JP4360660B2 - モノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製法 - Google Patents
モノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4360660B2 JP4360660B2 JP31758099A JP31758099A JP4360660B2 JP 4360660 B2 JP4360660 B2 JP 4360660B2 JP 31758099 A JP31758099 A JP 31758099A JP 31758099 A JP31758099 A JP 31758099A JP 4360660 B2 JP4360660 B2 JP 4360660B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- represented
- heterocyclic ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品として有用な一般式(1)[化7]
【0002】
【化7】
【0003】
(式中、A、X、Q、n、R1、R2は前記と同義)で表されるモノアシルフェニレンジアミン誘導体を精製する方法に関する。
【0004】
【従来の技術】
癌の治療に対する制ガン剤の研究開発は活発に行われているが、多くの場合、癌の増殖を完全に抑制し、癌患者の生存を長期にわたり維持させるには必ずしも満足のできる効果は得られていない。この様な事情において、近年、特開平10−152462号公報に記載されているような新しい作用機構を持つ新規モノアシルフェニレンジアミン誘導体が見いだされている。これらのモノアシルフェニレンジアミン誘導体の最も簡便な製造方法は、安息香酸誘導体と、フェニレンジアミン誘導体とを反応させる方法である。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、1,2−フェニレンジアミン誘導体は、2つの反応性のアミノ基を有するために、安息香酸誘導体と縮合させる反応条件では非常に除去が困難な一般式(7)[化8]
【0006】
【化8】
【0007】
(式中、A、X、Q、n、R1、R2は前記と同義)で表されるジアシル化1,2−フェニレンジアミン誘導体や一般式(8)[化9]
【0008】
【化9】
【0009】
(式中、A、X、Q、n、R1、R2は前記と同義)で表されるベンズイミダゾール誘導体などが多く副生してしまい、一般的な精製法である再結晶、有機溶媒中での活性炭を用いた精製では特開平10−152462号公報に記載されている様な医薬、農薬、動物薬などに重要な構造であるモノアシル化された1,2−フェニレンジアミン誘導体を高い純度で得ることが出来なかった。
【0010】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討し、製造工程を通して得られる一般式(1)で表されるモノアシルフェニレンジアミン誘導体を精製する際、酸性水溶液中、活性炭を用い混合、攪拌することにより副生物を除去し、一般式(1)で表されるモノアシルフェニレンジアミン誘導体を高純度に精製し得る事を見いだし本発明を完成するに至った。
【0011】
すなわち、本発明は[1]製造工程を通して得られる一般式(1)[化10]
【0012】
【化10】
【0013】
(式中、A、X、Q、n、R1、R2は前記と同義)で表されるモノアシルフェニレンジアミン誘導体を主成分とする反応生成物を、酸性水溶液中、活性炭を用い混合、攪拌する事を特徴とする一般式(1)の精製方法であり、また、
[2]製造工程を通して得られるモノアシルフェニレンジアミン誘導体が式(6)[化11]
【0014】
【化11】
【0015】
で表されるモノアシルフェニレンジアミン誘導体である[1]記載の精製方法である。
【0016】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で言う炭素数1〜4とは、単位置換基あたりの炭素数を表す。すなわち、例えばジアルキル置換の場合は、炭素数2〜8を意味する。
【0017】
複素環とは、窒素原子または酸素原子または硫黄原子を1〜4個を含む5員環または6員環からなる単環式複素環または2環式縮合複素環で、例えば単環式複素環としてはピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリンなどを、2環式縮合複素環としてはキノリン、イソキノリン、ナフチリジン、フロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、オキサゾロピリジン、イミダゾロピリジン、チアゾロピリジンなどの縮合ピリジン環、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾールなどを挙げることができる。
【0018】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
【0019】
炭素数1〜4のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などを挙げることができる。
【0020】
炭素数1〜4のアルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、アリルオキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基などを挙げることができる。
【0021】
炭素数1〜4のアシル基とは、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基を挙げることができる。
