NO874690L - Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporiner. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporiner.

Info

Publication number
NO874690L
NO874690L NO87874690A NO874690A NO874690L NO 874690 L NO874690 L NO 874690L NO 87874690 A NO87874690 A NO 87874690A NO 874690 A NO874690 A NO 874690A NO 874690 L NO874690 L NO 874690L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
carboxylic acid
cef
Prior art date
Application number
NO87874690A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874690D0 (no
Inventor
Alain Michel Bertrandie
Frederic Henri Jung
Jean-Jacques Marcel Lohmann
Thomas Geoffrey Colerick Bird
Original Assignee
Ici Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Pharma filed Critical Ici Pharma
Publication of NO874690D0 publication Critical patent/NO874690D0/no
Publication of NO874690L publication Critical patent/NO874690L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av cefalosporiner, spesielt forbindelser med en amidgruppe. Foruten fremgangsmåtene for fremstilling av disse, illustrerer den følgende beskrivelse også mellomprodukter for fremstillingen og produktenes bruk som terapeutiske midler, samt farmasøytiske preparater som produktene inngår i.Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen utgjør antibiotika og kan benyttes ved behandling av enhver sykdom som vanligvis behandles med antibiotika. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har også ikke-terapeutiske anvendelser, idet de på konvensjonell måte også kan benyttes industrielt, for eksempel som konserveringsmidler for næringsmidler og som desinfikasjons-midler. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er imidlertid primært av terapeutisk interesse siden den antibakterielle effekt har en fordelaktig virkningsprofil og varighet.
I løpet av siste 25 år har søkningen etter nye cefalosporin-derivater vært intens, og flere tusen patenter og vitenskapelige arbeider er publisert. Et spesielt problem knyttet til de kommersielt tilgjengelige cefalosporiner er den manglende virkning overfor pseudomonas-stammer. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer cefalosporin-derivater som har nye substituenter i 3-stilling og som har god antibakteriell virkning, spesielt mot pseudomonas-stammer.
GB-B-2089339 og GB-B-2148282 omtaler forbindelser hvor substituenten i 3-stillingen i et cefalosporin har formelen: -CH2R<2>, hvor R<2>er en substituert eller usubstituert aryl-, acylamino-, aromatisk heterocyklisk-, triazolyl- eller tetrazolylgruppe. US-patent 4279818 omtaler forbindelser hvor substituenten i 3-stillingen er acyloksymetyl, hydroksymetyl, formyl eller heterocyklisk tiometyl. Ifølge ovennevnte referanser kan substituenten "acyl" ha en hel rekke betydninger, men det sies intet om slike forbindelser som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, som inneholder spesifikke ringsystemer med det karakteristikum at de har hydroksygrupper eller beslektede substituenter i orto-stilling til hverandre.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporin-forbindelser som har en 3-stillingssubstituent med formel (I):
hvor Q er:
(i) en benzenring (eventuelt kondensert til en annen benzenring slik at det dannes en naftylgruppe, eller til en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk gruppe inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel), hvor benzenringen (eller en hvilken som helst av benzenringene når det er tale om naftyl) kan være substituert med gruppene R<1>og R<2>som har orto-stilling i forhold til hverandre, og hvor R<1>er hydroksy eller en in vivo hydrolyserbar ester derav og R<2>er hydroksy, en in vivo hydrolyserbar ester derav, karboksy,
sulfo, hydroksymetyl, metansulfonamido eller ureido;
(ii) en gruppe med formel (II):
eller:
(iii) en gruppe med formel (III):
hvor M er oksygen eller gruppen NR<3>, hvor R<3>er hydrogen eller C^alkyl,
ring Q (eller, når ring Q er en benzenring og er kondensert til en annen benzenring, en hvilken som helst av benzenringene) eventuelt er videre substituert med C1_4-alkyl, halogen, hydroksy, hydroksy-C1_4-alkyl, cyano, trifluormetyl, nitro, amino, C1_4-alkylamino, di-C1_4-alkylamino, amino-C1_4-alkyl, C1_4-alkylamino-C1_4-alkyl, di-C1_4-alkylamino-C1_4-alkyl,4-alkanoyl, C1_4-alkoksy, C1_4-alkyltio, C1_4-alkanoyloksy, karbamoyl, C1_4-alkylkarbamoyl, di-C1_4-alkylkarbamoyl,
karboksy, karboksy-C1_4-alkyl, sulfo, sulfo-C1_4-alkyl, C1. A-alkansulfonamido, C1_4-alkoksykarbonyl, C1_4-alkanoylamino, nitroso, tioureido, amidino, ammonium, mono-, di- eller tri-C^-4-alkylammonium eller pyridinium, eller en 5-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1-4 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 Cx_4-alkyl- eller C1_4-alkoksygrupper;
Y som er knyttet til benzenringen eller til ringen med formel (II) eller (III), er
-N(R<4>)C0-Y<1->, -N(R<4>)S02-Y<1->,
-SCO-Y<1->eller -OCO-Y<1->, hvor R<4>er hydrogen, C^-alkyl
som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, C!_4-alkoksy, karboksy, amino, cyano, C1_4-alkanoylamino, fenyl eller heteroaryl, eller R<4>erC2_6-alkenyl; og Y<1>er en direkte kovalent binding, C^-alkylen som eventuelt er substituert med C1_4-alkyl, cyano, karboksy, C1_4-alkoksykarbonyl, nitro,
amino, C^-alkylamino, di-C1_4-alkylamino, C1_4-alkanoylamino, Ci^-alkoksykarbonylamino, hydroksy, halogen, karbamoyl, Ci_4-alkylkarbamoyl, di-C1_4-alkylkarbamoyl eller trifluormetyl,
eller Y<1>er karbonyl eller C2_4-alkenylen som eventuelt er substituert med C1_4-alkyl.
I henhold til en utførelsesform av fremgangsmåten er Y -SCO-Y<i->eller -OCO-Y<1->, fortrinnsvis -N(R<4>)C0-Y<i->eller -N(R<4>)S02-Y<1->. R<4>kan være hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, 2-fluoretyl, 2-kloretyl, 2-hydroksymetyl, 2-metoksyetyl, karboksymetyl, 2-aminoetyl, 2-cyanoetyl, 2-formamidoetyl, allyl, furfuryl, benzyl eller pyrid-4-ylmetyl. R<4>kan med fordel være hydrogen, metyl eller etyl.
Spesielle betydninger for -<y1->innbefatter C^-alkylen,
for eksempel metylen og etylen, C^-alkylen substituert med
amino, for eksempel -CH(NH2)-CH2-, C1_4-alkylen substituert med C1_4-alkanoylamino, for eksempel -CH(NHC0CH3)-CH2-, C2_4-alkenylen som eventuelt er substituert med C1_4-alkyl, for eksempel etylen og -C(C2H5)=CH-.
En foretrukket betydning for -Y<1->er en direkte kovalent binding.
I henhold til en foretrukket utførelsesform, er Y den sammenkoblende gruppe -NHCO-.
I henhold til en annen foretrukket utførelsesform, står Y for den sammenkoblende gruppe -N(C2H5)CO-.
I nok en foretrukket utførelsesform, er Y den sammenkoblende gruppe -NHS02-.
I en utførelsesform utgjør ringen Q en benzenring som er substituert med de ovenfor definerte gruppene R<1>og R<2>. R<1>er hydroksy eller en in vivo hydrolyserbar ester derav. In vivo hydrolyserbare estere er farmasøytisk akseptable estere som hydrolyserer i kroppen for å gi moder-hydroksyforbindelsen. Slike estere kan identifiseres ved at testforbindelsen gis, f.eks. intravenøst, til et forsøksdyr, hvoretter forsøksdyrets kroppsvæsker undersøkes.Hensiktsmessige in vivo hydrolyserbare estere innbefatter C^g-alkanoyloksy, for eksempel acetoksy, propionyloksy, pivaloyloksy, C1_4-alkoksykarbonyloksy, for eksempel etoksykarbonyloksy, fenylacetoksy og ftalidyl.
Det kan være hensiktsmessig at både R<1>og R<2>har samme betydning og at begge er hydroksy eller begge er in vivo-hydrolyserbare estere, for eksempel acetoksy eller pivaloyloksy.
I henhold til en utførelsesform er Q en ring med formel (III). M kan være oksygen, hvorved en pyranonring dannes. M kan også være -NH-, og den sammenkoblende gruppe kan i så fall være knyttet til pyranonringen via ringnitrogenet eller via et karbonatom i ringen. Sistnevnte fører til større grad av tautomerisme i hydroksypyridin-tautomeren. I henhold til en ytterligere utførelsesform står M for -NR<3>, hvor R<3>er Ci_4-alkyl, og i så fall er den sammenkoblende gruppe Y knyttet til pyranonringen via et ringkarbon.
I henhold til en foretrukket utførelsesform utgjør Q en benzenring som eventuelt er kondensert til en annen benzenring slik at en naftylgruppe dannes. Som allerede nevnt, kan en hvilken som helst av benzengruppene være substituert med R<1>og R<2>samt med eventuelle andre substituenter. Slike eventuelle substituenter er spesielt C1_4-alkyl, for eksempel metyl, etyl eller isopropyl, halogen, for eksempel klor, brom eller fluor, hydroksy, hydroksy-C1_4-alkyl, for eksempel hydroksymetyl,
amino, nitro, C1_4-alkoksy, for eksempel metoksy eller etoksy, karboksy-C1_4-alkyl, for eksempel karboksymetyl, C^-alkanoyl-amino, for eksempel acetamido, trifluormetyl, karboksy, karbamoyl, cyano, C1_4-alkansulfonamido, for eksempel metansulfonamido, C1_4-alkanoyl, for eksempel acetyl, C1_4-alkanoyl-oksy, for eksempel acetoksy eller propionoksy, og C^-alkoksykarbonyl, for eksempel metoksykarbonyl. Av disse er brom-, klor-, fluor-, nitro-, cyano- og hydroksysubstituentene foretrukket.
Når Q er en benzenring, er opptil 3 eventuelle substituenter mulige. Flere substituenter er mulige når det dannes en naftylring, og opptil 2 eller 3 substituenter er mulige med ringene (II) og (III). Generelt er opptil 2 eventuelle substituenter, som kan være like eller forskjellige, å fore-trekke .
Som nevnt ovenfor, angår foreliggende oppfinnelse fremstillingen av cefalosporiner som har en ny 3-stillingssubstituent. En spesiell klasse cefalosporiner som lar seg fremstille i henhold til oppfinnelsen, har formel (IV):
og salter og estere derav, hvor Y og Q er som tidligere definert; X er svovel, oksygen, metylen eller sulfinyl;
R<5>er hydrogen, metoksy eller formamido; og R5 og R<7>er grupper som er kjent i disse posisjonene innenfor cefalosporin-feltet.
Fortrinnsvis er X svovel.
Fortrinnsvis er R<6>hydrogen.
