PT86125B - Processo para a preparacao de compostos de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de compostos de cef alosporina, em particular dos compostos compreendendo um grupo amida, de intermediários na sua preparação, de composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização como agentes terapêuticos. Os compostos preparados pela invenção são antibióticos e podem ser utiliza dos no tratamento de qualquer doença que é tratada convencionalmente com antibióticos, por exemplo no tratamento de infec ções bacterianas nos mamíferos, incluindo o Homem. Os compostos preparados pela invenção têm também usos não terapêuticos visto que podem ser utilizados de modo convencional na indústria, por exemplo, podem ser utilizados como desinfectantes e

N.

conservantes alimentares. Os compostos preparados por esta in venção são, contudo, primeiramente de interesse terapêutico visyo que apresentam um perfil desejável de actividade e dura ção no seu efeito antibacteriano.

A investigação de novos derivados de cefalosporina tem siso intensa durante os 25 anos passados, com muitos milhares de patentes e artigos científicos publicados. Um problema particular associado com as c ef alosporinas disponíveis comercialmente, é a falta de potência contra as estirpes de Pseudomonas. A presente invenção proporciona os derivados de cefalosporinas tendo novos substituintes na posição 3, os quais possuem boa actividade antibacteriana e em particular contra as estirpes de Pseudomonas.

As patentes GB-B-2O89339 e GB-B2148282 referem-se a compostos nos quais o substituinte na posição 3 da cefalosporina tem a fórmula; -CHgR na qual R representa um grupo arilo substituído ou não substituído, um grupo acilamino, heterocíclico aromático, triazolilo ou tetrazolilo. A patente USP 4279818 refere-se a compostos nos quais o substituiji te na posição 3 da cefalosporina representa um grupo aciloximetilo, hidroximetilo, formilo ou heterociclicotiometilo. Nas | referências supramencionadas o substituinte acilo pode ter uma variedade de significações mas não existe nenhuma instruc ção ou sugestão aos compostos preparados pela presente invenção, os quais são especificamente sistemas de anel caracterizados por terem grupos hidroxi ou substituintes em relação or to de um para o outro.

Por consequência, a presente invenção proporciona compostos de cefalosporina tendo um substituinte na posição 3 com a fórmula (i):

- CH₂ - Y - Q (I) • na qual Q representa;

. (i) um anel de benzeno, opcionalmente fundido com um outro

anel de benzeno formando assim um grupo naftilo ou opcionalmente fundido com um grupo aromático heterocíclico ramificado em 5 ou 6 contendo 1,2 ou 3 heteroátomos escolhi dos de entre azoto, oxigénio e enxofre, o anel de benzeno referido, ou no caso do naftilo qualquer dos anéis de ben pelos grupos R e R os quais es- 1 em relação ao outro, em que R re zeno, sendo substituído tão na posição orto, um presenta um grupo hidroxi ou um seu éster hidrolisável in vivo” e R' representa um grupo hidroxi, um seu éster hidrolisável ”in vivo, um grupo carboxi, sulfo, hidroximetilo, metanossulfonamido ou ureido;

ii) um grupo com a formula (li)

ou;

iii) um grupo com a fórmula (lll):

OH na qual M representa um átomo de oxigénio ou um grupo NR^J em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^, o anel Q, ou qualquer dos anéis de benzeno, no caso de o anel Q representar um anel de benzeno fundido a outro anel de benzeno, é opcionalmente substituído ainda pelo grupo alquilo θχ-4» halo, hidroxi, hidroxialquilo ciano, trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino di-alquilamino 0^_^, aminoalquilo ^alq^uil^ami^no alquilo C^_^, di-alquilaminoCj^ alquiloC₁_^, alcanoiloC.^^, alcoxiC^ alquiltioC^, alcanoiloxiC₁_^, carbamoilo, alquilcarbamoiloC^_^, di-alquilC₁_j₊ ^carbamoilo , carboxi, carbo xialquiloC^ » sulf o , sulfoalalca quiloC^jp alcanossulfonamidoC^_^, alcoxicarbonilo(C^ noilaminoC^-ip nitroso, tioureido, amidino, amónio, mono-, di- ou trialquilamónioC^_^, ou piridínio, ou um anel heterocí clico ramificado em 5 contendo 1 a 4 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, azoto e enxofre, o qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos alquilo ou grupos alcoxiC^_^:

Y, que se liga para dentro do anel de benzeno ou do anel de fórmula (li) ou (ill), representa,

-N(R*)CO - Y^Xr, -N(R*)SO₂ - Y¹

-SCO - Y^X - ou -OCO - Y^X - em que repre senta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo 0^.-4 °P^ci°^nal mente substituido por qualquer átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, alcoxi C^_^, carboxi, amino, ciano, alcanoilamino C₁_j₊, fenilo ou heteroarilo, ou representa um grupo alceni 1° C₂_₆; ^e Y¹ representa uma ligação covalente directa, um grupo alquileno C^_^ opcionalmente substituído por qualquer de entre os grupos alquilo ciano, carboxi, alcoxicarbonil nitro, amino, alquilaminoC^_^, di-alquilamino C^_^, alcanoilamino / » alcoxi C^ carbonilamino, hidroxi, halo, carbamoilo, alquilcarbamoilo 0₁_^, di-alquilcarbamoilo ou tri fluorometilo, ou Y^X representa um grupo carbonilo ou alcenile no 0₂_^ opcionalmente substituído pelo grupo alquilo C.^^.

Num aspecto Y representa -SCO-Y^- ou -OCO-Y^XNum aspecto preferido Y representa -N(R^)CO-Y^X- ou - nCr^SO -Y¹. r\ convenientemente, representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo , 2-hidroximetilo , 2-metoxietilo , carboximetilo , 2-aminoetilo, 2-cianoetilo, 2-formamidoetilo, alilo, furfurii 4 % lo, benzilo ou pirido-4-ilmetilo. R , favoravelmente, representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo.

Os valores particulares para -Y - compreendem o grupo alquilenoC^_2j. P°^r exemplo metileno e etileno, alquile

- 4 no substituído por amino, por exemplo -CHÍNHg)-CH^-, alquil eno 2| substituído por alcanoilamino P^{or exem}Pl°

-CH(NHCOCH^)-CH₂~, alcenileno C₂-4 opcionalmente substituído por alquilo C^ por exemplo etileno e -0(0^^)=011-.

valor preferido para -Y¹- representa uma li gação covaiente directa.

Num aspecto preferido Y representa um grupo ligante -NHCO-.

Num outro aspecto preferido Y representa um grupo ligante -NÍC^H^)C0-.

Num ainda outro aspecto preferido Y representa um grupo ligante -NHSO^-.

anel Q representa, num aspecto, um anel de 1 2 benzeno substituído pelos grupos R e R como definido ante1 riormente. R representa um grupo hidroxi ou um seu éster hidrolisável in vivo. Os ésteres hidrolisáveis in vivo são os ésteres farmaceuticamente aceitáveis que se hidrolisam no corpo humano ou no animal para produzir o composto hidroxi de origem. Tais ésteres podem ser identificados administrando, por exemplo intravenosamente a um animal teste, o composto a testar e subsequentemente, examinando os fluidos do organismo dos animais testados. Os ésteres adequados hidrolisáveis in vivo compreendem alcanoiloxiC^_g por exemplo acetoxi, propio niloxi, pivaloiloxi, alcanocarboniloxiC₁_2_t por exemplo etoxicarboniloxi, fenilacetoxi e ftalidilo.

2 Convenientemente, ambos R e R têm o mesmo valor e são ambos grupos hidroxi ou são ambos ésteres hidroli sáveis in vivo, por exemplo são ambos acetoxi ou ambos piva loiloxi.

Num aspecto, Q representa um anel com a formu

la (ill). M representa, convenientemente, oxigénio, formando assim um anel de piranona. M, convenientemente, representa também -NH-, neste caso o grupo ligante pode ser unido ao anel de piranona pelo átomo de azoto do anel ou por um átomo de carbono do anel, admitindo no último caso um grau maior de tau tomerismo para o tautámero hidroxipiridina. Em mais um aspec3 3 to, M representa -NR - em que R representa um grupo alquilo neste caso o grupo ligante Y está ligado ao anel de piranona por um átomo de carbono do anel.