【0022】
炭素数1〜4のアシルアミノ基とは、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基などを挙げることができる。
【0023】
炭素数1〜4のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などを挙げることができる。
【0024】
炭素数1〜4のパーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などを挙げることができる。
【0025】
炭素数1〜4のパーフルオロアルキルオキシ基とは、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などを挙げることができる。
【0026】
炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基とは、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などを挙げることができる。
【0027】
置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などやこれに置換基として、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれた基を1〜4個有するものを挙げることができる。
フェニレンジアミン誘導体とは、1,2−フェニレンジアミン、4−クロロ−1、2−フェニレンジアミン、3―メチル−1、2―フェニレンジアミン、3―アセトアミノ−1,2―フェニレンジアミン、4―トリフロロメチル−1、2―フェニレンジアミン、2、3―ジアミノ−安息香酸メチル、2、3―ジアミノフェノールなどが挙げられる。
【0028】
本発明で用いるモノアシルフェニレンジアミン誘導体は、特開平10−152462号公報に記載されている方法に準拠し製造することができる。すなわち、一般式(9)[化12]
【0029】
【化12】
【0030】
(式中、A、X、Q、n、R1は前記と同義)で表される安息香酸誘導体を、N,N’−カルボニルジイミダゾールを用いた方法により、式(10)[化13]
【0031】
【化13】
【0032】
(式中、A、X、Q、n、R1は前記と同義)で表されるイミダゾール誘導体に導く事が出来る。
使用するN,N’−カルボニルジイミダゾール量は安息香酸誘導体に対し1〜3当量用いれば良い。反応溶媒は、反応に影響を与えない限り特に限定はしないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素類、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらは、単独または混合して用いることが出来る。反応温度としては通常−10℃〜溶媒の沸点の範囲であり、反応時間は10分〜24時間の範囲で反応すれば十分である。
このようにして得られたイミダゾール誘導体は、酸触媒存在下で、一般式(11)[化14]
【0033】
【化14】
【0034】
(式中、R2は前記と同義)で表されるフェニレンジアミン誘導体と反応する事により、一般式(1)で示されるモノアシルフェニレンジアミン誘導体を得ることが出来る。ここで用いられる酸触媒とは塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸類、メタンスルホン酸、トシル酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、等の有機酸、塩化アルミニウム等のルイス酸が挙げられる。反応溶媒は、反応に影響を与えない限り特に限定はしないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらは単独または混合して用いることが出来る。反応温度としては通常−10℃〜溶媒の沸点の範囲であり、反応時間は10分〜24時間の範囲で反応すれば十分である。
【0035】
このようにして得られたモノアシルフェニレンジアミン誘導体を酸性水溶液中、活性炭により懸濁、攪拌することでモノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製を行うことが出来る。
【0036】
ここで挙げられる酸性水溶液とは、水と塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸類、酢酸、トシル酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸類との任意の割合の混合物を言う。用いる水溶液の濃度は0.1〜50wt%の範囲で行えば良い。酸の使用量はモノアシルフェニレンジアミン誘導体に対し1〜5当量の範囲で用いれば良い。モノアシルフェニレンジアミン誘導体の濃度は0.1〜70wt%の範囲で行えば良い。使用する活性炭の原料は木材、のこくず、やし殻、パルプ廃液等の植物系、褐炭、レキ青炭、無煙炭などの石炭、石油重質油あるいはそれらを熱分解した石炭、石油系ピッチ等の化石燃料系、フェノール樹脂、フラン樹脂、ポリ塩化ビニルビニリデン樹脂等の合成樹脂系等である。
【0037】
活性炭の腑活法は水蒸気、炭酸ガス、酸素、空気、塩素、二酸化硫黄、硫黄蒸気等を用いるガス腑活法、塩化亜鉛、燐酸、燐酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、硫化カリウム、チオシアン酸カリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム等を用いる薬剤腑活法を単独または任意に組合わせて腑活化して製造された粉末炭、粒状炭、繊維状活性炭等がある。
【0038】