R<5>er for eksempel 2-aminotiazol-4-yl eller 2-aminooksazol-4-yl som hver eventuelt kan være substituert i 5-stillingen med fluor, klor eller brom, eller R<5>er 5-aminoisotiazol-3-yl, 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl, 3-aminopyrazol-5-yl, 3-aminopyrazol-4-yl, 2-aminopyrimidin-5-yl, 2-aminopyrid-6-yl, 4-aminopyrimidin-2-yl, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-yl eller 5-amino-l-metyl-1,2,4-triazol-3-yl;
R<7>har for eksempel formelen =N.0.R8(som har syn-konfigurasjon omkring dobbeltbindingen) hvor R<8>er hydrogen, (l-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (1-3C)alkyl(3-6C)cykloalkyl, (3-6C)cykloalkyl(l-3C)alkyl, (3-6C)alkenyl, eventuelt substituert med karboksy, (5-8C)cykloalkenyl, (3-6C)alkynyl, (2-5C)alkyl-karbamoyl, fenylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, (l-4C)alkyl-karbamoyl(l-4C)alkyl, di(1-4C)alkylkarbamoyl(1-4C)alkyl, (1-4C)halogenalkylkarbamoyl(1-4C)alkyl, (1-3C)halogenalkyl, (2-6C)hydroksyalkyl, (1-4C)alkoksy(2-4C)alkyl, (1-4C)alkyltio(2-4C)alkyl, (1-4C)alkansulfinyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkansulfonyl(1-4C)alkyl, (2-6C)aminoalkyl, (1-4C)alkylamino(1-6C)alkyl, (2-8C)dialkylamino(2-6C)alkyl, (1-5C)cyanoalkyl, 3-amino-3-karboksy-propyl, 2-(amidinotio)etyl, 2-(N-aminoamidinotio)etyl, tetra-hydropyran-2-yl, tietan-3-yl, 2-oksopyrrolidinyl eller 2-oksotetrahydrofuranyl, eller R<8>har formelen V: hvor q er én eller to ogR9 ogR<10>uavhengig av hverandre er hydrogen eller C1_4-alkyl; eller R<8>har formelen VI:
hvor r er 0-3, R<11>er hydrogen, (l-3C)alkyl eller metyltio,R12er hydrogen, (1-3C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, cyano, karboksy, (2-5C)karboksyalkyl eller metansulfonylamino, ellerR<11>ogR1<2>
sammen med karbonatomet som de er tilknyttet, danner en (3-7C)karbocyklisk ring, og R<13>er hydroksy, amino, (l-4C)alkoksy, (l-4C)alkylamino eller har formelen NHOR<14>hvor R<14>er hydrogen eller (l-4C)alkyl;
eller R<7>kan ha formel =CH.R15, hvor R<15>er hydrogen, halogen, (l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (2-6C)alkenyl, (3-7C)cykloalkenyl, fenyl eller benzyl.
Spesielle betydninger for R<8>er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, t-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylcyklopropyl, metylcyklobutyl, metylcyklopentyl, metylcykloheksyl, cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentyl-metyl, allyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, propargyl, metyl-karbamoyl, etylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, 2-kloretyl, 2-fluoretyl, 2-brometyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksy-propyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 2-metyltio-etyl, 2-metansulfinyletyl, 2-metansulfonyletyl, 2-aminoetyl, 3-amino-propyl, 2-metylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl, cyanometyl, 2-cyanoetyl, azidometyl, 2-azidoetyl, ureidometyl, 3-amino-3-karboksypropyl, 2-(amidino)etyl, 2-(N-aminoamidino)etyl, tetrahydropyran-2-yl, tietan-3-yl, 2-oksopyrrolidinyl og 2-oksotetrahydrofuran-3-yl,
eller, når R<8>har formelen V, hvor q er 1 eller 2, en spesiell betydning for R<8>er nårR<9>og R<10>er hydrogen eller metyl,
eller når R<8>har formelen VI, er en spesiell betydning for R<8>når r er null og R<11>er hydrogen, metyl eller metyltio, R<12>
er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyano, karboksy, karboksymetyl, 2-karboksyetyl eller metansulfonylamino, eller når R<11>og R<12>sammen med karbonatomet som de er tilknyttet, danner en cyklopropan-, cyklobutan-, cyklopentan-, cykloheksan- eller cykloheptanring og R<13>er hydroksy, amino, metoksy, etoksy, metylamino,
etylamino eller har formelen NHOR1<4>, hvor R<14>er hydrogen,
metyl eller etyl.
R<8>er fortrinnsvisC^g-alkyl, for eksempel metyl eller etyl, 1-karboksycyklobutyl, 1-karboksycyklopentyl eller 2-karboksyprop-2-yl. Spesielt er R<8>2-karboksy-prop-2-yl.
Spesielle betydninger forR<15>er hydrogen, metyl, etyl eller klor.
Spesielle forbindelser som er syntetiserbare i henhold til oppfinnelsen, innbefatter: 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-etoksyimino)acetamido]-3-(3-brom-4,5-dihydroksybenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre, 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksy-imino)acetamido]-3-(3-brom-4,5-dihydroksybenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre,
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksy-imino)acetamido]-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre,
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-cyklobutoksy-imino)acetamido]-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre,
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksycyklobutoksyimino)-acetamido]-3-(3-cyano-4,5-dihydroksybenzoyl-aminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre,
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksy-imino)acetamido]-3-(3-fluor-4,5-dihydroksybenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre,
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-cyklopentoksy-imino)acetamido]-3-(3-fluor-4,5-dihydroksybenzoylaminometyl)cef-3- em-4-karboksylsyre,
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksyimino)-acetamido]-3-(2,3-dihydroksy-5-fluorbenzoylaminometyl)cef-3-em-4- karboksylsyre,
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksy-imino ) acetamido] -3- ((2-brom-4,5-dihydroksyfenyl)etenylamino-metyl)cef-3-em-4-karboksylsyre,
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksyimino)-acetamido]-3-(2,3-dihydroksy-5-brombenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre,
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksycyklo-butoksyimino)-acetamido]-3-(2,3-dihydroksy-5-brombenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre,
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksycyklopentoksyimino)-
acetamido]-3-(2,3-dihydroksy-5-brombenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre,
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksyimino)-acetamido]-3-((1,4-dibrom-2,3-diacetoksynaft-6-yl)karboksamido-metyl)cef-3-em-4-karboksylsyre,
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksy-imino ) acetamido ] -3- ( 2,3-dihydroksynaft-6-yl)karboksamidometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre,
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksy-imino )acetamido]-3-(3,4-dihydroksy-5-isopropylbenzoylamino-metyl)cef-3-em-4-karboksylsyre, og
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksycyklopentoksy-imino)acetamido]-3-(3,4-dihydroksypyridinyl-karboksamidometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre.
De cefalosporin-derivater som er omtalt her, er i alminnelighet navngitt i overensstemmelse med "cefem" nomen-klaturen og nummereringssystemet foreslått i J.A.C.S. (1962) 84, 3400 .
Det er selvsagt underforstått at oppfinnelsen skal dekke fremstillingen av samtlige isomere og tautomere former av de nevnte forbindelser. Ringene med formel (III) kan for eksempel foreligge i pyranon- eller hydroksypyridin-formen.
Som tidligere nevnt, er forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, spesielt tiltenkt terapeutisk anvendelse. I henhold til en foretrukket utførelsesform, tilveiebringer oppfinnelsen således en cefalosporin-forbindelse som har en 3-substituent med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav. Egnede salter innbefatter syreaddisjonssalter, så som hydroklorid, hydrobromid, citrat, maleat og salter dannet med fosfor- og svovelsyre. I henhold til en annen utførelsesform oppnås basesalter, så som alkali-metallsalter, for eksempel natrium- eller kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, for eksempel kalsium- eller magnesium-salter, et organisk aminsalt, for eksempel trietylamin, morfolin, N-metylpiperidin, N-etylpiperidin, prokain, dibenzyl-amin eller N,N-dibenzyletylamin.
For å benytte en forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, eventuelt i farmasøytisk akseptabel salt- eller esterform, til terapeutisk behandling av pattedyr, innbefattet mennesket, spesielt ved infeksjonsbehandling, formuleres forbindelsene som farmasøytiske preparater i overensstemmelse med vanlig farmasøytisk praksis.
Et farmasøytisk preparat kan omfatte en cefalosporin-forbindelse I som har en 3-substituent, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
De farmasøytiske preparatene kan gis på vanlig måte for de sykdomstilstander som ønskes behandlet, for eksempel ved oral, rektal eller parenteral administrasjon. For disse formål kan de tilberedes på kjent måte til tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere, suppositorier og sterile injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner.
Foruten de farmasøytisk akseptable cefalosporin-derivater fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan preparatene også inneholde, eller gis sammen med, én eller flere medikamenter valgt fra andre klinisk egnede antibakterielle midler (for eksempel andre beta-laktamer eller aminoglykosider), hemmere av beta-laktamase (for eksempel klavulansyre), nyrekanal-"blokkerende midler" (for eksempel probenecid) og hemmere av metaboliserende enzymer (for eksempel hemmere av peptidaser, for eksempel Z-2-acylamino-3-substituerte propenoater).
Et foretrukket farmasøytisk preparat er et som er egnet for intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon, for eksempel et sterilt injiserbart medikament som inneholder mellom 1 og 50 vektprosent av cefalosporin-derivatet, eller et som er egnet for oral administrasjon i enhetsdoseform, for eksempel en tablett eller kapsel som inneholder mellom 100 mg og 1 g av cefalosporin-derivatet.
De farmasøytiske preparatene vil normalt bli gitt til mennesker for å bekjempe infeksjoner forårsaket av bakterier, på generelt samme måte som cefalotin, cefoxitin, cephradine, ceftazidime og andre kjente klinisk anvendte cefalosporin-derivater, idet doseringsnivået tilpasses styrken av det nye cefalosporin-derivat. Hver pasient vil få en daglig intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på 0,05-30 g, fortrinnsvis 0,1-10 g av cefalosporin-derivatet, hvorunder preparatet gis 1-4 ganger per dag, fortrinnsvis 1 eller 2 ganger daglig. Den intravenøse, subkutane og intramuskulære dose kan også gis som en bolusinjeksjon. Den intravenøse dosen kan dessuten gis over tid ved kontinuerlig infusjon. Som et alternativ, vil hver pasient bli gitt en daglig oral dose som er tilnærmet lik den parenterale døgndose. En foretrukket oral døgndose er 0,5-10 g cefalosporin-derivat i form av et preparat som gis 1-4 ganger per dag.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en cefalosporin-forbindelse som har en 3-stillingssubstituent med formel I, som omfatter: a) omsetning av en cefalosporin-forbindelse som har en, eventuelt beskyttet, 3-stillingssubstituent med formel: -CH2NHR<4>, -CH20H eller -CH2SH, hvor R<4>er som tidligere definert, med en forbindelse med formel (VII):
hvor Y og Q er som tidligere definert og L er en utgående gruppe; eller (b) for forbindelser med formel (IV), omsetning av en forbindelse med formel (VIII) med en forbindelse med formel (IX) eller et reaktivt derivat derav:
hvor R<5>, R<8>, r?, x, Y og Q er som tidligere definert; eller c) for forbindelser med formel (IV) hvor R<7>er en gruppe =NOR8, omsetning av en forbindelse med formel (X):
hvor R<5>, R<6>, X, Y og Q er som tidligere definert, med en forbindelse med formel:R<8>ONH2, hvorR<8>er som tidligere definert; eller d) for forbindelser med formel (IV) hvor R<7>er en gruppe =N0R<8>og R<8>er forskjellig fra hydrogen, omsetning av en forbindelse med formel (IV) som tidligere definert, hvor R<7>er en gruppe =NOH, med en forbindelse med formel (XI):
hvor L<1>er en utgående gruppe og R16 er en R<8->gruppe som er forskjellig fra hydrogen; eller e) for forbindelser med formel (IV), dannelse av en gruppe R<5>ved cyklisering av en passende forløper for denne;
hvorunder forekommende funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet;
og deretter, om nødvendig:
i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper,
ii) for fremstilling av in vivo hydrolysebare estere, forestring
av korresponderende hydroksygrupper,
iii) omdannelse av forbindelser hvor X er S til forbindelser
hvor X er sulfinyl og vice versa,
iv) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
I reaksjonen mellom en cefalosporin-forbindelse med en eventuelt beskyttet 3-stillingssubstituent med formel -CH2NHR<4>, -CH2OH eller -CH2SH og en forbindelse med formel (VII), kan L hensiktsmessig være en utgående gruppe, så som halogen, for eksempel klor, brom eller jod. Reaksjonen utføres helst under vanlige reaksjonsbetingelser for syrehalogenider med aminer, for eksempel i nærvær av et organisk amin eller koblingsreagenser, så som dicykloheksylkarbodiimid og hydroksy-benzotriazol. Omsetningen foretas ved romtemperatur eller lavere i et praktisk talt inert oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid.
Cefalosporin-utgangsmaterialene for denne reaksjon er tidligere kjent, eller syntetiserbare etter analoge metoder. Se for eksempel EP-A-127992 og EP-A-164944.
Forbindelsene med formel VII er enten tidligere kjente, eller syntetiserbare etter metoder som er analoge med disse. Forbindelser hvor L er klor, kan for eksempel lett fremstilles fra de korresponderende syrer. Syrene er kjente eller syntetiserbare etter kjente metoder, for eksempel som beskrevet i de senere følgende eksempler.
Reaksjonen mellom forbindelser med formel VIII og IX utføres under betingelser som er vanlige innen cefalosporin-feltet, for eksempel under standard-acyleringsbetingelser, hvorunder for eksempel syren aktiveres som et syrebromid, syreklorid, anhydrid eller en aktivert ester, eller reaksjonen utføres i nærvær av et koblingsreagens, så som dicykloheksylkarbodiimid .
Forbindelsene med formel VIII kan fremstilles analogt med fremgangsmåten beskrevet for forbindelser med formel I under eventuell beskyttelse av 7-aminogruppen.
Reaksjonen mellom forbindelser med formel X og R<8>0NH2, utføres under standardbetingelser innenfor det generelle kjemi-og/eller cefalosporin-felt.Forbindelser med formel X kan fremstilles analogt med fremgangsmåten beskrevet for forbindelser med formel I.
Reaksjonen mellom forbindelsen IV, hvor R<7>er en gruppe =NOH, og en forbindelse med formel XI, foretas under standard-betingelsene innenfor det generelle kjemi- og/eller cefalosporin-feltet.
Gruppen R<5>kan dannes ved cyklisering av en passende forløper. Således kan for eksempel forbindelser med formel XII og XIII:
hvor R<7>, R<6>, X, Y og Q er som tidligere definert, og L<2>er en utgående gruppe, omsettes for å danne en 2-aminotiazol-4-ylgruppe. Et nitrogenatom av tiourea kan eventuelt være beskyttet under cykliseringen.
Forbindelsene med formel XII kan fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet for forbindelsene I.
Forbindelsene med formel IX, XI og R<8>ONH2er kjente fra, eller kan fremstilles etter, metoder innen det generelle kjemi-og/eller cefalosporin-feltet.
Forbindelsene med formel VIII, X og XII er nye, og utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Under utførelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan aktuelle funksjonelle grupper eventuelt beskyttes. Beskyttelsesgruppene kan i alminnelighet velges blant de
grupper som er beskrevet i litteraturen eller som er kjent som egnet for beskyttelse av den aktuelle gruppe, og kan innføres etter konvensjonelle metoder.
Beskyttelsesgrupper kan fjernes ved hjelp av en hvilken
som helst hensiktsmessig metode beskrevet i litteraturen, eller for fagmannen kjent som passende for fjerning av den aktuelle beskyttelsesgruppe, idet metodene velges slik at de fjerner
beskyttelsesgruppen med minimal forstyrrelse av andre grupper i molekylet.
Spesifikke eksempler på beskyttelsesgrupper er angitt nedenfor, og herunder betyr "lavere" at angjeldende gruppe fortrinnsvis har 1-4 karbonatomer. Det er underforstått at eksemplene ikke er altomfattende. Dette gjelder også eksempler på metoder for fjerning av beskyttelsesgrupper. Bruk av beskyttelsesgrupper og metoder for fjerning av disse som ikke er spesifikt nevnt, ligger selvsagt også innenfor oppfinnelsens ramme.
En karboksylbeskyttende gruppe kan være en rest av en ester-dannende alifatisk eller aralifatisk alkohol eller av en ester-dannende fenol, silanol eller stannanol (hvor den nevnte alkohol, fenol, silanol eller stannanol fortrinnsvis inneholder 1-20 karbonatomer).
Eksempler på karboksyl-beskyttende grupper innbefatter rettkjedede eller forgrenede (1-12C)-alkylgrupper (f.eks. isopropyl, t-butyl); halogen-lavere-alkylgrupper (f.eks. 2-jodetyl, 2,2,2-trikloretyl); lavere-alkoksy-lavere-alkylgrupper (f.eks. metoksymetyl, etoksymetyl, isobutoksymetyl); lavere-alifatisk-acyloksy-lavere-alkylgrupper (f.eks. acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, pivaloyloksymetyl); lavere-alkoksykarbonyloksy-lavere-alkylgrupper (f.eks. 1-metoksykarbonyloksyetyl, 1-etoksykarbonyloksyetyl); aryl-lavere-alkylgrupper (f.eks. p-metoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl og tfalidyl); tri(lavere-alkyl)-silylgrupper (f.eks. trimetylsilyl og t-butyldimetylsilyl); tri(lavere-alkyl)-silyl-lavere-alkylgrupper (f.eks. trimetyl-silyletyl) og (2-6C)-alkenylgrupper (f.eks. allyl og vinyletyl).
Spesielt egnede metoder for fjerning av karboksyl-beskyttende grupper, innbefatter for eksempel syre-, base-, metall-eller enzymatisk-katalysert hydrolyse.
Eksempler på hydroksyl-beskyttende grupper innbefatter lavere alkanoylgrupper (f.eks. acetyl); lavere alkoksykarbonylgrupper (f.eks. t-butoksykarbonyl); halogen-lavere-alkoksykarbonylgrupper (f.eks. 2-jodetoksykarbonyl, 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl); aryl-lavere-alkoksykarbonylgrupper (f.eks. benzoyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyl oksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl); tri-lavere-alkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl) og aryl-lavere-alkyl (f.eks. benzyl) grupper. To hydroksygrupper substituert på nabo-karbonatomer, for eksempel i katekol-delen, kan dessuten beskyttes i form av et cyklisk acetal, f.eks. som metylendioksy-delen.
Eksempler på amino-beskyttende grupper innbefatter formyl, aralkylgrupper (f.eks. benzyl og substituert benzyl, f.eks.p-metoksybenzyl, nitrobenzyl og 2,4-dimetoksybenzyl samt trifenyl-metyl); di-p-anisylmetyl- og furylmetylgrupper; acyl (f.eks. alkoksykarbonyl og aralkoksykarbonyl, f.eks. t-butoksykarbonyl og benzyloksykarbonyl); trialkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl og t-butyldimetylsilyl); alkyliden (f.eks. metyliden); benzyliden og substituerte benzylidengrupper; samt ftalimidogruppen.
De etterfølgende biologiske testmetoder, data og eksempler tjener til ytterligere illustrasjon av oppfinnelsen.
Antibakteriell aktivitet
De farmasøytisk akseptable cefalosporin-forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er egnede antibakterielle midler som in vitro oppviser et bredt virkningsspektrum mot standard laboratorie-mikroorganismer, både gramnegative og grampositive, som benyttes for å søke etter virkning mot patogene bakterier. Det antibakterielle spektrum og styrken av en spesiell forbindelse kan bestemmes i et standard testsystem. Forbindelsene har spesielt høy aktivitet in vitro mot stammer
av pseudomonas aeruginosa.
De antibakterielle egenskapene av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan også påvises in vivo i konvensjonelle beskyttelsestester på mus.
Representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, har dessuten lenger varighet, hvilket fremgår av deres halveringstider i forsøksdyr.
Cefalosporin-derivater har generelt vist seg å være relativt ugiftige overfor varmblodige dyr, og denne generalisering gjelder også forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen. Representative forbindelser ble gitt til mus i doser større enn dem som fordres for å gi beskyttelse mot bakterielle infeksjoner, uten at toksiske symptomer eller bivirkninger som kunne tilskrives de gitte forbindelser, ble registrert.
De etterfølgende resultater ble oppnådd for representative forbindelser i et in vitro standard testsystem ved å benytte Isosensitest-agarmedium. Den antibakterielle virkning er uttrykt som den minimalt inhiberende konsentrasjon (MIC) bestemt ved agar-fortynnningsteknikk med en inokuleringsmengde på IO<4>CFU/flekk.
Omtalte NMR-spektra er tatt under 90 MHz eller 200 MHz og er angitt som delta-verdier i ppm (parts per million) i forhold til tetrametylsilan (delta=0).Anvendte oppløsningsmidler var DMSOd6/CD3COOD/TFAd om intet annet er angitt. Ved angivelse av NMR-data er s=singlett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, m=multiplett, br=bred.
EKSEMPEL 1- 84
Den følgende generelle fremgangsmåte ble benyttet for fremstilling av forbindelsene i Eksemplene 1-84. Enkeltheter er angitt i Tabellene I og II.
Til en suspensjon av den passende 7-substituerte 3-aminometyl-cef-3-em-4-karboksylsyre (0,5 mmol) i metanol (10 ml) ble det ved 0°C, hurtig tilsatt trietylamin (1,0 mmol)
og deretter det passende diacetoksy-beskyttede karbonylklorid eller derivat derav (for eksempel diacetoksybenzoylklorid)
(0,5 mmol). Etter ca. 2 timer ble blandingen fortynnet med det samme volum vann.
For fremstilling av di-acetoksyforbindelser, ble reaksjonsblandingen helt over i iskaldt vann (25 ml) og pH justert til 3,5 med 2N HCl. Den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan og den organiske fase tørket (MgS04) og inndampet til en olje som ble kromatografert på Dianion HP 20 SS resin under eluering med vann/acetonitril (gradienteluering). Konsentrering av passende fraksjoner og påfølgende utgnidning med eter, ga produktet som et amorft faststoff.
For fremstilling av dihydroksyforbindelser direkte fra reaksjonsblandingen, ble pH justert til, og holdt ved, 8,5 for å hydrolysere acetoksygruppene.Blandingen ble deretter surgjort til pH 3,5 med vandig 2NHCl, inndampet til tørrhet og renset på en Diaion HP 20 SS-kolonne ved bruk av metanol/vann-blandinger av økende metanolkonsentrasjon, som inneholdt eddiksyre.
Inndampning og frysetørking av passende fraksjoner ga produktet i det angitte utbytte.
For fremstilling av dihydroksyforbindelser fra rensede diacetoksyforbindelser, ble diacetoksyforbindelsen omrørt i vann ved pH 8,7 i 3 timer under dråpevis tilsetning av vandig 5% ammoniumhydroksyd for å opprettholde pH. Oppløsningen ble konsentrert, pH justert til 3,5 og bunnfallet frafiltrert og utgnidd med acetonitril/eter for å gi dihydroksyforbindelsen i det angitte utbytte.
Enkeltheter angående fremstillede forbindelser og de oppnådde utbytter er angitt i Tabell I. Karakteriserende NMR-data er angitt i Tabell II.
Fotnoter
1. Avblokkering til dihydroksyforbindelsen ble ikke foretatt.
2. Tre ekvivalenter trietylamin ble benyttet.
3 . Cefalosporin og trietylamin ble oppløst i dimetylformamid (6 ml) og det passende karbonylklorid i diklormetan (3 ml)
tilsatt.
4. Produktet ble sendt gjennom en preparativ omvendt-fase C 18-kolonne to ganger, ved først å benytte metanol/vann med spor av trifluoreddiksyre (0,2%) og deretter ved å benytte acetonitril/vann med trifluoreddiksyre (0,4%) som eluerings-væske. 5. Det korresponderende anhydrid ble benyttet for reaksjonen, og ble fremstillet in situ ved behandling av disyren med eddiksyreanhydrid.Eddiksyreanhydrid ble fjernet ved fordampning (azeotropisk med toluen). En ekvivalent
trietylamin ble benyttet.
6. Ved surgjøring av reaksjonsblandingen til pH 3,5 ble det oppnådd et bunnfall. Dette ble løst opp igjen i acetonitril (10 ml) og 0,2N natriumacetat (50 ml) og avsatt direkte på en Diaion HP 20 SS-kolonne. Det ønskede produkt ble eluert
med en vann/acetonitril-gradient.
7. Produktet ble renset videre ved kromatografi på Diaion HP 20 SS resin ved å benytte gradienteluering med vann/acetonitril-blandinger. 8. Trifluoracetatsaltet av cefem (0,5 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble behandlet med bistrimetylsilylacetamid (1 mmol) i 1 time. Det passende syreklorid (1 ekvivalent) ble tilsatt ved 0°C, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer før fortynning med etylacetat, vasking med syre, vann og saltvann og inndamping til et blekgult faststoff. Dette ble befridd for beskyttelsesgruppen og renset på normal måte.
EKSEMPEL 8 5- 99
Den følgende generelle fremgangsmåte ble benyttet for fremstilling av forbindelsene iEksemplene 85-99, hvor nærmere enkeltheter er angitt iTabellene III og IV.
Til en suspensjon av den passende 7-substituerte 3-amino-metylcef-3-em-4-karboksylsyre (0,5 mmol) i aceton (5 ml) og vann (1 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt trietylamin (1,0 mmol) etterfulgt av et passende diacetoksybenzen- eller naftalensulfonylklorid, eller derivat derav (0,5 mmol). Etter ca. 15 minutter ble det organiske oppløsningsmiddel fordampet, hvoretter residuet ble tilsatt vann (20 ml) og pH justert og holdt ved 8,0-8,5 med en vandig oppløsning av 5% NaHC03for å spalte av acetoksygruppene.
Etter 3,5 timer ble reaksjonsblandingen delvis inndampet
og renset på en Diaion HP 20 SS-kolonne (100 ml) ved gradienteluering med metanol/vann med eddiksyre (1%). Fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt, ble slått sammen og inndampet, hvorpå residuet ble tatt opp i et minimalt volum metanol og deretter utfelt med eter og tørket for å gi den ønskede forbindelse.
Variasjoner i anvendt tid for kondensasjonsreaksjonen på mellom 15 minutter og 2,75 timer ble iakttatt, avhengig av reaktantene. Den nødvendige tid for hydrolyse av acetoksygruppene varierte mellom 3,5 og 18 timer.
Enkeltheter angående de fremstillede forbindelser og utbyttene for disse er angitt i Tabell III, og karakteristiske NMR-data er angitt i Tabell IV.
Fotnoter til Tabell III
1. Produktet ble renset ved HPLCpå en oktadekylsilankolonne ved gradienteluering med metanol/vann med eddiksyre (1%),
og ble deretter frysetørket.
2. Produktet ble renset på en Diaion HP 20 SS-kolonne og deretter ved HPLC på en oktadekylsilankolonne (ved begge
opprensninger var elueringssystemet MeOH/H20 med 1% AcOH).
3. Avspaltningen av beskyttelsesgruppene ble foretatt med 10%
NH40H.
4. Som oppløsningsmiddel ble dimetylformamid benyttet i stedet for aceton/vann. 5. Utgangsmaterialet var 2-karboksylsyre-3,4-diisobutyrat-benzensulfonylklorid. Kun én isobutyratgruppe ble avspaltet ved behandling med 10%NH4i vandig metanol. Reaksjonen ble foretatt på 0,41 mmol cefalosporin med trietylamin
(1,8 mmol).
6. Reaksjonen foretatt på 0,6 mmol cefalosporin med 5 ekvivalenter trietylamin ved 70°C. Samme utgangsmateriale som i Eksempel 93. Begge isobutyratgruppene ble avspaltet
ved behandling med 20% NH40H.
7. Reaksjonen foretatt på 0,95 mmol cefalosporin med 4 ekvivalenter trietylamin ved -50°C. Utgangsmaterialet
beskyttet som diisobutyrat.
8. Reaksjonen foretatt på 0,54 mmol cefalosporin med 3 ekvivalenter trietylamin. Utgangsmaterialet beskyttet som
diisobutyrat.
9. Reaksjonen foretatt på 0,6 mmol cefalosporin med 2,5 ekvivalenter trietylamin. 10. Reaksjonen foretatt på 1,24 mmol cefalosporin med 4 ekvivalenter trietylamin ved -50°C. 11. Hydrolyse av forbindelsen fra Eksempel 98 ved pH 8,0-8,3 med 5% NH40H med påfølgende kromatografi på Diaion HP 20 SS resin ved bruk av vandig metanol inneholdende saltsyre (PH 3,7).
EKSEMPEL 100- 104
Følgende generelle fremgangsmåte ble benyttet for fremstilling av forbindelsene i Eksempel 100-104, idet nærmere enkeltheter er angitt i Tabell V og VI.
Til en omrørt oppløsning av den passende 7-substituerte 3-aminometylcef-3-em-4-karboksylsyre (0,5 mmol) og trietylamin (1,75 mmol) i metanol (4 ml) ble det ved ca. -17°C tilsatt en oppløsning av det passende acylklorid (0,6 mmol) i acetonitril (0,5 ml). Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time, surgjort med iseddik og inndampet til et residuum. Dette ble oppløst i vann (10 ml) inneholdende natriumacetat (1 g) og kromatografert under middels trykk på HP 20 SS resin under gradienteluering med vandig acetonitril (2 ganger). Det ønskede produkt ble isolert ved delvis inndampning av passende fraksjoner, frysetørking, utgnidning med aceton og tørking under vakuum.
Fotnoter til Tabell V
1. Reaksjonen ble foretatt i dimetylformamid i nærvær av trietylamin (1,25 mmol).Utgangsmaterialet var uløselig men gikk i oppløsning etter omsetningen. Produktet ble
isolert som trietylaminsalt.
2. Bare én MPLC-kolonne nødvendig.
3. Ikke utgnidd etter frysetørking.
4. Trietylamin (2,25 mmol) og dihydroksyacylklorid (0,75 mmol) benyttet. 5. 1 mmol skala.Diacetoksyacylklorid omsatt; delvis avspaltning av beskyttelsesgruppen som følge av mediets pH. 6. Til en omrørt suspensjon av produktet fra Eksempel 101 (0,21 mmol) i vann (3 ml) ble det tilsatt 0,5M vandig ammoniumhydroksyd for å bringe pH til 8,4. Oppløsningen ble holdt ved denne pH i 2 timer og deretter surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket for å gi det ønskede produkt.
EKSEMPEL 105- 115
Den følgende generelle fremgangsmåte ble benyttet for fremstilling av forbindelsene i Eksempel 105-115, idet nærmere enkeltheter er angitt i Tabell VII og VIII. I disse eksemplene ble en 3-aminometylcef-3-em-4-karboksylsyre koblet med en aktiv ester av en syre for å danne det ønskede 3-substituerte amino-metylcefalosporin.
En oppløsning av den aktive ester ble fremstillet ved oppløsning av utgangssyren (1 ekvivalent) i dimetylsulfoksyd eller diklormetan og tilsetning av hydroksysuccinimid (1 ekvivalent). Oppløsningen ble ved 0°C tilsatt dicykloheksylkarbodiimid (1 ekvivalent) og den resulterende blanding omrørt i opptil 3 timer. Faststoffet, dicykloheksylurea, ble frafiltrert og oppløsningen av den aktive ester enten benyttet i den foreliggende tilstand eller inndampet i vakuum.
Til en oppløsning av den passende 7-substituerte 3-amino-metylcef -3-em-4-karboksylsyre (1 ekvivalent) ble det tilsatt trietylamin (1-3 ekvivalenter) og en oppløsning av den aktive ester (1 ekvivalent). Reaksjonsblandingen ble omrørt i opptil 20 timer (reaksjonsutviklingen overvåket ved HPLC), fortynnet med vann og surgjort med overskudd av eddiksyre. Om nødvendig, ble natriumacetat tilsatt for å løse opp det faste råproduktet. Den resulterende oppløsning ble kromatografert på HP 20 SS resin under eluering med acetonitril/vann-blandinger inneholdende eddiksyre (1%).
Fotnoter til Tabell VII
1. Den aktive ester dannet i 3,09 mmol skala i diklormetan (10 ml). Koblingsreaksjonen ble foretatt i 1,55 mmol skala med 2,1 ekvivalenter trietylamin og cefem i dimetylformamid (10 ml)/diklormetan (5 ml) i 20 timer. Etter fullført omsetning, ble blandingen filtrert, oppløsningsmiddelvolumet redusert ved bruk av en "kold-finger" fordamper og vandig metanol (1:1) inneholdende trifluoreddiksyre (0,2%) tilsatt. Det beige bunnfallet ble løst opp igjen med
natriumacetat, filtrert og kromatografert.
2. Dimetylsulfoksyd (2 ml) ble tilsatt for å lette oppløsningen av cefalosporin-utgangsmaterialet. 3. Behandling av forbindelsen i Eksempel 105 med trifluoreddiksyre i 30 timer ga det avblokkerte produkt og uendret utgangsmateriale (1:1) som ble separert ved kromatografi
på HP 20 SS resin.
4. Koblingsreaksjonen foretatt i 0,5 mmol skala i dimetyl-sulf oksyd (3 ml). 5. Koblingen foretatt på diacetoksyforbindelsen. Produktet isolert ved justering av reaksjonsblandingens pH til 8,4
med vandig ammoniakk og påfølgende HPLC.
6. 29% av produktet var dihydroksyforbindelse dannet ved deacetylering. 7. Debenzylering av produktet fra Eksempel 113 foretatt i trifluoreddiksyre i 18 timer i nærvær av anisol og tioanisol (5 ekvivalenter hver). Renset på HP 20 SS resin
og på Dynamax omvendt-fase ved preparativ HPLC.
8. Kobling foretatt på ubeskyttede hydroksyacylforbindelser.
9. Kobling foretatt på mono-benzyloksyforbindelsen.
EKSEMPEL 116- 118
Den følgende generelle fremgangsmåte ble benyttet for fremstilling av forbindelsene i Eksempel 116-118, idet nærmere enkeltheter er angitt i Tabellene IX og X. En aktiv ester med succinimid ble dannet som i Eksempel 105-115 (Tabell VII) og koblet til en 3-aminometylcef-3-em-4-karboksylsyre på lignende måte. Det passende cefalosporin (0,5 mmol) ble oppløst i vann (4 ml) inneholdende natriumbikarbonat (1,5 mmol), og tilsatt den passende aktive ester (0,5 mmol) i acetonitril (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og inndampet til tørrhet, hvoretter residuet ble tatt opp i trifluoreddiksyre (10 ml) og satt tilside i 1 time. Oppløsnings-midlet ble fordampet og residuet renset på HP 20 SS resin under eluering med acetonitril/vann-blandinger inneholdende eddiksyre (1%). Trifluoreddiksyre-avspaltningstrinnet ble utelatt i Eksempel 118.
EKSEMPEL 119- 124
Den følgende generelle fremgangsmåte ble benyttet for fremstilling av forbindelsene i Eksempel 119-124, idet nærmere enkeltheter er angitt i Tabellene XI og XII.
Til en suspensjon av den passende 7-substituerte 3-aminometylcef-3-em-4-karboksylsyre i metanol ble det ved 0°C hurtig tilsatt trietylamin (2-3 ekvivalenter) og deretter det passende beskyttede karbonylklorid eller dets derivat i en minimal mengde diklormetan. Etter opptil 2 timer ved romtemperatur, ble blandingen surgjort og inndampet, hvoretter residuet ble renset på Diaion HP 20 SS resin ved bruk av vandig metanol inneholdende eddiksyre (1%) som eluent.
Fotnoter til Tabell XI
1. Reaksjonen foretatt på 0,48 mmol cefalosporin med 2 ekvivalenter trietylamin i metanol (10 ml). Kaliumcyanid (0,05 g) tilsatt til reaksjonsblandingen etter 15 minutter. 2. Utgangsmaterialet beskyttet som di-acetoksyforbindelse. I Eksempel 121 ble spaltningen foretatt med hvetekim (1,6 g) i vann (20 ml) ved pH 7 (renset påDiaion HP 20 SS resin). 3. Forbindelsen fra Eksempel 1 (0,13 mmol) i etanol (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter i nærvær av kaliumcyanid (1,5 mmol).Renset i henhold til den generelle fremgangsmåte. 4.. Reaksjonen foretatt på 0,62 mmol cefalosporin med 2,5 ekvivalenter trietylamin i metanol (15 ml). 5. Reaksjonen foretatt på 0,62 mmol cefalosporin med 1,25 ekvivalenter trietylamin i metanol (15 ml). 6. Utgangsmaterialet var t-butylkarboksylat-4-hydroksybenzoyl-klorid. Beskyttelsesgruppen ble fjernet etter behandling med trifluoreddiksyre i 15 minutter. 7. Reaksjonen foretatt i dimetylformamid (5 ml) med 0,62 mmol cefalosporin og 2 ekvivalenter trietylamin.
8. Reaksjonen foretatt på 0,72 mmol cefalosporin med
4 ekvivalenter trietylamin i metanol (10 ml). Di-acetoksy-avblokkering ved pH 8-8,3.
EKSEMPEL 125
7-( 2- tienylacetamido)- 3-( 3 y4- diacetoksybenzoyloksymetyl) cef-3- em- 4- karboksylsyre.
Til en oppløsning av difenylmetyl-7-(2-tienylacetamido)-3-hydroksymetylcef-3-em-4-karboksylat (2,08 g, 4 x IO-<3>mol) og 3,4-diacetoksybenzoylklorid (5,12 g, 2 x IO-<2>mol) i THF
(50 ml) ble det tilsatt pyridin (1,6 ml, 2 x IO-<2>mol) ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 1,5 timer. Utfelt pyridiniumhydroklorid ble frafiltrert og residuet kromatografert over Si02(100 g) under eluering med CH2Cl2/MeOH, 98/2. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble produktet utfelt i eter for å oppnå 2,1 g (71%) difenylmetyl-7-(2-tienylacetamido)-3-(3,4-diacetoksy)benzoyloksymetylcef-3-em-4-karboksylat. NMR (DMSO/AcOD) 2,3 (s, 6H); 3,8 (m, 4H); 3,9-4,1 (m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 7 (s, 1H); 7-8 (m, 16H).
En oppløsning av 100 mg (0,135 x 10-<3>mol) av den ovenfor oppnådde forbindelse i TFA (1 ml) og anisol (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Etter fordampning av oppløsnings-midlene, ble blandingen utgnidd i en pentan-eter-blanding for å gi 43 mg (56%) av tittelforbindelsen. NMR (DMSOd6, AcOD,, TFA) 2,25 (s, 6H); 3,6-3,9 (m, 4H); 5,2 (m, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,75 (d, 1H); 7 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,9 (d, 1H) .
EKSEMPEL 12 6
7-[ 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( Z)- 1- karboksy- l- metyletoksyimino)-acetamido]- 3-( 3, 4- dihydroksybenzoyloksymetyl) cef- 3- em- 4-karboksylsyre ble fremstillet som følger: Til en blanding av difenylmetyl-7-(2-tienylacetamido)-3-(3,4-diacetoksybenzoyloksymetyl)cef-3-em-4-karboksylat (1,8 g, 2,4 x IO"<3>mol) og pyridin (0,590 ml, 7,3 x IO"<3>mol) i vannfri CH2C12ble det ved -20°C tilsatt PC15(1,01 g, 4,8 x IO"<3>mol).
Etter 15 minutter ved -20°C fikk blandingen anta romtemperatur og ble omrørt i 1,5 timer. Oppløsningen ble deretter igjen avkjølt til -20°C og tilsatt butan-1,3-diol (1,1 ml, 1,15 x IO-<2>mol) i 10 ml CH2C12. Blandingen fikk anta romtemperatur i 1 time, hvoretter CH2C12ble fordampet og residuet utgnidd med eter. Det oppnådde gummiaktige materiale ble renset ved Si02-hurtigkromatografi (CH2Cl2/MeOH 98/2) og fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble slått sammen, tilsatt HCl i eter, hvorpå produktet, difenylmetyl-7-amino-3-(3,4-diacetoksy-benzoylmetyl)cef-3-em-4-karboksylat-hydroklorid (730 mg, 50%) utfeltes. NMR DMS0d6+ AcOD + TFAd 2,3 (s, 6H); 3,8 (m, 2H); 5-5,2 (m, 2H); 5,3 (s, 2H); 7 (s, 1H).
Den korresponderende frie base ble deretter oppnådd ved å behandle hydrokloridsaltet med TEA i MeOH ved romtemperatur.
En oppløsning av den frie base, 7-amino-3-(3,4-diacetoksy-benzoyloksy)cef-3-em-4-karboksylat (500 mg, 0,76 x IO"<3>mol) sammen med 2-[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyletoksyimino]-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre (519 mg, 0,91 x 10"<3>mol)
og EEDQ (207 mg, 0,83 x IO-<3>mol) i CH2C12(10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet utgnidd i pentan, faststoffet hurtigkromatografert over Si02(100 g) med CH2Cl2/MeOH 98,5/1,5 for å gi 860 mg (94%) difenylmetyl-7-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(Z)-l-t-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-(3,4-diacetoksybenzoyloksymetyl )cef-3-em-4-karboksylat. NMR i DMSOd6+ AcOD: 1,35 (s, 9H); 1,4 (s, 6H); 2,3 (s, 6H); 3,6-3,8 (m, 2H); 4,8-5,2 (m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 7 (s, 1H) ; 7-8 (m, 28H). En oppløsning av den således oppnådde forbindelse (480 mg, 0,35 x IO"<3>mol) i en blanding av TFA (2 ml) og vann (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble inndampet og residuet utgnidd i eter og filtrert for å gi 25 mg av den ønskede forbindelse (rå) som ble behandlet med NaHC03(90 mg, 1,06 x IO"<3>mol) i en blanding av MeOH/H20 50/50
(4 ml) i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved preparativ HPLC ved bruk av MeOH/(NH4)2C03-buffer (20/80). 52 mg (24%) av tittelforbindelsen ble oppnådd, NMR i DMS0d6/AcOD/TFA 1,56 (s, 6H); 3,7 (m, 2H); 5,1 (m, 2H) ; 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 7,04 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,38 (d, 1H).
EKSEMPEL 127- 131
På samme generelle måte som beskrevet i Eksempel 1-84, ble følgende forbindelser fremstillet:
FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALER
CEFALOSPORINER
Det henvises til EP-A 127992 og EPA 164944 for generelle beskrivelser av egnede metoder for fremstilling av cefalosporin-utgangsmaterialer.Utgangsmaterialene for eksemplene i foreliggende beskrivelse er beskrevet i EPA 164944.
KARBONYLKLORIDER (Eksempel 1-84; 119-124)
Karbonylkloridene (for omsetning med 3-aminometyl-cefalo-sporinene) fremstilles på konvensjonell måte fra den korresponderende syre. Eksempler på konvensjonelle metoder innbefatter: i) blanding av syren med fosforpentaklorid (en ekvivalent) og oppvarming til 90°C i ca. 1 time. Avkjøling av reaksjonsblandingen og inndampning (eventuelt azeotropisk med toluen) gir materiale som kan benyttes ved senere omsetning.
ii) Blanding av oksalylklorid og dimetylformamid i diklormetan ved 0°C i 1 time. Tilsetning av den passende syre, omrøring i ytterligere 1 time ved romtemperatur og inndampning gir et materiale som kan benyttes ved den senere omsetning.
iii) Oppvarming av syren med oksalylklorid i toluen i 1 time ved 90°C, avkjøling og inndampning.
iv) Behandling av syren med tionylklorid.
Før dannelse av syrekloridet beskyttes hydroksygruppen på konvensjonell måte, for eksempel som acetoksy-, benzyloksy- eller isobutyroksy-derivater.
Ytterligere detaljer angående de aktuelle syrer anvendt
for fremstilling av de beskyttede syreklorider, benyttet i foregående eksempler, er angitt nedenfor:
I tabellen ovenfor er det nevnt generelle fremgangsmåter for klorering, bromering, oksydasjon og avspaltning av beskyttelsesgrupper (deblokkering). Disse utføres etter standard-metoder. For eksempel ble kloreringer foretatt ved langsomt å boble en klorstrøm gjennom en oppløsning av den passende forbindelse i eddiksyre. Etter tilstrekkelig tilførsel, ble oppløsningen avgasset med en nitrogenstrøm, hvorpå blandingen ble inndampet til tørrhet for å gi et råprodukt som ble renset etter standardteknikker. Bromeringer ble foretatt ved dråpevis tilsetning av en ekvivalent brom til en oppløsning av den passende forbindelse i eddiksyre. Om nødvendig, ble blandingen oppvarmet for å fullføre reaksjonen og deretter inndampet til tørrhet for å gi råproduktet som ble renset etter standardteknikker. Oksydasjoner ble foretatt ved å tilsette det passende aldehyd til en suspensjon av nylig fremstillet Ag20 i vann ved 65°C i løpet av 30 minutter. Det utfelte sølv ble frafiltrert og filtratet surgjort og ekstrahert med et passende oppløsningsmiddel for å gi den rå syren. Avblokkering (av metoksygrupper) ble foretatt ved tilsetning av bortribromid til en oppløsning av den passende metoksyforbindelse i diklormetan ved 0°C. Etter ca. 2 timer ble blandingen forsiktig behandlet med is og ekstrahert med et egnet oppløsningsmiddel for å gi råproduktet.