Num aspecto preferido, Q representa um anel de benzeno opcionalmente fundido a outro anel de benzeno formando assim um grupo naftilo. Como especificado anteriormente, 1 2 cada grupo benzeno pode ser substituido por R e R e por outros substituintes opcionais. Os substituintes opcionais particulares são o grupo alquilo C^_^ por exemplo metilo, etilo ou isopropilo, o átomo de halogéneo por exemplo cloro, bromo ou flúor, um grupo hidroxi, hidroxialquilo C^_^ por exemplo hidroximetilo, um grupo amino, nitro, alcoxi C^ P°^r exemplo metoxi ou etoxi, um grupo carboxi-alquilo C^_^ por exemplo carboximetilo, um grupo alcanoilamino C^_^ por exemplo acetamido, um grupo trifluorometilo, carboxi, carbamoilo, ciano, alcanossulf onamido C^^ por exemplo metano ssulfonamido , um grupo alcanoilo por exemplo acetilo, um grupo alcanoiloxi C^ P^or exemplo acetoxi ou propionoxi e um grupo alcoxi carbonil C^_₄ por exemplo metoxicarbonilo. Destes, os substituintes favorecidos são os átomos de bromo, cloro e flúor e os grupos nitro, ciano e hidroxi.

perito compreenderá que quando Q representa um anel de benzeno são possíveis até 3 substituintes opcionais; quando é formado um anel naftilo são possíveis mais sub stituintes e com os anéis com as fórmulas (li) e (lll)são pos síveis até 2 ou 3 substituintes. Em geral, os autores preferem até 2 substituintes opcionais, os quais podem ser os mesmos ou diferentes.

A presente invenção, como especificado anteriormente, refere-se à preparação de cefalosporinas tendo um novo substituinte na posição 3. Uma classe particular de cefa losporinas, seus sais e ésteres, preparada no âmbito da presente invenção tem a fórmula (iv)í

na qual Y e Q têm as significações anteriores·,

X representa um átomo de enxofre ou oxigénio, um grupo metileno ou sulfinilo;

R representa um átomo de hidrogénio, um grupo metoxi ou formamido; e

7

R e R são grupos conhecidos na arte de cefalosporinas para aquelas posições.

Preferencialmente X representa um átomo de en xof re.

R representa preferencialmente um átomo de hidrogénio.

Ic representa por exemplo 2-aminotiazol-4-ilo ou 2-amino-axazol-4-ilo, cada um opcionalmente substituído na posição 5 por um átomo de fluor, cloro ou bromo, ou R representa 5-aminoisotiazol-3-ilo, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3~ilo, 3-aminopirazol-5“’ilo, 3-aminopirazol-4-ilo, 2-aminopirimidin-2-ilo, 2-amino-l,3,^-tiadiazol-5“ilo ou 5-amino-l-metil-l,2U-triazol-3-ilo;

8

R^l tem por exemplo a fórmula -NOR (tendo a configuração sin na dupla ligação) na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (1-.ÓC), cicloalquilo (3-8c), alquil(1-3C)-cicloalquilo(3-óC), cicloalquil(3-óc)-alquilo(l-3C), alcenilo(3-óC), opcionalmente substituído por

carboxi, cicloalcenilo(5-8C), alcinilo(3-óC), alquilcarbamoilo(2-5C), fenilcarbamoilo, benzilcarbamoilo, alquilcarbamoil(1-4C)-alquilo(1-4C ) , di-alquilcarbamoil(1-4C)-alquilo(l-4c), haloalquilcarbamoil(1-4C)-alquilo(1-4C), haloalquilo(1~3C), hidroxialquilo(2-6C), alcoxi(1-4C)-alquilo(2-40), alquiltio(1-4C)-alquilo(2-4c), alcanossulfinilo(1-4C)-alquilo(1-4C), alcanossulfonilo(l-4c)-alquilo(l-4c), aminoalquilo(2-6C), alquilamino(l-4c)-alquilo(1-óC), di-alquilamino(2-8C)-alquilo(2-6c), cianoalquilo(1-5C), 3-amino-3-carboxipropilo, 2-(amidinotio)etilo, 2-(N-aminoamidinotio)etilo, tetrahidropiran-2-ilo, tietan-3-ilo, 2-oxopirrolidinilo, ou 2-oxot etrahidrofu8 ranilo, ou R tem a fórmula V:

- (CH₉L- C - COOH

2¾ z^CK ^V r^9Z \¹⁰ na qual q é um ou dois e p/ e são independentemente hidro ~ gênio ou alquilo ou R tem a fórmula Vis

- CR^1;LR¹² - - COR¹³ VT na qual r representa 0 a 3» Hr representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(1-3C) ou metiltio, R representa um grupo alquilo(1-3C), cicloalquilo(3~7C), ciano, carboxi, carboxialquilo(2-5C) ou metanossulfonilamino, ou R e R estão unidos para formar, juntamente com o carbono ao qual estão li gados, um anel carbocxclico(3-7C), e R ^J representa um grupo hidroxi, amino, alcoxi(1-4C), alquilamino(1-4C) ou tem a fór14 14 » s mula NHOR na qual R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(1-4C); ou

R? pode ter a fórmula =CHR^³ na qual l/³ representa um átomo de hidrogénio, halogéneo, um grupo alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7C)» alcenilo(2-óC), cicloalcenilo(3-7C), fenilo ou benzilo.

As significaçães particulares para R repre8 i

sentam um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo, metilciclo-hexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmeti lo, ciclopentilmetilo, alilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, propargilo, metilcamamoilo , etilcarbamoilo, f enilcarbamoilo , benzilcarbamoilo, 2-cloro etilo , 2-fluoroetilo, 2-bro tno etilo , 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-eti lo, 2-metiltio-etilo, 2-metanossulfiniletilo, 2-metanossulfonil-etilo, 2-amino-etilo, 3-aminopropilo, 2-metilamino-etilo, 2-dimetilamino-etilo, cianometilo, 2-ciano-etilo, azidometilo, 2-azido-etilo, ureidometilo, 3-amino-3-carboxipropilo, 2-(ami dino)-etilo, 2-(N-amino-amidino)-etilo, tetrahidropiran-2-ilo, tietan-3-ilo, 2-oxopirrolidino e 2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, ou, quando R tem a

2, uma significação particular para hidrogénio ou metilo, fórmula V na qual q é 1 ou _8 » . τ>9 _π13 ~

R e quando R e R sao ou, quando R tem a fórmula VI, uma significa ção particular para R& é quando r=0 e R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou metiltio, R representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, ciclopropilo, ciclobuti lo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciano, carboxi, carboximetilo, 11 12 2-carboxi-etilo ou metano ssulfonilamino , ou quando R e R estão unidos para formar, juntamente com o carbono ao qual es tão ligados, um anel ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, 13 ciclo-hexano ou ciclo-heptano e R representa um grupo hidro xi, amino, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, ou tem a fór

14 , / mula NHOR na qual R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo.

Preferencialmente, R representa um grupo alquilo por exemplo metilo ou etilo, um grupo 1-carboxiciclobutilo, 1-carboxiciclopentilo ou 2-carboxiprop-2-ilo. Em g particular R representa 2-carboxiprop-2-ilo.

- 9 drogánio,

~ 15

As significações particulares para R são hi metilo, etilo ou cloro.