代表的な活性炭としては、三井製薬工業株式会社製PM−PA、PM−PW、PM−PW1、PM−WA、PM−KI、PM−YO、PM−KS、PM−MO、PM−AA、PM−PE、PM−CR、PM−WA、PM−SX、PM−FZ、PM−SAY、MM−CD、MM−CB、MM−CBS、F−400、F−300、CAL、CPG、BM−WA、BM−WD、BM−AL、BM−AH、BM−GA、BM−GCA、GM−GB、GM−GA、GM−GH、GM−AS、GM−AA等、武田薬品工業株式会社製カルボラフィン、強力白鷺、精製白鷺、特製白鷺、白鷺A、白鷺M、白鷺C、白鷺P、白鷺E、粒状白鷺G、粒状白鷺S、粒状白鷺C、粒状白鷺WH、粒状白鷺W、粒状白鷺KL、粒状白鷺DC、球状活性炭X−7000、球状活性炭X−7100等、東洋カルゴン製BPL、PCB、IVP、HGR、CP−4、FCA、ADP、APC、CPG、CAL、SGL、CANECAL、F300、F400等、二村化学工業株式会社製S、FC、SA1000、K、K(A)、A、K1、M、AP、RC、B5、P、W、SGS、SGA、SG、SGP、CG48B、CG830B、CW830B、CW350B、CW612G、CW816G等が挙げられる。
【0039】
使用する活性炭の量はモノアシルフェニレンジアミン誘導体の重量に対し、0.05〜2重量倍加えれば良い。混合・攪拌する処理温度は通常−5℃〜溶媒の沸点であり、好ましくは0℃〜30℃の範囲である。混合・攪拌する処理時間は5分〜24時間、好ましくは30分〜5時間である。
【0040】
かくして得られるモノアシルフェニレンジアミン誘導体の水溶液は通常の分離方法、すなわち塩基を加えることで高純度のモノアシルフェニレンジアミン誘導体を単離する事が出来る。加えるアルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、重曹等の無機塩基類または対応する水溶液、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類が挙げられ、加える温度は通常0℃〜100℃、好ましくは0℃〜70℃の範囲である。
【0041】
【実施例】
以下に本発明を実施例で詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0042】
参考例1
4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]安息香酸の合成
N,N’−カルボニルジイミダゾール97.2g(0.6mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(300ml)懸濁液に、0〜10℃で3−ピリジンメタノール65.4g(0.6mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(150ml)溶液を滴下した。これを、別途用意した4−アミノメチル安息香酸75.5g(0.5mol)の1規定水酸化ナトリウム水溶液(455ml)に滴下し、15〜25℃で6時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水(1000ml)を装入し、さらに濃塩酸(142ml)を加え中和した。5℃で2時間熟成後、析出した白色固体を濾集し、水、メタノールで洗浄後、乾燥して4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]安息香酸127.3g(収率89%)を得た。
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 4.28 (2H, d, J=5.9Hz), 5.10 (2H, s), 7.3-7.5 (3H, m), 7.7-8.1 (4H, m), 8.5-8.7(2H, m).
IR(KBr)cm-1: 3043, 1718, 1568, 1434, 1266, 1108, 1037, 984, 756.
【0043】
参考例2
N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミドの合成
4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]安息香酸3.0g(10mmol)のジメチルイミダゾリジノン(15.3g)懸濁液にN,N’−カルボニルジイミダゾール2.04g(13mmol)を加え、15〜25℃で2時間攪拌した。次に、1,2−フェニレンジアミン4.53g(42mmol)、メタンスルホン酸2.52g(26mmol)のジメチルイミダゾリジノン(2.52g)混合溶液を加え、さらに3時間反応した。 反応終了後、反応液に水86.6gを加え、0〜10℃で2時間晶析後、濾過、水での洗浄を行い、 N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド3.1g(収率79%)を得た。
mp. 159-160℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.28 (2H,d,J=5.9Hz), 4.86 (2H,s), 5.10 (2H,s), 6.60 (1H,t,J=7.3Hz), 6.78 (1H,d,J=7Hz), 6.97 (1H,t,J=7Hz), 7.17 (1H,d,J=8Hz), 7.3-7.5 (3H,m), 7.78 (1H,d,J=8Hz), 7.93 (2H,d,J=8Hz), 8.53 (1H,d,J=3.7Hz), 8.59 (1H,s), 9.61 (1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3295,1648,1541,1508,1457,1309,1183,742.