SULFONYLKLORIDER ( EKSEMPEL 8 5- 99)
A) 2, 3- diacetoksy- 6- naftalensulfonylklorid
Til en suspensjon av 2,3-dihydroksy-6-naftalensulfonsyre-natriumsalt (Aldrich) (2,62 g) i eddiksyreanhydrid (5 ml) ble det tilsatt 4 dråper konsentrert svovelsyre. Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 4 timer. Etter avkjøling ble den rå blandingen tatt opp i diklormetan og deretter tilsatt eter for utfelling av 2,3-diacetoksy-6-naftalensulfonsyre (20 g; utbytte kvantitativt).
Til en suspensjon av den rå 2,3-diacetoksy-6-naftalensulfon-syre (973 mg) i CC14(3 ml) ble det tilsatt fosforpentaklorid (750 mg). Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 20 minutter, avkjølt og forsiktig tilsatt vann.CCl4-fasen ble fraskilt fra det vandige lag og sistnevnte ekstrahert med CH2Cl2 • De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet førte til 2,3-diacetoksy-6-naftalensulfonylklorid (160 mg, utbytte: 15%). NMR i CDC13: 2,37 (s, 6H); 7,82 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,54 (br, s, 1H).
B) 3, 4- diacetoksybenzensulfonylklorid
Acetylering av 3,4-hydroksybenzensulfonsyre (Beilstein Ell, 11 s. 168) ga et produkt som ble renset under betingelsene beskrevet under A.
Til en oppløsning av den rå 3,4-diacetoksybenzensulfonsyre (0,83 g) i en blanding av sulfolan (1,5 ml) og acetonitril (1,5 ml) ble det ved romtemperatur suksessivt tilsatt N,N- dimetylacetamid (75 uliter), trietylamin (0,85 ml) og fosforoksyklorid (1,1 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet i 15 minutter til 70°C, avkjølt, helt over i vann og ekstrahert med CH2C12 . Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og kromatografert på silikagel (50 g). Eluering med CH2C12ga 0,65 g (74%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. NMR i CDC13: 2,33 (s, 6H); 7,29 (d, 1H); 7,90 (s,
1H); 7,95 (dd, 1H).
C) 1, 2- diacetoksy- 3- isopropyl- 5- benzensulfonylklorid
Denne forbindelse ble fremstillet analogt med beskrivelsen under A) ved å gå ut fra 1,2-dihydroksy-3-isopropylbenzensulfon-syre som selv ble syntetisert som følger: 3 ml konsentrert svovelsyre (98%) ble tilsatt til 1,2-dihydroksy-3-isopropylbenzen, og blandingen ble oppvarmet til 80°C i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt til 0°C og tilsatt vann og deretter ION NaOH til pH 5. Tilsetning av etanol til opp-løsningen etterlot et bunnfall som ble frafiltrert. Moderluten ble inndampet videre, råblandingen tatt opp i etanol og det gjenværende faststoff fjernet. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet kromatografert på en kolonne av Diaion HP 20 SS resin (350 ml). Eluering med vann ga 2,73 g (78%) av den forventede sulfonsyre, NMR i DMSOd61,11 (s, 3H); 1,19 (s, 3H); 3,82 (m, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,96 (d, 1H). NMR av tittelforbindelsen i CDC13: 1,23 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 7,78 (d, 1H); 7,84 (d, 1H).
D) 1, 2- diacetoksy- 3- brom- 5- benzensulfonylklorid
En oppløsning av brom (0,75 ml) i eddiksyre (10 ml) ble i løpet av 30 minutter langsomt tilsatt til en suspensjon av 1,2-dihydroksy-4-benzensulfonsyre (2,7 g) i eddiksyre (35 ml). Blandingen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur, faststoffet frafiltrert og eddiksyren fordampet.Residuet ble renset ved kromatografi på en kolonne avDiaion HP 20 SS resin (950 ml). Eluering med vann førte til 1,15 g 1,2-dihydroksy-3-brombenzen-sulfonsyre. NMR i DMS0d6: 7,08 (d, 1H); 7,16 (d, 1H). Dette derivat ble deretter acylert og behandlet med fosforoksyklorid som beskrevet under synteseB) for å gi tittelforbindelsen, NMR
i CDC13: 2,33 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 7,90 (d, 1H); 8,15 (d, 1H). E) 1, 2- diacetoksy- 4- naftalensulfonylklorid
Ved å gå ut fra 1,2-dihydroksy-4-naftalensulfonsyre (JACS 48, s. 1104, 1926) ble fremgangsmåten beskrevet under A) benyttet. NMR i DMSOd6: 2,37 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 7,45-7,70
(m, 2H); 7,88 (s, 1H); 7,8-8,0 (m, 1H) ; 8,80-9,05 (m, 1H).
F) 3- karboksy- 4, 5- di- isobutyroksybenzensulfonylklorid
Konsentrert svovelsyre (1 ml) og 2,3-dihydroksybenzosyre (0,5 g) ble oppvarmet til 60°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt, tatt opp i eter (20 ml), helt over i diklormetan (200 ml) og avkjølt for å gi krystaller av 3-karboksy-4,5-dihydroksybenzensulfonsyre (0,31 g; 6 (DMS0d5): 7,34 (d, 1H); 7,61 (d, 1H). Til en suspensjon av denne syre (1 g) i acetonitril (10 ml) ble det tilsatt trietylamin (2,4 ml) og deretter isobutyrylklorid (1,5 ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, oppløsningsmidlet fordampet og residuet renset ved kromatografi påDiaion HP 20 SS resin (vandig metanol inneholdende 1% eddiksyre) for å gi 3-karboksy-4,5-di-isobutyroksybenzensulf onsyre (1,2 g); 6 (DMS0d6): 1,19 (s, 6H); 1,27 (s, 6H); 2,90-3,15 (m, 2H); 7,63 (d, 1H); 8,04 (d, 1H).
Fosforpentaklorid (0,75 g) ble tilsatt til en suspensjon
av den ovenfor oppnådde sulfonsyre (0,6 g) i karbontetraklorid (50 ml), hvorpå blandingen ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, residuet tatt opp i eter, vasket med vann, tørket og inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i aceton (30 ml), tilsatt vann (10 ml), hvorpå oppløsningen ble omrørt i 2 timer. Oppløsningsmidlene ble fordampet; residuet fordelt mellom eter (100 ml) og vann (20 ml), hvoretter det organiske lag ble tørket og inndampet for å gi titelforbindelsen (0,21 g) som en olje; 5 (CDC13): 1,30 (s, 6H); 1,38 (s, 6H); 2,50-3,20 (m, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,66 (d, 1H).
G) 3- metoksykarbonyl- 4, 5- di- isobutyroksybenzensulfonylklorid
Konsentrert svovelsyre (4 ml) og 2,3-dihydroksybenzosyre
(1 g) ble oppvarmet til 60°C i 1 time. Metanol (15 ml) ble tilsatt og oppløsningen omrørt under tilbakeløpsbehandling i ytterligere 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset på Diaion HP 20 SS resin (vandig metanol med 1% eddiksyre) for å gi 3-metoksykarbonyl-4,5-dihydroksy-benzensulfonsyre (1,8 g); 6 (DMSOd6): 3,88 (s, 3H); 7,32 (d, 1H); 7,57 (d, 1H),
Forbindelsen ble behandlet som under F (ovenfor) (kromatografi på silika med metanol/diklormetan som eluent) for å gi tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff; 6 (CDC13): 1,31 (s, 6H); 1,38 (s, 6H); 2,80-3,20 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 8,04 (d,
1H); 8,50 (d, 1H).
H) 3- brom- 4, 5- di- isobutyroksybenzensulfonylklorid
3-brom-4,5-dihydroksybenzensulfonsyre (se D ovenfor) ble suksessivt behandlet med isobytyrylklorid og fosforpentaklorid som under F) for å gi tittelforbindelsen; 6 (CDC13): 1,28 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,36 (s, 3H); 1,41 (s, 3H); 2,60-3,10 (m,
2H); 7,88 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
I) 1, 4- dibrom- 2, 3- diacetoksy- 6- naftalensulfonylklorid
Til en suspensjon av 2,3-dihydroksy-6-naftalensulfonsyre-natriumsalt (5,24 g) i eddiksyre (100 ml) ble det i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt brom (2,3 ml) i eddiksyre (50 ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, og deretter delvis konsentrert og tilsatt eter for utfelling av 1,4-dibrom-2,3-dihydroksy-6-naftalensulfonsyre (8,7 g); 6 (DMSOd6/- TFAd): 7,72 (br, d, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,37 (br, s, 1H).
Forbindelsen ble acetylert på konvensjonell måte og behandlet med fosforpentaklorid som under F (ovenfor) for å gi tittelforbindelsen; 6 (CDC13): 2,44 (s, 6H); 8,16 (dd, 1H);
8,56 (d, 1H); 9,02 (d, 1H).
J) 1, 4- diklor- 2, 3- diacetoksy- 6- naftalensulfonylklorid
Klor ble ledet gjennom en oppløsning av 2,3-dihydroksy-6-naftalensulfonsyre-natriumsalt (2,0 g) i vann (20 ml) inntil alt utgangsmaterialet var oppbrukt. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved kromatografi på Diaion HP 20
SS resin (vandig metanol med 1% eddiksyre) for å gi 1,4-diklor-2,3-dihydroksy-6-naftalensulfonsyre.
Denne ble acetylert på konvensjonell måte og behandlet med fosforpentaklorid som under F (ovenfor) for å gi tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff; 6 (CDC13): 2,44 (s, 6H); 8,16 (dd, 1H); 8,55 (d, 1H); 9,00 (d, 1H).
PYRANON KARBONYLKLORIDER ( EKSEMPEL 100- 104)
K) 2-karboksy-5-hydroksypyran-4-on (20 mmol) (Chem. Abs.,
1948, 42, 567; J. Gen. Chem., 1946, 16, 2025), eddiksyreanhydrid
(10 ml) og konsentrert svovelsyre (0,5 ml) ble oppvarmet til kokepunktet. Ved avkjøling til 0°C krystalliserte 5-acetoksy-forbindelsen (omkrystallisert fra etanol); 6 (DMS0d6): 2,27 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 8,10 (s, 1H). Denne forbindelse (5 mmol) ble behandlet med oksalylklorid (10 mmol) i diklormetan (5 ml) inneholdende dimetylformamid (15 uliter). Etter 30 minutter ble oppløsningsmidlet fordampet, residuet oppløst i toluen (inndampet flere ganger for å fjerne oksalylklorid), hvorpå det etter siste inndampning krystalliserte for å gi 5-acetoksypyran-4-on-2-karbonylklorid som ble benyttet direkte.
