の組成物。
- 前記病状は、脳損傷、神経損傷、心臓損傷、肝障害、骨格筋損傷、腎障害、膵損傷、肺損傷、皮膚損傷、肢虚血、無症候性虚血、心虚血、または胃腸管損傷である、請求項18に記載の治療方法。
- 前記病状はI型糖尿病である、請求項18に記載の治療方法。
- 有効量のG−CSF成長因子を患者に投与することをさらに含む、請求項18に記載の治療方法。
- 癌を治療する必要のある患者に、請求項1に記載の化合物の有効量と、化学療法薬の有効量とを投与することを含む、癌の治療方法。
- CXCR4に関連する病状を治療する必要のある患者に、請求項11に記載の化合物の有効量を投与することを含み、
前記病状が炎症性疾患もしくは免疫性疾患、発育異常疾患もしくは変性疾患、または組織損傷である、CXCR4に関連する病状の治療方法。 - 前記病状は、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、加齢性黄斑変性症、黄斑浮腫、角膜血管新生、または虹彩新生血管である、請求項25に記載の治療方法。
- 前記病状は、脳損傷、神経損傷、心臓損傷、肝障害、骨格筋損傷、腎障害、膵損傷、肺損傷、皮膚損傷、肢虚血、無症候性虚血、心虚血、または胃腸管損傷である、請求項25に記載の治療方法。
- 前記病状はI型糖尿病である、請求項25に記載の治療方法。
- 有効量のG−CSF成長因子を患者に投与することをさらに含む、請求項25に記載の治療方法。
- 癌を治療する必要のある患者に、請求項11に記載の化合物の有効量と、化学療法薬の有効量とを投与することを含む、癌の治療方法。
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