Os compostos particulares preparados pela invenção compreendem:

ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-etoxi-imino)acetamido/-3-(3“bromo-4,5-di-hidroxibenzoilaminometil)-cef-3-em-4-carbo xílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi-imino)-acetamido/-3-(3-bromo-4,5-di-hidroxibenzoilaminometil)-cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi-imino)-acetamido/3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzoilaminometil)-cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7“/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxiciclobutoxi-imino)-acetamido/-3-(3» 4-di-hidroxi-5-nitrobenzoilaminometil)-cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxiciclobutoxi-imino)ac etamido/~3-(3-ciano-4,5-di-hidroxib enzoil-aminometil)-cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi -imino)-acetamido/-3-(3-fluoro-4,5-di-hidroxibenzoilaminometil)-cef-3-em-4-varboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-((z)-l-carboxiciclopentoxi-imino )ac etamido/-3- (3-fluoro-4,5-di-hidroxib enzoilamino metil )-cef-3-em-4-carboxílico >

ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((Z)-l-carboxi-l-metiletoxi -imino)-ace$amido7-3-(2,3-di-hidroxi~5-fluorobenzoilaminometil)-cef-3-em-4-carboxxlico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi

-imino)-ac etamido 7-3712-bro mo-4,5-di-hidro xif enil)-et enilami nometil7-cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi -imino)ác etamido/-3“(2,3-di-hidro xi-5-bromob enzo ilaminometil)cef-3-em-4-carboxílico, • ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxiciclo-butoxi. -imino)-acetamido/-3-(2,3-di-hidroxi-5-bromobenzoilaminome10 <' τ

til)c ef-3^-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxiciclopentoxi-imino)-acetamido/-3-(2,3-di-hidroxi-5-bromobenzoilamino metil-cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi -imino)-ac etamido/-3-/{l,4-dibromo-2,3-diac eto xinaft-6-il)-carboxamidometil/-cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi -imino)-ac etamido/-3-(2,3“di-hidroxinaft-6-il)carboxamidometil)cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi -imino)acetamido/-3-(3,4-di-hidroxi-5-isopropilbenzoilaminometil)-cef-3-em-4-carboxílico e ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxiciclopentoxi-imino)-ac etamido/-3-(3,4-di-hidroxipiridinilcarboxamidometil)-cef-3-e»-4-carboxílico.

Os derivados de cefalosporina referidos estão geralmente designados de acordo com a nomenclatura cefem e o sistema de numeração proposto no J. A. C. S. 1962, 84, 3400.

Será entendido, que a presente invenção compreende, evidentemente, a preparação de todas as formas isomé ricas e tautómeras dos compostos supramencionados. Por exemplo, os anéis com a formula (lll) podem estar na forma de piranona ou de hidroxipiridina.

Os compostos preparados pela presente invenção, como referido anteriormente, destinam-se primeiramente , à utilização na terapêutica, assim a presente invenção num as pecto preferido, proporciona um composto de cefalosporina con tendo um substituinte na posição 3 com a fórmula I ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável. Os sais adequados compreendem os sais de adição de ácido tais como cloreto, bro meto, citrato, maleato e sais formados com o ácido fosfórico e sulfurico. Num outro aspecto, os sais adequados são sais de base tais como um sal de metal alcalino por exemplo sódio ou

potássio, um sal de metal alcalino-terroso por exemplo cálcio e magnésio, um sal de amina orgânico por exemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dito enzilamina ou N,N-dibenziletilamina.

Para a utilização de um composto preparado pe la presente invenção ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, no tratamento terapêutico de mamíferos incluindo o Homem, em particular no tratamento de infecções, formula-se normalmente uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica usual. Por esse motivo, num outro aspecto, a presente invenção proporciona a preparação da composição farmacêutica, a qual compreende um composto de cefalosporina tendo um substituínte na posição 3 com a fórmula I ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável e um veícu lo farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas preparadas pela presente invenção, podem ser administradas de modo usual nas situações de doença que se deseja tratar, por exemplo por administração oral, rectal ou parentérica. Para estes objecti vos podem ser formuladas, pelos processos conhecidos na arte, nas formas de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pés dispersíveis, supositórios e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas este reis injectáveis.

Além dó derivado de cefalosporina farmaceuticamente aceitável preparado pela presente invenção, a prepara çao da composição farmacêutica da invenção, pode conter também, ou ser co-administrada com uma ou mais drogas conhecidas, seleccionadas de entre outros agentes anti-bacterianos clinicamente áteis (por exemplo outros beta-lactâmicos ou aminogli cosidos), inibidores de beta-lactamases (por exemplo o ácido clavulânico), agentes de bloqueio tubular renal (por exemplos • probenecide) e inibidores de enzimas de metabolismo (por exem . pio inibidores de peptidases, por exemplo propeonatos de Z-212 i

-acilamino-3-substituídos).

(Jma composição farmacêutica preferida, preparada pela invenção, é a adequada para injecção intravenosa, subcutânea ou intramuscular, por exemplo um injectável estéril contendo entre 1 a 50$ p/p do derivado de cefalosporina ou a adequada para administração oral na forma de dose unitária, por exemplo um comprimido ou cápsula que contem entre 100 mg e 1 g do derivado de cefalosporina.

As composições farmacêuticas preparadas pela invenção serão normalmente administradas ao Homem para combater as infecções causadas por bactérias, do mesmo modo geral que se emprega a cefalotina, cefoxitina, cefradina, ceftazidi ma, e outros conhecidos derivados de cefalosporina utilizados clinicamente, devido à tolerância ser feita em termos de níveis de dose para a potência do derivado de cefalosporina pre parado pela presente invenção, relativo às conhecidas cefaios porina utilizadas clinicamente. Assim, cada doente receberá uma dose diária intravenosa, subcutânea ou intramuscular de 0,05 a 30 g, e preferencialmente de 0,1 a 10 g, do derivado de cefalosporina, sendo a composição administrada 1 a 4 vezes por dia, preferencialmente 1 a 2 vezes por dia. A dose intravenosa, subcutânea e intramuscular pode ser dada por processos de injecção por bólus. Alternativamente, a dose intraveno sa pode ser dada por infusão contínua durante um período de tempo. Alternativamente, cada doente receberá uma dose oral diária, a qual é apròximadamente equivalente à dose parentéri ca diária. Assim, a dose oral diária preferida é a de 0,5 a lOg do derivado de cefalosporina, sendo a composição administrada 1 a 4 vezes por dia.

Em mais um aspecto, a presente invenção proprociona o processo para a preparação de um composto de cefalosporina tendo um substituinte na posição 3 com a fórmula I, o qual compreende»

a) fazer reagir um composto de cefalosporina tendo um substir k

tuinte na posição 3» opcionalmente protegido, o qual tem a fórmula í -CHgNHR^, -CHgOH ou -CHgSH em que R^ tem as signifi cações anteriores, com um composto com a fórmula (Vil);

(Vil) na qual Y e Q têm as significações anteriores e L representa um grupo substituível; ou

b) para compostos com a fórmula (iV), fazer reagir um composto com a fórmula (VIII) com um composto com a fórmula (IX) ou com um seu derivado reactivo:

(VIII) r⁵-c-cooh IL R' (IX)

567 nas quais R , R , R , X, Y e Q têm as significações anterioresj ou

c) para compostos com a fórmula (iv) em que R^z é um θ =NOR , fazer reagir um composto com a fórmula (x):

grupo

(X)

6 na qual R , R , X, Y e Q têm as significações anteriores, com

8 um composto com a fórmula R ONH^ em que R tem as significações anteriores; ou

d) para compostos com a fórmula (ivj em que R? é um grupo

8 =NOR e R é outro além de hidrogénio, fazer reagir um compos to com a fórmula IV como atrás definida em que R^z é um grupo =NOH com um composto com a fórmula (xi):

na qual L¹ é um grupo substituível e R¹^ é um grupo R⁸ que não seja hidrogénio; ou

e) para compostos com a fórmula (IV) formando um grupo ir ciclisando um seu percursor adequado; em que quaisquer grupos funcionais estão opcionalmente protegidos e depois disso, se nec essário,

i) remover qualquer grupo de protecção, ii) para a preparação de ésteres hidrolisáveis in vivo, esterificar os correspondentes grupos hidroxi, iii) converter os compostos nos quais X é S em compostos nos quais X e sulfinilo e vice-versa, iv) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

Na reacção entre o composto de cefalosporina tendo um substituinte na posição 3, opcionalmente protegido , com a formula -CH^NHR , CH^OH ou -CII^SH e o composto com a fórmula (Vil), L é, convenientemente, um grupo substituível tal como halogêneo por exemplo cloro, bromo ou iodo. A reacção é realizada mais adequadamente,sob as condições convencio nais para a reacção de haletos de ácido com aminas, por exemplo na presença de uma amina orgânica ou reagentes de ligação tais como diciclo-hexil-carbo-imida e hidroxibenztriazole. A reacção é realizada adequadamente, à temperatura ambiente ou a baixa temperatura num solvente consideravelmente inerte tal como a dimetilformamida.