【0044】
実施例1
N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミドの精製
参考例2で得られたN−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド3.1g(8.2mmol)の水(32.7g)の懸濁液に、35%塩酸2.2g(21mmol)を加え溶解し、活性炭(三井製薬工業株式会社製PM−SX)1.1gを加え、1〜5℃で2時間攪拌する。ついで、活性炭を濾過後、得られた水溶液を5%苛性水溶液17.9g(22mmol)に滴下し40〜50℃で晶析後、得られた結晶を濾過、洗浄、乾燥しN−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド2.8g(収率90%)を得た。
【0045】
比較例1
N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミドの精製
参考例2で得られたN−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド3.1g(8.2mmol)をエタノール96gに懸濁し、加熱還流下、結晶を溶解する。結晶溶解後、2℃まで冷却し2時間晶析した後、結晶を濾取、洗浄、乾燥しN−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド2.9g(収率93%)を得た。
【0046】
比較例2
N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミドの精製
参考例2で得られたN−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド3.1g(8.2mmol)をメタノール60gに懸濁し、比較例1と同様に処理し、N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド2.8g(収率90%)を得た。
【0047】
比較例3
N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミドの精製
参考例2で得られたN−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド3.1g(8.2mmol)をアセトニトリル124gに懸濁し、比較例1と同様に処理し、N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド2.9g(収率93%)を得た。
【0048】
比較例4
N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミドの精製
参考例2で得られたN−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド3.1g(8.2mmol)、活性炭(三井製薬工業株式会社製PM−SX)1.1gをエタノール96gに懸濁し、加熱還流下、1時間攪拌する。次いで、活性炭を濾過後、得られた反応液を2℃まで冷却し2時間晶析した後、結晶を濾取、洗浄、乾燥しN−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル−メトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド2.7g(収率87%)を得た。
【0049】
(ジアシル誘導体の含有量の比較)
高速液体クロマトグラフィーを用いて各々の反応物の分析を行い、溶出したジアシル誘導体ピークの面積百分率の比較を行った。
分析条件
HPLC:島津LC−10A
移動相:アセトニトリル:水:NaH2PO4・2水和物:Na2HPO4=1
875ml:3125ml:4.88g:4.44g
流速:1.0ml/min
カラム:YMC A−514
カラム温度:40℃
検出UV:254nm
注入量:3μl
試料作成方法:サンプル(20mg)を移動相(20ml)に溶かしサンプルとする。
[モノアシル化フェニレンジアミン誘導体のピーク面積%]:[ジアシル誘導体のピーク面積%]
参考例2(使用原料) [98.57%]:[1.43%]
実施例1(参考例2の塩酸水溶液中、活性炭処理)[99.95%]:[0.05%]
比較例1(参考例2のエタノール再結晶) [98.4%]:[1.6%]
比較例2(参考例2のメタノール再結晶) [98.45%]:[1.55%]
比較例3(参考例2のアセトニトリル再結晶)[98.4%] : [1.6%]
比較例4(参考例2のエタノール中、活性炭処理)[98.9%]:[1.1%]
【0050】
【発明の効果】
本発明は上記の実施例、参考例、比較例からも明らかなように、モノアシルフェニレンジアミン誘導体を酸性水溶液中、活性炭で処理することにより効率的に精製する事が出来る。
Claims (2)
- 製造工程を通して得られる一般式(1)[化1]
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31758099A JP4360660B2 (ja) | 1999-11-09 | 1999-11-09 | モノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31758099A JP4360660B2 (ja) | 1999-11-09 | 1999-11-09 | モノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001131130A JP2001131130A (ja) | 2001-05-15 |
JP4360660B2 true JP4360660B2 (ja) | 2009-11-11 |
Family
ID=18089831
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP31758099A Expired - Lifetime JP4360660B2 (ja) | 1999-11-09 | 1999-11-09 | モノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4360660B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019019130A1 (zh) * | 2017-07-28 | 2019-01-31 | 杭州领业医药科技有限公司 | 含恩替诺特的化合物,其化合物晶型及其制备方法和药物组合物 |
US10287353B2 (en) | 2016-05-11 | 2019-05-14 | Huya Bioscience International, Llc | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-1 inhibitors |
US10385131B2 (en) | 2016-05-11 | 2019-08-20 | Huya Bioscience International, Llc | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-L1 inhibitors |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
KR20040048411A (ko) | 2001-09-14 | 2004-06-09 | 메틸진, 인크. | 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 |
EP1663953A1 (en) | 2003-09-24 | 2006-06-07 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7253204B2 (en) | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
EP1991226B1 (en) | 2006-02-28 | 2013-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase |
US8030344B2 (en) | 2007-03-13 | 2011-10-04 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
GB2462893B (en) * | 2008-08-29 | 2010-10-13 | Bayer Schering Pharma Ag | N-(2-aminophenyl)-4-[N-(pyridine-3-yl)-methoxycarbonyl-aminomethyl]-benzamide (MS-275) polymorph B |