L) På lignende måte som ovenfor under K, ble 2-karboksy-5,6-dihydroksypyran-4-on (se referanse under K) omdannet til det korresponderende di-acetoksy-syreklorid. Etter et alternativ behandles 2-karboksy-5,6-dihydroksypyran-4-onet direkte med oksalylklorid for å danne det korresponderende dihydroksy-syreklorid.
PYRIDINON ( ALKYL) KARBOKSYLSYRER
( EKSEMPEL 105- 115)
Som nevnt tidligere ble syrene omdannet til aktive estere og benyttet in situ.
M) l-karboksyetyl-3-benzyloksy-4-hydroksy-2-metylpyridinium-klorid ble fremstillet etter metoden i EP-A 138421.
N) 4,5-diacetoksy-pyridin-2-karboksylsyre ble fremstillet ved
acetylering av 4,5-dihydroksypyridin-2-karboksylsyre.
0) 5-benzyloksy-3-brom-4-hydroksypyridin-2-karboksylsyre ble fremstillet ved å suspendere 5-benzyloksy-4-hydroksy-2-karboksylsyre-natriumsalt (2,5 mmol; oppnådd ved benzylering av den korresponderende dihydroksyforbindelse) i 50% vandig metanol (20 ml) og tilsattNaHC03for å gi fullstendig opp-løsning. Brom ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. Et faststoff utkrystal-liserte, og blandingen ble avkjølt for å fullføre krystal-lisasjonen. Produktet ble frafiltrert, vasket med kald
vandig metanol og tørket.
P) 3,4,5-trihydroksypyridin-2-karboksylsyre ble fremstillet i henhold til litteraturen (se referanse under K).
DOPAMIN- DERIVATER ( EKSEMPEL 116- 118)
Som tidligere nevnt ble syrene omdannet til aktive estere og benyttet in situ.
Q) L-Dopa (10 mmol) ble suspendert i 50% vandig dioksan (75 ml) og behandlet med natriumbikarbonat (10 mmol) og di-t-butyl-dikarbonat (11 mmol) og omrørt i 18 timer. Mer di-t-butyldikarbonat (5 mmol) ble tilsatt for å fullføre reaksjonen. Dioksanet ble fordampet og den vandige fase vasket med etylacetat og surgjort (i nærvær av etylacetat) til pH 2-3. Den organiske fase ble fraskilt, vasket,
tørket og inndampet for å gi t-butoksykarbonyl-beskyttet L-Dopa (75% utbytte); 5 (CDC13): 1,4 (s, 9H) ; 2,8-3 (d,
2H); 4,2-4,5 (m, 1H); 6,4-6,6 (q, 1H) ; 6,65-6,8 (m, 2H). R) N-acetyl-L-Dopa ble fremstillet etter fremgangsmåten i Heiv. Chim. Acta., 53, (7), 1708 (1970).

Claims (1)

1./ Fremgangsmåte for fremstilling av en (an-t-i-ba-k-efe-ri-e-11-/ cefalosporinforbindelse som har en 3-stillingssubstituent med formel (I): ~( k^Cta V )
hvor Q er: (i) en benzenring (eventuelt kondensert til en annen benzenring slik at det dannes en naf tylgruppe, Vel-l-e-r--t-il_en_5-=_e.l.l.e.r_6^ lje dd e t_h e.t e r © e-y-k-l-i-s-k—a-romati"s k~~g rl3p^é~~"inne'hoidende--l--,"''2~el-l"er—3_ hefceroatomer valgt fra nitrogen, crksygen—og—svove-l-)/, hvor benzenringen (eller en hvilken som helst av benzenringene når det er tale om naftyl) kan være substituert med gruppene R <1> og R <2> som har orto-stilling i forhold til hverandre, og hvor R <1> er hydroksy eller ej^in^vivc^ydrqJLyser^ og R2 er > hydroksy, eji^Jji^/iv^ hydrolyserbar ^es_ter derav, karboksy, > f ,su-l-f-o1, hydroksymetylf^metansulfonamido teTrer—u-r-e-i-do-;-| (ii) en gruppe med formel (II): eller:(iii) en gruppe med formel (III):
hvor M er oksygen eller en gruppe NR^, —h-vo-r—R"3"er~hydreg.en__e.ll.e.r_ G-T rj a-l-k-ylT T ring Q (eller, når ring Q er en benzenring og er kondensert til en annen benzenring, en hvilken som helst av benzenringene) eventuelt er ytterligere substituert med C^ -alkyl, halogen,/?0 hydroksy, hydroks <y-> C1 _4 -alkyl, cyano, Vtr-i-f-l-uorme-try-l-,-| <n> itro, c^ o<r <v^ ^-amino, C"i _ 4 - a rkyxaml-no-7—d-i-^CjTT^aTRyraml-no-j—aml-no^CYi ^-a±kyl-> -eYtT^a±kyl-am"i"no- C x _ 4- a Iky l',' -dr- r 4— arkyl_am-rn-o~C~7^airky 1; * C f_ c^? , ii^ j ^4-alkanoy-l^eT^r4^ad-kok'sy~-eir4^^ C1 _4 -alkanoyloksy^,-C^ ;cX4y Ly -ka-r-bamoyx7—CTT^a-l-ky-l-k-a-r-bamoy-l-r-d-i-- 6 frT^a-l-kyika-r-bamo-yl.,. karboksy—kaxboksy-e!—4-a-l-ky-1,- ■ -s-u-l-f o, su-l-f-o-6 xr4-a-l-kyl-p"Ctr?— -alkansulfbnamido,~[ C1 _4 -alkoksykarbonyl, ^(3i-4-alkan©yAamino, - nitrosoy-tioureido, am rdl n 07- ammonium - mono—di- eller tri-Gi-- .4-al-k-yl-amm"dh1'um eller pyridinium, eller en - 5.-leddet..hete,r.o.c.yk-lis-k- - —r^r*g~iTmeTioidende^ nXtrogen-og. svovel, som- eventuelt-er s-u-bs-t-itue-rfc-med ■ 1, 2 eller 3 C1 _4 --alkyl-- eller C^ -alkoksygrupper' ;^ Y som er knyttet til benzenringen eller til ringen med formel \(-I-I-)_e.l.l-e-]?( (III), er -N(R <4> )C0-Y <i-> , -N(R <4> )S02 -Y <1-> , Ir-SGe—Y-^ eller -OCO-Y <1-> , hvor R <4> er hydrogen, C^ -alkyl som eventuelt er substituert med fea-legen-,—hy.droks-y-,— G- r-- A- =~-~' alicoXsyT^karboksyj amino, cyano, ^ef rj -a-l-ka-no-ylaminofeny-l-- -e-l-rer he fe r o ar y±y--el l-er R <4>' er "Ciié^alkeny-l Å ' °<3 <yl> er en direkte kovalent binding, Cx _4 -alkylen som eventuelt er substituert med ^errj-a-l-k-y-^-eya-no-,- ka-r-boksy, C1_4-alkoksykarb.on.y.l.,™nlt,r.o-,. amino, IG i- 4-«a4ky4-ajné-rrø7--^i—C.r_.4T alky_lamin.a.,,| C^-alkanoylamino, -G^r^alkoksykarbonylamino', hydroksy-,- halogen,.-karbamoyl.,, Ca ,_.4 .r -a <l> - <kyl> -kaTb'amPYi'r'di-C1 _4 -alkylkarbamoyl" ell' er- trif luormetyl4 eller Y <1> er karbonyl eller C2 _4 -alkenylen som eventuelt er substituert med C^ -alkyl, karakterisert ved a) omsetning av en cefalosporinforbindelse som har en, eventuelt beskyttet, 3-stillingssubstituent med formel: -CH2 NHR <4> , -CH2 OH {eller -CH2 SH,f hvor R <4> er som ovenfor definert, med en forbindelse med formel (VII):
hvor Y og Q er som ovenfor definert og L er en utgående gruppe; ellerb) for forbindelser med formel (IV ), omsetning av en forbindelse med formel (VIII ) med en forbindelse med formel (IX) eller et reaktivt derivat derav:
hvor R <5> , R <6>; r?, x, Y og Q er som ovenfor definert; eller c) for forbindelser med formel (IV ) hvor R <7> er en gruppe =N0R <8> , omsetning av en forbindelse med formel (X):
hvor R <5> , R <6> , x, Y og Q er som ovenfor definert, med en forbindelse med formel:R<8> ONH2 , hvorR 8 er som ovenfor definert; eller <\>d) for forbindelser med formel\(IV) hvor R <7> er en gruppe =N0R <8> og R <8> er forskjellig fra hydrogen, omsetning av en forbindelse med formei (IV ) som ovenfor definert, hvor R <7> er en gruppe =NOH, med en forbindelse med formel (XI):
hvor L <1> er en utgående gruppe ogR 16 er en R8-gruppe som er forskjellig fra hydrogen; ^ller e) for forbindelser med formel (IV), dannelse av en gruppe R <5> ved cyklisering av en passerede forløper for denne; V hvorunder forekommende funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet; \ og deretter, om nødvendig: \ i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper, ii) for fremstilling av in v^vo hydrolysebare estere, forestring av korresponderende hydroksygrupper, iii) omdannelse av forbindelser^hvor X er S til forbindelser hvor X er sulfinyl og vice Versa, iv) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt. Fremgangsmåte ifølge krav 1, forAfremstilling av en forbindelse hvor Q er en benzenring ('eventuelt kondensert til en annen benzenring slik at det dann4 s en naftylgruppe) substituert med gruppene R <1> og R <2> s</m har orto-stilling til hverandre, og hvor R <1> og R <2> uavhengig av hverandre er hydroksy eller en in vivo hydrolyserbar esjcer derav, hvor benzenringen eller -ringene eventuelt er ytterliqere substituert. </>
3. Fremgangsmåte ifølge krav fl, for fremstilling av en forbindelse hvor Q er ytterligere substituert med én eller to atomer eller grupper valgt fra' klor, brom, fluor, hydroksy, nitro og cyano.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, for fremstilling av en forbindelse hvor Y er -NR^GO-Y <1-> eller -NR^SC^-Y1. <* I
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, for fremstilling av en forbindelse hvor R <4> er hydrogen, metyl eller etyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, for fremstilling av en forbindelse hvor Y er -NHCO-j, -NHS02 - eller -N(C2 H5 )CO-.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, for fremstilling av en forbindelse med formel (IV):
eller et salt eller en ester derav, hvor Y og Q er som definert i tidligere krav; X er svovel, ^ok-s-y:gen.,__met.y-len— e-l-l-e-r— s-u-l-M-nyl~;j R <6> er hydrogen, metoksy eller formamido; R <5> er 2-aminotiazol-4^-yl eller 2-aminooksazol-4-yl som hver eventuelt kan være substituert i 5-stillingen med fluor, klor eller brom, ellerR<5> er 5-aminoisotiazol-3-yl, 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl, 3-aminopyrazol-5-yl, 3-aminopyrazol-4-yl, 2-aminopyrimidin-5-yl, 2-aminopyrid-6-yl, 4-aminopyrimidin-2-yl, 2-amino-l,3,4-tiadiazoj-5-yl eller 5-amino-l-metyl-l,2,4-triazol-3-yl; R <7> har formelen =N .0 .R8 (som har syn-konfigurasjon omkring dobbeltbindingen) hvorR<8> er hydrogen, (1-6C )alkyl, (3-8C)cykloalkyl , (1-3C)alkyl(3-6C)cykloalkyl, (3-6C )cykloalkyl(1-3C)alkyl, (3-6C)alkenyl, eventuelt substituert med karboksy, (5-8C)cyklo-alkenyl, (3-6C)alkynyl, (2-5C )alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, (1-4C)alkylkarbamoyl(1-4C)alkyl, di(1-4C)alkyl-karbamoyl(1-4C)alkyl, (1-4C )halogenalkylkarbamoyl(1-4C)alkyl, (l-3C)halogenalkyl, (2-6C )hydroksyalkyl, (1-4C)alkoksy(2-4C)alkyl, (l-4C)alkyltio(2-4C)alkyl, (1-4C)alkansulfinyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkansulfonyl(1-4C)alkyl, (2-6C)aminoalkyl, (1-4C)alkylamino(l-6C)alkyl, (2-8C)dialkylamino(2-6C)alkyl, (1-5C)cyanoalkyl, 3-amino-3-karboksypropyl, 2-(amidinotio)etyl, 2-(N-aminoamidinotio)etyl, tetrahydropyran-2-yl, tietan-3-yl, 2- oksopyrrolidinyl eller 2-oksotetrahydrofuranyl, eller R <8> har formelen V:
hvor q er én eller to ogR<9> og R <10> uavhengig av hverandre er hydrogen eller C1 _4 -alkyl; eller R <8> har formelen VI:
hvor r er 0-3,R<11> er hydrogen, (l-3C )alkyl eller metyltio, R <12> er hydrogen, (1-3C)alljyl, ( 3-7C) cykloalkyl, cyano, karboksy, (2-5C)karboksyalkyl eller metansulfonylamino, ellerR<1> 1 ogR 12 sammen med karbonatomet som de er tilknyttet, danner en (3-7C)karbocyklisk ring,; ogR<13> er hydroksy, amino, (1-4C)alkoksy, (l-4C)alkylamino eller har formelen NHOR <14> hvor R <14> er hydrogen eller (l-4C)alkyl; / ellerR7 kan haj formel =CH .R 15, hvorR 15 er hydrogen, halogen, (l-6C)alkyi, (3-7C )cykloalkyl, (2-6C)alkenyl, (3-7C)cykloalkenyl, fenyl eller benzyl. X Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av j{ J- 5 v 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( (Z)-etoksyimino)acetamido]-3-(3- brom-4,5-dihydroksybenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre, 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( ( Z )-1-karboksy-l-metyletoksy- imino )acetamido]-3-(3-brom-4,5-dihydroksybenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre, — it- ib 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksy-imino ) acetamido] -3- ( 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre, — U 1? 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-cyklobutoksy-imino)acetamido]-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre, 3b 7-[2-(2-amin6tiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksycyklobutoksyimino)- acetamido]-3-(3-cyano-4,5-dihydroksybenzoyl-aminometyl)cef-3- em-4-karboksylsyre, v_Yt—- ^ 6" 7- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- ((Z) -1-karboksy-l-metyletoksy- imino )acetamido]-3-(3-fluor-4,5-dihydroksybenzoylaminomety1)cef-3-em-4-karboksylsyre, —tf ^ 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-cyklopentoksy-imino)acetamido]-3-(3-fluor-4,5-dihydroksybenzoylaminometyl)cef-3- em-4-karboksylsyre, lo" h 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( (Z)-l-karboksy-l-metyletoksyimino)- acetamido]-3-(2,3-dihydroksy-5-fluorbenzoylaminometyl)cef-3-em-4- karboksylsyre, >fø 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-l-karboksy-l-metyletoksy-imino)acetamido]-3-((2-brom-4,5-dihydroksyfenyl)etenylamino-metyl)cef-3-em-4-karboksylsyre, 7-$ 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksyimino)-acetamido]-3-(2,3-dihydroksy-5-brombenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre, — 1- J- °[ 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksycyklo-butoksyimino)-acetamido]-3-(2,3-dihydroksy-5-brombenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre, 7- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- ((Z) -1-karboksycyklopentoksyimino) - acetamido]-3-(2,3-dihydroksy-5-brombenzoylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre, —7^ [ 2- (•2^rméfto^iÆ-zul-4-yli—2-(-(-Z-)—1--^ aee1Sffirrdtr]^ 3—(-(l,4' -dlbroin^ cefoksynaf1:-"6-yr)"k <*> arBo"kSBmrdo— —metyTfce f-3-ém-4-karboksy1syre,f -v- 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksy-imino) acetamido] -3- ( 2,3-dihydroksynaft-6-yl)karboksamidometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre, ^7---t-2H^-ami-natl-a-z-o"r- ?4---y-l--)--- ^2--(tZ-)^r^kerrbok«yHt^etyiBtrr]csy-^im-rrrcr)*å"5e~t-ami-do] - 3 —(-3-/ 4-dihydroksy- 5- i-sopropy-lbenzoylamino- -mety-1-) Ge-§-3-em-4~kafBbksylsyre, eller / - iMul . JjO 7- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- ((Z) -1-karboksycyklopentoksy-imino )acetamido]-3-(3,4-dihydroksypyridinyl-karboksamidometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre> fou^ JJt^ i^ L øvt. cx* ^ It^ a^ suJ^ iu*^ Forbindelse med formdl CVin; eller (X) som definert i krav 1 eller en forbindelse med formel (XII)
hvor L <2> er en utgående gruppe ogR 6, R <7> , X, Y og Q er som angitt i krav 1.
NO87874690A 1986-11-12 1987-11-11 Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporiner. NO874690L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP86402515 1986-11-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO874690D0 NO874690D0 (no) 1987-11-11
NO874690L true NO874690L (no) 1988-05-13

Family

ID=8196357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO87874690A NO874690L (no) 1986-11-12 1987-11-11 Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporiner.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5017569A (no)
EP (1) EP0267733A3 (no)
JP (1) JPS63211288A (no)
AU (1) AU612990B2 (no)
DD (1) DD282691A5 (no)
DK (1) DK591887A (no)
FI (1) FI874939A (no)
HU (1) HU202541B (no)
IE (1) IE873037L (no)
MW (1) MW7687A1 (no)
NO (1) NO874690L (no)
NZ (1) NZ222407A (no)
PT (1) PT86125B (no)
ZA (1) ZA877987B (no)
ZW (1) ZW19487A1 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2621589B1 (fr) * 1987-10-08 1990-03-02 Sanofi Sa Derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5189157A (en) * 1987-06-16 1993-02-23 Hoffmann La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
HUT49889A (en) * 1988-03-31 1989-11-28 Hoffmann La Roche Process for producing acyl derivatives
GB8811055D0 (en) * 1988-05-10 1988-06-15 Ici Plc Antibiotic compounds
ATE113953T1 (de) * 1988-05-10 1994-11-15 Ici Plc Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische präparate.
GB8811056D0 (en) * 1988-05-10 1988-06-15 Ici Plc Antibiotic compounds
EP0344707A3 (en) * 1988-06-02 1990-04-18 E.R. Squibb & Sons, Inc. 2-Oxo-1-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]-azetidine derivatives
PH25965A (en) * 1988-06-06 1992-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds which have antimicrobial activities
NO903360L (no) * 1989-08-11 1991-02-12 Ici Pharma Antibiotiske forbindelser.
US5194604A (en) * 1990-06-29 1993-03-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process and intermediates for beta-lactams having aminothiazole(iminooxyacetic acid)acetic acid sidechains
AP199A (en) * 1991-05-28 1992-06-30 Beecham Group Plc Novel B-Lactam and a novel class cephalosporins.
EP0544166A3 (en) * 1991-11-26 1993-11-03 Hoffmann La Roche Cephalosporinderivatives
DE19654920A1 (de) * 1996-06-26 1998-01-08 Gruenenthal Gmbh Neue synthetische Catecholderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1496757A (en) * 1973-12-21 1978-01-05 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin derivatives
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
US4379920A (en) * 1979-10-31 1983-04-12 Glaxo Group Limited Cephalosporins
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
JPS6064986A (ja) * 1983-09-20 1985-04-13 Toyama Chem Co Ltd セファロスポリン類の製造法
FR2570702B1 (fr) * 1984-09-27 1987-01-09 Sanofi Sa Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques
EP0182210B1 (en) * 1984-11-12 1991-02-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
EP0186187B1 (en) * 1984-12-27 1992-02-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
CA1296012C (en) * 1986-03-19 1992-02-18 Susumu Nakagawa 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives
EP0241901B1 (en) * 1986-04-14 1994-08-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents
EP0265185A3 (en) * 1986-10-21 1990-03-28 Beecham Group Plc Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA884093B (en) * 1987-06-16 1989-04-26 Hoffmann La Roche Acyl derivatives
US5189157A (en) * 1987-06-16 1993-02-23 Hoffmann La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US5017569A (en) 1991-05-21
JPS63211288A (ja) 1988-09-02
ZW19487A1 (en) 1989-05-31
PT86125A (en) 1987-12-01
NZ222407A (en) 1989-05-29
ZA877987B (en) 1988-08-31
AU612990B2 (en) 1991-07-25
NO874690D0 (no) 1987-11-11
PT86125B (pt) 1990-11-20
DK591887A (da) 1988-05-13
EP0267733A3 (en) 1989-11-29
FI874939A (fi) 1988-05-13
DD282691A5 (de) 1990-09-19
MW7687A1 (en) 1988-07-13
AU8092687A (en) 1988-05-19
HU202541B (en) 1991-03-28
EP0267733A2 (en) 1988-05-18
FI874939A0 (fi) 1987-11-09
IE873037L (en) 1988-05-12
DK591887D0 (da) 1987-11-11
HUT46021A (en) 1988-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO155347B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt (6r,7r)-7-((z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-karboksy-prop-2-oksyimino)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat.
JPH0326197B2 (no)
EP0304158A1 (en) Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR830000606B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
JPH0369353B2 (no)
NO874690L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporiner.
JPH0359070B2 (no)
JPS5989689A (ja) ７−置換−３−ビニル−３−セフエム化合物、その製法およびそれを含有する抗菌剤
NO744621L (no)
EP0055466A2 (en) Cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
JPS59130295A (ja) セフエム誘導体およびその製造方法
JPH02149585A (ja) セフアロスポリン誘導体、その製造法および該化合物を含有する抗菌作用を有する製薬学的組成物
CS247080B2 (en) Production method of cefemderivatives
US5055462A (en) Cephalosporin compounds
JPS6133836B2 (no)
JPH064646B2 (ja) 新規セフアロスポリン誘導体
PT98703A (pt) Processo para a preparacao de novas cefalosporinas
JPH1036375A (ja) 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩
US5114933A (en) Cephalosporin compounds
US5149803A (en) Intermediates for cephalosporin compounds
KR870000611B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
EP0341910B1 (en) Cephalosporins, process for their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions
JPS6322570A (ja) １−メタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−１ｈ−ベンゾトリアゾ−ル及びセファロスポリン誘導体の製造方法
JPH11279180A (ja) 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗菌剤
JPH027316B2 (no)