Os compostos de partida de cefalosporina para esta reacção são conhecidos da arte, ou são preparados por mé todos análogos aos conhecidos da arte. Ver por exemplo as patentes EP-A-127992 e EP-A-164944.

Os compostos com a fórmula VZI ou são conheci dos na arte ou são preparados por métodos análogos aos conhecidos. Por exemplo, os compostos em que L é cloro são convenientemente preparados a partir dos correspondentes ácidos. Os

ácidos são conhecidos ou são preparados por métodos conhecidos pelos peritos da arte, por exemplo, como nos Exemplos a seguir descritos.

A reacção entre compostos com a fórmula VIII e IX é realizada sob as condiçães convencionais da arte de ce falosporinas, por exemplo sob condições de acilação usuais em que, por exemplo, o ácido é activado como um brometo de ácido, cloreto de ácido, anidrido ou éster activado, ou a reacção é realizada na presença de um reagente de ligação tal como di-ciclo-hexilcarbodi-imida.

Os compostos com a fórmula VIII podem ser pre parados de modo análogo ao descrito para os compostos com a fórmula I, com o grupo 7-amino opcionalmente protegido.

A reacção entre o composto com a fórmula X e 8

R ONH^ é realizada sob condições usuais na química geral e/ou na arte de cefalosporinas. Os compostos de fórmula X podem ser preparados de um modo análogo ao descrito para os compostos de fórmula I.

A reacção entre o composto com a fórmula IV, em que R^z é um grupo =NOH e um composto com a fórmula XI é realizada sob condições usuais na química geral e/ou na arte de cefalosporinas.

Um grupo R pode ser formado ciclizando um precursor adequado, por exemplo os compostos com as fórmulas

(xii)

s

I! (XIII)

NH₂CNH₂

6 nas quais R , R , X, Y e Q têm as significações anteriores e 2

L e um grupo substituível, podem fazer-se reagir para formar um grupo 2-aminotiazol-4-ilo. 0 átomo de azoto da tioureia po de ser opcionalmente protegido durante esta ciclização.

Os compostos com a fórmula XII podem ser preparados de um modo análogo ao descrito para os compostos com a fórmula I.

g

Os compostos com as fórmulas IX e XI e R ONHg são conhecidos ou podem ser preparados por métodos da química geral e/ou arte das cefalosporinas.

Os compostos com as fórmulas VIII, X e XII são novos e como tal formam mais um aspecto da presente inven ção.

No processo da presente invenção qualquer gru po funcional pode ser, se conveniente, opcionalmente protegido. Os grupos protectores podem ser em geral escolhidos de en tre qualquer dós grupos descritos na literatura ou conhecidos pelos peritos químicos como adequados para a protecção do gru po em questão e podem ser introduzidos pelos métodos convencionais.

Os grupos protectores podem ser removidos por qualquer método conveniente descrito na literatura ou conheci do do perito químico como adequado para remover o grupo protector em questão, sendo escolhidos os métodos que por conseguinte realizem a remoção do grupo protector com o mínimo de perturbação dos grupos em qualquer outra parte na molécula.

Os exemplos específicos dos grupos protecto• res são referidos abaixo, por uma questão de conveniência a . palavra baixo significa que o grupo ao qual é aplicada, tem

- 17 JT i

preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono. Será compreendido que estes exemplos não são exaustivos. Onde forem referidos abaixo, os exemplos específicos dos métodos para a remoção dos grupos protectores, estes são igualmente não exaustivos. A utilização dos grupos protectores e os métodos de desprotecção não especificamente mencionados está evidentemente, dentro do âmbito da invenção.

Um grupo protector de carboxilo pode ser o re síduo de um álcool alifático ou aralifático formando um éster ou o resíduo do fenol, silanol ou stananol formando o éster (contendo o referido álcool, fenol, silanol ou stananol preferencialmente 1 a 20 átomos de carbono).

Os exemplos de grupos protectores de carboxilo compreendem grupos alquilo (1-12C) de cadeia linear ou ramificada (por ex: isopropilo, .t-butilo); grupos alquilo baixos halogenados (por ex: 2-iodoetilo, 2,2,2-tricloroetilo); grupos alcóxi baixos-alquilo baixos (por ex: metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxi alifáticos baixo s-alquilo baixos, (por ex: acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi baixos-alquilo baixos (por ex: 1-metoxicarboniloxietilo , 1-etoxicarboniloxi etilo ); grupos aril-alquilo baixos (por ex: jj-metoxibenzil, o-nitrobenzil, jj-nitrobenzil, benzidrilo e ftalidilo); grupos tri(alquil baixos) sililo (por ex: trime tilsililo e t-butildimetilsililo); grupos tri(alquil baixos)silil-alquilo baixos (por ex: trimetilsililetilo) e grupos al cenilo(2-6c) (por ex: alilo e viniletilo).

Os métodos particularmente adequados para a remoção dos grupos protectores de carboxilos compreendem por exemplo a hidrólise catalisada por ácido, base, metal ou por enzima.

Os exemplos de grupos protectores de hidroxilo compreendem grupos alcanoil baixos (por ex: acetilo); gru18

pos alcoxicarbonil baixos (por exi t,-butoxicarbonilo); grupos halo-alcoxicarbonilo baixos (por ex: 2-iodoetoxicarbonilo, 2, 2,2-tricloroetoxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo baixos (por ex: benzoiloxicarbonilo, jj-metoxibenziloxicarbonilo , o-nitrobenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo); grupos tri-alquilsililo baixos (por ex: trimetilsililo, jt-butildimetilsililo) e grupos aril-alquilo baixos (por ex: benzilo). Adicionalmente, dois grupos hidroxi substituídos nos átomos de carbono adjacentes, por exemplo na metade catecol, podem ser protegidos na forma de um acetal cíclico tal como a metade metilenodioxi.

Os exemplos de grupos protectores de amina compreendem formilo, grupos aralquilo (por ex: benzilo e benzilo substituído, por ex: ja-metoxib enzilo, nitrobenzilo e 2,4-dimetoxibenzilo e trifenilmetilo); grupos di-ja-anisilmetilo e furilmetilo; grupos acilo (por ex: alcoxicarbonilo e aralco xicarbonil por ex: t,-butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo); grupos trialquilsililo (por ex: trimetilsililo e t,-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ex: metilideno); grupos benzilideno e benzilideno substituídos; e o grupo ftalimido.

Os métodos de testes biológicos, os dados e I os Exemplos seguintes têm por objectivo ilustrar a presente invenção.

Actividade antibacteriana

Os compostos de cefalosporina farmaceuticamen te aceitáveis preparados pela presente invenção, são agentes antibacterianos úteis que possuem um largo espectro de activi dade in vitro contra microorganismos de laboratório padroniza dos, tanto Gran-negativos como Gran-positivos, os quais são utilizados para testar a actividade contra bactérias patogéni cas. 0 espectro antibacteriano e a potência de um composto • particular podem ser determinados por um sistema de teste pa · . drão. Os compostos possuem actividade particularmente elevada

in vitro contra as estirpes de Pseudomonas aeruginosa.

As propriedades antibacterianas dos compostos preparados pela invenção podem ser também demonstradas in vivo nos testes de protecção no rato convencional.

Por outro lado, os compostos representativos preparados na invenção apresentam duração prolongada, como é evidenciado pelos valores de semi-vida nos testes nos animais.

Tem sido geralmente estabelecido que os derivados de cefalosporinas são relativamente não tóxicos nos ani mais de sangue quente e esta generalização é válida de facto, para os compostos preparados pela presente invenção. Foram administrados a ratos, os compostos representativos preparados pela presente invenção, nas doses em excesso das requeridas para proteger contra infecções bacterianas e não foram observadas manifestações de sintomas tóxicos ou de efeitos la terais atribuíveis aos compostos administrados.

Os resultados seguintes foram obtidos com com postos representativos num sistema de teste in vitro padrão utilizando meio de agar Isosensitest”. A actividade antibacteriana está descrita em termos de concentração inibitória mí nima (CIM) determinada pela técnica de diluição no agar com um volume de inoculum de 10^ CFU/mancha.

CIM^l/tnl)

ORGANISMO	1 EXEMPLO 1
1 4 1	* 11 í	1 ! 15	, 17 1	35		1 47 1
P.aeruginosa	1 O.O6	0.015	10.008	10.008' 0.008	0.008	0.015 *
PÚ21 (A81O1O28)|	H	1				í
Ent. cloacae	0.015	i 0.03	i 0.03	, 0.03 1 1	0.06	0.015j	! 0.015 b
P99 (A8401054)		í I	1			i	l! È
Serr.marcesens	0.008	1 0.008	j 0.008	0.008:	0.008,	1 0.008,	0.008 *
(A8421003)		j		i	1 1	i	f
Pr.morganii	0.03	i 0.03	i0.015	0.03 1	O.125Í	0.03 !	[ 0.06 1
(A8433001)		1	1	1	j	1 i	i
Kl eb .aerogenes	0.008	i 0.008I 0.008	0.0081	í 0.008	0.008^0.008 *
(A8391027) |				1	1	1	1
E. coli	0.008	0.008| 0.008	1 0.008	0.008j	0.0081	0.008 *
DCO (A8341O98)				í	1	! i	1
1 St.aureus	4	16	16	í 16 í	1 16	! 1 16 18 i
147N (A8601052) 1		1		í	1 1	i 1	|
S.dublin 1	1 0.015(	0.015*	0.008	0.008^	] 0.008	0.008*	0.008 |
(A8369001) | I	1 í	1 I		1	1	1 1	1
1 Strep.pyogenes	NA *	1 NA j	0.5	0 , 1	0,25 *	1 0,25 |	1 0,25
(A681O18) 1 1	1 í l	1	1	È 1	! í	! 1	1

CIM(/il/ml)

organismo	i EXEMPLO ,
67	i 1 76	78	1 ,79	: 84	( t97 :
P.aeruginosa	0.06	I 0.06	1 0.125	lo. 06	0.25	i 0.015
PU21 (A81O1O28)		1	1 !	|	í	[ ·
Ent. cloacae	0.25	1 0.125	0.125	'0.06	i ! 0.125	1 • 0.03 “
P99 (A84O1O54)		1 í		! 1 í	E í
1 Serr.marcesens	0.06	1 0.015	0.03	I 0.015	i 0.03	j 0.008 ‘
(A8421OO3)				1 í	i	í 1 1
1 Pr.morganii j	0.125	• 0.125	0.125	i | O.OÓ	1 0.06	t 1 í 0.008 |
(A8433001) |				í 1		i 1
1 Kleb.aerogenes |	0.015	1 0.008 I	0.015	[ 10.008	0.008	i 1 0.008
(A8391O27) |				1		í 1 k
E. coli 1	0.008	0.008	0.008	10.008	0.008	! « * 0.008
DCO (A8341O98) |				í	li	i ii li
St.aureus 1	16	16	32	1 32	32	16
147N (A86O1O52) | 1				[ i		1
1 S.dublin ’	0.06	0.015	0.03	1 {0.015	0.03	II ‘ 0.015 1
(A83690OI ]				1		i i l:
! Strep.pyogenes j	1	0.125	0.25	í , NA	NA	1
(AÓ81O18) |				i		i 1

I CIM^il/ml) ι

--1-----L

ORGANISMO	1 EXEMPLO 1
1 ]9°	í 85 1	i 110 1	‘ 118	1 126 1 1
P.aeruginosa PU21 (A81O1O28)	j 0.25 1 1	* 0.03 1 í	1 0.015 ! í	'•O 0 • 0	1 0.03 ( 1 !
Ent. cloacae P99 (A8401054)	i 1 1 i j	1 0.06 1 1	1 0.03 1 1	: 0.5 1	1 1 ( 0.5 1 1 1 1
Serr.marcesens (A8421003)	1 1 0.125 1 i	1 0.015 1 1	1 0.008 1 1	1 0.5 1 1	1 1 1 0.015 ( 1 1 I .
Pr.morganii (A8433OO1)	1 0.5 i 1	1 0.06 í i	1 0.015 1 i	1 0.25 1 1	1 1 | 0.125 | l 1
Kleb.aerogenes (A8391O27)	1 j 0.06 1 I	1 0.008 1 í	1 0.008 1 1	1 ( 0.06 í	1 1 1 0.008 1 1 1 1
E. coli DCO (A8341O98)	j0.015 i 1	i 0.008 i 1	* 0.008 í 1	1 1 0.06 1 1	1 j 0.008 1 1 1
St.aureus 147N (A8601052)	i 64 i j	í 16 i 1	32 1 11	128 1 1	1 1 8 1 1 1 1
S.dublin (A8369OO1)	jO.25 !	1 0.015	8 , 0.008 1 1	1 J 0.25 1	1 0.015 | 1 1
Strep.pyogenes (A681018)	i 0.125	1 NA 1	1 0.25 í	1 0.5 1	' 0.06 1 1 1

Os espectros de RMN são obtidos a 90 MHz ou

200 MHz e são referidos em termos de valores de delta em partes por milhão (ppm) com referência ao tetrametilsilano (delta=O). 0 solvente utilizado foi DMSOdg/CD^COOD/TFAd excepto quando indicado de outro modo. Na citação dos dados de RMN s=singlete, d=doblete, t=triplete, q=quarteto, m=multiplete, br=banda.

Exemplos 1 a 84

Para a preparação dos compostos dos Exemplos 1 a 84 cujas características são dadas nas Tabelas I e II,foi utilizado o procedimento geral seguinte.

A uma suspensão de ácido 7-substituído 3-aminometil-cef-3-em-4-carboxílico adequado (0,5 mmole) em metanol (10 ml) a 0°C foi adicionada rapidamente trietilamina (1,0 mmole) seguida pelo cloreto de diacetoxi-protegido carbonilo adequado ou um seu derivado (por exemplo cloreto de diacetoxi benzoilo) (0,5 mmole). Cerca de 2 horas depois a mistura foi diluida com um volume de água igual.

Para a preparação de compostos di-acetoxi a mistura reaccional foi deitada em água com gelo (25 ml) e o pH ajustado a 3,5 com HC1 2N. A mistura resultante foi fraccionada com diclorometano e a fase orgânica foi seca (MgSO^) e evaporada até um óleo, o qual foi sujeito a cromatografia na resina Dianion” HP 20 SS eluindo com água/acetonitrilo (gradiente de eluição). A concentração das fracções adequadas seguida pela trituração com éter, forneceu o produto como um sólid o amo rfo.

Para a preparação de compostos di-hidroxi directamente a partir da mistura reaccional, o pH foi ajustado e mantido a 8,5 para hidrolisar os grupos acetoxi. A mistura foi depois acidificada a pH 3,5 com HC1 2N aquoso, evaporada • â secura e purificada numa coluna de resina Diaion HP 20 SS

utilizando misturas de metanol/água, aumentando as proporções de metanol, e contendo ácido acético.

A evaporação e secagem por congelação das fra cções adequadas forneceu o produto no rendimento indicado.

^ara a preparação de compostos di-hidroxi a partir de compostos di-acetoxi purificados, o composto di-ace toxi foi agitado em água a pH 8,7 durante 3 horas com a adição gota a gota de hidróxido de amónio 5% aquoso para manter o pH. A solução foi concentrada, o pH ajustado a 3,5 e o precipitado foi recuperado por filtração e triturado com acetoni trilo/éter obtendo-se o composto di-hidroxi no rendimento indicado .

As caracteristicas do composto preparado e os rendimentos obtidos estão citados na Tabela I. Os dados caracteristicos de RMN estão citados na Tabela II.

Tabela 1 (continuação)

Exemplo ' ¹ * |Rendi-^!Obser- í

Tabela 1 (continuação

Exemplo ’		ί í		iRendi-	f Obser-
1 N2 ,	R8	í 4 i ’ R 1 i	Q	imento , (%)	vaçães

27	-CH„ 1	1 H	[ -GH2	□-oh 1	52
	1 1	1 í	í	^OH 1 1

31	—η------------- 1 |-C2H5 1 1	ΐ ‘ H í	! 1 1 NHSOgCHj' ( | e OH 8 E I | W 1 | • * i !
	1	l	l 1 - s 0H	1 Γ £ 1
32	^-CMe^COOH	i H	'-Z C-oh 1 73	í 1 2 1
	1		1 1	f '1
	i		1 %H ' i	1 1 ! 1

Tabela 1 (continuação)

Exemplo ’ Ne í R8 1	R4 ί	Q	í Rendi- 1 mento ' (%)	, 1 “ Obser- > 1 = vaçõ e s
1 1	1		1
1 .	(	.Cl	1	1
33 -CMe9COOH 1	H			1 1
1 2	I —<	/ y—OH	i 65	í 2 |
1 (		\--/	j
1 !	1 cí	\)H		I 1

1 í i i I /CN 1
34	|-CMe2C00H ) 1 1 -1			y—OH XOH	1 42 1 1	1 2 1 i

1 1 1 1 \ 1
38	l-CMe2C00H 1-CH2CH3 1 —< ί > 1	/ y—OH	1 36 1 Í ; 1
	I | 1 1 1 1	OH

Tabela 1 (continuação)

Rendimento

Obser-I ~ I vaçoes j 2 ι ιI ιι | -CMegCOOH I

II

I l

Il

í

- 32 Tabela I (continuação)

Exemplo i	i	1	' Rendi -	Obser- 1
fi	I rA	I r.	! mento
N2 | R .1 ..........- .	1 R I	Q	(%) ί	vaçoes * í
1	I 1	í ^F	1	1 t
44 1 -CMe2COOH	j H	—OH	1 i 36	li 2 í
1	1	'OH	J	1
1	I		í 1	.............J
1			í	t
1	1		1	j
45 | -CMe2COOH	-CH2CH3	—# y-oH	í 39	2 1
1	1	^OH	i	1

-CMe_oC00H

I ²

-CMe^COOH

Tabela I (continuação)

JF'?

τ

j

Rendi-I mento

Obserí vações *

2 J

1 2

1

Tabela I (continuação)

Exemplo |	_8	1 ί 1 τΛ 1	f i Rendi! mento	1 Obser- 1 1 ~ l
N9 |	R	R 1 1 i		| (%)	1 vaçoes .1 1

I -CMe₂COOH I

I -CMe₂COOH ]

|-^CH2^CH3 | ^H

Tabela I (continuação)

Exemplo i			‘ Rendi-	í Obser- *
ΆΤ ο 1 ηθ	Λ	í „	mento	1 ~ 1
N5 1 R ............. i . .......	R	Q	: (%)	1 vaço es i 1
i		‘ Br		i 1 i !
1 68 ,-CMe2COOH	H	-CH2-^ t-OAc	i i 20	1 1 3 i
	1	1 '
j		[ ^OAc	« í

-CMe„COOH

-CMe₂COOH

-CMe₂COOH

I-CMe COOH

I

Γ

Tabela I (continuação)

Exemplo f

N« ’ -CX'e„CDOH

I i

,-CMegCOOH ¹ -CMe₂C00H

I

-CMe₂C00H I ^z ' Rendi- [Obser- ¹

.....

Oác

-CH=CH

-CMe₂C00H j-CMe₂COOH H

CH=CH-/

E -CH=CH ^abela I (continuação)

Exemplo |	_8	í í	1 Rendi- 1 mento	í 1 1 Obser- í ~ 1
N9 |	R	1 R 1 J i		, (%) i	vaçoes i 1

—1 .....—.....................r...... 1 /\ 1		i I
79	,y COOH	i H ' 1 1 1	J H0Z	OH !	7	: 3, i !. 1 ......-........—	í

	1 |		1 Br i		i 1
80	1 -CH2CH3	í H	1 E / 7 i ’ -CH=CH—Ç y OAc	31	1 i 3
	i 1	i	’ ' OAc . i í		í I i 1

81	1 -C^CHj	1 H	i Br^ j * -CH=CH—/'/ y OH 1	30	1 ί 3 i
	1 i	k. ..........	i 'OH J í *		i i

Observações

1. Não foi realizada a desprotecção dos compostos di-hidroxi.

2. Foram utilizados três equivalentes de trietilamina.

3. A cefalosporina e trietilamina foram dissolvidos em dimetilformamida (6 ml) à qual foi adicionado o cloreto de car bonilo adequado em diclorometano (3 ml).

4. 0 produto foi sujeito a dois passos através da coluna de fase inversa C 18 preparativa, primeiramente utilizando me. tanol/água com uma quantidade mínima de ácido trifluoroacético (0,2$) e em segundo lugar utilizando acetonitrilo/ /água com ácido trifluoroacético (0,4$) como solvente elu ent e ·

5· 0 correspondente anidrido foi utilizado para esta reacção, preparado in situ pelo tratamento do di-ácido com anidri do acético. O anidrido acético foi removido por evaporação (azeotrópica com tolueno). Foi utilizado um equivalente de trietilamina.

6. Acidificando a mistura reaccional a pH 3»5 foi obtido um precipitado, ^ste foi redissolvido em acetonitrilo (10 ml) e acetato de sódio 0,2 M (50 ml) e aplicado directamente na coluna de resina Diaion HP20 SS. 0 produto desejado foi eluído com um gradiente de água/acetonitrilo.

7. 0 produto foi depois purificado por cromatografia na resina Diaion HP 20 SS utilizando o gradiente de eluição com misturas de água/acetonitrilo.

8. O sal trifluoroacetato de cefem (0,5 mmole) em tetra-hidro furano (20 ml) foi tratado com bistrimetilsililacetamida (1 mmole) durante 1 hora. Foi adicionado o adequado cloreto de ácido (1 equivalente) a 0°C e a reacção agitada durante 2 horas antes de diluir com acetato de etilo, lavar com ácido, água e água saturada, e evaporar para dar um só lido amarelo pálido. Este foi desprotegido e purificado da maneira normal.

- 4o -

TABELA II

Dados de RMN para os compostos da Tabela I obtidos a 90MHz em DMSOdg/CD^COgD/TFAd.

Exemplo N2 I Valores de delta (ppm)

1	“Ί------------- 1 1.25(t,3H); 3.5(m,2H); 4.0-4.6(m,4H); 5.15(d, I 1H)í 5.75(d,lH); 6.8(d,lH); 7.o(s,lli); 7.15(d, ( 1H)·, 7.3(s,1H).
«	Γ | 1.3(t,3H); 3.55(m,2H); 4.0-4.8(m,4n); 5.15(d» ! 1H); 5.75(d,lH); 7.o(s,lH); 6.5-7Λ (m,3H).
3	1 | 1.3(t,3H); 3.6(m,2H); 4.0-4.6(m,4n); 5.15(d,ia)í | 5.75(d,lH); 6,85(s,lH); 6,95(s,1H); 7.o(s,1H).
4	1 1.25(t,3H); 3.5(m,2H); 4.0-4.6(m,4n); 5.10(d, I 1H); 5.7>(d,lH); 6.95(s,lH); 7.3(d,lH); 7.45 | (d.lH).
5	1 1 3.ó(m,2H); 4.2-4.7(m,5H); 5.0(m,lH); 5.15(d,lll); | 5.75(d,lH); 6.8(d,lH); 7.05(s,lIi)j 7.2(d,lH); 7.3(s,lH).
6	1 3.5(m,2H)í 3.3(q,2H); 4.75(q,2H); 5.15(d,lH); | 5.75(d,lH); 6.8(d,lK); 7.1(s,lH); 7.2(m,lH); * 7.3(s,1H).
7	1 1 3.5(m,2H); 4.3(q,2H); 4.75(q,2H); 5.15(d,lH); 1 5.75(d,lfí); 7.1(s.lH); 7.3(d,lli); 7.5(d,lH). 1