DK2350005T3 (da) * | 2008-08-29 | 2012-03-19 | Bayer Pharma AG | N-(2-aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)-methoxy-carbonyl-aminomehtyl]benzamid(MS-275)-polymorf B |
-
1999
- 1999-11-09 JP JP31758099A patent/JP4360660B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10287353B2 (en) | 2016-05-11 | 2019-05-14 | Huya Bioscience International, Llc | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-1 inhibitors |
US10385131B2 (en) | 2016-05-11 | 2019-08-20 | Huya Bioscience International, Llc | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-L1 inhibitors |
US10385130B2 (en) | 2016-05-11 | 2019-08-20 | Huya Bioscience International, Llc | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-1 inhibitors |
US11535670B2 (en) | 2016-05-11 | 2022-12-27 | Huyabio International, Llc | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-L1 inhibitors |
WO2019019130A1 (zh) * | 2017-07-28 | 2019-01-31 | 杭州领业医药科技有限公司 | 含恩替诺特的化合物,其化合物晶型及其制备方法和药物组合物 |
US11208382B2 (en) | 2017-07-28 | 2021-12-28 | Hangzhou Solipharma Co., Ltd. | Entinostat-containing compound, crystal form of compound thereof, and preparation method therefor and pharmaceutical composition thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2001131130A (ja) | 2001-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wang et al. | Antitumor agents. 113. New 4. beta.-arylamino derivatives of 4'-O-demethylepipodophyllotoxin and related compounds as potent inhibitors of human DNA topoisomerase II | |
JP4360660B2 (ja) | モノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製法 | |
JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
CN1140528C (zh) | 制备除草剂衍生物的方法 | |
WO2010142653A1 (en) | A process for the preparation of febuxostat | |
DK2468716T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME | |
DK142413B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-acyloxymethyl-5-fluoruracilderivater. | |
CA2986943A1 (en) | Process for the preparation of enzalutamide | |
EP0637587A1 (en) | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes | |
NO874690L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporiner. | |
CN100381430C (zh) | 取代的烷基胺或其盐的生产方法 | |
WO2022245627A1 (en) | A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives | |
CN1229359C (zh) | 制备噻唑衍生物的催化方法 | |
FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
JPH07116126B2 (ja) | 2,3‐ジアミノアクリロニトリル誘導体 | |
CN102666527B (zh) | 5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1h-吡咯-3-甲酰胺的制备方法 | |
RU2561730C1 (ru) | Способ получения 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида | |
CN114249677B (zh) | 一种利鲁唑中间体化合物及其制备方法 | |
CN107722007A (zh) | 阿哌沙班杂质的制备方法 | |
KR101158517B1 (ko) | 고 순도 피타바스타틴 칼슘염 결정형 a의 제조방법 | |
JP5142241B2 (ja) | ニコチン酸エステル化合物の製造方法 | |
US5185341A (en) | Substituted 5-(phenoxyalkanoylamino)-uracil compounds, methods for making same and pharmaceutical compositions based on same | |
JPH07258251A (ja) | チザニジンの製造方法 | |
KR100310936B1 (ko) | N-(4-메틸벤젠술포닐)-n'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법 | |
US20070037854A1 (en) | Process for preparing sulfonamide-containing indole compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060711 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090608 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090612 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090702 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090807 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090810 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4360660 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120821 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120821 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130821 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130821 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |