JP2005508905A - ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 - Google Patents

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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に関する。本発明は、デアセチラーゼ酵素活性を阻害するための化合物、例えば、（１）及び方法を提供する。さらに本発明は、細胞増殖疾患及び状態を治療するための組成物及び方法（式１）を提供する。全ての定義は、本出願と同様である。

Description

本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に関する。特に本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害するための化合物及び方法に関する。
真核細胞では、核ＤＮＡは、ヒストンと結びついて、クロマチンと称されるコンパクトな複合体を形成する。ヒストンは、塩基性タンパク質の１ファミリーを構成しており、これは通常、真核種全体にわたって高次に保持されている。Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４と称される核ヒストンは結びついて、タンパク質核を形成する。ＤＮＡが、このタンパク質核に巻きついていて、この際、ヒストンの塩基性アミノ酸は、ＤＮＡの負に電荷されたホスフェート基と相互作用する。ＤＮＡの約１４６個の塩基対が、１つのヒストン核を取り巻いて、ヌクレオソーム粒子、つまりクロマチンの繰り返し構造モチーフを作り上げている。
Ｃｓｏｒｄａｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２８６：２３−３８（１９９０）は、ヒストンが、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ１）により触媒される反応である、Ｎ−末端リジン基のα，ε−アミノ基の翻訳後アセチル化を受けることを教示している。アセチル化により、リジン側鎖の陽性電荷は中和され、クロマチン構造に強い影響が及ぼされると考えられる。確かに、Ｔａｕｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２：４０８−４１１（１９９６）は、クロマチン鋳型への転写因子のアクセスが、ヒストンの過剰アセチル化により増強されることを教示している。さらにＴａｕｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．は、アセチル化の不十分なヒストンＨ４の富化が、ゲノムの転写不活性な領域に見られたことを教示している。
ヒストンアセチル化は、可逆的修飾であり、この際、脱アセチル化は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）と称される酵素ファミリーにより触媒される。Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６：４８６８−４８７３（１９９９）は、ＨＤＡＣが、２つの群に分類され、第１群は、酵母Ｒｐｄ３様タンパク質によって代表され、第２群は、酵母Ｈｄａ１様タンパク質によって代表されることを教示している。さらにＧｒｏｚｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．は、ヒトＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３タンパク質は、ＨＤＡＣの第１群の構成物質であることを教示し、ＨＤＡＣの第２群の構成物質であるＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５及びＨＤＡＣ６と称される新規のタンパク質を開示している。Ｋａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖ．，１４：５５−６６（２０００）は、ＨＤＡＣの第２群の新構成物質であるＨＤＡＣ７を開示している。Ｖａｎ ｄｅｎ Ｗｙｎｇａｅｒｔ，ＦＥＢＳ，４７８：７７−８３（２０００）は、ＨＤＡＣの第１群の新構成物質であるＨＤＡＣ８を開示している。
Ｒｉｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：３００３−３００７（１９９８）は、ＨＤＡＣ活性は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓから単離される天然物トリコスタチン（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ（ＴＳＡ）、及び合成化合物スベロイルアニリド（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ）ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）により阻害されることを開示している。Ｙｏｓｈｉｄａ及びＢｅｐｐｕ，Ｅｘｐｅｒ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，１７７：１２２〜１３１（１９８８）は、ＴＳＡは、細胞周期のＧ１及びＧ２相でのラット線維芽細胞の停止をもたらし、ＨＤＡＣは細胞周期調節に関与していることを教示している。実際に、Ｆｉｎｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０１：１８８−１９３（１９９９）は、ＴＳＡ及びＳＡＨＡは、細胞増殖を阻害し、末端分化を誘発し、マウスでの腫瘍の形成を阻止することを教示している。Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．、米国特許第６１７４９０５号、ＥＰ０８４７９９２号、ＪＰ第２５８８６３／９６号及び日本特許出願第１０１３８９５７号は、細胞分化を誘発し、ＨＤＡＣを阻害するベンズアミド誘導体を開示している。Ｄｅｌｏｒｍｅ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ０１／３８３２２号及びＰＣＴ／ＩＢ０１／００６８３号は、ＨＤＡＣ阻害剤として役立つ付加的な化合物を開示している。
ＨＤＡＣ活性を有するタンパク質をコードする遺伝子配列の分子クローニングは、一連の離散性ＨＤＡＣ酵素アイソフォームの存在を立証している。Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６：４８６８−４８７３（１９９９）は、ＨＤＡＣが、２つの群に分類され、第１群は、酵母Ｒｐｄ３様タンパク質によって代表され、第２群は、酵母Ｈｄａ１様タンパク質によって代表されることを教示している。さらにＧｒｏｚｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．は、ヒトＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２及びＨＤＡＣ−３タンパク質は、ＨＤＡＣの第１群の構成物質であることを教示し、ＨＤＡＣの第２群の構成物質であるＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５及びＨＤＡＣ６と称される新規のタンパク質を開示している。Ｋａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １４：５５−６６（２０００）は、ＨＤＡＣ７と称される、この第２群の付加的な構成物質を開示している。最近では、Ｈｕ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７５：１５２５４−１３２６４（２０００）は、ヒストンデアセチラーゼの第１群の最新の構成物質、ＨＤＡＣ−８を開示している。これらの個々のＨＤＡＣ酵素が、どのような役割を果たすかは、未だに不明である。
これらの発見は、ＨＤＡＣ活性の阻害は、細胞周期調節に干渉するための新規の１手法を示しており、ＨＤＡＣ阻害剤は、細胞増殖疾患又は状態の治療において強力な治療的可能性を有することを示唆している。現在までに、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤は当技術分野で、ほとんど知られていない。したがって、付加的なＨＤＡＣ阻害剤を同定し、強力なＨＤＡＣ阻害活性に必要とされる構造的形態を同定する必要性が存在する。
本発明は、細胞増殖疾患を治療するための化合物及び方法を提供する。本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の新規の阻害剤を提供する。
第１の態様では、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤として使用可能な化合物を提供する。
第２の態様では、本発明は、本発明によるヒストンデアセチラーゼの阻害剤及び薬剤として許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む組成物を提供する。
第３の態様では、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が望ましい細胞と、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害剤とを接触させることを含む、細胞中でヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供する。
前記は、本発明の一定の態様を要約するものに過ぎず、本発明を限定するものではない。これらの態様及び他の態様及び実施形態を、下記でさらに詳述する。
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害するための化合物及び方法を提供する。さらに本発明は、細胞増殖疾患及び状態を治療するための化合物及び方法を提供する。本願明細書に関連する特許及び科学文献は、当技術分野の専門家が利用することができる知識を確立している。本願明細書に引用されている刊行済みの特許、出願及び参考文献は、それぞれを特に及び個々に参照により組み込むように指示している如く、同程度に本願明細書に参照により組み込んでいる。矛盾する場合には、本明細書の開示を優先することとする。
本発明では、次の定義を使用する（他に特に記載のない限り）。
本願明細書で使用する場合、「ヒストンデアセチラーゼ」及び「ＨＤＡＣ」との用語は、ヒストンのＮ−末端に位置するリジン基の−アミノ基からアセチル基を脱離させる酵素ファミリーの１員を指している。文脈で他に示されていない限り、「ヒストン」との用語は、何らかの種からのＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４及びＨ５を含めたヒストンタンパク質を意味する。好ましいヒストンデアセチラーゼには、Ｉ群及びＩＩ群の酵素が含まれる。好ましくは、ヒストンデアセチラーゼは、ヒトＨＤＡＣであり、これらに限らないが、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７及びＨＤＡＣ−８が含まれる。他の好ましい実施形態では、ヒストンデアセチラーゼは、原生動物源又は真菌源に由来する。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」及び「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」との用語は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用して、その酵素活性を阻害しうる本願明細書で定義される構造を有する化合物を同定するために使用される。「ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害する」とは、ヒストンからアセチル基を脱離させるヒストンデアセチラーゼの能力を低減することを意味している。いくつかの好ましい実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ活性のこのような低減は、少なくとも約５０％、さらに好ましくは少なくとも約７５％、特に好ましくは少なくとも約９０％である。他の好ましい実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ活性は、少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９９％低減される。
好ましくは、このような阻害は特異的である。即ち、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、他の関連のない生体効果が生じるために必要な阻害剤濃度よりも低い濃度で、ヒストンからアセチル基を脱離させるヒストンデアセチラーゼの能力を低減する。好ましくは、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性に必要とされる阻害剤の濃度は、関連のない生体効果が生じるために必要な濃度の少なくとも１／２、さらに好ましくは少なくとも１／５、より好ましくは少なくとも１／１０、最も好ましくは少なくとも１／２０である。
簡略には、化学的基を、全体を通して主として、一価化学基（例えば、アルキル、アリールなど）と定義し、称する。しかしながら、このような用語を、適切な構造的状況下に対応する多価基を当技術分野の専門家に明らかに伝えるために、使用することもある。例えば、「アルキル」基は通常、一価基（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）に関するが、一定の状況下では、二価架橋基も、「アルキル」であり得、この際、当技術分野の専門家は、このアルキルが、「アルキレン」との用語に等しい二価基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−）であることを理解するであろう（同様に、二価基が必要とされ、「アリール」と記載されている状況では、当技術分野の専門家は、「アリール」との用語は、対応する二価基、アリーレンに関すると理解するであろう）。全ての原子が、結合を形成するためのその規定の数の価を有することは理解されるであろう（即ち、炭素では４、Ｎでは３、Ｏでは２、Ｓでは、Ｓの酸化状態に応じて２、４又は６）。場合によって、基を、例えば（Ａ）ａ−Ｂ−（式中、ａは、０又は１である）と定義することもできる。このような状況では、ａが０である場合には、基はＢ−であり、ａが１である場合、基は、Ａ−Ｂ−である。さらに、本願明細書に開示されている多くの基は、複数の互変異性形で存在し、これらは全て、所定の互変異性構造に包含される。
「ヒドロカルビル」との用語は、本願明細書でそれぞれ定義される直鎖、分枝鎖又は環式アルキル、アルケニル又はアルキニルに関する。「Ｃ０」ヒドロカルビルは、共有結合を指すために使用されている。したがって、「Ｃ０〜Ｃ３−ヒドロカルビル」には、共有結合、メチル、エチル、プロピル及びシクロプロピルが含まれる。
本願明細書で使用される「アルキル」との用語は、１個、２個又は３個の置換基で場合によって置換されている１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖脂肪族基を指している。好ましいアルキル基には、これらに限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。「Ｃ０」アルキル（例えば、「Ｃ０〜Ｃ３−アルキル」中の）は、共有結合である（「Ｃ０」ヒドロカルビルと同様）。
本願明細書で使用される「アルケニル」との用語は、１個、２個又は３個の置換基で場合によって置換されている２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、さらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、１個又は複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味する。好ましいアルケニル基には、これらに限らないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルが含まれる。
本願明細書で使用される「アルキニル」との用語は、１個、２個又は３個の置換基で場合によって置換されている２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、さらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、１個又は複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味する。好ましいアルキニル基には、これらに限らないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルが含まれる。
「アルキレン」、「アルケニレン」又は「アルキニレン」基は、２つの別の化学的基の間に位置し、それらを結合するために役立つ、前記で定義したようなアルキル、アルケニル又はアルキニル基である。好ましいアルキレン基には、これらに限らないが、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンが含まれる。好ましいアルケニレン基には、これらに限らないが、エテニレン、プロペニレン及びブテニレンが含まれる。好ましいアルキニレン基には、これらに限らないが、エチニレン、プロピニレン及びブチニレンが含まれる。
本願明細書で使用される「シクロアルキル」との用語には、３から１２個の炭素、好ましくは３から８個の炭素、さらに好ましくは３から６個の炭素を有する飽和及び部分不飽和の環式炭化水素基が含まれ、ここで、シクロアルキル基が場合によって付加的に置換されている。好ましいシクロアルキル基には、これらに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。
「ヘテロアルキル」との用語は、前記で定義したように、鎖中の１個又は複数の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される複素原子で置換されているアルキル基を指している。
「アリール」基は、場合によって置換されている１個から３個の芳香環を有するＣ６〜Ｃ１４芳香族基である。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基である。好ましいアリール基には、これらに限らないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフルオレニルが含まれる。「アラルキル」又は「アリールアルキル」基は、それぞれ独立に、場合によって置換されているか、非置換であるアルキル基に共有結合しているアリール基を含む。好ましくは、アラルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、これには、これらに限らないが、ベンジル、フェネチル及びナフチルメチルが含まれる。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」基は、１個又は複数の原子が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される、約３から約８個の原子を有する環構造である。複素環部分は、１個又は複数の位置の炭素上で場合によって置換されている。さらに、複素環部分は独立に、窒素上で、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで、又はイオウ上で、オキソ又は低級アルキルで場合によって置換されている。好ましい複素環部分には、これらに限らないが、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル及びモルホリノが含まれる。一定の好ましい実施形態では、複素環部分は、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル基に縮合している。このような縮合複素環の例には、これらに限らないが、テトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランが含まれる。隣接する環Ｏ及び／又はＳ原子を有する化合物は、この用語の範囲から特に除外される。
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」との用語は、５から１４個の環原子、好ましくは、５、６、９又は１０個の環原子を有し；環式アレイに共有される６、１０又は１４π電子を有し；かつ、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される環１個当り１から３個の複素原子を有する基を指している。「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」基は、それぞれ独立に、場合によって置換されているか、非置換であるアルキル基に共有結合しているヘテロアリール基を含む。好ましいヘテロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及び５、６、９又は１０個の環原子を有するヘテロアリール基を含む。隣接する環Ｏ及び／又はＳ原子を有する化合物は、この用語の範囲から特に除外される。好ましいヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル及びチアゾリルエチルが含まれる。隣接する環Ｏ及び／又はＳ原子を有する化合物は、この用語の範囲から特に除外される。
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」又は「ヘテロシクリレン」基は、２個の別の化学基の間に位置し、それらを結合するために役立つ前記で定義されたアリール、ヘテロアリール又はへテロシクリル基である。
好ましいヘテロシクリル及びへテロアリールには、これらに限らないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルが含まれる。
本願明細書で使用する場合、基（例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、ウレアなど）が、「場合によって置換されている」と記載されている場合、これは、その基が、１から４個、好ましくは１から３個、さらに好ましくは１個又は２個の非水素置換基を場合によって有することを意味する。適切な置換基には、これらには限らないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換されている環の−ＣＨ−は、−Ｃ（Ｏ）−）ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ及びウレイド基が含まれる。それ自体はさらに置換されていない（特に他に記載されていない限り）好ましい置換基は：
（ａ） ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ） Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環に縮合しているアリール、又は他のアリール環、Ｃ３〜Ｃ７−複素環あるいはシクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールに縮合又はスピロ縮合しているこれらの環のいずれか、ここで、前記はそれぞれ、１個又は複数の前記の（ａ）で挙げられた基でさらに場合によって置換されている 及び
（ｃ） −（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１、ここで、ｓは、０（この場合、窒素は、置換されている基に直接結合している）から６であり、Ｒ３０及びＲ３１はそれぞれ独立に、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はへテロアリールであり、前記はそれぞれ、１個又は複数の前記の（ａ）で挙げられた基でさらに場合によって置換されているか；又は
Ｒ３０及びＲ３１はそれらが結合しているＮと一緒になって、それぞれ前記の（ａ）からの１から３個の置換基で場合によって置換されているヘテロシクリル又はへテロアリールを形成する
である。
加えて、環部分（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）上の置換基には、親の環部分に縮合して二環式又は三環式縮合環系を形成している５〜６員のモノ−及び１０〜１２員の二環部分が含まれる。例えば、場合によって置換されているフェニルには、次：
Figure 2005508905
が含まれる。
「ハロヒドロカルビル」は、１個から全ての水素が、１個又は複数のハロで置換されているヒドロカルビル基である。
本願明細書で使用する場合、「ハロゲン」又は「ハロ」との用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指している。本願明細書で使用する場合、「アシル」との用語は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル置換基を指している。「アシルアミノ」との用語は、窒素原子の所で結合しているアミド基を指している（即ち、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−）。「カルバモイル」との用語は、カルボニル炭素原子の所で結合しているアミド基を指している（即ち、ＮＨ２−ＣＯ−）。アシルアミノ又はカルバモイル置換基の窒素原子は、付加的に置換されている。「スルホンアミド」との用語は、イオウ又は窒素原子により結合しているスルホンアミド置換基を指している。「アミノ」との用語は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノ及び環式アミノ基を含むことが意図されている。本願明細書で使用する場合、「ウレイド」との用語は、置換されているか、非置換のウレア基を指している。
本願明細書で使用する場合、「ラジカル」との用語は、１個又は複数の不対電子を有する化学基を意味する。
置換されている基は、１個又は複数の水素が独立に、他の化学的置換基で置換されているものである。非限定的な例として、置換されているフェニルには、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが含まれる。他の非限定的な例として、置換されているｎ−オクチルには、２，４ジメチル−５−エチル−オクチル及び３−シクロペンチル−オクチルが含まれる。酸素で置換されて、カルボニル−ＣＯを形成しているメチレン（−ＣＨ２−）は、この定義に含まれる。
前記で定義された「非置換」基（例えば、非置換シクロアルキル、非置換へテロアリールなど）は、基（前記）の定義が他の点では当てはまる付加的な置換基を有さない前記の基を意味する。したがって、例えば、「アリール」には、フェニル及びハロで置換されているフェニルが含まれているが、「非置換アリール」には、ハロで置換されているフェニルは含まれない。
本発明の化合物の特定の種類の好ましい実施形態には、好ましい実施形態の組合せが含まれる。例えば、段落番号００４０は、好ましいＡｙ１を、段落番号００４４は、好ましいＡｒ１を同定している（両方とも、段落番号００３９の化合物（１）のために）。したがって、他の好ましい実施形態には、Ａｙ１が段落番号００４０と同様に定義され、Ａｒ１が、段落番号００４４と同様に定義される段落番号００３９の式（１）の化合物が含まれる。
化合物
第１の態様では、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの新規の阻害剤を提供する。第１の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼの新規の阻害剤は、式（１）及びその薬剤として許容される塩により表される：
Figure 2005508905
［上式中、
Ｒ３及びＲ４は独立に、水素、Ｌ１、Ｃｙ１及び−Ｌ１−Ｃｙ１からなる群から選択され、ここで、
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり；かつ
Ｃｙ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はへテロシクリルであり、これらはそれぞれ、場合によって置換されており、それぞれ、１個又は複数のアリール又はへテロアリール環に、又は１個又は複数の飽和又は部分不飽和シクロアルキル又は複素環式環に場合によって縮合しており、これらの環はそれぞれ、場合によって置換されており；又は
Ｒ３及びＲ４は、隣接する窒素原子と一緒になって、５員、６員又は７員の環を形成し、ここで、前記の環原子は独立に、Ｃ、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択され、前記の環は、場合によって置換されており、二環系の一部を場合によって形成しているか、又は、１個又は複数のアリール又はへテロアリール環に、又は１個又は複数の飽和又は部分不飽和シクロアルキル又は複素環式環に場合によって縮合しており、これらの環及び環系はそれぞれ、場合によって置換されており；
Ｙ１は、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ハロゲン及び水素からなる群から選択され、ここで、
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、Ｌ１、Ｃｙ１及び−Ｌ１−Ｃｙ１からなる群から選択され、ここで、
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり；かつ
Ｃｙ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はへテロシクリルであり、これらはそれぞれ、場合によって置換されており、それぞれ、１個又は複数のアリール又はへテロアリール環に、又は１個又は複数の飽和又は部分不飽和シクロアルキル又は複素環式環に場合によって縮合しており、これらの環はそれぞれ、場合によって置換されており；又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、５員、６員又は７員の環を形成し、ここで、前記の環原子は独立に、Ｃ、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択され、前記の環は、場合によって置換されており、二環系の一部を場合によって形成しているか、又は、１個又は複数のアリール又はへテロアリール環に、又は１個又は複数の飽和又は部分不飽和シクロアルキル又は複素環式環に場合によって縮合しており、これらの環及び環系はそれぞれ、場合によって置換されており；
Ｙ２は、化学結合又はＮ（Ｒ０）であり、ここで、Ｒ０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル及びアシルからなる群から選択され；
Ａｋ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−ヘテロアルキレン（好ましくは、ここで、１個の−ＣＨ２−が、−ＮＨ−で、さらに好ましくは−ＮＨ−ＣＨ２−で置換されている）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；
Ａｒ１は、アリーレン又はへテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、置換されており；かつ
Ｚ１は、
Figure 2005508905
からなる群から選択され、ここで、Ａｙ１は、アリール又はへテロアリールであり、これらはそれぞれ、場合によって置換されている］。
好ましくは、段落番号００３９に記載の化合物中、Ａｙ１は、ＯＨ又は−ＮＨ２でそれぞれ置換されたフェニル又はチエニルである。
さらに好ましくは、段落番号００３９に記載の化合物中、Ａｙ１は、場合によってアミノ又はヒドロキシ置換されているフェニル又はチエニルであり、ここで、アミノ又はヒドロキシ置換基は好ましくは、Ａｙ２が結合している窒素に対してオルトである。
さらに好ましくは、段落番号００３９に記載の化合物中、Ａｙ１は、オルトアニリン、オルトフェノール、３−アミノ−２−チエニル又は３−ヒドロキシ−２−チエニル及びこれらの互変異性体である。
段落番号００３９に記載の化合物のいくつかの好ましい実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2005508905
である。
段落番号００３９に記載の化合物のいくつかの好ましい実施形態では、Ａｒ１は、フェニレンである。いくつかの実施形態では、Ａｋ１は、アルキレン、好ましくはメチレンである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｙ２は、−ＮＨ−である。いくつかの好ましい実施形態では、Ｙ１は、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）である。
段落番号００３９に記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｌ１、Ｃｙ１及び−Ｌ１−Ｃｙ１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は、アルキル又はアルケニル、好ましくはアリルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はへテロアラルキルであり、それぞれの環は、場合によって置換されており、１個又は複数のアリール環に場合によって縮合している。いくつかの好ましいアリール、ヘテロアリール、アラルキル及びへテロアラルキル基は、フェニル、ピリジル又はピロリル環である。さらに他の実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、これらは、場合によって置換されており、かつ１個又は複数のアリール環に場合によって縮合している。
段落番号００３９に記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、水素、Ｌ１、Ｃｙ１及び−Ｌ１−Ｃｙ１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３及び／又はＲ４は、水素である。他の実施形態では、Ｒ３及び／又はＲ４は、アルキル又はアルケニル、好ましくは、アリルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３及び／又はＲ４は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はへテロアラルキルであり、それぞれの環は、場合によって置換されており、１個又は複数のアリール環に場合によって縮合している。いくつかの好ましいアリール、ヘテロアリール、アラルキル及びへテロアラルキル基は、フェニル、ピリジル又はピロリル環を含む。さらに他の実施形態では、Ｒ３及び／又はＲ４は、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、これらは場合によって置換されており、かつ１個又は複数のアリール環に場合によって縮合している。
前記のように、Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルである。しかしながら、当技術分野の専門家は、Ｌ１が末端基ではない場合、Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキレン又はＣ３〜Ｃ６アルケニレンであることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、アルキレン、好ましくは、メチレン又はエチレンである。他の実施形態では、Ｌ１は、アルケニル、好ましくは、アリルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、複素環部分のラジカルであり、これらに限らないが、それぞれ、場合によって置換されており、かつ１個又は複数のアリール環に場合によって縮合しているピペリジン、ピロリジン、ピペラジン及びモルホリンである。他の実施形態では、Ｃｙ１は、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。さらに他の実施形態では、Ｃｙ１は、それぞれ、場合によって置換されており、かつ１個又は複数のアリール環に場合によって縮合しているアリール又はへテロアリール、例えば、フェニル、ピリジル又はピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、１個又は２個のベンゼン環に縮合している。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びハロからなる群から選択される１個から約５個の置換基を有する。好ましい置換基の例には、メチル、メトキシ及びフルオロが含まれる。
段落番号００３９に記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、かつ／又はＲ３及びＲ４は、隣接する窒素原子と一緒になって、５員又は６員の環を形成し、その際、前記の環原子は独立に、Ｃ、Ｏ及びＮからなる群から選択され、前記の環は、場合によって置換されており、かつ１個又は複数のアリール環に場合によって縮合している。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、かつ／又はＲ３及びＲ４は、隣接する窒素原子と一緒になって、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンなどの環を形成し、この際、環は、場合によって置換されており、かつ１個のアリール環に場合によって縮合している。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２あるいはＲ３及びＲ４を含む環は、ベンゼン環に縮合している。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２又はＲ３及びＲ４を含む環は、アリール又はシクロアルキル環を含む置換基を有し、これらはそれぞれ、場合によって置換されており、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環に場合によって縮合している。好ましい置換基には、これらに限らないが、フェニル、フェニルメチル及びフェニルエチルが含まれ、そのフェニル環は、シクロアルキル、アリール又は複素環に場合によって縮合している。
好ましい実施形態では、本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、式１（ａ）の化合物又はその薬剤として許容可能な塩を含む
Figure 2005508905
［上式中、
Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｍｅであり；
Ｘ及びＹは独立に、−ＮＨ２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びＡ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ｎ−Ｂ−から選択され；
Ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｂは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は直接結合であり；かつ
ｎは、０（この場合、Ａは、Ｂに直接結合する）又は１である］。
好ましくは、段落番号００４９に記載の化合物中、Ａは、ハロ（好ましくは、クロロ）及びメトキシから選択される１個又は複数の基で場合によって置換されているフェニルであり、Ｂは、−ＮＨ−である。他の好ましい実施形態では、Ａは、シクロプロピル、ピリジニル及びインダニルから選択される。
好ましくは、段落番号００４９に記載の化合物中、Ｊは、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
好ましくは、段落番号００４９に記載の化合物中、Ｒ２０は、−Ｈである。
段落番号００４９に記載の化合物中、Ｘは好ましくは、
Figure 2005508905
から選択され、Ｙは好ましくは

Figure 2005508905
から選択される。
段落番号００４９に記載の化合物のさらに好ましい実施形態では、本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、次の式１ａの化合物：
Figure 2005508905

Figure 2005508905

を含む。
第２の態様では、本発明の新規のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（２）及びその薬剤として許容される塩により表される
Figure 2005508905
［上式中、
Ｃｙ２は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はへテロシクリルであり、これらはそれぞれ、場合によって置換されており、それぞれ、１個又は複数のアリール又はへテロアリール環に、又は１個又は複数の飽和又は部分不飽和シクロアルキル又は複素環式環に場合によって縮合しており、これらの環はそれぞれ、場合によって置換されており；
Ｘ１は、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１及びＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群から選択され、
ここで、Ｌ２は、出現するごとに独立に、化学結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン及びＣ２〜Ｃ４アルキニレンからなる群から選択されるが、ただし、Ｌ２は、Ｘ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１である場合には化学結合ではなく；
Ｍ１は、出現するごとに独立に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル及びへテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレン及びへテロシクリレンからなる群から選択され、これらの環はそれぞれ、場合によって置換されており；
Ａｒ２は、アリーレン又はへテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、場合によって置換されており；
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、アルキル、アリール及びアラルキルからなる群から選択され；
ｑは、０又は１であり；かつ
Ａｙ２は、アミノ又はヒドロキシ基（好ましくは、これらの基は、Ａｙ２が結合しているアミド窒素に対してオルトである）で置換されており、場合によってはさらに置換されている５〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル又はへテロアリールであり；
ただし、Ｃｙ２がナフチルであり、Ｘ１が−ＣＨ２−であり、Ａｒ２がフェニルであり、Ｒ５及びＲ６がＨであり、ｑが０又は１である場合、Ａｙ２は、フェニル又はｏ−ヒドロキシフェニルではない］。
段落番号００５５に記載の化合物の好ましい実施形態では、Ａｙ２は、ハロ、ニトロ又はメチルによって場合によって置換されたｏ−フェノールであり、Ａｒ２は、場合によって置換されたフェニルであり、Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＯＣＨ２−である場合、Ｃｙ２は、場合によって置換されたフェニル又はナフチルではない。
段落番号００５５に記載の化合物の他の好ましい実施形態では、Ａｙ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ又は−ＮＯ２によって場合によって置換されたｏ−アニリニルであり、ｑが、０であり、Ａｒ２が、フェニルであり、Ｘ１が、−ＣＨ２−である場合、Ｃｙ２は、置換されたピリドン（ピリドンの置換基は、本願明細書に記載の置換基に限られない）ではない。
段落番号００５５に記載の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｘ１が、−ＣＨ２−であり、Ａｒ２が、場合によって置換されたフェニルであり、ｑが、１であり、Ｒ６が、Ｈである場合、Ｃｙ２は、場合によって置換されたイミダゾールではない。
段落番号００５５に記載の化合物の他の好ましい実施形態では、Ａｒ２が、アミノ又はヒドロキシ置換されたフェニルであり、Ｘ１が、Ｃ０〜Ｃ８−アルキル−Ｘ１ａ−Ｃ０〜Ｃ８−アルキルであり、ここで、Ｘ１ａが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｃｙ２は、場合によって置換されたナフチル又はジ−又はテトラヒドロナフタレンではない。
段落番号００５５に記載の化合物の他の好ましい実施形態では、Ａｙ２がｏ−フェノールであり、Ａｒ２が、置換されたフェニルであり、Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ５及びＲ６が、Ｈである場合、Ｃｙ２は、場合によって置換されたナフチルではない。
段落番号００５５に記載の化合物の他の好ましい実施形態では、Ａｙ２が、０−アニリニルであり、ｑが、０であり、Ａｒ２が、非置換のフェニルであり、Ｘ１が、−ＣＨ２−である場合、Ｃｙ２は、置換された６−ヒドロイミダゾロ［５，４−ｄ］ピリダジン−７−オン−１−イル又は置換された６−ヒドロイミダゾロ［５，４−ｄ］ピリダジン−７−チオン−１−イルではない。
好ましくは、段落番号００５５に記載の化合物中、Ａｙ２は、それぞれ−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されたフェニル又はチエニルである。
さらに好ましくは、段落番号００５５に記載の化合物中、Ａｙ２は、場合によってアミノ又はヒドロキシ置換されているフェニル又はチエニルであり、ここで、アミノ又はヒドロキシ置換基は好ましくは、Ａｙ２が結合している窒素原子に対してオルトである。
さらに好ましくは、段落番号００５５に記載の化合物中、Ａｙ２は、オルトアニリン、オルトフェノール、３−アミノ−２−チエニル又は３−ヒドロキシ−２−チエニル及びそれらの互変異性体である。
他の実施形態では、本発明の新規のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、段落番号００５５に記載のものであり、その際、
ｑは、１であり；
Ｍ１は、出現するごとに、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、Ｒ７が、水素、アルキル、アリール、アラルキル及びアシルからなる群から選択され；かつ
Ａｙ２は、場合によって置換されているアニリニルである。
段落番号００６５に記載の化合物のいくつかの好ましい実施形態では、Ａｙ２の−ＮＨ２基は、Ａｙ２が結合している窒素原子に対してオルト位に位置する。いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、水素である。
段落番号００６５に記載の化合物のいくつかの好ましい実施形態では、Ａｒ２は、式：
Figure 2005508905
を有し、上式中、Ｇは、出現するごとに独立に、Ｎ又はＣであり、Ｃは、場合によって置換されている。いくつかの好ましい実施形態では、Ａｒ２は、式
Figure 2005508905
を有する。
段落番号００６７に記載の化合物のいくつかの好ましい実施形態では、Ａｒ２は、フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン及びキノリレンからなる群から選択される。
段落番号００６５に記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、化学結合である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｌ２−Ｍ２−Ｌ２であり、Ｍ２は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｌ２−Ｍ２−Ｌ２であり、ここで、出現する少なくとも１個のＬ２は、化学結合である。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｌ２−Ｍ２−Ｌ２であり、ここで、出現する少なくとも１個のＬ２は、アルキレン、好ましくはメチレンである。さらに他の実施形態では、Ｘ１は、Ｌ２−Ｍ２−Ｌ２であり、ここで、出現する少なくとも１個のＬ２は、アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１であり、Ｍ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される。
段落番号００６５に記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、それぞれ場合によって置換されているアリール又はへテロアリール、例えば、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又はキノリルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、ヘテロシクリル、例えば、
Figure 2005508905
であり、これらはそれぞれ、場合によって置換されており、かつ１個又は複数のアリール環に場合によって縮合している。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基を有する。好ましい置換基の例には、メチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アミノメチル及びヒドロキシメチルが含まれる。
段落番号００５５の化合物の好ましい実施形態では、本発明は、構造式（２ａ）の化合物及びその薬剤として許容される塩を含む：
Figure 2005508905
［上式中、
Ａｒａは、フェニル又はチエニルであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（好ましくは、−ＣＨ３）であり；
Ｙ及びＺは独立に、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
Ｗは、ハロ、（Ｖ’−Ｌ４）ｔ−Ｖ−Ｌ３−であり；
Ｌ３は、直接結合、−Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロカルビル、−（Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル）ｍ１−Ｘ’−（Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル）ｍ２、−ＮＨ−（Ｃ０〜Ｃ３−ヒドロカルビル）、（Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル）−ＮＨ−又は−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル）−ＮＨ−であり；
ｍ１及びｍ２は独立に、０又は１であり；
Ｘ’は、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ２１は、−Ｈ、Ｖ”−（Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロカルビル）ｃであり；
Ｌ４は、（Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロカルビル）ａ−Ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロカルビル）ｂであり；
ａ及びｂは独立に、０又は１であり；
Ｍは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＨ−であり、
Ｖ、Ｖ’及びＶ”は独立に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びへテロアリールから選択され；
ｔは、０又は１であり；
あるいは、Ｗ、これが結合している環のＣ及びＹは一緒になって、単環式シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はへテロアリールを形成し；かつ
Ａ’及びＡｒａ環は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ及びアミノから独立に選択される１から３個の置換基で場合によってさらに置換されている］。
段落番号００７１に記載の化合物の好ましい実施形態では、
Ｙ及びＺは、−ＣＨ＝であり、Ｒ６は、Ｈであり；
Ｗは、Ｖ−Ｌ３であり；
Ｌ３は、−ＮＨ−ＣＨ−又は−ＣＨ−ＮＨ−であり；
Ｖは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロカルビル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロカルビル−オキシ又は−チオ（特に、メトキシ又はメチルチオ）から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルであり、ここで、ヒドロカルビル基はそれぞれ、ハロ、ニトロソ、アミノ、スルホンアミド及びシアノから独立に選択される１個又は複数の基で場合によって置換されており；かつ
Ａｒａはフェニルであり、これに結合しているアミノ基は、相互にオルトである。
段落番号００７１に記載の化合物のいくつかの好ましい実施形態では、
Ｖは、
Figure 2005508905
から選択される場合によって置換された環部分である。
段落番号００７１に記載の化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｗは、
Figure 2005508905

Figure 2005508905

から選択される。
段落番号００７１に記載の化合物の他の好ましい実施形態では、Ａ’及びＡｒａ環は、さらに置換されていない。
段落番号００７１に記載の化合物の特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、次のものから選択され、ここで、他に特に示されていない限り、Ａｒａは、フェニルである（さらに、好ましくは、Ａｒａに結合しているアミド窒素とアミノ窒素とは、相互にオルトである）：
Figure 2005508905

Figure 2005508905

Figure 2005508905

Figure 2005508905

Figure 2005508905
段落番号００５５に記載の化合物の好ましい実施形態では、本発明は、式（２ｂ）の化合物又はその薬剤として許容される塩を含む：
Figure 2005508905
［上式中、
Ａｙ２は、−ＮＨ２又は−ＯＨによりオルト位でそれぞれ置換されていて、−ＮＨ２、−ＯＨ及びハロから独立に選択される１から３個の置換基で場合によってさらに置換されているフェニル又はチエニルであり；
ｑは、０又は１であり；
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−及び−Ｓ−ＣＨ２−から選択され；
Ｃｙ２は、ＣＨ３−、ＣＨ３Ｏ−、１個から３個のＣＨ３Ｏ−で場合によって置換されているフェニル、モルフィリニル、モルフィリニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、シアノ及びＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されている単環式又は縮合二環式アリール又はへテロアリールであり；
ただし、Ｃｙ２がナフチルであり、Ｘ１が−ＣＨ２−であり、かつｑが０又は１である場合、Ａｙ２は、ｏ−ヒドロキシフェニルではない］。
好ましくは、段落番号００７７に記載の化合物中、Ａｙ２は、
Figure 2005508905
から選択される。
好ましくは、段落番号００７７に記載の化合物中、Ｃｙ２は、１個から３個のＣＨ３Ｏ−で場合によってそれぞれ置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、テトラヒドロキノゾリニル又は１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオンである。さらに好ましくは、Ｃｙ２は、１から３個のＣＨ３Ｏ−で置換されているフェニルである。
第３の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼの新規の阻害剤は、式（３）及びその薬学的な塩：
Figure 2005508905
［上式中、
Ａｒ３は、それぞれ場合によって置換されているアリーレン又はへテロアリーレンであり；
Ｃｙ３は、それぞれ場合によって置換されており、かつそれぞれ１個又は複数のアリール又はへテロアリール環に、あるいは１個又は複数の飽和又は部分不飽和シクロアルキル又は複素環に場合によって縮合していて、これらの環がそれぞれ場合によって置換されているシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はへテロシクリルであり；
ただし、Ｃｙ３が、環中に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を有する環部分である場合には、Ｃｙ３は、アリール又はへテロアリール環を含む基で付加的に置換されておらず；かつ
Ｘ２は、化学結合、Ｌ３、Ｗ１−Ｌ３、Ｌ３−Ｗ１、Ｗ１−Ｌ３−Ｗ１及びＬ３−Ｗ１−Ｌ３からなる群から選択され、ここで、
Ｗ１は、出現するごとに、Ｓ、Ｏ又はＮ（Ｒ９）であり、ここで、Ｒ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルからなる群から選択され；かつ
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり；
ただし、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−基を有さず；かつ
Ｃｙ３がピリジンである場合、Ｘ２は、Ｌ３、Ｗ１−Ｌ３又はＬ３−Ｗ１である］により表される。
好ましくは、Ａｒ３は、構造：
Figure 2005508905
［上式中、
Ｑは、出現するごとに独立に、Ｎ又はＣであり、Ｃは、場合によって置換されている］
を有する。
好ましくは、段落番号００８０に記載の化合物中、Ｘ２は、Ｌ３、Ｗ１−Ｌ３、Ｌ３−Ｗ１、Ｗ１−Ｌ３−Ｗ１及びＬ３−Ｗ１−Ｌ３からなる群から選択される。
好ましくは、段落番号００８０に記載の化合物中、
Ｘ２が、化学結合である場合、Ａｒ３は、
Figure 2005508905
ではなく、Ｃｙ３は、置換又は非置換のジアゼピン又はベンゾフランのラジカルではない。
段落番号００８０に記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑは、出現するごとに、Ｃ（Ｒ８）であり、ここで、Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシからなる群から選択される。他のいくつかの実施形態では、１個から約３個の可変基Ｑは、窒素である。いくつかの好ましい実施形態では、Ａｒ３は、フェニレン、ピリジレン、チアゾリレン及びキノリレンからなる群から選択される。
段落番号００８０に記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２は、化学結合である。他の実施形態では、Ｘ２は、非環式ヒドロカルビルである。いくつかのこのような実施形態では、Ｘ２は、アルキレン、好ましくは、メチレン又はエチレンである。他のこのような実施形態では、Ｘ２は、アルケニレン又はアルキニレンである。さらに他のこのような実施形態では、ヒドロカルビル鎖中の１個の炭素は、−ＮＨ−又は−Ｓ−で置換されている。いくつかの好ましい実施形態では、Ｘ２は、Ｗ１−Ｌ３−Ｗ１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−である。
段落番号００８０に記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃｙ３は、シクロアルキル、好ましくは、シクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｃｙ３は、アリール又はへテロアリール、例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、キノリル又はフルオレニルであり、これらはそれぞれ、場合によって置換されており、かつ１個又は複数のアリール環に場合によって縮合している。いくつかの実施形態では、Ｃｙ３の環部分は、ベンゼン環に縮合している。いくつかの実施形態では、Ｃｙ３は、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基を有する。好ましい置換基の例には、メチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、アミノメチル、ヒドロキシメチル及びフェニルが含まれる。他のいくつかの好ましい置換基は、式：−Ｋ１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１０）を有し、ここで、
Ｋ１は、化学結合又はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１０は、Ｚ’及び−Ａｋ２−Ｚ’からなる群から選択され、ここで、
Ａｋ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり；かつ
Ｚ’は、それぞれ場合によって置換されており、かつそれぞれ、１個又は複数のアリール又はへテロアリール環に、あるいは１個又は複数の飽和又は部分不飽和シクロアルキル又は複素環に場合によって縮合しているシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はへテロシクリルである。
段落番号００８６に記載のこのような好ましい置換基の例には、
Figure 2005508905
が含まれる。
段落番号００８０に記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃｙ３は、ヘテロシクリル、例えば、
Figure 2005508905
であり、これらはそれぞれ、場合によって置換されており、１個又は複数のアリール環に場合によって縮合している。いくつかの実施形態では、Ｃｙ３の複素環は、ベンゼン環に縮合している。
好ましくは、段落番号００８０の化合物中、Ａｒ４は、キノキサリンであり、Ｘ３は、−ＣＨ（ＯＨ）−ではない。
他の好ましい実施形態では、Ａｒ３は、
Figure 2005508905
であり、ここで、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、Ｏ又はＳである。好ましくは、Ａｒ３は、
Figure 2005508905
であり、Ｘは、Ｓ又はＯである。
好ましい実施形態では、本発明の新規のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式中、
Ａｙ２が、オルト−アニリニルであり；
ｑが、０であり、かつ
Ｘ１が、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１又はＬ２−Ｍ２−Ｌ２である段落番号００５５に記載のものである。
段落番号００９１に記載の化合物の好ましい実施形態では、Ａｒ２は、アリール又はへテロアリールであり；かつＣｙ２−Ｘ１−は、
ａ） Ａ１−Ｌ１−Ｂ１−［式中、Ａ１は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１は、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ（ＣＨ２）０−１−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣＨ２−であり；かつＢ１は、フェニル又は共有結合である］；
ｂ） Ａ２−Ｌ２−Ｂ２−［式中、Ａ２は、ＣＨ３（Ｃ＝ＣＨ２）−、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルキル又は場合によって置換されているアリールであり；Ｌ２は、−Ｃ≡Ｃ−であり；かつＢ２は、共有結合である］；
ｃ） Ａ３−Ｌ３−Ｂ３−［式中、Ａ３は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ３は、共有結合であり；かつＢ３は、−ＣＨ２ＮＨ−である］；
ｄ） Ａ４−Ｌ４−Ｂ４−［式中、Ａ４は、場合によって置換されているアリールであり；Ｌ４は、−ＮＨＣＨ２−であり；かつＢ４は、チエニル基である］；
ｅ） Ａ５−Ｌ５−Ｂ５−［式中、Ａ５は、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ５は、共有結合であり；かつＢ５は、−ＳＣＨ２−である］；
ｆ） モルホリニル−ＣＨ２−；
ｇ） 場合によって置換されたアリール；
ｈ） Ａ６−Ｌ６−Ｂ６−［式中、Ａ６は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ６は、共有結合であり；かつＢ６は、−ＮＨＣＨ２−である］；
ｉ） Ａ７−Ｌ７−Ｂ７−［式中、Ａ７は、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ７は、共有結合であり；かつＢ７は、−ＣＨ２−である］；
ｊ） 場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリル；
ｋ） Ａ８−Ｌ８−Ｂ８−［式中、Ａ８は、場合によって置換されているフェニルであり；Ｌ８は、共有結合であり；かつＢ８は、−Ｏ−である］；
ｌ） Ａ９−Ｌ９−Ｂ９−［式中、Ａ９は、場合によって置換されているアリールであり；Ｌ９は、共有結合であり；かつＢ９は、フラン基である］；
ｍ） Ａ１０−Ｌ１０−Ｂ１０−［式中、Ａ１０は、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１０は、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり；かつＢ１０は、−ＮＨＣＨ２−である］；
ｎ） Ａ１１−Ｌ１１−Ｂ１１−［式中、Ａ１１は、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１１は、共有結合であり；かつＢ１１は、−ＯＣＨ２−である］；
ｏ） Ａ１２−Ｌ１２−Ｂ１２−［式中、Ａ１２は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１２は、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；かつＢ１２は、−Ｎ（場合によって置換されているアリール）ＣＨ２−である］；
ｐ） Ａ１３−Ｌ１３−Ｂ１３−［式中、Ａ１２は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１３は、共有結合であり；かつＢ１３は、−ＮＨＣ（Ｏ）−である］；
ｑ） Ａ１４−Ｌ１４−Ｂ１４−［式中、Ａ１４は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１４は、−ＮＨＣ（Ｏ）（場合によって置換されているアリール）であり；かつＢ１４は、−Ｓ−Ｓ−である］；
ｒ） Ｆ３ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｓ） Ａ１５−Ｌ１５−Ｂ１５−［式中、Ａ１５は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１５は、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ（場合によって置換されているヘテロアリール）−であり；かつＢ１５は、−ＮＨＣＨ２−である］；
ｔ） Ａ１６−Ｌ１６−Ｂ１６−［式中、Ａ１６は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１６は、共有結合であり；かつＢ１６は、−Ｎ（場合によって置換されているアリール）ＣＨ２−である］；及び
ｕ） Ａ１６−Ｌ１６−Ｂ１６−［式中、Ａ１６は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１６は、共有結合であり；かつＢ１６は、−（場合によって置換されているアリール−ＣＨ２）２−Ｎ−である］
からなる群から集合的に選択される。
段落番号００９１に記載の化合物の他の好ましい実施形態では、Ｃｙ２−Ｘ１−は、
ａ） Ｄ１−Ｅ１−Ｆ１−［式中、Ｄ１は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｅ１は、−ＣＨ２−又は共有結合であり；かつＢ１は、共有結合である］；
ｂ） Ｄ２−Ｅ２−Ｆ２−［式中、Ｄ２は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｅ２は、−ＮＨ（ＣＨ２）０−２−であり；かつＦ２は、共有結合である］；
ｃ） Ｄ３−Ｅ３−Ｆ３−［式中、Ｄ３は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｅ３は、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ−であり；かつＦ３は、共有結合である］；
ｄ） Ｄ４−Ｅ４−Ｆ４−［式中、Ｄ４は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｅ４は、−Ｓ（ＣＨ２）０−２−であり；かつＦ４は、共有結合である］；
ｅ） Ｄ５−Ｅ５−Ｆ５−［式中、Ｄ５は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｅ５は、−（ＣＨ２）０−２Ｓ−であり；かつＦ５は、共有結合である］；及び
ｆ） Ｄ６−Ｅ６−Ｆ６−［式中、Ｄ６は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｅ６は、−ＮＨ（ＣＨ２）０−２ＮＨ−であり；かつＦ６は、共有結合である］
からなる群から集合的に選択される。
好ましい実施形態では、本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、式（３ｂ）：
Figure 2005508905
を有する段落番号００５５の化合物及びその薬剤として許容される塩を含み、ここで、Ｙ及びＺは独立に、Ｎ又はＣＨであり、Ｗは、
Figure 2005508905


Figure 2005508905


Figure 2005508905


Figure 2005508905



Figure 2005508905


Figure 2005508905

からなる群から選択される。
段落番号００９４に記載の化合物の好ましい実施形態では、化合物は、Ｙ、Ｚ及びＷが、次のように定義されるものを含む：
Figure 2005508905
段落番号００９４に記載の化合物の他の好ましい実施形態では、化合物は、Ｙ、Ｚ及びＷが、次のように定義されるものを含む：
Figure 2005508905


Figure 2005508905


Figure 2005508905


Figure 2005508905


Figure 2005508905


Figure 2005508905


Figure 2005508905
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の新規のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、
次のもの及びそのその薬剤として許容される塩からなる群から選択される：

Figure 2005508905


Figure 2005508905


Figure 2005508905
他の好ましい実施形態では、化合物は、表２ａ〜ｂ、３ａ〜ｄ、４ａ〜ｃ及び５ａ〜５ｆに挙げられている化合物から選択される。
合成
式中のＹ１が−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）である式（１）の化合物は好ましくは、スキーム１に示されている合成経路により調製することができる。ここでは、トリクロロトリアジンＩとアミンＩＩとを、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に反応させて、ジクロロアミノトリアジンＩＩＩを生じさせる。アミンＲ１Ｒ２ＮＨを、ジクロロアミノトリアジンＩＩＩに加えて、ジアミノクロロトリアジンＶを生じさせる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は１，４ジオキサン中で、Ｖをアンモニア又はＲ３Ｒ４ＮＨで処理すると、トリアミノトリアジンＶＩが得られる。
もしくは、ジクロロアミノトリアジンＩＩＩとアンモニアガスとを、１，４ジオキサン中で反応させて、ジアミノクロロトリアジンＩＶを生じさせることもできる。次いで、密閉フラスコ中、ＴＨＦ又は１，４ジオキサン中で、ＩＶをＲ１Ｒ２ＮＨで処理すると、トリアミノトリアジンＶＩが得られる。
水酸化リチウムなどのヒドロキシド塩基で処理することにより、ＶＩ中のエステル基を加水分解すると、対応する酸ＶＩＩが得られる。ＢＯＰ試薬、トリエチルアミン及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下に、酸ＶＩＩを１，２−フェニレンジアミンで処理すると、アニリニルアミドＶＩＩＩが得られる。
Figure 2005508905
式中のＹ１が、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）である式（１）の化合物は好ましくは、スキーム２に示されているように調製することができる。ここでは、ピペラジンＩＸを、塩化アセチル及びトリエチルアミンで処理して、アミドＸを生じさせる。Ｘとジクロロモルホリルトリアジン及びリチウムヘキサメチルジシロキサンとを反応させると、化合物ＸＩが得られる。ＸＩの塩化物を、スキーム１に関して前記したようにＸＩＩのアニリニルアミドに変える：アミン及びジイソプロピルエチルアミン；続いて、水酸化リチウム；続いて、ＢＯＰ試薬、フェニレンジアミン、トリエチルアミン及びＤＭＦで処理。

Figure 2005508905
式中のＡｒ２がピリジレンであり、Ｘ１が−Ｎ（Ｒ７）−を含む式（２）の化合物、式中のＡｒ３がピリジレンであり、Ｘ２が−Ｎ（Ｒ９）−を含む式（３）の化合物及び式中のＡｒ４がピリジレンであり、Ｘ３が−Ｎ（Ｒ１１）−である式（４）の化合物は好ましくは、スキーム３に示されている手順に従い調製することができる。ジブロモピリジンＸＩＩＩ又はＸＩＶを、アミンＲＮＨ２で処理して、それぞれアミノブロモピリジンＸＶ又はＸＶＩを生じさせる。一酸化炭素下に、ＸＶ又はＸＶＩを、ジアセトキシパラジウム、ジフェニルホスフィノフェロセン、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン及びフェニレンジアミンで処理すると、それぞれアニリニルアミドＸＶＩＩ又はＸＶＩＩＩが得られる。
窒素下、ＤＭＦ中で、ＸＶ又はＸＶＩをアクリル酸ｔ−ブチル、ジイソプロピルエチルアミン、ジベンジルアセトンパラジウム及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（ＰＯＴ）で処理すると、それぞれ化合物ＸＩＸ及びＸＸが得られる。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させることにより、ＸＩＸ又はＸＸのエステル基を加水分解すると、それぞれＸＸＩ又はＸＸＩＩ中に対応する酸基が生じる。酸ＸＸＩ又はＸＸＩＩをフェニレンジアミン、ＢＯＰ及びトリエチルアミンで処理すると、それぞれアニリニルアミドＸＸＩＩＩ又はＸＸＩＶが得られる。

Figure 2005508905
式中のＸ１が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を有する式（２）の化合物は好ましくは、スキーム４に示されている合成経路に従い調製することができる。ここでは、カルビノールＸＸＶをブロモベンジルアミンＸＸＶＩに、ＤＭＦ中のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、トリエチルアミン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）と共に加えて、化合物ＸＸＶＩＩを生じさせる。アニリニルアミドＸＸＶＩＩＩを生じさせる残りの合成ステップは、スキーム３に関して前記したと同様である。
Figure 2005508905
式中のＸ１が−Ｎ（Ｒ７）−を含む式（２）の化合物は好ましくは、スキーム５に示されているように調製することができる。ＤＭＦ中の炭酸カリウムの存在下に、アミンＸＸＩＸを臭化ｐ−ブロモベンジルと反応させて、ブロモベンジルアミンＸＸＸを生じさせる。ＸＸＸを、ＤＭＦ中のニトロアクリルアニリド、ジベンジルアセトンパラジウム、ＰＯＴ及びジイソプロピルエチルアミンで処理すると、ニトロアニリドＸＸＸＩが得られる。メタノール及び水中の塩化第一スズで処理することにより、ニトロアニリドＸＸＸＩを、対応するアニリニルアミドＸＸＸＩＩに変える。
ギ酸中のアミンＸＸＸＩをパラホルムアルデヒドで処理すると、メチルアミンＸＸＸＩＩＩが得られる。次いで、メタノール及び水中の塩化第一スズで処理することにより、ＸＸＸＩＩＩ中のニトロアニリド基をＸＸＸＩＶ中の対応するアニリニルアミド基に変える。
Figure 2005508905
もしくは、式中のＸ１が−Ｎ（Ｒ７）−を含む式（２）の化合物は、スキーム６に示されている合成経路に従い調製することもできる。メタノール中のカルボン酸ＸＸＸＶを、塩酸で処理して、エステルＸＸＸＶＩを生じさせる。ＤＭＦ中、６０℃で、トリエチルアミンなどの触媒、塩化メトキシベンジル、ヨウ化ナトリウム及び炭酸カリウムで処理することにより、ＸＸＸＶＩ中の１級アミン基を、ＸＸＸＶＩ中の２級アミン基に変える。スキーム３に関して前記したように、水酸化ナトリウム、ＴＨＦ及びメタノールで、続いてＤＭＦ中のＢＯＰ、トリエチルアミン及びフェニレンジアミンで処理することにより、エステルＸＸＸＶＩを、アニリニルアミドＸＸＸＶＩＩに変える。

Figure 2005508905
式中のＸ１が、
Figure 2005508905
又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を含む式（２）の化合物は好ましくは、スキーム７に示されている手順に従い調製することができる。アミン６８を、ＤＭＦ中のハロアリール化合物ＸＸＸＶＩＩＩ又はＸＸＸＩＸ及び炭酸カリウムに加えると、それぞれアリールアミンＸＬ又はＸＬＩが得られる。次いで、前記のスキーム３〜６で記載した手順と同様の手順を使用して、アニリニルアミドＸＬＩＩ又はＸＬＩＩＩを調製する。
Figure 2005508905
ＸＬＶＩＩ及びＸＬＩＸなどの化合物は、スキーム８に示されているように調製することができる。ジブロモピリジンをジアミノエタンと組み合わせて、アミンＸＬＩＶを生じさせる。メタノール及び水中の無水イサト酸（ｉｓａｔｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）ＬＶでアミンＸＬＩＶを処理し、続いてギ酸中で還流させると、化合物ＸＬＶＩが得られる。アミンＸＬＩＶを、ベンジルアミノ二酢酸と無水酢酸との反応生成物で処理すると、化合物ＸＬＶＩＩＩが得られる。次いで、前記のスキーム３〜７に記載の手順と同様の手順により、ブロモピリジルアミンＸＬＶＩ及びＸＬＶＩＩＩを、それぞれ対応するジエンアニリニルアミドＸＬＶＩＩ及びＸＬＩＸに変える。
Figure 2005508905
ＬＩＶなどの化合物は、スキーム９に示されている合成経路に従い調製することができる。トリクロロトリアジンを、アミノインダン及びジイソプロピルエチルアミンで処理して、ジクロロアミノトリアジンＬを生じさせる。ブロモベンジルアミン及びジイソプロピルエチルアミンで処理すると、ジアミノクロロトリアジンＬＩが得られる。アンモニアガス及びジオキサンを加えると、トリアミノトリアジンＬＩＩが得られる。次いで、保護されているアクリルアニリド、トリエチルアミン、ＰＯＴ及びジベンジルアセトンパラジウムで処理すると、ジエンアニリニルアミドＬＩＩＩが得られ、これを、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護すると、最終生成物ＬＩＶが得られる。
Figure 2005508905
式中のＡｒ２がキノリレンであり、Ｘ１が−Ｎ（Ｒ７）−を含む式（２）の化合物、式中のＡｒ３がキノリレンであり、Ｘ２が−Ｎ（Ｒ９）−を含む式（３）の化合物及び式中のＡｒ４がキノリレンであり、Ｘ３が−Ｎ（Ｒ１１）−を含む式（４）の化合物は好ましくは、スキーム１０に示されている手順に従い調製することができる。ピリジン中のジヒドロキシキノリンＬＶとジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）とを、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理すると、ビス（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−キノリンＬＶＩが得られる。ＬＶＩをｐ−メトキシベンジルアミンで処理すると、アミノキノリンＬＶＩＩが得られる。次いで、前記のスキーム１〜９に関して記載された手順と同様の手順を使用して、アニリニルアミドＬＶＩＩＩ及びＬＩＸを調製する。
Figure 2005508905
式中のＸ２がイオウ原子を含む式（３）の化合物及び式中のＸ３がイオウ原子を含む式（４）の化合物は好ましくは、スキーム１１に示されているように調製することができる。前記のスキーム６に関して記載された手順と同様の手順を使用して、臭化物ＬＸをジアリールエステルＬＸＩに変える。次いで、スキーム１で前記した方法と同様の合成方法を使用して、エステルＬＸＩを対応する酸ＬＸＩＶに変える。もしくは、エステルＬＸＩを、ＤＭＦ中のクロロエチルモルホニリン、ヨウ化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）で処理して、エステルＬＸＩＩＩを生じさせ、次いでこれを、スキーム１中と同様に、酸ＬＸＩＶに変えることもできる。前記のスキーム１で記載した手順と同様の手順により、酸ＬＸＩＶをアニリニルアミドＬＸＶに変える。

Figure 2005508905
もしくは、式中のＸ２がイオウ原子を含む式（３）の化合物及び式中のＸ３がイオウ原子を含む式（４）の化合物は、スキーム１２に示されている手順に従い調製することもできる。前記のスキーム３及び５で記載した手順と同様の手順を使用して、スルファニルアニリニルアミドＬＸＶＩＩＩを調製する。
Figure 2005508905
式中のＸ２が−Ｎ（Ｒ９）−を含む式（３）の化合物及び式中のＸ３が−Ｎ（Ｒ１１）−を含む式（４）の化合物は好ましくは、スキーム１３に示されている合成経路に従い調製することができる。前記のスキーム１及び６に関して記載されたステップと同様の合成ステップに従い、アミノアニリニルアミドＬＸＸＩを調製する。
Figure 2005508905
式中のＸ２がイオウ原子を含む式（３）の化合物及び式中のＸ３がイオウ原子を含む式（４）の化合物は好ましくは、スキーム１４に示されているように調製することができる。フェニレンジアミンを、二炭酸ジ−ｔ−ブチルと、続いて、ヨード安息香酸、ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール及びトリエチルアミンと反応させると、保護されているアニリニルアミドＬＸＸＩＩが得られる。前記のスキーム３に関して記載した手順と同様の手順を使用して、ＬＸＸＩＩのヨージド基を、ＬＸＸＩＩＩのメチルエステル基に変える。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などの還元剤で処理することにより、ＬＸＸＩＩＩのメチルエステル基をＬＸＸＩＶのヒドロキシル基に変える。ヘテロシクリルスルフヒドリル化合物Ｈｅｔ−ＳＨをトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルと共に加えて、ＬＸＸＩＶのヒドロキシル基をＬＸＸＶのスルファニル基に変える。トリフルオロ酢酸を用いて、ＬＸＸＶを脱保護すると、スルファニルアニリニルアミドＬＸＸＶＩが得られる。
Figure 2005508905
式中のＸ２が化学結合である式（３）の化合物は好ましくは、スキーム１５に示されている合成経路に従い調製することができる。ここでは、クロロアリールアニリニルアミドＬＸＸＶＩＩを、アリールボロン酸、ベンゼン、エタノール、炭酸ナトリウム水溶液及びトリフェニルホスフィンパラジウムで処理すると、ジアリールアニリニルアミドＬＸＸＶＩＩＩが得られる。
Figure 2005508905
ＬＸＸＸＩなどの化合物は好ましくは、スキーム１６に示されている手順に従い調製することができる。ここでは、酢酸中のベンゼン−１，２−カルボアルデヒドＬＸＸＩＸを、ｐ−アミノメチル安息香酸で処理して、安息香酸ＬＸＸＸを生じさせる。ヒドロキシベンゾトリアゾール、二塩化エチレン及びフェニレンジアミンで処理することにより、酸ＬＸＸＸを、対応するアニリニルアミドＬＸＸＸＩに変える。
Figure 2005508905
ＬＸＸＸＶＩ及びＬＸＸＸＩＸなどの化合物は好ましくは、スキーム１８に示されている手順に従い調製することができる。無水フタル酸ＬＸＸＸＶ及びｐ−アミノメチル安息香酸を、酢酸中で混合して、中間体のカルボン酸を生じさせ、これを、前記のスキーム１５及び１６に記載されている手順と同様の手順を使用して、アニリニルアミドＬＸＸＸＶＩに変える。
４−（２−アミノエチル）フェノールを酢酸中の無水フタル酸ＬＸＸＸＶに加えると、ヒドロキシル化合物ＬＸＸＸＶＩＩが得られる。水素化ナトリウム、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びフェニルアミノジトリフラートで処理することにより、ＬＸＸＸＶＩＩのヒドロキシル基を、ＬＸＸＸＶＩＩＩのトリフラート基に変える。前記のスキーム３に関して記載された手順と同様の手順に従い、ＬＸＸＸＶＩＩＩを処理すると、アニリニルアミドＬＸＸＸＩＸが得られる。
Figure 2005508905
ＸＣＩ〜ＸＣＶＩなどの化合物は好ましくは、スキーム１９に示されている合成経路に従い調製することができる。無水イサト酸ＸＣを、水及びトリエチルアミン中のｐ−アミノメチル安息香酸で、続いてギ酸で処理すると、中間体のカルボン酸が得られ、これを、前記のスキーム１６に関して記載された手順と同様の手順を使用してアニリニルアミドＸＣＩに変える。
もしくは、イサト酸（ｉｓａｔｏｉｃ ａｃｉｄ）ＸＣを、水及びトリエチルアミン中のｐ−アミノメチル安息香酸で、続いて塩酸及び硝酸ナトリウムで処理すると、中間体のカルボン酸が得られ、これを、前記のスキーム１６に関して記載された手順と同様の手順を使用してアニリニルアミドＸＣＩＩに変える。
もしくは、イサト酸ＸＣを水及びトリエチルアミン中のｐ−アミノメチル安息香酸で処理すると、安息香酸ＸＣＩＩＩが得られる。ＸＣＩＩＩを水酸化ナトリウム、ジオキサン、クロロギ酸メチル及びメタノールで処理すると、中間体のキナゾリンジオンカルボン酸が得られ、次いで、これの酸基を、前記のスキーム１６に関して記載された手順と同様の手順を使用してＸＣＩＶのアニリニルアミド基に変える。もしくは、ＤＭＦ中の中間体キナゾリンジオンカルボン酸を、炭酸カリウム及びヨウ化メチルで処理して、中間体の安息香酸メチルエステルを生じさせ、これを、水酸化ナトリウム、メタノール及び水で処理することにより、中間体安息香酸に変える。次いで、この安息香酸を、前記のスキーム１６に関して記載された手順と同様の手順を使用して対応するアニリニルアミドＸＣＶに変える。
もしくは、ＸＣＩＩＩを、無水酢酸、続いて酢酸で処理して、中間体カルボン酸を生じさせ、これを、前記のスキーム１６に関して記載された手順と同様の手順を使用してアニリニルアミドＸＣＶＩに変える。
Figure 2005508905
Ｃなどの化合物は好ましくは、スキーム２０に示されているように調製することができる。アルキルアミンＸＣＶＩＩを、ジクロロメタン中のチオカルボニルジイミダゾールで、続いて水酸化アンモニウムで処理すると、チオ尿素ＸＣＶＩＩＩが得られる。チオ尿素ＸＣＶＩＩＩを、ジオキサン及びＮ−ブロモスクシンイミド中のメトキシアクリル酸メチルで処理して、チアゾールエステルＩＣを生じさせる。このエステルＩＣを、前記のスキーム１に記載されている手順と同様の手順を使用して、対応するアニリニルアミンＣに変えた。
Figure 2005508905
式中のＸ２が化学結合であり、Ｃｙ３がアミノ置換基を有する式（３）の化合物は好ましくは、スキーム２１に示されている合成経路に従い調製することができる。ここでは、保護されているヨードアリールアニリニルアミドＣＩを、前記のスキーム１５に関して記載されている手順と同様の手順に従い処理すると、ジアリールアニリニルアミドＣＩＩが得られる。１級アミン及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、続いて氷酢酸で処理することにより、ＣＩＩ中のアルデヒド基を、対応する２級アミン基に変える。前記のスキーム３に記載されている手順と同様の手順を使用して、生じた化合物を脱保護して、ＣＩＩＩを得る。
Figure 2005508905
式中のＸ２がアルキニレン基を含む式（３）の化合物及び式中のＸ３がアルキニレン基を含む式（４）の化合物は好ましくは、スキーム２２に示されているように調製することができる。保護されているヨードアリールアニリニルアミドＣＩを、塩化トリフェニルホスフィンパラジウム、ヨウ化第一銅及び１−エチニルシクロヘキシルアミンで処理して、アルキニルアリールアニリニルアミドＣＩＶを得る。前記のスキーム２１に関して記載された手順と同様の手順を使用して、ＣＩＶ中の１級アミン基を、対応する２級アミンに変え、アニリン基を脱保護すると、ＣＶが得られる。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
ＣＶＩＩＩのような化合物は好ましくは、スキーム２４に示されている合成経路に従い調製することができる。ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、ジクロロアミノトリアジンＣＶＩを４−アミノ安息香酸メチルで処理して、ジアミノトリアジンＣＶＩＩを生じさせる。前記のスキーム１に関して記載された手順と同様の手順を使用する、アンモニアガス及びジオキサンの添加、引き続く、けん化及びペプチドカップリング。

Figure 2005508905
ＣＸのような化合物は好ましくは、スキーム３０に示されている合成経路に従い調製することができる。トリクロロアミノトリアジンと様々なアルキルマグネシウム臭化物とをグリニャール反応させ、引き続き、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に４−アミノ安息香酸メチルで処理すると、アルキルアミノトリアジンＣＩＸが得られる。次いで、前記のスキーム１に記載されている方法と同様の合成方法を使用して、エステルＣＩＸを対応するアニリニルアミドＣＸに変える。
Figure 2005508905
スキーム１に記載されている通常の条件を使用する処理により、ジクロロトリアジンをアミノ化すると、ＣＸＩが得られる。ビニルスタンナンを使用するＳｔｉｌｌｅカップリングにより、ＣＸＩＩが得られる。次いで、保護されているヨードアニリド、トリエチルアミン、ＰＯＴ及びジベンジルアセトンパラジウムで処理すると、アニリニルアミドが得られ、これを、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護すると、アルケンＣＸＩＩＩが得られる。このアルケンを水素化すると、最終化合物ＣＸＩＶが得られる。
Figure 2005508905
ＣＸＶＩＩＩのような化合物は好ましくは、スキーム３３に示されている合成経路に従い調製することができる。三臭化ホウ素でメトキシアミノベンゾチアゾールを処理すると、対応する酸ＣＸＶが得られる。アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの存在下に、ヒドロキシエチルモルホリンを使用するミツノブ反応により、アミンＣＸＶＩが得られる。フェニルシラン及びスズ触媒を使用して、４−ホルミル安息香酸メチルで還元的にアミノ化することにより、エステルＣＸＶＩＩが得られる。けん化、引き続く、前記のスキーム１に関して記載されたカップリングと同様の通常のペプチドカップリングにより、所望のアニリドＣＸＶＩＩＩが得られる。
Figure 2005508905
４−メチルシアノ安息香酸を硫化水素で処理すると、ＣＸＩＸが得られ、これを、１，３−ジクロロアセトンの存在下に環化させると、ＣＸＸが得られる。モルホリンで処理し、引き続き、標準的な条件を使用してペプチドカップリングさせて、ＣＸＸＩを生じさせる。
Figure 2005508905
ＣＸＸＩＩＩ及びＣＸＸＶＩＩのような化合物は好ましくは、合成スキーム４９に従い調製することができる。ＮａＯＭｅ及びフェニルヒドラジンの存在下に、アセチルアセトンをブロモメチル安息香酸メチルで連続的に処理し、引き続きけん化すると、中間体の酸ＣＸＸＩＩが得られた。この物質を、標準的な方法で１，２−ジアミノベンゼンとカップリングさせると、ＣＸＸＩＩＩが得られた。
ＮａＯＭｅ及び１：１混合物のＡｃＯＨ−ＨＣｌ（濃）の存在下に、アセチルアセトンをブロモメチル安息香酸メチルで連続的に処理すると、中間体の酸ＣＸＸＩＶが得られた。塩基の存在下に、このケト酸を、イオウ及びマロノジニトリルと反応させて、チオフェンＣＸＸＶを生じさせ、これを、標準的な手順を使用して、所望のＣＸＸＶＩＩに変えた。

Figure 2005508905
ＣＸＸＸなどの化合物は好ましくは、合成スキーム５０に従い調製することができる。ヒドロキシルアミンで４−シアノメチル安息香酸を処理すると、アミドキシムＣＸＸＶＩＩＩが生じ、これを、無水酢酸で処理して、オキサジアゾールＣＸＸＩＸに変えた。後者を、標準的な方法で１，２−ジアミノベンゼンとカップリングさせると、ＣＸＸＸが得られた。
Figure 2005508905
ＣＸＸＸＩＩＩなどの化合物は好ましくは、スキーム５７に記載されている合成経路に従い調製することができる。塩化チオニルで４−ホルミル安息香酸を処理すると、塩化アシルが得られ、これを、保護されているアニリドとカップリングさせると、ＣＸＸＸＩが生じる。フェニルシラン及びスズ触媒を使用して、ジメトキシアニリンで還元的にアミノ化すると、保護されているアニリドＣＸＸＸＩＩが得られる。イソシアネートで処理し、続いて、トリフルオロ酢酸で脱保護すると、ウレイドアニリドＣＸＸＸＩＩＩが得られる。
薬剤組成物
第２の態様では、本発明は、本発明によるヒストンデアセチラーゼの阻害剤、及び薬剤として許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する薬剤組成物を提供する。本発明の化合物は、当技術分野でよく知られている方法により処方することができ、これらに限らないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内又は直腸内を含めたいずれかの経路による投与のために調製することができる。一定の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、院内施設でに静脈内に投与する。一定の他の好ましい実施形態では、投与は好ましくは、経口経路を介してなされよう。
担体の特性は、投与経路に左右される。本願明細書で使用する場合、「薬剤として許容される」との用語は、細胞、細胞培養、組織又は臓器などの生体系と相容性であり、活性成分の生物活性の有効性を妨げない非毒性物質を意味する。したがって、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、溶解剤及び当技術分野でよく知られている他の物質を含有してよい。薬剤として許容される処方物の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０に記載されている。
本願明細書で使用する場合、薬剤として許容される塩との用語は、前記で同定された化合物の所望の生体活性を保持しており、望ましくない毒性効果を最小限のみ示すか、示さない塩を指している。このような塩の例には、これらには限られないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により生じる酸付加塩、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸などの有機酸により生じる塩が含まれる。本化合物は、当技術分野の専門家に知られている薬剤として許容される４級塩として投与することもでき、これは特に、式：−ＮＲ＋Ｚ−の４級アンモニウム塩を含み、ここで、Ｒは、水素、アルキル又はベンジルであり、Ｚは、対イオンであり、これには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩又はカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、けい皮酸塩、マンデロ酸塩（ｍａｎｎｄｅｌｏａｔｅ）、ベンジロン酸塩（ｂｅｎｚｙｌｏａｔｅ）及びジフェニル酢酸塩など）のイオンが含まれる。
治療される患者に深刻な毒作用をもたらすことなく、治療的に有効な量を患者に輸送するに十分な量で、活性化合物は、薬剤として許容される担体又は希釈剤中に含まれる。前記の条件の全てに関して、活性化合物の好ましい用量は、１日当り約０．０１から３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１から１００ｍｇ／ｋｇ、さらに一般的には１日当り受容者の体重１ｋｇ当り０．５から約２５ｍｇの範囲である。通常の局所用量は、０．０１〜３重量％／適切な担体重量の範囲である。薬剤として許容される誘導体の有効用量範囲は、由来する親化合物の重量を元に算出することができる。誘導体がそのままで活性を示す場合には、有効用量は、誘導体の重量を使用して前記と同様に、又は、当技術分野の専門家に知られている他の手段により算出することができる。
ヒストンデアセチラーゼの阻害
第３すの態様では、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が望まれる細胞と、本発明によるヒストンデアセチラーゼの阻害剤とを接触させることを含む、細胞中でヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供する。本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害するので、これらは、生体プロセスでのヒストンデアセチラーゼの役割をインビトロ研究するための有効な調査手段である。加えて、本発明の化合物は、ＨＤＡＣの一定のアイソフォームを選択的に阻害する。
ヒストンデアセチラーゼの酵素活性の測定は、既知の方法論を使用して達成することができる。例えば、Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１７１７４−１７１７９（１９９０）は、トリコスタチンＡ処理された細胞中でアセチル化されたヒストンを検出することにより、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を評価することを記載している。Ｔａｕｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２：４０８−４１１（１９９６）も同様に、内在及び組換えＨＤＡＣ−１を使用して、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を測定する方法を記載している。
いくつかの好ましい実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、細胞中の全てのヒストンデアセチラーゼの活性と相互作用し、これを低減する。本発明のこの態様によるいくつかの好ましい他の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、細胞中の全てのヒストンデアセチラーゼの内の少数の活性と相互作用し、これを低減する。一定の好ましい実施形態では、この阻害剤は、１種のヒストンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ−１）の活性と相互作用し、これを低減するが、他のヒストンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７及びＨＤＡＣ−８）の活性とは相互作用しないか、これを低減しない。下記で検討するように、一定の特に好ましいヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、腫瘍化に関与するヒストンデアセチラーゼの酵素活性と相互作用し、これを低減するものである。一定の他の好ましいヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、真菌ヒストンデアセチラーゼの酵素活性と相互作用し、これを低減する。
好ましくは、本発明の第３の態様による方法は、接触された細胞の細胞増殖の阻害をもたらす。「細胞増殖を阻害する」との句は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤が、接触していない細胞に比較して、阻害剤と接触した細胞の増殖を遅らせることができることを示すために使用されている。細胞増殖の評価は、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｍｉａｍｉ、ＦＬ）又は血球計を使用して、接触及び非接触細胞を計数することにより行うことができる。細胞が、固形増殖している（例えば、固形の腫瘍又は臓器）場合、細胞増殖のこのような評価は、キャリパを用いて増殖を測定し、接触細胞と非接触細胞との増殖サイズを比較することにより行うことができる。
好ましくは、阻害剤と接触した細胞の増殖は、非接触細胞の増殖に比較して少なくとも５０％遅れる。さらに好ましくは、細胞増殖は、１００％阻害される（即ち、接触細胞は、数の上で増加しない）。特に好ましくは、「細胞増殖の阻害」とのフレーズは、非接触細胞に比較して、接触細胞の数又はサイズが低減することを含む。したがって、接触細胞中で細胞増殖を阻害する本発明によるヒストンデアセチラーゼの阻害剤により、接触細胞は、増殖遅延をこうむるか、増殖停止をこうむるか、プログラム細胞死（即ち、アポトーシス）をこうむるか、壊死性細胞死をこうむる。
本発明によるヒストンデアセチラーゼ阻害剤の細胞増殖阻害能により、非同期性増殖細胞の集団を同期化することができる。例えば、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用して、インビトロで増殖している非新生物細胞の集団を細胞周期のＧ１又はＧ２相で停止させることができる。このような同期化により、例えば、細胞周期のＧ１又はＧ２相の間に発現される遺伝子及び／又は遺伝子産物を同定することができる。培養細胞のこのような同期化は、トランスフェクションが変動し、トランスフェクションされる細胞の特定の細胞周期相に依存する、新しいトランスフェクションプロトコルの有効性を試験するために使用することもできる。本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用することにより、細胞の集団を同期化して、増加したトランスフェクション効率の検出を促進することができる。
いくつかの好ましい実施形態では、接触細胞は、新生物細胞である。「新生物細胞」との用語は、異常な細胞増殖を示す細胞を示すために使用されている。好ましくは、新生物細胞の異常な細胞増殖は、高い細胞増殖である。新生物細胞は、過形成性細胞、インビトロで増殖の接触阻害を欠いていることを示す細胞、インビボで転移しえない良性腫瘍細胞、又はインビボで転移することができ、除去を試みられた後に再発しうるガン細胞であってもよい。「腫瘍化」との用語は、新生物細胞増殖の進展をもたらす細胞増殖の誘発を示すために使用されている。いくつかの実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、接触細胞中で細胞分化を誘発する。したがって、新生物細胞は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤と接触すると、分化を誘発されて、接触細胞よりも系統発生的に進んだ非新生物娘細胞の産生が生じる。
いくつかの好ましい実施形態では、接触細胞は動物内にある。したがって、本発明は、動物の細胞増殖性疾患又は状態を治療するための方法を提供し、このような治療を必要とする動物に、治療有効量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することを含む。好ましくは、動物は、哺乳類、さらに好ましくは、家禽である。さらに好ましくは、動物はヒトである。
「細胞増殖性疾患又は状態」との用語は、異常な細胞増殖、好ましくは異常に高い細胞増殖を特徴とする状態を指すことを意味している。このような細胞増殖性疾患又は状態の例には、これらに限られないが、ガン、再狭窄及び乾癬が含まれる。特に好ましい実施形態では、本発明は、動物での新生物細胞の増殖を阻害する方法を提供しており、その体内に存在する少なくとも１種の新生物細胞を有する動物に、治療有効量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することを含む。
本発明のいくつかの化合物は、原虫源からのヒストンデアセチラーゼに対して阻害活性を有すると考えられる。したがって、さらに本発明は、原虫症又は原虫感染を治療又は予防する方法を提供し、このような治療を必要とする動物に、治療有効量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することを含む。好ましくは、動物は、哺乳類、さらに好ましくはヒトである。好ましくは、本発明のこの実施形態により使用されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、哺乳類ヒストンデアセチラーゼ、特にヒトヒストンデアセチラーゼの阻害より、原虫ヒストンデアセチラーゼを良く阻害する。
さらに本発明は、真菌症又は真菌感染を治療する方法を提供し、このような治療を必要とする動物に、治療有効量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することを含む。好ましくは、動物は、哺乳類、さらに好ましくはヒトである。好ましくは、本発明のこの実施形態により使用されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、哺乳類ヒストンデアセチラーゼ、特にヒトヒストンデアセチラーゼの阻害より、真菌ヒストンデアセチラーゼを良く阻害する。
「治療有効量」との用語は、患者の細胞中でヒストンデアセチラーゼ活性を阻害するのに十分な用量又は患者内で細胞増殖を阻害するか、細胞分化を誘発するに十分な用量を示すことを意味している。投与は、これらに限られないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内又は直腸内を含めたいずれかの経路によってよい。一定の特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、病院施設内で静脈内に投与する。一定の他の好ましい実施形態では、投与は好ましくは、経口経路であろう。
全身投与の場合には、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を、好ましくは約０．０１μＭから約１００μＭ、さらに好ましくは約０．０５μＭから約５０μＭ、特に好ましくは約０．１μＭから約２５μＭ、いっそうさらに好ましくは約０．５μＭから約２５μＭの阻害剤血液レベルを得るのに十分な用量で投与する。局所投与では、これよりもかなり低い濃度でも有効であり、より高い濃度も許容される。当技術分野の専門家であれば、治療効果をもたらすために必要なヒストンデアセチラーゼ阻害剤の用量は、治療される組織、臓器又は特定の動物又は患者に応じてかなり変動しうることを理解するであろう。
本発明の第３の態様の一定の好ましい実施形態では、方法はさらに、細胞を、ヒストンデアセチラーゼの発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることを含む。核酸レベルの阻害剤（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）とタンパク質レベルの阻害剤（即ち、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害剤）とを組み合わせて使用すると、阻害効果が改善されて、個々に使用される場合に必要な量に比較して、所定の阻害効果を得るために必要な阻害剤の量が減る。本発明のこの態様によるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７及び／又はＨＤＡＣ−８をコードする、ＲＮＡ又は二本鎖ＤＮＡの領域に対して相補的である（例えば、ＨＤＡＣ−１ではＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ５００７９、ＨＤＡＣ−２ではＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ３１８１４、及びＨＤＡＣ−３ではＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ７５６９７を参照されたい）。
本発明では、「オリゴヌクレオチド」との用語には、２個又はそれ以上のデオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド又は２’−置換されたリボヌクレオシド残基又はこれらの組合せのポリマーが含まれる。好ましくは、このようなオリゴヌクレオチドは、約６から約１００個のヌクレオシド残基、さらに好ましくは、約８から約５０個のヌクレオシド残基、特に好ましくは約１２個から約３０個のヌクレオシド残基を有する。ヌクレオシド残基は、数多くの既知のヌクレオシド間結合のいずれかにより相互に結合していてよい。このようなヌクレオシド間結合には、これらに限られないが、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオエート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、シロキサン、カルボネート、カルボキシメチルエステル、アセトアミデート、カルバメート、チオエーテル、架橋ホスホルアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオエート及びスルホンヌクレオシド間結合が含まれる。一定の好ましい実施形態では、これらのヌクレオシド結合は、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、ホスホロチオエート又はホスホルアミデート結合又はこれらの組合せであってよい。オリゴヌクレオチドとの用語はさらに、化学的に修飾された塩基又は糖を有し、かつ／又はこれらに限られないが親油性基、挿入剤、ジアミン及びアダマンタンを含めた付加的な置換基を有するようなポリマーを包含する。
本発明では、「２’−置換されたリボヌクレオシド」との用語には、ペントース基の２’位に位置するヒドロキシル基が置換されて、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシドが生じているリボヌクレオシドが含まれる。好ましくは、このような置換は、１〜６個の飽和又は不飽和炭素原子を含有する低級アルキル基によるか、又は２〜６個の炭素原子を有するアリール又はアリルにより、この際、このようなアルキル、アリール又はアリル基は、非置換であってよいか、例えば、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルバルコキシル又はアミノ基で置換されていてよい。さらに、「２’−置換されたリボヌクレオシド」には、２’−ヒドロキシル基がアミノ基又はハロ基、好ましくはフルオロで置換されているリボヌクレオシドが含まれる。
本発明のこの態様で使用される特に好ましいアンチセンスオリゴヌクレオチドには、キメラオリゴヌクレオチド及びハイブリッドオリゴヌクレオチドが含まれる。
本発明では、「キメラオリゴヌクレオチド」とは、２種以上のヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドを指している。このようなキメラオリゴヌクレオチドの好ましい一例は、好ましくは約２から約１２個のヌクレオチドを有するホスホロチオエート、ホスホジエステル又はホスホロジチオエート領域及びアルキルホスホネート又はアルキルホスホノチオエート領域を有するキメラオリゴヌクレオチドである（例えば、Ｐｅｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５６３５３７７号及び第５３６６８７８号参照）。好ましくは、このようなキメラオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエート又はこれらの組合せから選択される少なくとも３個の連続するヌクレオシド間結合を含む。
本発明では、「ハイブリッドオリゴヌクレオチド」とは、２種以上のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを指している。このようなハイブリッドオリゴヌクレオチドの好ましい一例は、好ましくは、約２から約１２個の２’−置換ヌクレオチドを有するリボヌクレオチド又は２’置換リボヌクレオチド領域及びデオキシリボヌクレオチド領域を含む。好ましくは、このようなハイブリッドオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の連続するデオキシリボヌクレオシドを含み、さらに、リボヌクレオシド、２’−置換リボヌクレオシド、好ましくは、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド又はこれらの組み合わせを含む（例えば、Ｍｅｔｅｌｅｖ ａｎｄ Ａｇｒａｗａｌ 米国特許第５６５２３５５号参照）。
本発明で使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの正確なヌクレオチド配列及び化学構造は、そのオリゴヌクレオチドが、該当する遺伝子の発現を阻害する能力を保持する限り、変動してよい。これは、特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドが活性であるかどうかを試験することにより容易に測定される。このために使用可能なアッセイには、遺伝子の産物をコードするｍＲＮＡの定量、遺伝子の産物に関するウェスタンブロット分析アッセイ、酵素活性な遺伝子産物に関する活性アッセイ又は軟寒天増殖アッセイ又はレポーター遺伝子構成アッセイ又はインビボ腫瘍増殖アッセイが含まれ、これらは全て、本明細書中に、又はＲａｍｃｈａｎｄａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：６８４−６８９に記載されている。
本発明で使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｈ−ホスホネート化学、ホスホロアミダイト化学又はＨ−ホスホネート化学とホスホロアミダイト化学との組合せ（即ち、いくつかの周期では、Ｈ−ホスホネート化学、他の周期では、ホスホロアミダイト化学）を含めたよく知られている化学的手法を使用して、適切な固体担体上で、容易に合成することができる。適切な固体担体には、制御孔ガラス（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｐｏｒｅ ｇｌａｓｓ；ＣＰＧ）などの固相オリゴヌクレオチド合成のために使用される標準的な固体担体のいずれかが含まれる（例えば、Ｐｏｎ，Ｒ．Ｔ．（１９９３）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２０：４６５−４９６参照。）
特に好ましいオリゴヌクレオチドは、表１に示されているヌクレオチド配列を含む約１３から約３５個のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列を有する。さらに付加的な特に好ましいオリゴヌクレオチドは、表１に示されているヌクレオチド配列の約１５から約２６個のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列を有する。

Figure 2005508905
次の実施例は、本発明の一定の好ましい実施形態を詳述することを意図したものであり、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。

Figure 2005508905
（実施例１）
４−｛［４−アミノ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］−トリアジン−２−イル−アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−ベンズアミド（化合物８）
ステップ１： ４−［（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ）メチル］−安息香酸メチル（化合物３）
窒素下に−７８℃で攪拌されている塩化シアヌル１（８．２３ｇ、４４．６３ｇ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、４−（アミノメチル）安息香酸メチルＨＣｌ２（１０．００ｇ、４９．５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液、続いて、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１９．００ｍＬ、１０９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２：５／９５）で精製すると、淡黄色の固体として表題の化合物３（１２．１２ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ、収率８７％）が得られた。
Figure 2005508905
経路Ａ
ステップ２： ４−［（４−アミノ−６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ）メチル］安息香酸メチル（化合物４）
１５０ｍＬ密閉フラスコ中で、３（６．００ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、ＮＨ３ガスで５分間飽和させ、７０℃に６時間加温した。反応混合物を放置して、室温まで冷却し、ＮＨ３ガスでの飽和ステップを、室温で５分間繰り返し、反応混合物を再び、７０℃に１８時間加温した。次いで、反応混合物を放置して、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２：３０／７０）で精製すると、白色の固体として表題の化合物４（１５．１６ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ、収率９１％）が得られた。
Figure 2005508905
経路Ｂ
ステップ２： ４−［（４−クロロ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチル（化合物５）
窒素下に室温で攪拌されている３（３．００ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（８．３４ｍＬ、４７．９０ｍｍｏｌ）及び２−アミノインダンＨＣｌ（１．９５ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）又はＲ１Ｒ２ＮＨ（１．２当量）をそれぞれ加えた。１８時間後に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、白色の粉末として表題の化合物５（４．０６ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、定量的収量）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： ４−［（４−アミノ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチル（化合物６）
ＮＨ３ガスを用いるアミノ化の一般的手順
１５０ｍＬ密閉フラスコ中で、５（３．９０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、ＮＨ３ガスで５分間飽和し、１４０℃で６時間加温した。反応混合物を放置して、室温まで冷却し、ＮＨ３ガスでの飽和ステップを、室温で５分間繰り返し、反応混合物を再び、１４０℃に１８時間加温した。次いで、反応混合物を放置して、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：３／９７）で精製すると、淡黄色の粘着性の固体として表題の化合物６（３．５０、８．９６ｍｍｏｌ、収率９４％）が得られた。
Figure 2005508905
経路Ａ及びＢ、ステップ３、１級及び／又は２級アミンを用いる一般的手順：
５０〜７５ｍＬ密閉フラスコ中で、４（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．４８ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ、５当量）及びＲ１Ｒ２ＮＨ又はＲ３Ｒ４ＮＨ（１．５〜３当量）からなる無水ＴＨＦ又は１，４−ジオキサン（２０〜３０ｍＬ）中の攪拌溶液を１２０〜１４０℃に１５〜２４時間加温した。次いで、反応混合物を放置して、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が得られた。
ステップ４： ４−［（４−アミノ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ）メチル］安息香酸（化合物７）
室温で攪拌されている６（２．０７ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３３４ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を加えた。１８時間後に、反応混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ５〜６まで酸性化させて、白色の沈殿物を得た。１時間後に、この懸濁液を濾別し、ケーキを水で十分に洗浄し、乾燥させると、白色の固体として表題の化合物７（１．７３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、８７％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ５： ４−｛［４−アミノ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］−トリアジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−ベンズアミド（化合物８）
窒素下に室温で攪拌されている７（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７４μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（２８２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を別々に加えた。４０分後に、１，２−フェニレンジアミン（６４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２２２μｌ、１．５９ｍｍｏｌ）からなる無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に滴下した。１．５時間後に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８→５／９５）で精製すると、淡黄色のフォームとして表題の化合物８（１５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率６３％）が得られた。
Figure 2005508905
（実施例２〜２８）
実施例２〜２８には、実施例１の化合物８に関して記載された手順と同様の手順を使用する化合物９から３５の調製が記載されている。特性データを、表２ａ及び２ｂに示す。

Figure 2005508905


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Figure 2005508905
（実施例２９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−メチル）−ベンズアミド（化合物３９）
ステップ１： Ｎ−アセチル−１−ピペロニルピペラジン（化合物３７）
０℃で攪拌されている１−ピペロニルピペラジン３６（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．３３ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を、続いて塩化アセチル（１．９４ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分、次いで、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：４／９６）により精製すると、黄色の固体として表題の化合物３７（５．５２ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ、収率９３％）が得られた
Figure 2005508905
ステップ２： ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−［１，３，５］トリアジン（化合物３８）
−７８℃で攪拌されている３７（３．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳの溶液（１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を徐々に加える。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、２，４−ジクロロ−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（２．６９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を徐々に室温まで加温し、１６時間後に、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＴＨＦを蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／９９→３／９７）により精製すると、淡黄色の固体として表題の化合物３８（４．８４、１０．４９ｍｍｏｌ、収率９２％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−メチル）ベンズアミド（化合物３９）
実施例１のステップ５と同様の手順に従い、表題の化合物３９を得た。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例４０）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−ニコチンアミド（化合物４４）
ステップ１： Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（化合物４２）
２，５−ジブロモピリジン４０（２．０８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びフェニル−１，２−エチルジアミン（１．９８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．７当量）からなる混合物を窒素下に１２０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却した後に、固体混合物を乳ばち中で粉砕し、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。短いクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ヘキサン中５０％エーテルで溶離）での短時間の精製の後に、淡黄色の固体４２（１．７５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率７０％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−ニコチンアミド（化合物４４）
５−ブロモ−２−Ｎ−アルカニル−２−アミノピリジン４２（３５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（３．９５ｍｍｏｌ、３．３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３１ｍｍｏｌ、２６％モル）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）からなる混合物を、脱気したＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で処理し、この系をＣＯでフラッシュした。反応混合物を６０℃まで加温し、ＣＯ（風船）下にこの温度で１８時間攪拌した。真空下にＤＭＦを蒸発させた後に、残留物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ジクロロメタン中３％から６％のメタノールで溶離）により精製すると、アミノアニリド４４が２５８ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ、収率６２％）得られた。
Figure 2005508905
（実施例４１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド（化合物４５）
ステップ１： Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−メトキシベンジルアミン（化合物４３）
２，６−ジブロモピリジン４１（６．０３ｍｍｏｌ、２当量）及びパラ−メトキシベンジルアミン（４１３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素下に１２０℃で６時間攪拌した。前記と同様に後処理し、シリカゲルパッド（ヘキサン中５０％のエーテルで溶離）で精製した後に、淡黄色の固体４３（７７３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率８７％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド（化合物４５）
実施例４０のステップ２に記載の手順に従い、但し、４２を４３に代えて、表題の化合物４５を収率６１％で得た。
（実施例４２）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−［６−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アクリルアミド（化合物５０）
ステップ２： ３−［６−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物４６）
５０ｍＬフラスコ中で、４２（３０８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル（０．８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（ＰＯＴ、１９２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐａ）３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）からなる無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物を窒素下に、１２０℃（予備加熱された油浴）で２時間攪拌した。ＤＭＦを除去した後に、粗製残留物をクロマトグラフィー精製（カラムシリカゲル、ヘキサン中５０％のエーテル）に掛けると、４６が３１６ｍｇ（収率８８％）得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： ３−［６−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（化合物４８）
エステル４６（０．９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中４０％のＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶かし、溶液を室温で一晩攪拌した。溶剤を、アセトニトリル（３×１０ｍＬ）と共に蒸留して、真空除去し、高真空下に６時間貯蔵した。固体残留物４８を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。ＬＲＭＳ＝２８４．１（Ｍ＋１）。
ステップ４： Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−［６−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アクリルアミド（化合物５０）
酸４８（０．９３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４９５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（１２４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、無水アセトニトリル（４ｍＬ）中に溶かし、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、窒素下に室温で１６時間攪拌した。真空濃縮した後に、粗製物を、クロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン中５％のメタノール）で精製し、次いで、クロロホルムから結晶化させると、５０（２４７ｍｇ、収率７１％）が得られた。
Figure 2005508905
（実施例４３）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−２−イル］−アクリルアミド（化合物５１）
ステップ２： Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−２−イル］アクリルアミド（化合物５１）
実施例４２のステップ２、３、４に記載の手順に従い、但し、４２を４３に代えて、表題の化合物５１を収率５０％（２ステップで）で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例４４）
４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ベンジル｝−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル（化合物５５）
ステップ１： （４−ブロモ−ベンジル）−カルバミン酸ピリジン−３−イル−メチルエステル（化合物５４）
４−ブロモベンジルアミンＨＣｌ（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に室温で溶かし、次いで、Ｅｔ３Ｎ（４．１３ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加すると、混濁した溶液が得られた。これに加えて、ＤＢＵ（２．４２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．４１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、３−ピリジルカルビノール（１．４４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。生じた反応混合物を一晩攪拌し、次いで、減圧下に濃縮した。得られた残留物をエーテル／ＥｔＯＡｃ（９：１）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮すると、粗製生成物が得られ、これをＥｔＯＡｃから再結晶すると、生成物５４が２．５５ｇ（収率５９％、ＬＲＭＳ＝３２３（Ｍ＋１））得られた。
ステップ２： ４−［２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ベンジル｝−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル（化合物５５）
実施例４２のステップ２、３に記載の手順に従い、但し、４２を５４に代え、かつアクリル酸ｔ−ブチルをアクリル酸に代えて、化合物５５を、全体収率２０％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例４５）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−｛４−［（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド（化合物５９）
ステップ１： （４−ブロモ−ベンジル）−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミン（化合物５７）
攪拌されているＫ２ＣＯ３（５２２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液に、３，４，５−トリメトキシベンジルアミン（１．１０ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ、２．２当量）を、続いて、臭化ｐ−ブロモベンジル（０．７３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を加えた。混合物を、窒素下に室温で２日間、暗所で攪拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン中５％メタノールで溶離）で精製すると、ジベンジルアミン５７が２．５９ｍｍｏｌ（収率８９％）得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−３−｛４−［（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド（化合物５８）
ニトロアクリルアニリドの調製
２−ニトロアニリン（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（３０８ｍｇ）からなる無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の混合物に０℃で、トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）、続いて塩化アクリロイル（３．２ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、過剰の試薬を飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした（１時間攪拌）。次いで、有機層を洗浄し（５％ＫＨＳＯ４、次いでブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーカラム（ヘキサン中５０％エーテルで溶離）で精製した後に、アミド６４２ｍｇ（３．３４ｍｍｏｌ、収率２７％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−｛４−［（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド（５９）
ニトロ化合物５８（１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（４２９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、８．４当量）及びＮＨ４ＯＡｃ（４４５ｍｇ）からなる混合物を、メタノール（９．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を７０℃に４５分間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン中５から１０％メタノールで溶離）により精製すると、５９が５２ｍｇ（収率４３％）得られた。
Figure 2005508905
（実施例４６）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（４−｛［（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド（化合物６１）
ステップ１： ３−｛４−｛［メチル−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミノ］メチル｝−フェニル）−Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−アクリルアミド（化合物６０）
アミン５８（１８０．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＨＣＯ２Ｈ（６ｍＬ）の８８％に溶かし、過剰のパラホルムアルデヒド（７．６７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７０℃で２．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を徐々に加え、ジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン中３から５％メタノールで溶離）の後に、純粋なＮ−メチルアミン６０（１１８ｍｇ、収率６３％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（４−｛［（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド（化合物６１）
実施例４５のステップ３に記載の手順に従い、ただし、５８をニトロ化合物６０に代えて、表題の化合物６１を収率７２％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例４７）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−｛４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル｝−アクリルアミド（化合物６５）
ステップ１： 塩酸３−（４−アミノ−フェニル）−アクリル酸メチル（化合物６３）
４−アミノケイ皮酸（１０．４１ｇ、０．０５２モル）を、室温でメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。次いで、ＨＣｌのジオキサン溶液（１５．６ｍＬ、４Ｎ）を加えた。反応混合物を還流で一晩加熱した。澄明な溶液を蒸発させて半分の容量にし、次いで、室温まで冷却した。得られた白色の懸濁液を、真空濾過により集めた。母液を再び蒸発させて、１／４の容量にし、室温まで冷却した。懸濁液を再び濾過した。２回の濾過から集めた固体を合わせ、真空乾燥すると、６３が７．１６ｇ（収率６４．３％）得られた。ＬＲＭＳ：１７８（Ｍ＋１）。
ステップ２： 塩酸３−｛４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル｝−アクリル酸メチル（化合物６４）
化合物６３（３．５７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎを加えた。１０分後に、塩化４−メトキシベンジル（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｎａｌ（０．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．５３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を６０℃に一晩加熱し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）とに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、イソプロピルアルコールから結晶化させると、６４が１．１６ｇ（収率３０．６％、ＬＲＭＳ＝２９８）及び６３が１．４６ｇ（回収収率４９％）得られた。
ステップ３： Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−｛４−（４−メトキシベンジルアミノ）−フェニル｝アクリルアミド（化合物６５）
実施例４２のステップ４に記載の手順に従い、但し、４８を６４に代えて、表題の化合物６５を、収率３２％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例４８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−スチリルアミノ−フェニル）−アクリルアミド（化合物７１）
ステップ１： Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−（３−フェニル−アリル）−アミン（化合物６９）
実施例４７のステップ２に記載の手順に従い、但し、６３を６８に代えて、表題の化合物６９を、収率７０％で得た。ＬＲＭＳ＝２８８（Ｍ＋１）
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−スチリルアミノ−フェニル）−アクリルアミド（７１）
実施例４２のステップ２、４に記載の手順に従い、但し、４２を６９に代え、アクリル酸ｔ−ブチルをアクリル酸に代えて、表題の化合物７１を、全体収率６０％で得た。
Figure 2005508905
（実施例４９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−ベンズアミド）］−アクリルアミド（化合物７２）
ステップ１： Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（化合物７０）
実施例４７のステップ２に記載の手順に従い、但し、６３を６８に代えて、表題の化合物７０を、収率９０％で得た。ＬＲＭＳ＝３５４．０（Ｍ＋１）
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−ベンズアミド）］−アクリルアミド（化合物７２）
実施例４２のステップ２、４に記載の手順に従い、但し、４２を７０に代え、アクリル酸ｔ−ブチルをアクリル酸に代えて、表題の化合物７２を、全体収率９０％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例５０）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−｛６−［２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−アクリルアミド（化合物７６）
ステップ１： Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン（化合物７３）
実施例４０のステップ１に記載の手順に従い、但し、アルキルアミンとして１，２−ジアミノエタンを使用して、表題の化合物７３を収率８４％で得た。
Figure 2005508905
ステップ２： ３−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（化合物７５）
１級アミン７３（１．１７ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）及び無水イサト酸７４（８８０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）からなるメタノール（２５ｍＬ）中の懸濁液を５０℃で３時間攪拌し、次いで、濃縮した。残留した油性残留物を８８％ギ酸（２０ｍＬ）に溶かし、一晩還流した。ギ酸を除去した後に、固体残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のメタノール）で精製すると、７５が１．２４ｇ（３．６ｍｍｏｌ、収率６７％）得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−｛６−［２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−アクリルアミド（化合物７６）
実施例４２のステップ２から４に記載の手順に従い、但し、４２を７５に代えて、表題の化合物７６を全体収率６８％で得た。
Figure 2005508905
（実施例５１）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−｛６−［２−（４−ベンジル−２，６−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−アクリルアミド（化合物７８）
ステップ２： ４−ベンジル−１−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２，６−ジオン（化合物７７）
ベンジルイミノ二酢酸（７０２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１５ｍＬ）からなる懸濁液を１２０℃で４５分間攪拌した。反応混合物を無水トルエンで希釈し、真空中で濃縮して、揮発性物質を除去した。残留物を無水トルエン（１５ｍＬ）に溶かし、カニューレを介して、アミン７３（４７５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコに移した。混合物を９０℃で１６時間加熱し、濃縮し、シリカゲルでのカラムによりクロマトグラフィー処理すると（ジクロロメタン中５％のメタノールで溶離）、７７が６８４ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ、収率５４％）得られた。
ステップ３： Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−｛６−［２−（４−ベンジル−２，６−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−アクリルアミド（化合物７８）
実施例４２のステップ２から４に記載の手順に従い、但し、４２を７７に代えて、表題の化合物７８を、全体収率６０％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例５２）
（Ｅ）−４−｛［４−アミノ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−シナミド（化合物８３）
ステップ１： ４，６−ジクロロ−２−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン（化合物７９）
窒素下に−７８℃で攪拌されている塩化シアヌル（１３．１５ｇ、７１．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、２−アミノインダン（１０．００ｇ、７５．０８ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１４．３９ｍＬ、８２．５９ｍｍｏｌ）からなる無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液を徐々にカニューレ添加した。５０分後に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８→５／９５）と同時沈殿（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）により精製すると、ベージュ色の粉末として表題の化合物７９（１８．５１ｇ、６５．７８ｍｍｏｌ、収率９２％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： ２−（４−ブロモ−ベンジル−アミノ）−４−クロロ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン（化合物８０）
窒素下に室温で攪拌されている７９（２．６８ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４．７９ｍＬ、２７．５３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンジルアミン．ＨＣｌ（２．４５ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を別々に加えた。１７時間後に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２：３／９７→５／９５）で精製すると、白色の粉末として表題の化合物８０（４．００ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、収率９７％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： ４−アミノ−２−（４−ブロモ−ベンジル−アミノ）−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン（化合物８１）
７５ｍＬ密閉フラスコ中で、８０（２．０５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、ＮＨ３ガスで５分間飽和させ、１４０℃に１８時間加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、ＮＨ３ガスでの飽和ステップを、５分間繰り返し、反応混合物を再び、１４０℃に２４時間加熱した。次いで、反応混合物を放置して室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：５／９５）で精製すると、無色のフォームとして表題の化合物８１（１．９６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、定量的収量）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ４： （Ｅ）−４−｛［４−アミノ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−フェニル］−シナミド（化合物８２）
Ｎ−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−フェニル］−アクリルアミドの調製
実施例４５のステップ２に記載の手順に従い、但し、２−ニトロアニリンをニトロ化合物の２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−アニリンに代えて、表題の化合物を収率７７％で得た。
Figure 2005508905
５０ｍＬ密閉フラスコ中で、８１（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４０７μｌ、２．９２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（ＰＯＴ、１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）からなる無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、Ｎ２ガスで１５分間飽和させ、１００℃に１５時間加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８→５／９５）で精製すると、ベージュ色の固体として表題の化合物８２（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率５６％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ５： （Ｅ）−４−｛［４−アミノ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−シナミド（化合物８３）
室温で攪拌されている８２（２３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、水中９５％）を加えた。１８時間後に、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に、有機層、飽和ＮＨ４ＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：５／９５）で精製すると、黄色の固体として表題の化合物８３（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率８９％）が得られた。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例５３）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル−アミド（化合物８７）
ステップ１： ２，６−ジトリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン（化合物８５）
２，６−ジヒドロキシキノリン８４（１．２５４ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（数個の結晶）からなる無水ピリジン（１５ｍＬ）中の溶液を、そのままの無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、０℃で５時間攪拌した。次いで、溶液を、ブライン／飽和ＮａＨＣＯ３混合物に注ぎ、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中３０％から５０％のエーテル）、８５が２．５８ｇ（６．１ｍｍｏｌ、収率７８％）得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル−アミド（化合物８７）
実施例４０のステップ１、２に記載の手順に従い、但し、４０を８５に代えて、表題の化合物８７を収率９２％で得た。
Figure 2005508905
（実施例５４）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−アクリルアミド（化合物８８）
ステップ３： Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−アクリルアミド（化合物８８）
実施例４２のステップ１から４に記載の手順に従い、但し、４０を８５に代えて、表題の化合物８８を、全体収率７１％で得た。
Figure 2005508905
（実施例５５〜８４）
実施例５５から８４には、実施例４０から５４での化合物４４から８８に関して記載された手順と同様の手順を使用する、化合物８９から１１８の調製が記載されている。同定データを、表３ａ〜ｄに示す。
Figure 2005508905


Figure 2005508905


Figure 2005508905


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Figure 2005508905

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（実施例８５）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ベンズアミド（化合物１２６）
ステップ１： ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−安息香酸メチルエステル（化合物１２２）
実施例４７のステップ２に記載の手順に従い、但し、１１９を使用し、６３を１２１に代えて、表題の化合物１２２を収率９５％で得た。ＬＲＭＳ＝２９９．１（Ｍ＋１）。
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ベンズアミド（１２６）
実施例１のステップ４及び５に記載の手順に従い、但し、６を１２２に代えて、表題の化合物１２６を収率６２％で得た。
Figure 2005508905
（実施例８７）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル］−ベンズアミド（化合物１２８）
ステップ１： ４−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）−安息香酸メチルエステル（１２２）
実施例４７のステップ２に記載の手順に従い、但し、１２０を使用し、６３を１２１に代えて、表題の化合物１２２を収率４５％で得た。ＬＲＭＳ＝３３１．０（Ｍ＋１）。
ステップ２： ４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル］−安息香酸メチルエステル（化合物１２４）
４−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）−安息香酸メチルエステル１２２（８００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液に、固体の塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（２９６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１１ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａｌ（３６３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３７０μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（８９４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を１２０℃で２４時間攪拌し、さらに塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（２９６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で８時間攪拌し、溶剤を真空除去した。生じた黒色のシロップを、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄した。沈殿物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、５：９５から１０：９０）により精製すると、淡黄色のオイルとして、１２４が４８ｍｇ（収率４％）得られた。ＬＲＭＳ＝４４４．１（Ｍ＋１）。
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル］−ベンズアミド（化合物１２８）
実施例１のステップ４及び５に記載の手順に従い、ただし、６を１２４に代えて、表題の化合物１２８を収率７６％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例８８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（キノリン−２−イルスルファニルメチル）−ベンズアミド（化合物１３１）
ステップ１： ２−（４−ブロモ−ベンジルスルファニル）−キノリン（化合物１３０）
実施例４７のステップ２に記載の手順に従い、ただし、６３を１２９に代えて、表題の化合物１３０を、収率８９％で得た。ＬＲＭＳ＝３３２．０（Ｍ＋１）。
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（キノリン−２−イルスルファニルメチル）−ベンズアミド（１３１）
実施例４０のステップ２に記載の手順に従い、ただし、４２を１２９に代えて、表題の化合物１３１を、収率７０％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例８９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）−ベンズアミド（化合物１３４）
ステップ１： ４−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）−安息香酸メチルエステル（化合物１３３）
実施例４７のステップ２に記載の手順に従い、ただし、６３を１３２に代えて、表題の化合物１３３を、収率７６％で得た。ＬＲＭＳ＝２４４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）−ベンズアミド（１３４）
実施例１のステップ４及び５に記載の手順に従い、ただし、６を１２９に代えて、表題の化合物１３４を、収率９１％で得た。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例９０）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ベンズアミド（化合物１３９）
ステップ１： ［２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１３５）
水浴中に置かれた二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３９ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３９ｍＬ）溶液に、１，２−フェニレンジアミン（１５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、溶剤を真空除去した。粗製物質を、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を、１ＮのＨＣで、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、淡いベージュ色の粉末として、化合物（１８．９ｇ、収率６５％）が得られた。ＬＲＭＳ＝２０９．１（Ｍ＋１）。
室温で、４−ヨード安息香酸（８．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液に、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカボジイミド（８．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を１時間攪拌し、（２−アミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をカニューレを介して、混合物に加え、続いてトリエチルアミン（５．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、溶剤を真空除去した。粗製物質を、クロロホルムと水とに分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、淡褐色のシロップになるまで濃縮し、これを、温ＥｔＯＡｃ又はＥｔ２Ｏ中で結晶化させると、白色の固体として、１３５（９．３ｇ、収率７０％）が得られた。ＬＲＭＳ＝４６１．０（Ｍ＋Ｎａ＋）が得られた。
ステップ２： Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−テレフタルアミド酸メチルエステル（化合物１３６）
実施例４０のステップ２に記載の手順に従い、ただし、４２を１３５に代えて、表題の化合物１３６を、収率９５％で得た。ＬＲＭＳ＝３９３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップ３： ［２（４−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１３７）
Ｎ２下に−２０℃に冷却された１３６（７．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、トルエン中１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。室温で１８時間攪拌した後に、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及び２ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）に滴下することにより慎重にクエンチした。アルミニウム塩をデカンテーションし、上澄みを除去した。有機相を、Ｈ２Ｏ、１ＮのＨＣｌ（６回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した（２．０４ｇ、４３％）。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５０：５０から７０：３０）により粗製物質を精製すると、固体フォームとして１３７（１．１４ｇ、収率１６％）が得られた。ＬＲＭＳ＝３６５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップ４： ｛２−［４−（１−メチル−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１３８）
Ｎ２雰囲気下、室温で、Ｎ−メチル−２−メルカプトイミダゾール（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１３７（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を順次加え、続いて、アゾジカルボン酸ジエチル（４８μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）に滴下した。この混合物を２時間攪拌し、溶剤を真空除去した。溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５：９５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物１３８（８１ｍｇ）が収率９１％で得られ、これは、多少のヒドラゾジカルボン酸ジエチル残分を含有することが判明した。さらに精製することなく、この化合物をそのまま使用した。
ステップ５： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ベンズアミド（化合物１３９）
実施例４２のステップ３に記載の手順に従い、ただし、４６を１３８に代えて、表題の化合物１３９を、収率６２％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例９１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−ニコチンアミド（化合物１４１
３−メトキシフェニルボロン酸（１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１４０（２４８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ベンゼン（８ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）を、続いて、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下に３０分間攪拌し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をすばやく加えた。還流下での２４時間後に、混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で濯いだ。有機溶液を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１／１）により精製すると、１４１（３０２ｍｇ、収率９５％）が得られた。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例９２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンズアミド（化合物１４４）
ステップ１： ４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−安息香酸（化合物１４３）
ベンゼン−１，２−カルボアルデヒド１４２（１．０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の酢酸１０ｍＬ溶液に、４−アミノメチル安息香酸（１．１３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間還流させ、室温に冷却した。結晶沈殿物が生じ、これを、ＣＨ２Ｃｌ２と共に粉砕すると、表題の化合物１４３（１．２９ｇ、４９％）が生じた。
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンズアミド（化合物１４４）
室温で、カルボン酸（０．３２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（０．１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１．５時間攪拌した。最後に、フェニレンジアミン（０．１２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１８〜２０時間攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、粗製物を酢酸エチルとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１９：１））により精製すると、１４４が収率４６％で得られた。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例９４）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンズアミド（化合物１４９）
酢酸２０ｍＬ中の無水フタル酸１４８（１．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び４−アミノメチル安息香酸を３時間還流させ、室温に冷却し、蒸発させると、固体残留物が得られ、これを、水と共に粉砕し、濾別し、乾燥させると、中間体のカルボン酸（１．７ｇ、６８％）が生じた。ＬＭＲＳ＝２８２．０（Ｍ＋１）。
実施例９２のステップ２に記載の手順に従い、ただし、１４３をこの酸に代えて、表題の化合物１４９を、収率１７％で得た。
Figure 2005508905
（実施例９５）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−ベンズアミド（化合物１５２）
ステップ１： ２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１５０）
実施例９４のステップ１に記載の手順に従い、ただし、トリアミンを４−アミノメチル安息香酸に代えて、表題の化合物１５０を、収率４８％で得た。ＬＲＭＳ＝２６８．０（Ｍ＋１）。
ステップ２： トリフルオロメタンスルホン酸４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）エチル）−フェニル（１５１）
０℃で、水素化ナトリウム（９０ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１５０（５００ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、少量ずつ、ＰｈＮ（Ｔｆ）２で処理し、さらに２時間攪拌し、蒸発させると、固体物質が生じ、これを、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１９：１））により精製すると、１５１（６３９ｍｇ、収率８６％）が得られた。ＬＭＲＳ＝４００．０（Ｍ＋１）。
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−ベンズアミド（化合物１５２）
実施例４０のステップ２に記載の手順に従い、ただし、４２を１５１に代えて、表題の化合物１５２を、収率１５％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例９６）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−ベンズアミド（化合物１５４）
４−アミノメチル安息香酸（１．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）懸濁液を、Ｅｔ３Ｎ（０．８６ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、無水イサト酸１５３（９８０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に３時間加熱し、蒸発させると、油状の残留物が生じ、これを、ギ酸（２０ｍＬ）中で７時間還流させた。ギ酸を真空除去すると、固体が生じ、これを、水と共に粉砕し、濾別すると、カルボン酸（１．６１ｇ、９６％）が得られた。ＬＭＲＳ＝２８１．０（Ｍ＋１）。
実施例９２のステップ２に記載の手順に従い、ただし、１４３をこのカルボン酸に代えて、表題の化合物１５４を、収率４３％で得た。
Figure 2005508905
（実施例９７）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３−イルメチル）−ベンズアミド（化合物１５５）
４−アミノメチル安息香酸（１．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）懸濁液を、Ｅｔ３Ｎ（０．８６ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、無水イサト酸（９８０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に３時間加熱し、０℃に冷却した。冷反応混合物を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、５分かけてＮａＮＯ２溶液（５２０ｍｇ、水５ｍＬ中７．５ｍｍｏｌ）中に滴下することにより処理し、次いで、室温で一晩放置した。沈殿物が生じ、これを集め、水で洗浄し、乾燥させると、カルボン酸（１．６２ｇ、９６％）が得られた。ＬＭＲＳ＝２８２．０（Ｍ＋１）。
実施例９２のステップ２に記載の手順と同様の手順に従い、但し、１４３をこのカルボン酸に代えて、表題の化合物１５５を、収率２７％で得た。
Figure 2005508905
（実施例９８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−ベンズアミド（化合物１５７）
ステップ１： ４−［（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−メチル］安息香酸（化合物１５６）
４−アミノメチル安息香酸（５．０９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（４．７ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水イサト酸１５３（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が均一になるまで、褐色の混合物を４０℃に２時間加熱し、次いで、Ｅｔ３Ｎを真空除去した。生じた水溶液を、酸性化し（１０％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ）、混合物をＨ２Ｏと酢酸エチルとに分配した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体として１５６が得られた（６．０ｇ、７２％）。ＬＭＲＳ＝２７１．０（Ｍ＋１）。
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−ベンズアミド（化合物１５７）
カルボン酸１５６（１．７２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（２．５５ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２ｍＬ）溶液に懸濁させた。混合物が均一になるまで、この溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。氷浴中で、溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（１．２５ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴加した。反応が完了した後に、過剰のクロロギ酸メチル及びジオキサンを真空除去し、混合物をメタノール（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。環化が完了するまで、溶液を、５０℃に１時間加熱した。メタノールを真空除去し、次いで、水性層を、酢酸エチルで抽出した。続いて、水性相を酸性化（１０％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ）、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。生じた粗製物を、温メタノールと共に粉砕すると、白色の固体としてカルボン酸（１．７ｇ、９０％）が得られた。ＬＭＲＳ＝３１９．０（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例９２のステップ２に記載の手順と同様の手順に従い、但し、１４３をこのキナゾリンジオンカルボン酸に代えて、表題の化合物１５７を得た。
Figure 2005508905
（実施例９９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−ベンズアミド（化合物１５８）
ステップ２： ４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
キナゾリンジオンカルボン酸（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を０℃に冷却した。続いて、Ｍｅｌ（１．０５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で一晩放置して、室温まで加温した。過剰のヨウ化メチル及びＤＭＦを真空除去し、粗製物を酢酸エチルとＨ２Ｏとに分配した。水性相を再び、酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空濃縮すると、オフホワイト色の固体として、所望の生成物（０．９３ｇ、８５％）が得られた。ＬＭＲＳ＝３２５．０（Ｍ＋１）。
ステップ３： ４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸
このメチルエステル（１．２５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）懸濁液に、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を加え、均一になるまで、混合物を４５〜５０℃に３時間加熱した。メタノールを真空除去し、粗製物を酢酸エチルとＨ２Ｏとに分配した。水性相を酸性化し（１０％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ）、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。これらの有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、白色の固体として生成物５が得られた（１．１５ｇ、９６％）。ＬＭＲＳ＝３１１．０（Ｍ＋１）。
ステップ４： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−ベンズアミド（化合物１５８）
実施例９２のステップ２に記載の手順と同様の手順に従い、ただし、１４３をこのカルボン酸に代えて、表題の化合物１５８を収率１０％で得た。
Figure 2005508905
（実施例１００）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−ベンズアミド（化合物１５９）
１５６（９０３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１５ｍＬ）懸濁液を、５０℃に１時間加熱した。無水酢酸を圧力下に蒸発させ、生じた固体物質を、酢酸（３０ｍＬ）に溶かした。この溶液を４８時間還流させ、蒸発させると、他の固体物質が生じ、これを、ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３混合物から再結晶すると、中間体のカルボン酸（４２０ｍｇ、収率４３％）が生じた。ＬＭＲＳ＝３８５．０（Ｍ＋１）
実施例９２のステップ２に記載の手順と同様の手順に従い、ただし、１４３をこのカルボン酸に代えて、表題の化合物１５９を収率４９％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１０１）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−５−イル−アミド（化合物１６３）
ステップ１： ４−メトキシベンジル−チオ尿素（化合物１６１）
チオカルボニルジイミダゾール（１．２３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、そのままのアルキルアミン１６０（４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴加し、溶液を、１６時間かけて０℃から１５℃で攪拌した。濃水酸化アンモニウム（３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ、３．６当量）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で７時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶離）により精製すると、１６１が、黄色の固体として得られた（７００．２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、収率８６％）
Figure 2005508905
ステップ２： ２−（４−メトキシベンジルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（化合物１６２）
−１０℃で攪拌されているトランス２−メトキシアクリル酸メチル（４６１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１当量）からなる、水中５０％のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７９２ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１．１２当量）で処理し、同じ温度で１時間攪拌し、チオ尿素１６１（７００．２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに移し、混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後に、濃ＮＨ４ＯＨ（０．８ｍＬ）を加え、１０分攪拌し、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄すると、１６２が３６３ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ、収率３６％）得られ、加えて、濾過されたものを蒸発させると残留物として４５４ｍｇ（ＨＰＬＣによると純度９１％）得られた（全体収率約７７％）。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−５−イル−アミド（化合物１６３）
実施例１のステップ４及び５に記載されている手順に従い、ただし、６を１６２に代えて、表題の化合物１６３を収率５０％で得た。
Figure 2005508905
（実施例１０２〜１２１）
実施例１０２から１２１では、実施例４７から１０１中の化合物６２から１６３に関して記載された手順と同様の手順を使用する、化合物１６４から１８３の調製を記載する。同定データを、表４ａから４ｂに示す。

Figure 2005508905


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Figure 2005508905
（実施例１２２）
ステップ１： ｛２−［（３’−ホルミル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１８５）
実施例１５のステップ１に記載の手順に従い、ただし、１４０を１８４に代えて、表題の化合物１８５を収率７４％で得た。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［３−（インダン−２−イルアミノメチル）フェニル）］−ベンズアミド（１８６）
攪拌されているビフェニルアルデヒド（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−アミノインダン（３３．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）からなるジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を、続いて、氷酢酸（１５μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この混合物を室温で３時間攪拌した。揮発性物質を除去した後に、残留物を酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中１０％のメタノール）により精製すると、白色の固体として所望のＢｏｃ−モノ保護されている生成物（１１２ｍｇ、収率８４％）が得られた。
Figure 2005508905
実施例４２のステップ３に記載の手順に従い、ただし、４６を先の化合物に代えて、表題の化合物１８６を収率９８％で得た。
Figure 2005508905
（実施例１２３〜１２６）
実施例１２２での化合物１８６のために記載されたと同様の手順（スキーム２１）を使用して、実施例１２３〜１２６（化合物１８７〜１９０）を調製した。
Figure 2005508905
（実施例１２７）
ステップ１： ｛２−［４−（１−アミノ−シクロヘキシルエチニル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１９１）
ヨウ化物１８４（４３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び１−エチニルシクロヘキシルアミン（１８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（４ｍＬ）中、室温で２０分間攪拌した。これに、Ｃｕｌ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌を継続した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中１０％のメタノール）により精製すると、所望の生成物１９１（４２０ｍｇ、収率９７％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシルエチニル］−ベンズアミド（１９２）
実施例１２２のステップ２に記載の手順に従い、ただし、２−アミノインダンをｐ−アニスアルデヒドに代えて、表題の化合物１９２を収率７４％で得た。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例１３３）
ステップ１： Ｎ−［２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−フェニル］−４−（トリメチルシリルエチニル）ベンズアミド（１９７）
窒素下に０℃で攪拌されている１８４（５．００ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（２．１０ｍｌ、１４．８４ｍｍｏｌ）を別々に加えた。次いで、無水Ｅｔ３Ｎ（６．３６ｍｌ、４５．６６ｍｍｏｌ）に滴下した。温度を徐々に、４時間かけて室温まで加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。分離した後に、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：２０／８０→５０／５０）により精製すると、黄色の粉末として表題の化合物１９７（４．４２ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、収率９４％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（トリメチルシリルエチニル）ベンズアミド（１９８）
実施例４２のステップ３に記載の手順に従い、ただし、４６を先の化合物に代えて、表題の化合物１９８（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１９８から１９９からなる混合物から構成される主要分画と共に白色の固体として得た。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−エチニルベンズアミド（１９９）
窒素下に−２０℃で攪拌されている１９８及び１９９からなる混合物の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を放置して、２時間かけて室温まで加温し、室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。分離した後に、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：３０／７０）により精製すると、淡黄色の粉末として表題の化合物１９９（２１５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２ステップで収率４６％）が得られた。
Figure 2005508905
（実施例１３４）
ステップ１： Ｎ−［２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−フェニル］−４−エチニルベンズアミド（２００）
窒素下に−２０℃で攪拌されている１９９（３．４８ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＴＢＡＦ溶液（９．４ｍｌ、９．３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を徐々に加えた。反応混合物を放置して、２時間かけて室温まで加温し、室温で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：２５／７５→３０／７０）により精製すると、淡黄色のフォームとして表題の化合物２００（２．５３ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ、収率８８％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［３−（４−クロロフェニル）−３−モルホリン−４−イル−１−プロピン−１−イル］−ベンズアミド（２０１）
窒素下に室温で攪拌されている２００（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に、４−クロロベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、モルホリン（６０μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＣｕｌ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を別々に加えた。反応混合物に、窒素を５分間気泡導入し、１０５℃まで加温した。１８時間後に、反応混合物を放置して、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：４０／６０）により精製すると、淡黄色のフォームとして所望の化合物（１９３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率５９％）が得られた。
Figure 2005508905
実施例４２のステップ３に記載の手順に従い、ただし、４６を先の化合物に代えて、表題の化合物２０１を、収率６７％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１３５）
ステップ１： ４−（４−クロロ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ−安息香酸メチルエステル（２０３）
窒素下に室温で攪拌されている２０２（２．００ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．８６ｍｌ、１０．６６ｍｍｏｌ）及び４−アミノ安息香酸メチル（１．２９ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）又はＡｒＮＨ２（１．２当量）を別々に加えた。次いで、反応混合物を、２４時間還流させた。冷却した後に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した、分離した後に有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８→５／９５）により精製すると、ベージュ色の粉末として表題の化合物２０３（１．７０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、収率６０％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： ４−［４−アミノ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］−トリアジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−ベンズアミド（２０４）
実施例１の経路Ｂ、ステップ３〜５と同じ手順に従い、３ステップで２０３から、表題の化合物２０４を得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１３６）
ステップ１： ４−［（４−クロロ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（２０６）
窒素下に０℃で攪拌されている２０５（２．００ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．８６ｍｌ、１０．６６ｍｍｏｌ）及び４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（１．３０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を加えた。数分後に、ＮａＨ（９５％、１８６ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）に滴下した。次いで、反応混合物を放置して、室温まで加温した。２４時間後に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した、分離した後に有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８）により精製すると、無色の粘着性のフォームとして表題の化合物２０６（２．００ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、収率６９％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： ４−｛［４−アミノ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］−トリアジン−２−イルオキシ］−メチル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−ベンズアミド（２０７）
実施例１の経路Ｂ、ステップ３〜５と同じ手順に従い、３ステップで２０６から、表題の化合物２０７を得た。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例２１０）
４−［（４−クロロ−６−フェネチル−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（２０８）
実施例１の経路Ｂ、ステップ２と同じ手順に従い、２から、表題の化合物２０８を得た（Ｒ１Ｒ２ＮＨ＝フェネチルアミン）。
ステップ１： ４−［（４−フェネチル−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（２０９）
脱気した２０８（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２の１ａｔｍ圧下に室温で２０時間攪拌し、次いで、Ｎ２でパージした。セライトで濾過することにより、パラジウムを除去し、反応混合物を濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：４／９６）により精製すると、表題の化合物２０９（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率５０％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−フェネチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ）−メチル］−ベンズアミド（２１０）
実施例１のステップ４及び５と同じ手順に従い、２ステップで２０９から、表題の化合物２１０を得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１３８）
ステップ１： ４−［（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（２１１）
７５ｍｌ密閉フラスコ中に、攪拌されている２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（５４０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）安息香酸メチル．ＨＣｌ２（６８９ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．４９ｍｌ、８．５４ｍｍｏｌ）からなる無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液を８０℃で５時間加温した。次いで、反応混合物を、放置して、室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２：１０／９０→３０／７０）により精製すると、白色の固体として表題の化合物２１１（８７０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率９３％）が得られた。
Figure 2005508905
実施例１のステップ４及び５と同じ手順に従い、２ステップで２１１から、表題の化合物２１２を得た。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］−トリアジン−２−イル−アミノ）−メチル］−ベンズアミド（２１２）
Figure 2005508905
（実施例１３９）
ステップ１： ４−［（６−（２−インダニル−アミノ）−４−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ）−メチル］−安息香酸（２１３）
室温で攪拌されている５（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍｌ／５ｍｌ）混合物中の溶液に、ＫＯＨ水溶液（１０％、５ｍｌ）を加えた。３日後に、反応混合物をロータバップ（ｒｏｔａｖａｐ）上で濃縮し、水中で希釈し、ｐＨ５〜６まで１ＮのＨＣｌで酸性化して、白色の沈殿物を得た。１５分後に、懸濁液を濾別し、ケーキを水で十分に洗浄し、乾燥させると、白色の固体として表題の化合物２１３（２８２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率９８％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．１［ＭＨ］＋。
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［６−（２−インダニル−アミノ）−４−メトキシ−［１，３，５］−トリアジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド（２１４）
実施例１のステップ５と同じ手順に従い、１ステップで２１３から、表題の化合物２１４を得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例２９）
ステップ１： ４−［（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル−Ｎ−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチル（２１６）
窒素下に室温で攪拌されているＮａＨ（９５％、８１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、３（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液及びＭｅｌ（２９８μｌ、４．７９ｍｍｏｌ）を順に加えた。１６時間後に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した、分離した後に有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１０／９０→２０／８０）により精製すると、白色の結晶固体として表題の化合物２１５（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率３８％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： ４−｛［４−アミノ−６−（２−インダニル−アミノ）−［１，３，５］−トリアジン−２−イル−Ｎ−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−ベンズアミド（２１６）
実施例１の経路Ｂ、ステップ２〜５と同じ手順に従い、４ステップで２１５から、表題の化合物２１６を得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１４１）
ステップ１： ４−［（４−クロロ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（２１７）
窒素下に−３０℃で攪拌されている塩化シアヌル１（２．００ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ溶液（１７ｍｌ、２３．８６ｍｍｏｌ、無水ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ）に徐々に加えた。１時間後に、反応混合物を放置して、３時間かけて室温に加温した。次いで、４−（アミノメチル）安息香酸メチル．ＨＣｌ２（２．０８ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．７８ｍｌ、２１．６９ｍｍｏｌ）を別々に加えた。１８時間後に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した、分離した後に有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２：１０／９０→１５／８５）により精製すると、黄色の粉末として表題の化合物２１７（７８０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率２５％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［６−（２−インダニル−アミノ）−４−メチル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド（２１８）
実施例１のステップ３〜５と同様の手順に従い、３ステップで２１７から、表題の化合物２１８を得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１４２）
ステップ１： （２−｛４−［２−（４，６−ジアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ビニル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２１９）
脱気した１８４（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び２−ビニル−４，６−ジアミノ−１，３，５−トリアジン（１１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）からなる無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、トリ−ｏ−トリルホスフィン（ＰＯＴ）（１．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃に１６時間加熱した。次いで、ＤＭＦを減圧除去した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とに分配した。分離した後に、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：５／９５）により精製すると、表題の化合物２１９（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率６７％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［２−（４，６−ジアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ビニル］−ベンズアミド（２２０）
室温で攪拌されている２１９（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、ｐＨ８に達するまで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を徐々に加え、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧除去し、ＡｃＯＥｔを加え、相を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１０／９０）により精製すると、表題の化合物２２０（１９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率９８％）が得られた。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１４３ａ）
ステップ１： ２−アミノ−４−クロロ−６−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン（２２１）
２，４−ジクロロ−６−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液中に、アンモニアを５分間気泡導入した。溶液を、密閉管中で７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を放置して、室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とに分配した。分離の後に、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物２２１（４５３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率９８％）が得られた。ＬＲＭＳ：［ＭＨ］＋＝２１４．１。
ステップ２： ２−アミノ４−ピペリジン−１−イル−６−ビニル−［１，３，５］トリアジン（２２２）
２２１（３５８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（７ｍＬ）溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（５１４μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉管中で、１００℃に１６時間加熱した。次いで、反応混合物を放置して、室温まで冷却し、濃縮し、直ぐに、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１０／９０→３０／７０）により精製すると、表題の化合物２２２（塩化トリブチルスズ含有）が得られた。
ステップ３： Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（４−アミノ−６−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ビニル］−ベンズアミド（２２３）
スキーム３１のステップ１及び２と同様の手順に従い、２ステップで２２２から、表題の化合物２２３が得られた。
Figure 2005508905
（実施例１４３ｂ）
ステップ４： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［２−（４−アミノ−６−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド（２２４）
２２３（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素化用容器を使用して、Ｈ２の圧力（４０ｐｓｉ）下に、室温で１６時間振盪した。次いで、反応混合物をＮ２でパージし、セライトで濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８→４／９６）により精製すると、表題の化合物２２４（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率５６％）が得られた。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例１４４）
ステップ１： ２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−オール（２２５）：
２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール（５．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）懸濁液を、窒素下に０℃に冷却し、三臭化ホウ素（３．９３ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）に滴下した。淡黄色の混合物を、３時間攪拌し、放置して、徐々に０℃から１０℃に加温した。反応を、メタノールに滴下することにより徐々にクエンチし、室温で一晩攪拌した後に、白色の固体を濾過により集めた（６．０４ｇ、収率８８％）。この臭化水素酸塩を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。生じた結晶を濾過により集め、１３５℃のオーブン中で１時間乾燥させると、無色の結晶として表題の化合物２２５（３．６３ｇ、収率７９％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： ６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（２２６）
窒素下に室温で、ベンゾチアゾール２２５（３．６２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（３．１７ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．４３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を順次加え、続いて、アゾジカルボン酸ジエチル（４．４６ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）に滴下した。溶液を３．５時間攪拌し、ＴＨＦを一部、真空除去した。混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとに分配した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌで抽出した。合わせた酸性抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して中和し、沈殿物を酢酸エチルで溶かした。これらの合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。濾液を濃縮すると、淡黄色のオイルとして表題の化合物２２６（５．８３ｇ、収率９６％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： ４−｛［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（２２７）
ベンゾチアゾール２２６（５．８０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、４−ホルミル安息香酸メチル（５．１１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、続いてＴＨＦ（８ｍＬ）、二塩化ジブチルスズ（３１５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、フェニルシラン（３．２４ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）に滴下した。生じた混合物を、窒素下に室温で一晩攪拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を、酢酸エチルと水とに分配し、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄した。合わせた酸性層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して中和し、沈殿物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１０：９０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２２７（３．６９ｇ、収率４２％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ４： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（２２８）：
実施例１のステップ４、５に記載の手順に従い、ただし、６を先の化合物に代えて、表題の化合物２２８（９５８ｍｇ、４６％）を無色の固体として得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１４５）
ステップ１： ４−［（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（２２９）：
実施例１４４のステップ３に記載の手順に従い、ただし、２２６を２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾールに代えて、表題の化合物２２９を収率５６％で得た。
Figure 2005508905
ステップ２： ４−｛［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（２３０）：
実施例１５のステップ１に記載の手順に従い、ただし、１４０を２２９に代えて、表題の化合物２３０を無色の結晶として、収率４４％で得た。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（２３１）：
実施例１のステップ４、５に記載の手順に従い、ただし、６を先の化合物に代えて、表題の化合物２３１を収率６９％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１４６）
ステップ１： ４−［（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（２３２）：
２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール（２．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）からなるジクロロエタン（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物中の溶液に、４−ホルミル安息香酸メチル（１．８２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．５３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．２７ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を２日に亙って攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチした。混合物を水を含有する分離漏斗に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０：８０から３０：７０へ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製すると、表題の化合物２３２（１．８５ｇ、収率５１％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（２３３）
実施例１のステップ４、５に記載の手順に従い、ただし、６を先の化合物に代えて、表題の化合物２３３を淡いベージュ色の固体として、収率１９％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１４７）
ステップ１： ４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−安息香酸メチルエステル臭化水素酸塩（２３４）：
４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２．５１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、５−メトキシ−２−ベンズイミダゾールチオール（１．９８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、溶剤を真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、臭化水素酸塩を濾過により集めると、無色の固体として表題の化合物２３４（４．１０ｇ、収率９１％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： ４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−安息香酸メチルエステル（２３５）：
実施例１４４のステップ１、２に記載の手順に従い、ただし、２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールを先の化合物に代えて、表題の化合物２３５を収率３７％で得た。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−ベンズアミド（２３６）：
実施例１のステップ４、５に記載の手順に従い、ただし、６を先の化合物に代えて、表題の化合物２３６を収率１１％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１４８）
ステップ１： ４−モルホリン−４−イル−安息香酸メチルエステル（２３７）：
火炎乾燥した圧力容器に炭酸セシウム（９１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びトルエン（８ｍＬ）を充填し、フラスコを窒素でパージした。酢酸パラジウム（９．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）。混合物を脱ガスし、１００℃に１８時間加熱した。これを放置して、室温まで冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルですすぎ、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物２３７（４４３ｍｇ、収率１００％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド（２３８）：
実施例１のステップ４、５に記載の手順に従い、ただし、６を先の化合物に代えて、表題の化合物２３８を収率３３％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１４９）
ステップ１： ３−メチルスルファニル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−アクリロニトリル（２３９）
ピリジン−４−イルアミン（１．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び３，３−ビス−メチルスルファニルアクリロニトリル（２．０５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ中の溶液に、室温で粉末化４Ａ分子ふるいを加えた。混合物を１時間攪拌した。続いて、混合物を０℃に冷却し、オイル中６０％のＮａＨ分散液（０．９２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間かけて加え、これをさらに２時間、０℃で攪拌した。冷浴を外し、混合物を室温で２０時間攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製すると、オフホワイト色の固体として所望の生成物（１．９ｇ、８９％）が得られた。
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［２−シアノ−１−（ピリジン−４−イルアミノ）−ビニルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（２４０）
３−メチルスルファニル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−アクリロニトリル（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル安息香酸（０．１７３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、無水ピリジン（０．５ｍｌ）を加えた。生じた攪拌混合物を５５℃に４．５時間加熱し、さらなるＥｔ３Ｎ（０．１４ｍｌ）を加え、混合物を〜３０時間かけて７５℃から９０℃に加熱した。反応が完了したら、ピリジンを部分的に真空除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製すると、オフホワイト色の固体として所望の生成物（１３０ｍｇ、４４％）が得られた。
実施例１のステップ４、５に記載の手順に従い、ただし、６を先の化合物に代えて、表題の化合物２４０を収率３３％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１５０）
ステップ１： ４−［（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（２４１）
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（１．２当量、１．２８ｇ）及びＮａＨＣＯ３（２．１当量、９３５ｍｇ）からなる水中の懸濁液を１００℃に加熱した。こうして生じた均一な溶液を、３０分間還流させた。生じた白色の沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空乾燥させると、表題の化合物２４１（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、６０％）が得られた。ＬＲＭＳ 計算値：３１７．７、実測値：３１８．３（ＭＨ）＋。
ステップ２： ４−｛［２−クロロ−９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（２４２）
実施例１４４のステップ２に記載の手順に従い、ただし、２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールを先の化合物に代えて、表題の化合物２４２を収率４１％で得た。
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛［２−クロロ−９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド（２４３）：
実施例１のステップ４、５に記載の手順に従い、ただし、６を先の化合物に代えて、表題の化合物２４３を収率８５％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１５１）
ステップ１： ４−｛［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−アミノ−メチル｝−安息香酸メチルエステル（２４４）
窒素下に０℃で攪拌されている４−（アミノメチル）安息香酸メチル．ＨＣｌ２（８０９ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）懸濁液に順次、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．９１ｍｌ、１０．９５ｍｍｏｌ）及び塩化３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後に、反応混合物を放置して、室温まで３時間加温した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、無色の粘着性のフォームとして表題の化合物２４４（１．５０ｇ、定量的収量）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： ４−｛［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボニル］−アミノ−メチル｝−安息香酸（２４５）
室温で攪拌されている２４４（１．４５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４５３ｍｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を加えた。２０時間後に、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ｐＨ６まで１ＮのＨＣｌを用いて酸性化すると、白色の沈殿物が得られた。１０分後に懸濁液を濾別し、ケーキを水で十分に洗浄し、乾燥させると、白色の固体として表題の化合物２４５（１．２３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率８８％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： ４−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イルメチル）−安息香酸（２４６）
室温で攪拌されている２４５（７９５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、ＮａＯＨ（４０９ｍｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５．１ｍｌ）溶液を加えた。次いで、反応混合物を４０℃まで加温した。３日後に、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ｐＨ５まで１ＮのＨＣｌを用いて酸性化すると、淡いピンク色がかった沈殿物が得られた。３０分後に、懸濁液を濾別し、ケーキを水で十分に洗浄し、乾燥させると、淡いピンク色がかった固体として表題の化合物２４６（６７９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率９０％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ４： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（９−クロロ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イルメチル）−ベンズアミド（２４７）
実施例１のステップ５と同様の手順に従い、１ステップで２４６から、表題の化合物２４７を得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１５２）
ステップ１： ４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸（２４８）
攪拌されている４−ホルミル安息香酸（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の水酸化アンモニウム（９ｍｌ）溶液に、グリオキサール（２．８６ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。１ＮのＨＣｌを反応混合物に加えて、ｐＨ５まで酸性化した。溶剤を蒸発させ、残留物を３０分間、水（２０ｍｌ）中で粉砕し、濾過すると、白色の固体として表題の化合物２４８（２．０８ｇ、８３％）が得られた。ＬＲＭＳ：１８８．１（計算値）：１８９．１（実測値）。
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（２４９）
実施例１のステップ５と同様の手順に従い、表題の化合物２４９を得た。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例１５３）
ステップ１： ４−チオカルバモイルメチル−安息香酸（２５０）
攪拌されている４−シアノメチル−安息香酸（１．６５ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５ｍｌ）からなるピリジン中の懸濁液に、Ｈ２Ｓを３時間にわたり気泡導入した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、水を反応混合物に加え、これを１時間攪拌し、その後、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ６まで酸性化した。溶剤を蒸発させ、残留物を３０分間、水（２０ｍｌ）中で粉砕し、濾過すると、白色の固体として表題の化合物２５０（２．０８ｇ、８３％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： ４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イルメチル）−安息香酸（２５１）
２５０（７２９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロアセトン（４７４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）からなるＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を４０℃で４８時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、次いで、残留物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、白色の固体として表題の化合物（８２７ｍｇ、収率８３％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド（２５２）
Ｋ２ＣＯ３（５９９ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、２５１（５２７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１８９ｍｌ、２．１７ｍｍｏｌ）からなるＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に加え、４８時間還流させた。溶剤を蒸発させた。粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡黄色の固体として表題の化合物２５２（２３８ｍｇ、収率３８％）が得られた。ＬＲＭＳ：３１８．２（計算値）、３１９．２（実測値）。
実施例１のステップ５と同様の手順に従い、表題の化合物２５２を得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１５４）
ステップ１： ３−［３−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ウレイド］−チオフェン−２−カルボン酸メチル（２５３）
Ｎａｋａｏ（Ｋ．Ｎａｋａｏ、Ｒ．Ｓｈｉｍｉｚｕ、Ｈ．Ｋｕｂｏｔａ，Ｍ．Ｙａｓｕｈａｒａ，Ｙ．Ｈａｓｈｉｍｕｒａ，Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．Ｆｕｊｉｔａ ａｎｄ Ｈ．Ｏｈｍｉｚｕ；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６．８４９−８６８）により記載された手順に従い、黄色の固体として表題の化合物２５３（１．０１ｇ、９１％）を得た。
Figure 2005508905
ステップ２： ４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−安息香酸（２５４）
２５３（４２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）懸濁液に、ＮａＯＨ（１４５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。次いで、水（１ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を水に溶かし、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ５まで酸性化した。沈殿物を濾過すると、白色の固体として所望の化合物２５４（３４８ｍｇ、９５％）が得られた。ＬＲＭＳ：３０２．０（計算値）；３０３．０（実測値）。
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−エチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−ベンズアミド（２５５）
実施例９９のステップ２、３、次いで実施例１のステップ５と同様の手順に従い、表題の化合物２５５を黄色の固体（７３％）として得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１５５）
ステップ１： ３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２５６）
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（５１０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、１７０℃に１６時間加熱した。溶剤を蒸発させた。次いで、粗製残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題の化合物２５６（１５７ｍｇ、収率３２％）が得られた。ＬＲＭＳ：１５２．０（計算値）；１５２．９（実測値）。
ステップ２： Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−ベンズアミド（２５７）
実施例８５のステップ１に記載の手順に従い、ただし、１１９を先の化合物に代えて、続いて、実施例１のステップ４、５に従い、表題の化合物２５７を収率４１％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１５６）
ステップ１： ２−アミノ−４，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボン酸メチル（２５８）
Ｈｏｚｉｅｎ（Ｚ．Ａ．Ｈｏｚｉｅｎ，Ｆ．Ｍ．Ａｔｔａ，Ｋｈ．Ｍ．Ｈａｓｓａｎ，Ａ．Ａ．Ａｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ ａｎｄ Ｓ．Ａ．Ａｈｍｅｄ；Ｓｙｎｈｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９６，２６（２０），３７３３−３７５５）により記載されている手順に従い、黄色の固体として表題の化合物２５８（１．４４ｇ、１７％）を得た。ＬＲＭＳ：１９７．１（計算値）；２００．１（実測値）
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（５，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−ベンズアミド（２５９）
実施例１５５のステップ１、２に記載の手順に従い、ただし、２５６を２５８に代えて、表題の化合物２５９を白色の固体（５５％）として得た。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例１５７）
ステップ１： ４−（４−オキソ−クロマン−３−イリデンメチル）−安息香酸メチル（２６０）
濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）を、４−クロマノン（２．００ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）及び４−ホルミル安息香酸メチル（２．１１ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）からなる氷酢酸溶液に徐々に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶剤を半分の容量まで濃縮し、生じた沈殿物を濾過し、酢酸エチルですすぐと、紫色の固体として表題の化合物２６０（３．１１ｇ、８２％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： ４−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−安息香酸メチル（２６１）
水（０．２ｍｌ）及びＲｈＣｌ３．Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、化合物２６０（２００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）からなるＥｔＯＨ（２ｍｌ）及びＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中の懸濁液に加えた。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０．５〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、白色の固体として表題の化合物２６１（１１８ｍｇ、５９％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−ベンズアミド（２６２）
実施例１のステップ４、５と同様の手順に従い、表題の化合物２６２を得た。
Figure 2005508905
（実施例１５８）
ステップ２： ４−クロマン−３−イルメチル−安息香酸メチル（２６３）
Ｐｄ／Ｃ１０％を、予め真空下にパージしておいた２６０（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）及びＤＭＡ（１０ｍｌ）中の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後に、水を油性残留物に加え、得られた沈殿物を濾過した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５〜８％ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ）により精製すると、白色の固体として表題の化合物２６３（１１４ｍｇ、５９％）が得られた。ＬＲＭＳ：２８２．１（計算値）；２８３．０（実測値）。
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−クロマン−３−イルメチル−ベンズアミド（２６５）
実施例１のステップ４及び５と同様の手順に従い、表題の化合物２６５を得た。
Figure 2005508905
（実施例１５９）
ステップ２： ４−（４−オキソ−クロマン−３−イルメチル）−安息香酸メチル（２６４）
２６０（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルヒドラジン（７０２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ（７ｍｌ）中の懸濁液を、１００℃で４８時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＡｃＯＥｔ／ＨＥｘ）により精製すると、白色の固体として表題の化合物２６４（１７０ｍｇ、４２％）が得られた。ＬＲＭＳ：２９６．１（計算値）；２９７．０（実測値）。
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−オキソ−クロマン−３−イルメチル）−ベンズアミド（２６６）
実施例１のステップ４及び５と同様の手順に従い、表題の化合物２６６を得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１６０）
ステップ１： ４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−安息香酸メチル（２６６）
Ｅｔ３Ｎ（３．１８ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）を、２−Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−（４Ｈ）オン（２．５０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及び４−ホルミル安息香酸メチル（４．５９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）からなるＡｃ２Ｏ（２０ｍｌ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を１６時間還流させた。この混合物を３日間冷却した後に、固体を濾過し、酢酸エチルですすぐと、黄色の固体として表題の化合物２６６（６５７ｍｇ、１３％）が得られた。ＬＲＭＳ：２９５．１（計算値）；２９６．０（実測値）。
ステップ２： ４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イリデンメチル）−安息香酸メチル（２６７）
実施例１５８のステップ２と同様の手順に従い、表題の化合物２６７を得た。ＬＲＭＳ：２９７．１（計算値）；２９８．１（実測値）
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−ベンズアミド（２６９）
実施例９９のステップ２、３、続いて、実施例１のステップ４，５と同様の手順に従い、２６７から、表題の化合物２６９を得た。
Figure 2005508905
（実施例１６１）
ステップ１： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−ベンズアミド（２７０）
実施例１のステップ４、５と同様の手順に従い、２６７から、表題の化合物２７０を得た。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例１６２）
ステップ１： ４−（１−オキソ−インダン−２−イルメチル）−安息香酸メチル（２７１）
ＴＨＦ中２ＭのＬＤＡ溶液（４．１６ｍｌ、８．３２ｍｍｏｌ）を、インダノン（１．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に−６０℃で加えた。この溶液を徐々に、１５分かけて０℃に加温し、さらに１５分間攪拌した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、４−ブロモ安息香酸メチル（１．７３ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。溶液を徐々に−２０℃まで加温し、４時間攪拌した。反応混合物を１ＭのＨＣＬでクエンチし、溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％ＡｃＯＥｔ／ＨＥｘ）により精製すると、白色の固体として表題の化合物２７１（２４５ｍｇ、１７％）が得られた。ＬＲＭＳ：２８０．１（計算値）；２８１．１（実測値）。
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−オキソ−インダン−２−イルメチル）−ベンズアミド（２７２）
実施例１のステップ４、５と同様の手順に従い、表題の化合物２７２を得た。
Figure 2005508905
（実施例１６３）
ステップ１： ４−（１−オキソ−インダン−２−イリデンメチル）−安息香酸（２７３）
インダノン（２．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及び４−カルボキシベンズアルデヒド（１．８９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）からなるＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の懸濁液に、ＫＯＨ（１．７７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で１６時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を水に溶かし、ｐＨ５まで１ＭのＨＣｌを用いて酸性化した。沈殿物を濾過し、水ですすぐと、黄色の固体として表題の化合物２７３（２．２７ｇ、５７％）が得られた。ＬＲＭＳ：２６４．１（計算値）；２６５．０（実測値）。
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−オキソ−インダン−２−イリデンメチル）−ベンズアミド（２７４）
実施例１のステップ５と同様の手順に従い、表題の化合物２７４を得た。ＬＲＭＳ：３５４．１（計算値）；３５５．０（実測値）。
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−ベンズアミド（２７５）
２７４（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）からなるＭｅＯＨ（８ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の懸濁液に、ＮａＢＨ４（７５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌し、冷却した。水を溶液に加え、沈殿物を濾過し、冷水ですすぐと、白色の固体として表題の化合物２７５（２２４ｍｇ、７４％）が得られた。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例１６４）
ステップ１： ４−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−安息香酸（２７６）
ＮａＨの溶液（鉱油中６０％、２５０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）に０℃で、アセチルアセトン（０．６４６ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を、続いて４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル２（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、２時間還流させた。フェニルヒドラジン（０．５１ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間還流させた。ＴＨＦを真空除去し、油性残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラム（溶離剤ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１））でのクロマトグラフィーにより精製すると、油性物質（８００ｍｇ）が生じ、これを室温で１時間、ＮａＯＨ（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の水２０ｍｌ溶液で処理した。次のステップ、ＨＣｌでの酸性化（ｐＨ６）、生じたエマルションの酢酸エチルでの抽出、硫酸ナトリウムを用いての抽出物の乾燥、蒸発、カラムクロマトグラフィー（溶離剤ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）により、２７６（表題化合物）及び２７８との混合物３９０ｍｇ（モル比１：２）が得られた。［Ｍ−１］＋３０７．０及び１９１．１。この混合物をそのまま次のステップに入れた。
ステップ２． Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ベンズアミド（２７７）
実施例９２のステップ２に記載の手順と同様の手順に従い、ただし、１４３を２７６に代えて、表題の化合物２７７を収率２５％で得た（溶離剤としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１を使用するクロマトグラフィーにより精製）。
Figure 2005508905
（実施例１６５）
ステップ１： ４−（３−オキソ−ブチル）−安息香酸（２７８）
室温でアセチルアセトンの溶液（５．０ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＭｅ（２５重量％、１０．８ｍｌ、４７．３ｍｍｏｌ）を、続いて、４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル２（９．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、室温に冷却し、ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ１〜２）。生じた溶液を蒸発させると、残留物が生じ、これを、氷ＡｃＯＨ（５０ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）からなる混合物中で４時間還流させた。酸を真空除去し、残留物を水と共に砕くと、結晶物質が生じ、これを濾過により集め、乾燥させると、２７８（６．７２ｇ、収率８０％）が得られた。［Ｍ−１］１９１．１。
ステップ２． ４−（５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−安息香酸２７９
４−（３−オキソ−ブチル）−安息香酸２７８（７００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、マロノジニトリル（２４１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びイオウ（１３０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）からなるＥｔＯＨ２０ｍｌ中の還流懸濁液に、ジエチルアミン（０．５ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流させ、室温まで冷却し、濃ＨＣｌを用いて酸性化し（ｐＨ４〜５）、蒸発させると、固体残留物が得られた。この物質を水と酢酸エチルとに分配し、有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラム、溶離剤ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）でクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２７９（３００ｍｇ、収率３０％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３． ４−（５−アセチルアミノ−４−シアノ−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−安息香酸２８０
溶剤混合物アセトン（５ｍｌ）−ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−（５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル−安息香酸２７９（２３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、塩化アセチル（０．３０５ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。同じ条件下に２時間攪拌した後に、表題の化合物２８０の沈殿物が生じ、これを、集め、乾燥させた（２００ｍｇ、収率７５％）。［Ｍ−１］３１３．１。
ステップ４： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（５−アセチルアミノ−４−シアノ−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ベンズアミド（２８１）
実施例９２のステップ２に記載の手順と同様の手順に従い、但し、１４３を２８０に代えて、表題の化合物２８１を収率２５％で得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１６６）
ステップ１． ４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）メチル）−安息香酸（２８２）
４−シアノメチル安息香酸（２．０７ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．７９ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２．１６ｇ、３８．５７ｍｍｏｌ）からなるエタノール７０ｍｌ中の懸濁液を３６時間還流させ、水１００ｍｌに注ぎ、濃ＨＣｌを用いて酸性化した（ｐＨ５〜６）。ＥｔＯＨを真空除去し、残留懸濁液を別の水１００ｍｌで処理した。沈殿物が生じ、これを集め、乾燥させると、表題化合物２８２が得られた。［Ｍ＋１］１９５．１。
ステップ２． ４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−安息香酸（２８３）
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−安息香酸２８２（３８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍｌ）溶液を、無水酢酸（０．２８３ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を６時間還流させ、真空蒸発させ、残留した固体を水と共に粉砕し、濾過により集め、乾燥させ、シリカゲルカラム、溶離剤ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１０：１）、最後にＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１：１）でクロマトグラフィーにより精製すると、２８３（１６４ｍｇ、収率３８％）が生じた。［Ｍ−１］−２１７．１。
ステップ３． Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ベンズアミド（２８４）
化合物２８４を調製するために、実施例９２のステップ２に記載の手順と同様の手順で、ただし、１４３を２８３に代えて、表題の化合物２８４を得た。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１６７）
ステップ１： ４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸（２８５）
４−ヒドラジノ−安息香酸（０．６０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びアセチルアセトン（０．４０５ｍｌ、３．９５ｍｍｏｌ）からなるエタノール（２０ｍｌ）溶液を１時間還流させた。エタノールを真空除去し、残留した固体を水と共に粉砕し、濾過により集めると、２８５（０．７１ｍｇ、収率８３％）が生じた。［Ｍ−１］−２１５．１。
ステップ２． Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド（２８６）
表題の化合物２８６を調製するために、実施例９２のステップ２に記載の手順と同様の手順で、ただし、１４３を２８５に代えて、表題の化合物２８６を収率３４％で得た（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２−メタノール、１９：１を使用するクロマトグラフィーにより精製）。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例１６８）
ステップ１： ２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フラン（２８７）
５−ヨード−１，２，３−トリメトキシベンゼン（９００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロフラン（１．１６ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）からなる無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９０１ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（８５０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ及び水で希釈した。分離した後に、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：２０／８０）により精製すると、表題化合物２８７（３１１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率４３％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： ４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル］−安息香酸エチルエステル（２８８）
２８７（２００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）及び４−ヨード−安息香酸エチルエステル（４６８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）からなる無水アセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（４６７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。水を加え、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：３０／７０）により精製すると、表題の化合物２８８（２８０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ、収率８６％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル］−ベンズアミド（２８９）
実施例１のステップ４、５に記載の手順と同様の手順に従い、ただし、６を２８８に代えて、表題の化合物２８９を収率４８％で得た。
Figure 2005508905
（実施例１６９）
ステップ１： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−ベンズアミド（２９０）
脱気した２８９（４３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）溶液に、ＰｔＯ２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＨ２の１ａｔｍ圧力下、室温で１６時間攪拌した。反応フラスコをＮ２でパージし、次いで、反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：２／９８、ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ：３０／７０及びＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３：３０／７０）により３回精製すると、表題の化合物２９０（１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２３％）が得られた。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
（実施例１６９）
ステップ１： ［２−（４−ビニル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２９１）
実施例１４３のステップ２に記載の手順と同様の手順に従い、ただし、２２１を１８４に代えて、表題の化合物２９１を暗い黄色のオイルとして収率９０％で得た。
Figure 2005508905
ステップ２： ［２−（４−オキシラニル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２９２）
２９１（４．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ７０％（３．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、更なるｍ−ＣＰＢＡ（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間継続した。更なる量のｍ−ＣＰＢＡ（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。クロロホルム及びＮａＨＣＯ３１０％溶液を加え、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／３）により精製すると、表題の化合物２９２（２．８６ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、収率６６％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： （２−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２９５）及び（２−｛４−［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２９３）
攪拌されているＣｏＣｌ２（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、２９２（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、続いて３，４，５−トリメトキシアニリン（５１６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を放置して、室温で１６時間反応させ、次いで、これを６０℃に５時間加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔと水とに分配し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／１）により精製すると、化合物２９３及び２９５（合わせて：１．０７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率７１％、比２９２／２９５＝５／１）が得られたが、これは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／１）により分離することができる。
Figure 2005508905
ステップ４： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−エチル］−ベンズアミド（２９４）
実施例４２のステップ３に記載の手順と同様の手順に従い、ただし、４６を２９３に代えて、表題の化合物２９４を収率５０％で得た。
Figure 2005508905
（実施例１７０）
ステップ１： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［２−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−４−イル］−ベンズアミド（２９６）
２９３（２００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌを、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１５６μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間、次いで、９０℃で４８時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ：８０／２０）により精製すると、所望の化合物（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率５７％）が得られた。
Figure 2005508905
実施例４２のステップ３に記載の手順と同様の手順に従い、ただし、４６を先の化合物に代えて、表題の化合物２９６を収率８１％で得た。
Figure 2005508905
（実施例１７１）
ステップ１： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［２−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−５−イル］−ベンズアミド（２９７）
２９５（１３０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下にＤＣＭを除去し、ＡｃＯＥｔ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３０／７０）により精製すると、所望の化合物（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５８％）が得られた。
Figure 2005508905
実施例４２のステップ３に記載の手順と同様の手順に従い、ただし、４６を先の化合物に代えて、表題の化合物２９７を収率９４％で得た。
Figure 2005508905

Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例１７２）
ステップ１： ｛２−［４−（１−アジド−２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２９８）及び｛２−［４−（２−アジド−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３０２）
２９２（２１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の溶液に、ＣｅＣｌ３七水和物（１１０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＮ３（４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、次いで、減圧下にアセトニトリルを除去した。残留物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／１）により、表題の化合物２９８と３０２との混合物（合わせて：１８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率８０％）が得られ、これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：２／５）により、分離した。
Figure 2005508905
ステップ２： ｛２−［４−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２９９）
２９８（１５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２の１ａｔｍ圧力下に室温で１６時間攪拌し、ついで、Ｎ２でパージした。パラジウムをセライトでの濾過により除去し、ＭｅＯＨを減圧下に蒸発させると、表題の化合物２９９（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率６０％）が得られ、これを精製することなく使用した。
Figure 2005508905
ステップ３： （２−｛４−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３００）
−２０℃で、攪拌されている２９９（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、塩化３，４−ジメトキシベンゾイル（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｅｔ３Ｎ（３７μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置して、室温まで加温し、次いで４８時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌの溶液を、続いてＤＣＭを加え、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：４／９６）により精製すると、表題の化合物３００（９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率７１％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ４： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−ベンズアミド（３０１）
３００（９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと水とに分配し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：３／９７）により精製すると、Ｂｏｃの保護されている中間体（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率８５％）が得られた。
Figure 2005508905
実施例４２のステップ３に記載の手順と同様の手順に従い、ただし、４６を先の化合物に代えて、表題の化合物３０１を８２％で得た。
Figure 2005508905
（実施例１７３）
ステップ１： ｛２−［４−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３０３）
実施例１７２のステップ２と同様の手順に従い、３０２から、表題の化合物３０３を収率９４％で得た。化合物３０３を、精製することなくそのまま、次のステップで使用した。
ステップ２： ２−｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３０４）
実施例１７２のステップ３と同様の手順に従い、３０３及び塩化３，４−ジメトキシベンゾイルから、表題の化合物３０４を収率４０％で得た。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル］−ベンズアミド（３０５）
実施例１７２のステップ４、５に記載の手順と同様の手順に従い、但し、３００を３０４に代えて、表題の化合物３０５を６３％で得た。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例１７８）
ステップ１： ［２−（４−ホルミル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３１５）
４−カルボキシベンズアルデヒド（６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の懸濁液に、塩化チオニル（４．１ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、１．４当量）を、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）に滴下した。混合物を４時間還流させ、過剰の塩化チオニル及びＤＭＦを減圧下に除去した。０℃で攪拌されている（２−アミノフェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８．３２ｇ、４０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、塩化４−ホルミルベンゾイルのジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液、続いてジイソプロピルエチルアミン（３．６１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で３０分間攪拌した。粗製残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶離）により精製すると、アニリド３１５が６．１ｇ（収率４５％）得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： （２−｛４−［（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３１６）
実施例１４４のステップ３に記載の手順と同様の手順に従い、ただし、２２６を先の化合物に代えて、表題の化合物３１６を定量的収率で得た。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−メチルスルファニルフェニル）−ウレイドメチル］−ベンズアミド３１７
アニリド３１６（５００ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）のクロロホルム／ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、イソシアネート（１６９μＬ、１．２０５ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加えた。混合物を窒素下に室温で一晩攪拌し、粗製残留物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶離）により精製すると、所望の化合物６０６ｍｇ（収率９０％）が得られた。
Figure 2005508905
実施例４２のステップ３に記載の手順と同様の手順に従い、だたし、４６を先の化合物に代えて、表題の化合物３１７を収率８５％で得た。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例１７９）
ステップ１： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−６−クロロ−ニコチンアミド（３１８）
実施例４２のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物３１８を収率８０％で得た。ＬＲＭＳ＝計算値：２４６．６９、実測値：２４７．７。
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−６−（キノリン−２−イルスルファニル）−ニコチンアミド（３１９）
実施例４５のステップ１に記載の手順に従い、だたし、３，４，５−トリメトキシベンジルアミンを３１８に代えて、表題の化合物３１９を収率２０％で得た。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
ステップ１： ４−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−メチル］−安息香酸（４０２ａ）
４−ホルミル安息香酸（２．５３ｇ；１６．８ｍｍｏｌ；１当量）、４−モルホリノアニリン（３ｇ；１６．８ｍｍｏｌ；１当量）及びＢｕ２ＳｎＣｌ２（５１０ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ；０．１当量）からなる無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液を、ＰｈＳｉＨ３（３．３１ｍｌ；１６．８ｍｍｏｌ；１当量）で室温で１２時間処理した。反応を濾過し、固体生成物をＭｅＯＨで洗浄した。反応の収量は、５．２５ｇであった（９９％、ＬＲＭＳ：計算値３１２．３７；実測値：３１３．２）。
ステップ２： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（４０２）
酸４０２ａ（２．６１ｇ；８．３６ｍｍｏｌ；１当量）、１，２−フェニレンジアミン（９０３ｍｇ；８．３６ｍｍｏｌ；１当量）及びＢＯＰ（３．７０ｇ；８．３６ｍｍｏｌ；１当量）からなる無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．６４ｍｌ；３３．４ｍｍｏｌ；４当量）を加えた。一晩攪拌した後に、大部分のＤＭＦを減圧下に除去し、クロマトグラフィー処理した（Ｈｅｘ：ＥｔＡｃＯ；１：２／ＥｔＡｃＯ）。結晶４０２が、７０％（２．３５ｇ）で得られた。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例２８３ａ）
ステップ１： ４−［（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−メチル］−安息香酸（４２４ａ）
５０ｍｌフラスコ中で、４−アミノベラトロール（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ホルミル安息香酸（１．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、二塩化ジブチルスズ（３０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、フェニルシラン（２．４７ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）からなる無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＭＡ（１０ｍｌ）中の混合物を一晩室温で攪拌した。溶剤を除去した後に、粗製残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた水性層を６％ＮａＨＳＯ４で、ｐＨ＝４まで酸性化した。生じた白色の懸濁液を濾過し、次いで、フィルターケーキを水（５ｍｌ×３）で洗浄した。ケーキを凍結乾燥機上で乾燥させると、酸（１．９２ｇ、６７％）白色固体生成物が得られた。ＬＲＭＳ＝２８８（ＭＨ）＋。
ステップ２． Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（４２４ｂ）
１５０ｍｌフラスコ中で、酸（１．９２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ、３．２６ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８７ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）、ｏ−フェニレンジアミン（１．３０ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）からなる塩化メチレン（６７ｍｌ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。溶剤を除去した後に、粗製残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶かし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブライン５０ｍｌで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾液を乾燥するまで濃縮した。粗製物質を、クロマトグラフィー精製（カラムシリカ、ヘキサンの１％Ｅｔ３Ｎ中５５％〜７０％のＥｔＯＡｃ）に掛け、次いで、全ての該当する分画を乾燥するまで濃縮した。残留物を最小限の量の酢酸エチルに懸濁させ、次いで、濾過すると最終生成物（１．４９ｇ、５９％）が得られた。
Figure 2005508905
（実施例２８３ｂ）
ステップ１： Ｎ−（４−アミノチオフェン−３−イル）−４−［（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−メチル］−ベンズアミド：
酸４２４ａ（１０４０ｍｇ；３．６２ｍｍｏｌ）；二塩酸３，４−ジアミノチオフェン（１０１７ｍｇ；５．４４ｍｍｏｌ；１．５０当量）及びＢＯＰ（１７７０ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ；１．１当量）を、ＭｅＣＮに懸濁させ、トリエチルアミン（４ｍＬ；２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ中５０％のＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、化合物４２４ｃが５２７ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ；収率３８％）得られ、純度９０％であった。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
ステップ１： メチル−（５−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）−アミン（４５６ａ）
２−フルオロ−５−ニトロアニリン（８６１ｍｇ；５．５２ｍｍｏｌ；１．０２当量）；Ｉｍ２ＣＳ（９６０．３ｍｇ；５．３９ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（１．４５ｇ）からなる混合物を、無水ＤＭＥ（１０ｍＬ）に懸濁させ、窒素下に室温で９０分間攪拌した。黄色の懸濁液をＤＭＥ（１０ｍＬ）で希釈して流動性にし、続いて、水中４０％のＭｅＮＨ２（４．０ｍＬ；４６．５ｍｍｏｌ；８．６当量）を加えた。系を６５℃まで加熱し、この温度で３．５時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌ（×２）で洗浄した。慣用の後処理手順の後に、暗色の粗製混合物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーカラム（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで、次いで、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶離）により精製すると、化合物４５６ａが８３６．８ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ；収率７２％）得られた。
ステップ２： Ｎ−メチル−ベンゾチアゾール−２，５−ジアミン（４５６ｂ）
ニトロ化合物４５６ａ（５９３ｍｇ；２．８３ｍｍｏｌ）；ＳｎＣｌ２（４．０２ｇ；２０．８ｍｍｏｌ；７．３５当量）及びＮＨ４ＯＡｃ（４．５ｇ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１：１：１（６０ｍＬ）に懸濁させ、７０℃で２時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、順次、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物（４４３ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ；８７％）は、一定のスペクトル及び合成目的に適した純度を示したので、さらに精製することなく、次のステップに掛けた。
ステップ３： ４−［（２−メチルアミノベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−メチル］−安息香酸（４５６ｃ）
アニリン４５６ｂ（５０９ｍｇ；２．８ｍｍｏｌ）；４−ホルミル安息香酸（４２６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＢｕ２ＳｎＣｌ２（１９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ；２３モル％）からなるＤＭＥ（１４ｍＬ）中の溶液を室温で３分間攪拌し、未希釈のＰｈＳｉＨ３（０．６ｍＬ；４．７ｍｍｏｌ；１．７ｍｍｏｌ）で処理し、放置して、１８時間反応させた。ＭｅＯＨを用いて過剰のシランをクエンチした後に、混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶離）により精製すると、酸４５６ｃが７２９ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ；収率９１％）得られた。
ステップ４： Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（２−メチルアミノベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（４５６）
酸４５６ｃ（７２９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（３７６ｍｇ；３．４７ｍｍｏｌ；１．３６当量）及びＢＯＰ（１．４３ｇ；３．２３ｍｍｏｌ；１．２７当量）からなる混合物を、アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（３ｍＬ）で処理し、一晩攪拌した。メタノールで反応混合物をクエンチし、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ中４０％のＥｔＯＡｃで溶離）により精製し、得られた物質をＤＣＭから結晶化させると、純粋な化合物４５６が３５８ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ；収率３５％）が得られた。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例２３５）
ステップ１： ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−安息香酸メチル（３７６ａ）
５−メトキシ−２−チオベンズイミダゾールの溶液（２．００ｇ、無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中１１．１ｍｍｏｌ）に、４−（ブロモメチル）−安息香酸メチル（２．５４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を酢酸エチル中で３０分間粉砕し、次いで、濾過し、乾燥させた。所望の化合物をＨＢｒ塩として単離した：収率９８％、（４．４４ｇ）。
Figure 2005508905
ステップ２： ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−安息香酸（３７６ｂ）
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）溶液を、３７６ａの懸濁液（３．９９ｇ、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中９．７５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ溶液を用いて、ｐＨ４まで酸性化した。所望の生成物を２０分間０℃で砕き、次いで、濾過し、乾燥させた。化合物３７６ｂを、白色の粉末として得た（収率１００％、３．０５ｇ）。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−ベンズアミド（３７６）
実施例１のステップ５に記載の手順に従い、ただし、７を４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−安息香酸２に代えて、表題の化合物３７６を白色の粉末として得た：収率３６％（９３３ｍｇ）
Figure 2005508905
（実施例１８０〜３２８）
実施例８５から１７９での化合物１２６から３１９のために記載されたと同様の手順（スキーム１１から５８）を使用して、実施例１８０から３２７（化合物３２０〜４６８）を調製した。
（実施例３２９〜３４４）
実施例１から１４３での化合物８から２２４のために記載されたと同様の手順（スキーム１から３２）を使用して、実施例３２９から３４４（化合物４７０〜４８５）を調製した。
Figure 2005508905
（実施例３４５）
ステップ１： ３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（４８６）
窒素下に０℃で攪拌されている無水ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（７５８μｌ、５．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．２２ｍｌ、５．５４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を徐々に加えた。３０分後に、ＬＤＡを−７８℃に冷却し、無水酢酸メチル（４３０ｍｌ、５．４０ｍｍｏｌ）に滴下した。３０分後に、４−ブロモベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を徐々に加えた。３０分後に、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（５６９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を加えた。次いで、温度を放置して、室温まで一晩加温した。懸濁液が生じた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈した。分離した後に、有機層をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１０／９０）により精製すると、無色の結晶固体として表題の生成物４８６（３９４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率６１％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ２： ３−［４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（４８７）
Ｃｓ２ＣＯ３（３７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（２３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素で１０分間パージした。４８６（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシアニリン（１８２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（５ｍｌ）を別々に加えた。反応混合物を窒素下に２４時間１００℃に加熱した。次いで、これを放置して室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、順次、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：４０／６０）により精製すると、黄色のオイルとして表題の化合物４８７（２８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率９８％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アクリルアミド（４８８）
実施例１のステップ４及び５と同様の手順に従い、４８７から、２ステップで表題の化合物４８８を得た。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例３４６）
ステップ１： ３−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェニル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル ４８９
実施例５３のステップ１に記載の手順に従い、ただし、８４を４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドに代え、続いて、実施例４２のステップ２に従い、ただし、４２を先の化合物に代えて、表題の化合物４８９を収率２９％で得た。ＬＲＭＳ＝計算値；２６２、実測値：２６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２： ３−｛３−メトキシ−４−［（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリル酸ｔ−ブチルエステル ４９０
実施例１４４のステップ３に記載の手順に従い、ただし、４−ホルミルベンズアルデヒドを４８９に代えて、表題の化合物４９０を収率６９％で得た。ＬＲＭＳ＝計算値；４２９、実測値：４３０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３： Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛３−メトキシ−４−［（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド ４９１
実施例４２のステップ３、４に記載の手順に従い、ただし、４６を４９０に代えて、表題の化合物４９１を収率６７％で得た。
Figure 2005508905

Figure 2005508905
（実施例４３６）
ステップ１： ５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（５８３）
攪拌されている５−メチルサリチルアルデヒド（１．０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）からなるトルエン（３０ｍｌ）懸濁液を、ブロモマロン酸ジメチル（１．０６ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を、ディーンスタークトラップを用いて２０時間還流まで加熱した。褐色の懸濁液を２５℃まで冷却し、真空濃縮した。残留物をＤＣＭに入れ、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、１ＮのＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１０％、／ヘキサン）により生成すると、表題の化合物５８３（６００ｍｇ、収率４２％）が得られた。ＬＲＭＳ：１９０．２（計算値）；１９１．１（実測値）。
ステップ２： ５−ブロモメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（５８５）
５８３（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５６１ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及び１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（Ｖａｚｏ）（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）からなるＣＣｌ４１５ｍｌ中の混合物を、還流下に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を加えることによりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル３０％／ヘキサン）により精製すると、表題の化合物５８５（６８０ｍｇ、収率９６％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： ５−［（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（５８６）
実施例４７のステップ２に記載の手順に従い、ただし、６３を５８５に代えて、表題の化合物５８６を収率４０％で得た。ＬＲＭＳ：３４１（計算値）；３４２．３（実測値）。
ステップ４： ５−［（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド（５８７）
実施例１のステップ４、５に記載の手順に従い、ただし、６を５８５に代えて、表題の化合物５８７を収率２９％で得た。
Figure 2005508905
（実施例４３７）
ステップ１： ５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（５８４）
５℃で攪拌されている５−ニトロ−２−クロロ−ベンズアルデヒド（４．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）懸濁液を、Ｋ２ＣＯ３（３．５２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）で、続いて、グリコール酸メチル（１．９３ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を２５℃に加温し、２０時間攪拌した。次いで、溶液を氷水２５０ｍｌに注ぎ、こうして生じた白色沈殿物を、濾過により集めた。ＥｔＯＡｃから結晶化させることにより、微細な淡橙色の針状晶５８４（３．５４ｇ、６９％）が得られた。ＬＲＭＳ：２３７．０（計算値）；２３８．１（実測値）。
Figure 2005508905
ステップ２： ５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（５８８）
５８４（３．５２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）懸濁液を、Ｆｅ粉末（６．６３ｇ、１１８．７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた懸濁液を還流まで加熱し、１２ＭのＨＣｌ（８．５ｍｌ）を徐々に１５分かけて加えた。生じた暗緑色の懸濁液を、さらに３時間還流させ、次いで、冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（２．５７ｇ、８４％）が得られた。
Figure 2005508905
ステップ３： ５−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（５８９）
実施例１４４のステップ３に記載の手順に従い、ただし、２２６を５８８に代えて、表題の化合物５８９を収率６８％で得た。
Figure 2005508905
ステップ４： ５−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド（５９０）
実施例１のステップ４、５に記載の手順に従い、ただし、６を５８９に代えて、表題の化合物５９０を収率％で得た。
Figure 2005508905
（実施例３４７〜４２５）
実施例４０から３４６での化合物４４から４９１のために記載されたと同じ手順（スキーム３から６４）を使用して、実施例３４７から４２５（化合物４９２〜５７０）を調製した。
アッセイ実施例１
ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害
１． ヒトＨＤＡＣ−１
ＨＤＡＣ阻害剤を、バキュロウイルス昆虫細胞発現系から発現され、精製されたクローン化組換えヒトＨＤＡＣ−１酵素に対してスクリーニングした。デアセチラーゼアッセイのために、［３Ｈ］で代謝標識したアセチル化ヒストン基質（Ｍ．Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（２８）：１７１７４−１７１７９（１９９０））２００００ｃｐｍを、クローン化組換えｈＨＤＡＣ−１ ３０μｇと共に３７℃で１０分間インキュベーションした。酢酸（０．０４Ｍ、最終濃度）及びＨＣｌ（２５０ｍＭ、最終濃度）を加えることにより、反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、シンチレーションカウントにより、放出された［３Ｈ］−酢酸を定量化した。阻害を調査するために、酵素アッセイを開始する前に、酵素を各化合物と共に、４℃で３０分間、予備インキュベーションした。個々の化合物で用量応答曲線を完成し、最大阻害の５０％をもたらす阻害剤濃度を決定することにより、ＨＤＡＣ酵素阻害剤に関するＩＣ５０値を決定した。代表的な化合物のＩＣ５０値を表５の第３欄に示す。
２． ＭＴＴアッセイ
ＨＣＴ１１６細胞（２０００／ウェル）を、化合物処理の１日前に、９６ウェル組織培養プレートに播種した。様々な濃度の化合物を細胞に加えた。細胞を５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で７２時間インキュベーションした。ＭＴＴ（臭化３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５ジフェニルテトラゾリウム、Ｓｉｇｍａ）を０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で加え、細胞と共に４時間インキュベーションし、その後、可溶化緩衝剤１容量（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０％、ＳＤＳ２０％、ｐＨ４．７）を培養細胞の上に加えた。一晩インキュベーションした後に、ＭＲ７００プレートリーダー（Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）を使用して、６３０ｎＭでの参照読み値を使用する５７０ｎＭでの比色読み値により、可溶化された染料を定量した。ＯＤ値を、該当する細胞系の標準増殖曲線により、細胞数に変換した。細胞数を、溶剤処理された細胞数の５０％まで低減させる濃度を、ＭＴＴ ＩＣ５０と決定した。代表的な化合物のＩＣ５０値を、表５の第４欄に示す。
３． 免疫ブロットによる全細胞でのヒストンＨ４アセチル化
培養中で増殖しているＴ２４ヒト膀胱ガン細胞を、ＨＤＡＣ阻害剤と共に１６時間インキュベーションした。Ｙｏｓｈｉｄａ他（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（２８）：１７１７４−１７１７９（１９９０））により記載されているように、培養期間の後に、細胞からヒストンを抽出した。全部でヒストンタンパク質２０ｇを、ＳＤＳ／ＰＡＧＥ上に装荷し、ニトロセルロース膜に移した。膜を、アセチル化ヒストンＨ−４に特異的なポリクローナル抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）で、続いて、ホースラディッシュペルオキシダーゼ複合二次抗体（Ｓｉｇｍａ）をプローブとして調べた。増強した化学発光（ＥＣＬ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の検出を、Ｋｏｄａｋフィルム（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ）を使用して行った。アセチル化Ｈ−４シグナルを、デンシトメトリーにより定量した。代表的なデータを、表５の第５欄に示す。データは、アセチル化Ｈ−４シグナルを５０％低減するに有効な濃度（ＥＣ５０）として示されている。
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アッセイ実施例２
インビボでのヒト腫瘍異種移植片に対するヒストンデアセチラーゼ阻害剤の抗新生物作用
８週から１０週齢のメスのＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｌａｂｓ，Ｇｒｅａｔ Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＮＹ）の側腹部領域に、２×１０６個の予め条件づけしたＨＣＴ１１６ヒト結腸直腸ガン細胞を皮下注入した。同系のヌードマウスに、最低３回連続して腫瘍を移植することにより、これらの細胞の予備条件づけを行った。続いて、約３０ｍｇの腫瘍断片を切除し、続いて、Ｆｏｒｅｎｅ麻酔（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ，Ｇｅｎｅｖｅ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）下に、マウスの左側腹部領域に皮下移植した。腫瘍が平均容量１００ｍｍ３に達したら、ＰＢＳ、ＤＭＳＯ／水又はツイーン８０／水などの適切な溶剤中のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の溶液を、１０ｍｇ／ｋｇの開始用量で毎日、静脈内、皮下又は心膜内に注射することにより、マウスを処理した。ＨＤＡＣ阻害剤の最適な用量を、標準的なプロトコルによる用量応答実験により確立した。腫瘍体積を、標準的な方法による注入の後に２日おきに算出した（例えば、Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４３：８５１−８５６（１９８９））。本発明によるＨＤＡＣ阻害剤での処理により、溶剤のみ（即ち、ＨＤＡＣ阻害剤なし）で処理された対照に比較して腫瘍重量及び容量が有意に減少した。その上、測定したヒストンのアセチル化度は、対照に比較して有意に上昇した。選択した化合物のデータを、表６に示す。図１は、腫瘍増殖を８０％阻害する化合物１０６を用いた全実験結果を示している。図２〜１０は、試験したその他の化合物の結果を示している。
Figure 2005508905
Figure 2005508905
アッセイ実施例３
インビボの腫瘍細胞に対する、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とヒストンデアセチラーゼアンチセンスオリゴヌクレオチドとの組合せ抗新生物作用
この実験の目的は、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤とヒストンデアセチラーゼアンチセンスオリゴヌクレオチドとを組み合わせて使用すると、哺乳動物での腫瘍増殖の阻害を増強することができることを説明することである。好ましくは、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びＨＤＡＣ阻害剤は、同じヒストンデアセチラーゼの発現及び活性を阻害する。
実施例１２６に記載されているように、移植されたＨＣＴ１１６腫瘍（平均容量１００ｍｍ３）を有するマウスを毎日、体重１ｋｇ当りヒストンデアセチラーゼアンチセンスオリゴヌクレオチド約０．１ｍｇから約３０ｍｇを含有する生理食塩水製剤で処理する。第２群のマウスは毎日、体重１ｋｇ当りＨＤＡＣ阻害剤約０．０１ｍｇから約５ｍｇを含有する薬剤として許容される製剤で処理する。
数匹のマウスには、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びＨＤＡＣ阻害剤の両方を与える。これらのマウスのうち、１群には、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びＨＤＡＣ阻害剤を同時に、尾静脈を介して静脈内で与える。他の群には、尾静脈を介してアンチセンスオリゴヌクレオチドを、皮下でＨＤＡＣ阻害剤を与える。さらに他の群には、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びＨＤＡＣ阻害剤を両方とも皮下で与える。処置を受けない（例えば、生理食塩水のみ）か、ミスマッチアンチセンスオリゴヌクレオチドのみを与えられるか、ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害しない対照化合物を与えられるか、ミスマッチアンチセンスオリゴヌクレオチドを対照化合物と共に与えられる各マウスの対照群も同様に用意した。
腫瘍体積を、キャリパを用いて測定した。本発明によるアンチセンスオリゴヌクレオチドとヒストンデアセチラーゼタンパク質阻害剤との併用処理により、対照に比較して、腫瘍重量及び容量が有意に減少した。
ＨＣＴ１１６ヒト結腸直腸腫瘍モデルでの化合物１０６の抗腫瘍活性を示すグラフである。 アッセイ実施例２に記載のインビボ実験で使用した化合物１０６に関する追加データを示すグラフである。 アッセイ実施例２に記載のインビボ実験で使用した化合物１６４に関する追加データを示すグラフである。 アッセイ実施例２に記載のインビボ実験で使用した化合物２２８に関する追加データを示すグラフである。 アッセイ実施例２に記載のインビボ実験で使用した化合物３１１に関する追加データを示すグラフである。 アッセイ実施例２に記載のインビボ実験で使用した化合物３７６に関する追加データを示すグラフである。 アッセイ実施例２に記載のインビボ実験で使用した化合物４０２に関する追加データを示すグラフである。 アッセイ実施例２に記載のインビボ実験で使用した化合物４２１に関する追加データを示すグラフである。 アッセイ実施例２に記載のインビボ実験で使用した化合物４２４ｂに関する追加データを示すグラフである。 アッセイ実施例２に記載のインビボ実験で使用した化合物４２４ｂに関する追加データを示すグラフである。 アッセイ実施例２に記載のインビボ実験で使用した化合物５７０に関する追加データを示すグラフである。

Claims (132)

  1. 式（１）のヒストンデアセチラーゼ阻害剤又はその薬剤として許容される塩
    Figure 2005508905
    ［上式中、
    Ｒ３及びＲ４は独立に、水素、Ｌ１、Ｃｙ１及び−Ｌ１−Ｃｙ１からなる群から選択され、ここで、
    Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル又は
    Ｃ３〜Ｃ６アルケニルであり；及び
    Ｃｙ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はへテロシクリ
    ルであり、これらはそれぞれ、場合によって置換されており、それぞれ、１
    個もしくは２個のアリールもしくはへテロアリール環に、又は１個もしくは
    ２個の飽和もしくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環式の環に場合に
    よって縮合しており、これらの環はそれぞれ、場合によって置換されており
    ；あるいは
    Ｒ３及びＲ４は、隣接する窒素原子と一緒になって、５員、６員又は７員の環を形成し、ここで、前記の環原子は独立にＣ、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択され、また、前記の環は、場合によって置換されており、二環系の一部を場合によって形成しているか、又は、１個もしくは２個のアリールもしくはへテロアリール環に、又は１個もしくは２個の飽和もしくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環式の環に場合によって縮合しており、これらの環及び環系はそれぞれ、場合によって置換されており；
    Ｙ１は、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ハロゲン及び水素からなる群から選択され、ここで、
    Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、Ｌ１、Ｃｙ１及び−Ｌ１−Ｃｙ１から
    なる群から選択され、ここで、
    Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル又は
    Ｃ３〜Ｃ６アルケニルであり；及び
    Ｃｙ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はへテロシ
    クリルであり、これらはそれぞれ、場合によって置換されており、それ
    ぞれ、１個もしくは２個のアリールもしくはへテロアリール環に、又は
    １個もしくは２個の飽和もしくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素
    環式の環に場合によって縮合しており、これらの環はそれぞれ、場合に
    よって置換されており；あるいは
    Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、５員、６員又は７員
    の環を形成し、ここで、前記の環原子は独立にＣ、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群
    から選択され、また、前記の環は、場合によって置換されており、二環系の
    一部を場合によって形成しているか、又は、１個もしくは２個のアリールも
    しくはへテロアリール環に、又は１個もしくは２個の飽和もしくは部分不飽
    和のシクロアルキル又は複素環式の環に場合によって縮合しており、これら
    の環及び環系はそれぞれ、場合によって置換されており；
    Ｙ２は、化学結合又はＮ（Ｒ０）であり、ここで、Ｒ０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル及びアシルからなる群から選択され；
    Ａｋ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−ヘテロアルキレン（好ましくは、１個の−ＣＨ２−が、−ＮＨ−で、さらに好ましくは−ＮＨ−ＣＨ２−で置換されている）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；
    Ａｒ１は、アリーレン又はへテロアリーレンであり、これらはいずれも、場合によって置換されており；及び
    Ｚ１は、
    Figure 2005508905
    からなる群から選択され、ここで、Ａｙ１は、アリール又はへテロアリールであり、これらはそれぞれ、場合によって置換されている］。
  2. Ａｙ１が、ＯＨ又は−ＮＨ２でそれぞれ置換されたフェニル又はチエニルである請求項１記載の化合物。
  3. アミノ又はヒドロキシ置換基が、Ａｙ２が結合している窒素に対してオルトである請求項２記載の化合物。
  4. Ａｙ１が、オルトアニリン、オルトフェノール、３−アミノ−２−チエニル又は３−ヒドロキシ−２−チエニルである請求項１記載の化合物。
  5. Ｚ１が、
    Figure 2005508905
    である請求項１記載の化合物。
  6. Ａｒ１がフェニレンである請求項１記載の化合物。
  7. Ａｋ１がアルキレンである請求項１記載の化合物。
  8. Ａｋ１がメチレンである請求項１記載の化合物。
  9. Ｙ２が−ＮＨ−である請求項１記載の化合物。
  10. Ｙ１が、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）である請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ１及び／又はＲ２が水素である請求項１０記載の化合物。
  12. Ｒ１及び／又はＲ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルケニルである請求項１０記載の化合物。
  13. Ｒ１及び／又はＲ２がアリルである請求項１０記載の化合物。
  14. Ｒ１及び／又はＲ２が、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はへテロアラルキルであり、それぞれの環が、場合によって置換されており、１個又は２個のアリール環に場合によって縮合している請求項１０記載の化合物。
  15. Ｒ１及び／又はＲ２が独立に、フェニル、ピリジル又はピロリルである請求項１４記載の化合物。
  16. Ｒ１及び／又はＲ２が独立に、場合によって置換されており、及び１個又は２個のアリール環に場合によって縮合しているシクロアルキルである請求項１０記載の化合物。
  17. Ｒ１及び／又はＲ２が独立に、それぞれ場合によって置換されており、及び１個又は２個のアリール環に場合によって縮合しているシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである請求項１６記載の化合物。
  18. Ｒ１及び／又はＲ２が独立に、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである請求項１６記載の化合物。
  19. Ｒ３及び／又はＲ４が水素である請求項１記載の化合物。
  20. Ｒ３及び／又はＲ４が独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルケニルである請求項１記載の化合物。
  21. Ｒ３及び／又はＲ４がアリルである請求項２０記載の化合物。
  22. Ｒ３及び／又はＲ４が独立に、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はへテロアラルキルであり、それぞれの環が、場合によって置換されており、１個又は２個のアリール環に場合によって縮合している請求項１記載の化合物。
  23. Ｒ３及び／又はＲ４が独立に、フェニル、ピリジル又はピロリルである請求項２２記載の化合物。
  24. Ｒ３及び／又はＲ４が独立に、シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
  25. Ｒ３及び／又はＲ４が独立に、場合によって置換されており、及び１個又は２個のアリール環に場合によって縮合しているシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである請求項２４記載の化合物。
  26. Ｒ３及び／又はＲ４が独立に、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである請求項２４記載の化合物。
  27. Ｌ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルである請求項１記載の化合物。
  28. Ｌ１がＣ１〜Ｃ６アルキレンである請求項２７記載の化合物。
  29. Ｌ１が、メチレン又はエチレンである請求項２７記載の化合物。
  30. Ｌ１がアリルである請求項２７記載の化合物。
  31. Ｃｙ１が、場合によって置換されており、及び１個又は２個のアリール環に場合によって縮合しているヘテロシクリルである請求項１記載の化合物。
  32. Ｃｙ１が、それぞれ場合によって置換されており、及び１個又は２個のアリール環に場合によって縮合しているピペリジン、ピロリジン、ピペラジン又はモルホリンである請求項３１記載の化合物。
  33. Ｃｙ１が、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン又はモルホリンである請求項３１記載の化合物。
  34. Ｃｙ１がシクロアルキルである請求項１記載の化合物。
  35. Ｃｙ１が、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである請求項３４記載の化合物。
  36. Ｃｙ１が、それぞれ場合によって置換されており、及び１個又は２個のアリール環に場合によって縮合しているアリール又はへテロアリールである請求項１記載の化合物。
  37. Ｃｙ１が、それぞれ場合によって置換されており、及び１個又は２個のアリール環に場合によって縮合しているフェニル、ピリジル又はピロリルである請求項３６記載の化合物。
  38. Ｃｙ１が、フェニル、ピリジル又はピロリルである請求項３６記載の化合物。
  39. Ｃｙ１が、１個又は２個のベンゼン環に縮合している請求項３６記載の化合物。
  40. Ｃｙ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びハロからなる群から独立に選択される１個から約５個の置換基を有する請求項１記載の化合物。
  41. 置換基が、メチル、メトキシ及びフルオロから独立に選択される請求項４０記載の化合物。
  42. Ｒ１及びＲ２が一緒に、及び／又はＲ３及びＲ４が一緒に、それぞれ隣接する窒素原子と共に、５員又は６員の環を形成し、前記の環原子が独立に、Ｃ、Ｏ及びＮからなる群から選択され、前記の環が、場合によって置換されており、及び１個又は２個のアリール環に場合によって縮合している請求項１記載の化合物。
  43. 前記５員又は６員の環が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンであり、環がそれぞれ、場合によって置換されており、及びアリール環に場合によって縮合している請求項４２記載の化合物。
  44. 前記のアリール環がベンゼンである請求項４３記載の化合物。
  45. 置換基が、アリール又はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル環を含み、これらがそれぞれ、場合によって置換されており、及びＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環に場合によって縮合している請求項４３記載の化合物。
  46. 置換基が、フェニル、フェニルメチル又はフェニルエチルであり、フェニル環がそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ１２シクロアルキル、アリール又は複素環に場合によって縮合している請求項４４記載の化合物。
  47. 式１（ａ）のヒストンデアセチラーゼ阻害剤又はその薬剤として許容可能な塩
    Figure 2005508905
    ［上式中、
    Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；
    Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｍｅであり；
    Ｘ及びＹは独立に、−ＮＨ２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びＡ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ｎ−Ｂ−から選択され；
    Ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ア
    リール又はヘテロアリールであり；
    Ｂは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は直接結合であり；及び
    ｎは、０（この場合、Ａは、Ｂに直接結合する）又は１である］。
  48. Ａが、ハロ及びメトキシから選択される１個又は複数の基で場合によって置換されているフェニルであり、Ｂが、−ＮＨ−である請求項４７記載の化合物。
  49. Ａが、シクロプロピル、ピリジニル及びインダニルから選択される請求項４７記載の化合物。
  50. Ｊが、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である請求項４７記載の化合物。
  51. Ｒ２０が−Ｈである請求項４７記載の化合物。
  52. Ｘが、
    Figure 2005508905
    から選択され、及び
    Figure 2005508905
    から選択される請求項４７記載の化合物。
  53. Ｊ、Ｘ及びＹが、次の組合せ：
    Figure 2005508905

    Figure 2005508905
    から選択される請求項４７記載の化合物。
  54. 式（２）のヒストンデアセチラーゼ阻害剤又はその薬剤として許容される塩
    Figure 2005508905
    ［上式中、
    Ｃｙ２は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はへテロシクリルであり、これらはそれぞれ、場合によって置換されており、それぞれ、１個もしくは２個のアリールもしくはへテロアリール環に、又は１個もしくは２個の飽和もしくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環式の環に場合によって縮合しており、これらの環はそれぞれ、場合によって置換されており；
    Ｘ１は、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１及びＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群から選択され、
    ここで、Ｌ２は、出現するごとに独立に、化学結合、Ｃ１〜Ｃ４アル
    キレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン及びＣ２〜Ｃ４アルキニレンからなる
    群から選択されるが、ただし、Ｌ２は、Ｘ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１で
    ある場合には化学結合ではなく；
    Ｍ１は、出現するごとに独立に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ
    （Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−
    Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
    −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、ここで、
    Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル
    及びへテロアリールからなる群から選択され；及び
    Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレン及びへテロシクリレンからなる群から選択され
    、これらの環はそれぞれ、場合によって置換されており；
    Ａｒ２は、アリーレン又はへテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、場合によって置換されており；
    Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、アルキル、アリール及びアラルキルからなる群から選択され；
    ｑは、０又は１であり；及び
    Ａｙ２は、５〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアミノもしくはヒドロキシ基（好ましくは、これらの基は、Ａｙ２が結合しているアミド窒素に対してオルトである）で置換され、場合によりさらに置換されているへテロアリールであり；
    ただし、Ｃｙ２がナフチルであり、Ｘ１が−ＣＨ２−であり、Ａｒ２がフェニルであり、Ｒ５及びＲ６がＨであり、ｑが０又は１である場合は、Ａｙ２は、フェニル又はｏ−ヒドロキシフェニルではない］。
  55. Ａｙ２が、ハロ、ニトロ又はメチルによって場合によって置換されたｏ−フェノールであり、Ａｒ２が、場合によって置換されたフェニルであり、Ｘ１が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＯＣＨ２−である場合は、Ｃｙ２が、場合によって置換されたフェニル又はナフチルではない請求項５４記載の化合物。
  56. Ａｙ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ又は−ＮＯ２によって場合によって置換されたｏ−アニリニルであり、ｑが０であり、Ａｒ２がフェニルであり、Ｘ１が−ＣＨ２−である場合は、Ｃｙ２が、置換されたピリドン（ピリドンの置換基は、前記の置換基に限られない）ではない請求項５４記載の化合物。
  57. Ｘ１が−ＣＨ２−であり、Ａｒ２が、場合によって置換されたフェニルであり、ｑが１であり、Ｒ６がＨである場合、Ｃｙ２が、場合によって置換されたイミダゾールではない請求項５４記載の化合物。
  58. Ａｒ２が、アミノ又はヒドロキシ置換フェニルであり、Ｘ１が、Ｃ０〜Ｃ８−アルキル−Ｘ１ａ−Ｃ０〜Ｃ８−アルキルであり、ここで、Ｘ１ａが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｃｙ２が、場合によって置換されたナフチル又はジ−又はテトラヒドロナフタレンではない請求項５４記載の化合物。
  59. Ａｙ２がｏ−フェノールであり、Ａｒ２が置換フェニルであり、Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ５及びＲ６が、Ｈである場合、Ｃｙ２が、場合によって置換されたナフチルではない請求項５４記載の化合物。
  60. Ａｙ２が０−アニリニルであり、ｑが０であり、Ａｒ２が非置換フェニルであり、Ｘ１が−ＣＨ２−である場合、Ｃｙ２が、置換された６−ヒドロイミダゾロ［５，４−ｄ］ピリダジン−７−オン−１−イル又は置換された６−ヒドロイミダゾロ［５，４−ｄ］ピリダジン−７−チオン−１−イルではない請求項５４記載の化合物。
  61. Ａｙ２が、それぞれ−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されたフェニル又はチエニルである請求項５４記載の化合物。
  62. アミノ又はヒドロキシ置換基が、Ａｙ２が結合している窒素原子に対してオルトである請求項５４記載の化合物。
  63. Ａｙ２が、オルトアニリン、オルトフェノール、３−アミノ−２−チエニル又は３−ヒドロキシ−２−チエニルである請求項５４記載の化合物。
  64. ｑは、１であり；
    Ｍ１は、出現するごとに、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨからなる群から選択され、Ｒ７が、水素、アルキル、アリール、アラルキル及びアシルからなる群から選択され；及び
    Ａｙ２が、場合によって置換されているアニリニルである、
    請求項５４記載の化合物。
  65. Ａｙ２の−ＮＨ２基が、Ａｙ２が結合している窒素原子に対してオルト位に位置する請求項６４記載の化合物。
  66. Ｒ５及びＲ６が独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される請求項６５記載の化合物。
  67. Ｒ５及びＲ６が水素である請求項６５記載の化合物。
  68. Ａｒ２が、式：
    Figure 2005508905
    を有し、上式中、Ｇが、出現するごとに独立に、Ｎ又はＣであり、Ｃが、場合によって置換されている請求項５４記載の化合物。
  69. Ａｒ２が、式
    Figure 2005508905
    を有する請求項６８記載の化合物。
  70. Ａｒ２が、フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン及びキノリレンからなる群から選択される請求項５４記載の化合物。
  71. Ｘ１が化学結合である請求項５４記載の化合物。
  72. Ｘ１がＬ２−Ｍ２−Ｌ２であり、Ｍ２が、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される請求項５４記載の化合物。
  73. Ｘ１がＬ２−Ｍ２−Ｌ２であり、ここで、出現する少なくとも１個のＬ２が、化学結合である請求項５４記載の化合物。
  74. Ｘ１がＬ２−Ｍ２−Ｌ２であり、ここで、出現する少なくとも１個のＬ２が、アルキレン、好ましくはメチレンである請求項５４記載の化合物。
  75. Ｘ１がＬ２−Ｍ２−Ｌ２であり、ここで、出現する少なくとも１個のＬ２が、アルケニレンである請求項５４記載の化合物。
  76. Ｘ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１であり、Ｍ１が、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される請求項５４記載の化合物。
  77. Ｃｙ２が、それぞれ場合によって置換されているアリール又はへテロアリールである請求項５４記載の化合物。
  78. Ｃｙ２が、それぞれ場合によって置換されているフェニル、ピリジル、イミダゾリル又はキノリルである請求項５４記載の化合物。
  79. Ｃｙ２がヘテロシクリルである請求項５４記載の化合物。
  80. Ｃｙ２が、それぞれ場合によって置換されており、及び１個又は２個のアリール環に場合によって縮合している
    Figure 2005508905
    である請求項５４記載の化合物。
  81. Ｃｙ２が、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基を有する請求項５４記載の化合物。
  82. 置換基が、メチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アミノメチル及びヒドロキシメチルから選択される請求項５４記載の化合物。
  83. 構造式（２ａ）である請求項５４記載の化合物
    Figure 2005508905
    ［上式中、
    Ａｒａは、フェニル又はチエニルであり；
    Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（好ましくは、−ＣＨ３）であり；
    Ｙ及びＺは独立に、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
    Ｗは、ハロ、（Ｖ’−Ｌ４）ｔ−Ｖ−Ｌ３−であり；
    Ｌ３は、直接結合、−Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロカルビル、−（Ｃ１〜Ｃ３−ヒ
    ドロカルビル）ｍ１−Ｘ’−（Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル）ｍ２、−
    ＮＨ−（Ｃ０〜Ｃ３−ヒドロカルビル）、（Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル）
    −ＮＨ−又は−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル）−ＮＨ−であり；
    ｍ１及びｍ２は独立に、０又は１であり；
    Ｘ’は、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、
    Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
    Ｒ２１は、−Ｈ、Ｖ”−（Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロカルビル）ｃ
    であり；
    Ｌ４は、（Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロカルビル）ａ−Ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６−
    ヒドロカルビル）ｂであり；
    ａ及びｂは独立に、０又は１であり；
    Ｍは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）
    −、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＨ−であり、
    Ｖ、Ｖ’及びＶ”は独立に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール
    及びへテロアリールから選択され；
    ｔは、０又は１であり；
    あるいは、Ｗ、これが結合している環のＣ及びＹは一緒になって、単環式シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はへテロアリールを形成し；及び
    Ａ’及びＡｒａ環は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ及びアミノから独立に選択される１から３個の置換基で場合によってさらに置換されている］。
  84. Ｙ及びＺは、−ＣＨ＝であり、Ｒ６は、Ｈであり；
    Ｗは、Ｖ−Ｌ３であり；
    Ｌ３は、−ＮＨ−ＣＨ−又は−ＣＨ−ＮＨ−であり；
    Ｖは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロカルビル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒ
    ドロカルビル−オキシ又は−チオ（特に、メトキシ又はメチルチオ）から独
    立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルであり、
    ここで、ヒドロカルビル基はそれぞれ、ハロ、ニトロソ、アミノ、スルホン
    アミド及びシアノから独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によっ
    て置換されており；及び
    Ａｒａはフェニルであり、これに結合しているアミノ基は、相互にオルトである、
    請求項８３記載の化合物。
  85. Ｖは、
    Figure 2005508905
    から選択される場合によって置換された環部分である請求項８３記載の化合物。
  86. Ｗが、

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905
    から選択される請求項８３記載の化合物。
  87. Ａ’及びＡｒａ環がそれ以上置換されていない請求項８３記載の化合物。
  88. 別段明確に示されていない限り、Ａｒａがフェニルである、次のものから選択される請求項８３記載の化合物。
    Figure 2005508905

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905
  89. アミド窒素と、Ａｒａに結合しているアミノ窒素とが、相互にオルトである請求項８８記載の化合物。
  90. 本発明が、式（２ｂ）の化合物又はその薬剤として許容される塩を含む請求項５４記載の化合物

    Figure 2005508905
    ［上式中、
    Ａｙ２は、−ＮＨ２又は−ＯＨによりオルト位でそれぞれ置換されていて、−ＮＨ２、−ＯＨ及びハロから独立に選択される１から３個の置換基で場合によってさらに置換されているフェニル又はチエニルであり；
    ｑは、０又は１であり；
    Ｘ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−及び−Ｓ−ＣＨ２−から選択され；
    Ｃｙ２は、ＣＨ３−、ＣＨ３Ｏ−、１個から３個のＣＨ３Ｏ−で場合によって置換されているフェニル、モルフィリニル、モルフィリニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、シアノ及びＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されている、単環式又は縮合二環式アリール又はへテロアリールであり；
    ただし、Ｃｙ２がナフチルであり、Ｘ１が−ＣＨ２−であり、及びｑが０又は１である場合、Ａｙ２は、ｏ−ヒドロキシフェニルではない］。
  91. Ａｙ２が、
    Figure 2005508905
    から選択される請求項９０記載の化合物。
  92. Ｃｙ２が、１個から３個のＣＨ３Ｏ−で場合によってそれぞれ置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、テトラヒドロキノゾリニル又は１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオンである請求項９０記載の化合物。
  93. Ｃｙ２が、１から３個のＣＨ３Ｏ−で置換されているフェニルである請求項９０記載の化合物。
  94. 式（３）のヒストンデアセチラーゼ阻害剤又はその薬剤として許容される塩
    Figure 2005508905
    ［上式中、
    Ａｒ３は、それぞれ場合によって置換されているアリーレン又はへテロアリーレンであり；
    Ｃｙ３は、それぞれ場合によって置換されており、及びそれぞれ１個もしくは２個のアリールもしくはへテロアリール環に、又は１個もしくは２個の飽和もしくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環式の環に場合によって縮合していて、これらの環がそれぞれ、場合によって置換されているシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はへテロシクリルであり；
    ただし、Ｃｙ３が、環中に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を有する環部分である場合には、Ｃｙ３は、アリール又はへテロアリール環を含む基で追加として置換されておらず；及び
    Ｘ２は、化学結合、Ｌ３、Ｗ１−Ｌ３、Ｌ３−Ｗ１、Ｗ１−Ｌ３−Ｗ１及びＬ３−Ｗ１−Ｌ３からなる群から選択され、ここで、
    Ｗ１は、出現するごとに、Ｓ、Ｏ又はＮ（Ｒ９）であり、Ｒ９は、水素、アルキ
    ル、アリール及びアラルキルからなる群から選択され；及び
    Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン又はＣ２〜Ｃ４アルキ
    ニレンであり；
    ただし、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−基を有さず；及び
    Ｃｙ３がピリジンである場合、Ｘ２は、Ｌ３、Ｗ１−Ｌ３又はＬ３−Ｗ１である］。
  95. Ａｒ３が、構造：
    Figure 2005508905
    ［上式中、
    Ｑは、出現するごとに独立に、Ｎ又はＣであり、Ｃは、場合によって置換されている］
    を有する請求項９４記載の化合物。
  96. Ｘ２が、Ｌ３、Ｗ１−Ｌ３、Ｌ３−Ｗ１、Ｗ１−Ｌ３−Ｗ１及びＬ３−Ｗ１−Ｌ３からなる群から選択される請求項９４記載の化合物。
  97. Ｘ２が化学結合である場合、Ａｒ３が、
    Figure 2005508905
    ではなく、Ｃｙ３が、置換又は非置換のジアゼピン又はベンゾフランの基ではない請求項９４記載の化合物。
  98. Ｑが、出現するごとに、Ｃ（Ｒ８）であり、Ｒ８が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシからなる群から選択される請求項９５記載の化合物。
  99. １個から約３個のＱが窒素である請求項９５記載の化合物。
  100. Ａｒ３が、フェニレン、ピリジレン、チアゾリレン及びキノリレンからなる群から選択される請求項９４記載の化合物。
  101. Ｘ２が化学結合である請求項９４記載の化合物。
  102. Ｘ２が非環式ヒドロカルビルである請求項９４記載の化合物。
  103. Ｘ２がアルキレンである請求項９４記載の化合物。
  104. Ｘ２が、メチレン又はエチレンである請求項９４記載の化合物。
  105. Ｘ２が、アルケニレン又はアルキニレンである請求項９４記載の化合物。
  106. ヒドロカルビル鎖中の１個の炭素が、−ＮＨ−又は−Ｓ−で置換されている請求項１０２記載の化合物。
  107. Ｘ２がＷ１−Ｌ３−Ｗ１であり、Ｗ１が−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−である請求項９４記載の化合物。
  108. Ｃｙ３がシクロアルキルである請求項９４記載の化合物。
  109. Ｃｙ３がシクロヘキシルである請求項９４記載の化合物。
  110. Ｃｙ３が、それぞれ場合によって置換されており、及び１個又は２個のアリール環に場合によって縮合しているアリール又はへテロアリールである請求項９４記載の化合物。
  111. Ｃｙ３が、それぞれ場合によって置換されており、及び１個又は２個のアリール環に場合によって縮合しているフェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、キノリル又はフルオレニルである請求項９４記載の化合物。
  112. Ｃｙ３の環部分が、ベンゼン環に縮合している請求項９４記載の化合物。
  113. Ｃｙ３が、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１個から３個の置換基を有する請求項９４記載の化合物。
  114. 置換基が、メチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、アミノメチル、ヒドロキシメチル及びフェニルから選択される請求項１１３記載の化合物。
  115. Ｃｙ３が、式：−Ｋ１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１０）の１から３個の置換基を有し、式中、
    Ｋ１は、化学結合又はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり；
    Ｒ１０は、Ｚ’及び−Ａｋ２−Ｚ’からなる群から選択され、ここで、
    Ａｋ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり；及び
    Ｚ’は、それぞれ場合によって置換されており、及びそれぞれ、１個もしく
    は２個のアリールもしくはへテロアリール環に、又は１個もしくは２個の飽和
    もしくは部分不飽和のシクロアルキル又は複素環式の環に場合によって縮合し
    ているシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はへテロシクリルである
    、
    請求項９４記載の化合物。
  116. 置換基が、

    Figure 2005508905
    から選択される請求項１１５記載の化合物。
  117. Ｃｙ３が、それぞれ場合によって置換されており、それぞれ、１個又は２個のアリール環に縮合しているヘテロシクリルである請求項９４記載の化合物。
  118. Ｃｙ３が、
    Figure 2005508905
    から選択される請求項９４記載の化合物。
  119. Ｃｙ３の複素環がベンゼン環に縮合している請求項１１７記載の化合物。
  120. Ａｒ４がキノキサリンであり、Ｘ３が−ＣＨ（ＯＨ）−ではない請求項９４記載の化合物。
  121. Ａｒ３が、
    Figure 2005508905
    であり、Ｘが、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、Ｏ又はＳである請求項９４記載の化合物。
  122. Ａｒ３が、
    Figure 2005508905
    であり、Ｘが、Ｓ又はＯである請求項９４記載の化合物。
  123. Ａｙ２が、オルト−アニリニルであり；
    ｑが、０であり、及び
    Ｘ１が、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１又はＬ２−Ｍ２−Ｌ２である、
    請求項５４記載の化合物。
  124. Ａｒ２が、アリール又はへテロアリールであり；及びＣｙ２−Ｘ１−が、
    ａ） Ａ１−Ｌ１−Ｂ１−［式中、Ａ１は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１は、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ（ＣＨ２）０−１−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣＨ２−であり；Ｂ１は、フェニル又は共有結合である］；
    ｂ） Ａ２−Ｌ２−Ｂ２−［式中、Ａ２は、ＣＨ３（Ｃ＝ＣＨ２）−、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルキル又は場合によって置換されているアリールであり；Ｌ２は、−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｂ２は、共有結合である］；
    ｃ） Ａ３−Ｌ３−Ｂ３−［式中、Ａ３は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ３は、共有結合であり；Ｂ３は、−ＣＨ２ＮＨ−である］；
    ｄ） Ａ４−Ｌ４−Ｂ４−［式中、Ａ４は、場合によって置換されているアリールであり；Ｌ４は、−ＮＨＣＨ２−であり；Ｂ４は、チエニル基である］；
    ｅ） Ａ５−Ｌ５−Ｂ５−［式中、Ａ５は、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ５は、共有結合であり；Ｂ５は、−ＳＣＨ２−である］；
    ｆ） モルホリニル−ＣＨ２−；
    ｇ） 場合によって置換されたアリール；
    ｈ） Ａ６−Ｌ６−Ｂ６−［式中、Ａ６は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ６は、共有結合であり；Ｂ６は、−ＮＨＣＨ２−である］；
    ｉ） Ａ７−Ｌ７−Ｂ７−［式中、Ａ７は、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ７は、共有結合であり；Ｂ７は、−ＣＨ２−である］；
    ｊ） 場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリル；
    ｋ） Ａ８−Ｌ８−Ｂ８−［式中、Ａ８は、場合によって置換されているフェニルであり；Ｌ８は、共有結合であり；Ｂ８は、−Ｏ−である］；
    ｌ） Ａ９−Ｌ９−Ｂ９−［式中、Ａ９は、場合によって置換されているアリールであり；Ｌ９は、共有結合であり；Ｂ９は、フラン基である］；
    ｍ） Ａ１０−Ｌ１０−Ｂ１０−［式中、Ａ１０は、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１０は、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり；Ｂ１０は、−ＮＨＣＨ２−である］；
    ｎ） Ａ１１−Ｌ１１−Ｂ１１−［式中、Ａ１１は、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１１は、共有結合であり；Ｂ１１は、−ＯＣＨ２−である］；
    ｏ） Ａ１２−Ｌ１２−Ｂ１２−［式中、Ａ１２は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１２は、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｂ１２は、−Ｎ（場合によって置換されているアリール）ＣＨ２−である］；
    ｐ） Ａ１３−Ｌ１３−Ｂ１３−［式中、Ａ１２は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１３は、共有結合であり；Ｂ１３は、−ＮＨＣ（Ｏ）−である］；
    ｑ） Ａ１４−Ｌ１４−Ｂ１４−［式中、Ａ１４は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１４は、−ＮＨＣ（Ｏ）（場合によって置換されているヘテロアリール）であり；Ｂ１４は、−Ｓ−Ｓ−である］；
    ｒ） Ｆ３ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−；
    ｓ） Ａ１５−Ｌ１５−Ｂ１５−［式中、Ａ１５は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１５は、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ（場合によって置換されているヘテロアリール）−であり；Ｂ１５は、−ＮＨＣＨ２−である］；
    ｔ） Ａ１６−Ｌ１６−Ｂ１６−［式中、Ａ１６は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１６は、共有結合であり；Ｂ１６は、−Ｎ（場合によって置換されているアルキル）ＣＨ２−である］；及び
    ｕ） Ａ１６−Ｌ１６−Ｂ１６−［式中、Ａ１６は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｌ１６は、共有結合であり；Ｂ１６は、−（場合によって置換されているアリール−ＣＨ２）２−Ｎ−である］
    からなる群から集合的に選択される、
    請求項１２３記載の化合物。
  125. Ｃｙ２−Ｘ１−が、
    ａ） Ｄ１−Ｅ１−Ｆ１−［式中、Ｄ１は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｅ１は、−ＣＨ２−又は共有結合であり；Ｂ１は、共有結合である］；
    ｂ） Ｄ２−Ｅ２−Ｆ２−［式中、Ｄ２は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｅ２は、−ＮＨ（ＣＨ２）０−２−であり；Ｆ２は、共有結合である］；
    ｃ） Ｄ３−Ｅ３−Ｆ３−［式中、Ｄ３は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｅ３は、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ−であり；Ｆ３は、共有結合である］；
    ｄ） Ｄ４−Ｅ４−Ｆ４−［式中、Ｄ４は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｅ４は、−Ｓ（ＣＨ２）０−２−であり；Ｆ４は、共有結合である］；
    ｅ） Ｄ５−Ｅ５−Ｆ５−［式中、Ｄ５は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｅ５は、−（ＣＨ２）０−２Ｓ−であり；Ｆ５は、共有結合である］；及び
    ｆ） Ｄ６−Ｅ６−Ｆ６−［式中、Ｄ６は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール又は場合によって置換されているヘテロシクリルであり；Ｅ６は、−ＮＨ（ＣＨ２）０−２ＮＨ−であり；Ｆ６は、共有結合である］
    からなる群から集合的に選択される、
    請求項１２３記載の化合物。
  126. 式（３ｂ）
    Figure 2005508905
    を有し、式中のＹ及びＺが独立に、Ｎ又はＣＨであり、Ｗが、

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905
    からなる群から選択される、
    請求項５４記載の化合物。
  127. Ｙ、Ｚ及びＷが、次の組合せ
    Figure 2005508905
    のいずれかである請求項１２６記載の化合物。
  128. Ｙ、Ｚ及びＷが、次の組合せ
    Figure 2005508905

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905
    のいずれかである請求項１２６記載の化合物。
  129. 次：

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905

    Figure 2005508905
    からなる群から選択される化合物及びその薬剤として許容される塩。
  130. 表２ａ〜ｂ、３ａ〜ｄ、４ａ〜ｃ及び５ａ〜５ｆに挙げられている化合物又はその薬剤として許容される塩から選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
  131. 請求項１〜１３０のいずれか一項に記載の化合物及び薬剤として許容される担体を含有する組成物。
  132. 細胞と請求項１〜１３０のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、細胞中でヒストンデアセチラーゼを阻害する方法。
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