1
Tabela II	(continuação)
Exemplo N®	| Valores de delta (ppm)
8	1 1 1.53(s,6h); 3.52(m,2H)í 4.1(d,llí); 4.4(d,lH); | 5.14(d,lH); 5.8(d,lH)j 6.7ó(d,lH){ 7.07(s,lH); | 7.2~7.4(m,2H).
9	1 1 1.5(s,6H)j 3.55(rn,2H); 4.35(m,2H)j 5.15(d,lH); í 5.8(d,lH); 7.05(s,lH)} 6.5-7.4(m,3H).
10	' 1.55(s,6h); 3.ó(m,2H); 4.25(m,2H); 5.15(d,lH)j 1 5.8(d,lH); 6.85(s,lH); 6.95(s,1H); 7.05(s,1H). 1
11	1.5O(m,6H)í 3.5(m,2H); 4.3(m,2H); 5.15(d,lH); 1 5.8(d,lH); 7.0(s,lH)| 7.3(d,lH)j 7.5(d,lH).
12	1 [ 3.5(m,2H)} 4.25(m,2H); 4.7(s,2H); 5.1(d,2Ii); ( 5.75(d,2H); 6.75(d,lH); 7.1(s,lH); 7.2(d,lH); 1 7.3(s,lH).
13	[ 1.0(t,3H); 1.25(t,3H); 3.1-3.6(m,4H); 4.2(q,2H); 4.45(s,2H)í 5.2(d,lH); 5.75(d,lH); 6.8(d,lH); * 7.0(d,lH) e (s,lH).
14	1 1.25(t,3H)í 3.4-3.8(m,2H); 4.0-4.6(m,4H); | 5.1(d,lH); 5.75(d,lH); 7«0(s,lH).
15	! 1.55(s,6h); 3.55(dd,2H); 4.35(dd,2H); 5.15(d,lH); ' 5.8(d,lH); 7.1(s,lH)í 7.ó(d,lH); 8.0(d,lH).
- 42 -

Tabela II (continuação)

Exemplo N® ¹ Valores de delta (ppm)

16	1 1.85(m,2H); 2.5(m,4H); 3,5(m,2H); 4.3(q,2H); 1 5.2(d,lH)j 5.8(d,lH); 7.05(s,1H)j 7.3(s,1H)} 1 7.55(s,1H). I
17	1 | 1.85(m,2H); 2.5(m,4H); 3.55(dd,2H)í 4.35(dd,2H); j 5.2(d,lH)j 5.85(d,lH)} 7.1(s,lH); 7.6(d,lH)j . 8.0(d,lH).
18	1 j 1.2(t,3H); 3.55(dd,2H); 4.0-4.75(m,4H); j 5.15(d,lH)·, 5.75(d,lH); 7-0(d,lH); ?.05(s,lH); ( 7.3(d,lH). | ........ ..............
19	1 1 1.55(s,6H); 3.55(dd,2H); 4.4(dd,2H); 5.15(d,lH)j 1 5.8(d,lH); 7.0(d,lH); 7.05(s,lH); 7.3(d,lH); 1
20	1 1 l.l(t,3H); 1.3(t,3H); 3.0-3.8(m,4H) ·, 1 4.0-4.6(m,2H); 4.25(q,2H); 5.15(s,1H); 5.8(s,1H)í 7.0(s,lH)í 7.1(d,lH); 7^(d,lH).
21	1 | l.O5(t,3H); 1.55(s,6h); 3.O-3.8(οι,4η); | 4.45(s,2H); 5.2(d,lH); 5.8(d,lH)? 6.85(d,lH); 1 7.0(d,lH); 7.1(s,lH).
22	| 1.7(m,4H); 2.2(bj,4h); 3.5(m,2H); 3.9-4.7(m,2H); 5.15(d,lH); 5.8(d,lH); 7.05(s,lH)$ 7.3(s,lH); 1 7.5(s,lH). 1 . .. ...................................

- 43 <r

Tabela II (continuação)

Exemplo N2 í Valores de delta (ppm)

23	Ί— 1 1.55(m,6H); 2.23(s,6h); 3.4(d,lH); 3,7(d,lH) 1 4.16(d,lH); 4.5(d,lH); 5.16(d,lH); 5.77(d,llí); 1 7.07(s,lH); 7.33(d,lH); 7.7-7.9(m,2H)5
24	1 f 3.53(m,2H); 3.97(s,3H)í 4.1-4.5(m,2H); ' 5.17(d,lH); 5.72(d,lH)j 6.77(d,lH)j 7.1(s,1H)5 ί 7.15-7.4(m,2H).
25	1 1 1.55(s,6h); 2.9-3.8(m,6H); 4.5(m,2H)í 5.14(d,lH); | 5.8(d,lH); ó.78(s,2H); 6.9(s,1h); 7.05(s,1H). 1 ........ ... ...................
26	1 ' 2.22(s,6H); 3.36 e 3.64(2d,2H); 3.49(s,2H); * 3.98(s,3H); 3-98 e 4.32(2d,2n)j 5.11(d,lH)| 1 5.74(d,lH); 7.0(s,lH)j 7.14(s,3H). 1
27	1 i 3.27 e 3.56(2d,2H); 3.27(s,2H)} 3.98(s,3H); I 3.98 e 4.32(2d,2H); 5.11(d,lH); 5.74(d,lH); | 6.4-6.8(m,3H); 7.0(s,lH). I ................................................
28	1 1.55(s,6h); 2.6-2.9(«h,2H) ; 3.2-3.8 (m,4H); 1 4.5(m,2H)j 5.2(d,lH); 5.9(d,lH); 6.78(s,1H)í I 6.82(d,2H)j 7.03(s,lH). 1
29	jl.95(m,2H); 2.2(m,4H); 3.53(br.s,2Il); 4.2(d,lH); 4.4(d,lH)í 5.17(d,lH); 5.88(d,lH); 6.78(d,lH)í 1 7.08(s,lH); 7.23(d,lH); 7.28(s,lH). 1

- 44 Tabela II (continuação)

Exemplo Ns 1 Valores de delta (ppm)
30	1.7(m,4H); 2.15(m,4H)j 3.53(br.s,2H); 4.15(d,lH) 4.4(d,lH)j 5.8(d,lH)j 5.82(d,lH)‘, 6.78(d,lH)í 7.05(s,lH); 7.23(d,lH)í 7.28(s,1H).
31	1.28(t,3H); 2.95(s,3H)j 3.54(br.s,2H)í 4,18(d,lH); 4.24(q,2H); 4.43(d,lH)í 5.1ó(d,lH); 5.75(d,lH)} 6.95(d,lH); 7.01(s,1H); 7.57(dd,lH); 7.77(d,lH).
32	1.55(s,6h); 3.ó(m,2H)i 4.3(q,2H); 5.2(d,lH); 5.8(d,lH)5 6.85(s,2H); 7.05(s,1H).
33	.. 1.55(s,6h); 3.ó(m,2H)j 4.3(q,2H)j 5.2(d,lH)j 5.85(d,lH)j 7.0(s,lH)j 7.05(s,lH).
34	1.55(s,ÓH); 3.5(m,2H); 4.3(q,2H); 5.15(d,lH); 5.8(d,lH); 7.05(s,lH); 7.55(m,2H).
35	1.85(m,2H)í 2.5(m,4H); 3.5(m,2H); 4.3(q,2H); 5.15(d,lH); 5.85(d,lH); 7.05(s,lH); 7.55(m,2H).
36	1.25(t,3H)í 3.5(m,2H)| 4.2(m,4n); 5.2(d,lH); 5.7(d,lH)} 7.0(s,lH); 7.55(m,2Il).
37 1	1.55(s,6h); 3.6(m,2H); 4.3(q,2H); 5.2(d,lH); 5.8(d,lH); 6.45(s,1H); 7.1(s,1H).

- 45 Tabela II (continuação)

Exemplo N2 I Valores de delta (ppm)

38	1 1 l.O5(t,3H); 1.55(s,6h); 3.0-3.3(m,4H); ! 4.45(m,2H); 5.2(d,lH); 5.85(d,lH); 7.05(s,1H)j ( 7.1(s,lH); 7.4(s,1H). 1
39	1 | 1.55(s,6h); 3.5(m,2H); 4.3(q,2H); 5.15(d,lH)j | 5.8(d,lH); 7.1(s,lH); 7.3(d,lH); 7.^(d,lH). 1
4o	1 1.5(s,ÓH); 3.5(m,2H); 4.2(q,2H); 5.15(d,lH); j 5.8(d,lH)5 6.75(s,2H); 7.05(s,1H).
41	1 | 1.25(t,3H); 3.25-3.75(m,2H); 4.0-4.6 (bi,4h) ; | 5.15(d,lH); 5.75(d,lH); 7.0(s,lH); 7.3(d,lH); | 7.35(d,lH).
42	1 ’ ........ ' 1 1 l.o(t.3H)í 1.55(s,6h)j 3.0-3.8(m,4H)í 4.45(m,2Ii); í 5.2(d,lH); 5.85(d,lH); 7.05(m,3H). 1
43	1 | l.O5(t,3H); 1.55(s,6h); 3.1-3.6(m,4h); 1 4.4(m,2H); 5.2(d,lH); 5.8(d,lH); 6.8(d,m). ..... i ...... ............-........
44	1 1 1.55(s,6H); 3.55(m,2H); 4.3(q,2H); 5.15(d,lH); j 5.8(d,lH)} 7.05-7.15(m,3H).
45	1 | l.O5(t,3H); 1.55(s,6H); 3.0-3.6(m,4H); 4.5(m,2H); | 5.2(d,lH); 5.85(d,lH); 6.65(m,2H); 7.1(s,lH). 1
- 46 -

Tabela II (continuação)

Exemplo N? | Valores de delta (ppm)

46	—]------- 1 1.55(s,6H); 3.ó(m,2H); 4.3(q,2H); 5.2(d,lH); 1 5.8(d,lH)·, 6.6(d,lH); 7.05(s,lH); 7.2(d,lll). i
47	í 1 1.6-2.0(m,4H)í 2.0-2.4(m,4H)} 3.5(m,2H); | 4.3(q,2H); 5.15(s,1H); 5.8(s,1H); ?.O-7.2(m,3H); 1 ..... ..... ............
48	1 l.o(t,3H); 1.55(s,6H); 3.0-3.6(m,4H); 4.5(m,2H); í 5.2(d,lH); 5.8(d,lH); 6.6(d,lH); 6.7(d,lH); 7.05(s,lH).
49	--------------1----------------------------------------- 1 1.3(t,3H); 3.5(m,2H); 4.0-4.4(m,4h); 5.15(d,lH)í 1 5.7(d,lH); 7.0-7.2(m,3H). 1
50	I j 1.55(s,6H); 3.5(m,2H); 4.3(q,2H); 5.15(d,lH); ( 5.8(d,lH); 7.1(s,lH); 7.25(s,lH). |....... ..............................................
51	1 1.3(t,3H); 3.55(m,2H); 4.o-4.45(m,4H); 5.15(d, 1 1H); 5.75(d,lH)j 6.95(s,lH); 7.0(s,lH). 1
52	1 1.0(t,3H); 1.55(s,6H); 3.0-3.8 (m,4H); 4.2- | -4.8(m,2H); 5.2(d,lH); 5.8(d,lH)j 6.65(m,2H); | 7.05(s,lH). .....1............. ........................................
53	1 1 1 1.5-2.o(m,4H); 2.0-2.4(m,4h)5 3.6(m,2H); 4.3(q,2H); 5.2(d,lH); 5.8(d,lH); 6.95(s,lH); 1 7.05(s,lH). 1
- 47 -

Tabela II (continuação)

Exemplo N9	1 Valores de delta (ppm)
54	1 1 1.25(t,3H); 3.6(m,2H); 4.0-4.7(m,4H); 5.15(d, * 1H); 5.8(d,lH)í 6.65(d,lH); 7.1(s,lfí); 7.15(d,lH)
55	I 1 1.55(s,6h)í 3.55(m,2H)i 4.2(q,2H)j 5.15(d,lH); 5.8(d,lH)í 7.05(s,lH); 7.15(d,lH). 1
56	1 1 1.55(s,6H); 3.55(m,2H); 4.25(q»2H)1 5.15(d,lH); | 5.8(d,lH); 6.75(s,2H)í 7.05(s,lH). 1
57	1 1 1.3(t,3H)í 3.55(m,2H); 3.95-4.6(m,4H) ·, 5.15(d, 1H); 5.75(d,lH)j 7.0(s,lH); 7.55(s,1H).
58	1 1 1.0(fc,3H); 1.55(s,6H); 3.0-3.ó5(m,4H); 4.55(m, | 2H); 5.25(d,lH); 5.85(d,lH); 6.75(d,lH); 7.05(s, 1 1H). | ............... .. . ....... ...........................
59	1 1 1.55(s,6h); 3.6(m,2H); 4.2(q,2H); 5.15(d,lH); 1 5.8(d,lH); 6.65(d,lH); 7.05(d,lH); 7.05(t,lH). i
60	|1.55(s,6H); 3.6(m,2H);4.25(q,2H); 5.15(d,lH)í ’5.8(d,lH); 7.05(s,lH)| 7.55(s,lH). 1

Tabela II	(continuação)
Exemplo NS	| Valores de delta (ppm)
61	( l1.3(t,3H); 3.6(m,2H)·, 3.95-4.6 (m, 4h) ; 5.15(d,lH) l5.75(d,lH); 6.75(s,2H); 7.o(d,lH). í
62	1 ll.25(t,3H)í 3.5(m,2H); 3.9-4.6(m,4H); 5*15(d, |1H); 5.75(d,lH)j 7.0(s,lH)j 7.25(s,1H).
63	1 1.55(s,6h); 3.6(m,2H); 4.3(q,2H); 5.15(d,lH)j 5.8(d,lH)j 7.05(s,1H); 7.1(s,1H).
64	1 1 1J5(s,6h); 3.65(m,2xH); 4.3(q,2H); 5.2(d,lH); l5.85(d,lH); 6.85(s,1H)í 7.1(s,1H). 1
65	1 |1.3(t,3H); 3.6(m,2H); 3·9-4.6(ιπ,4η) ; 5.15(d,lH); j5.75(d,lH); 7.0(s,lH); 7*O5(s,1H). | ..........................
66	1 |1.55(s,6h)j 3.65(m,2H); 4.3(q,2H); 5.2(d,lH); 5.8(d,lH)j 6.8(d,lH); 7.1(s,lH). I .......... ...............
67	1 ...... '1.55(s,6H) 5 3.55(m,2H); 4.35(q,2H),· 5.15(d,lH); l5.8(d,lH)í 6.75(dd,lH); 7.1(s,lH); 7.2(dd,lH).

-49Tabela II (continuação)

Exemplo N^e I Valores de delta (ppm) _f 1.48(d,6H); 2.22(s,6h); 3.38(d,lH)í 3*58(d,

I 1H); 3*63(s,2H); 3.95(d,lH); 4.2ó(d,lH);

I 5.12(d,lH); 5.81(d,lH); 6.83(s,1H); 7.24(s, | ÍH); 7.52(s,1H).

| 1.46 (brs, 61í); 2.28(s,6h); 3.43(d,lH); 3.61(d,

I 1H)í 4,o4(d,lH); 4.47(d,lH); 5.15(d,lH);

j 5.86(d,lH); 6,7O(d,lH)j 6.79(s,lH); 7.6o(s, ] 1H); 6.65(d,lH); 7.7O(s,1H).

I

1 1.45 (brs ,6h) ; 2.28(s,6h); 3.43(d,lH); 3.63(0, | 1H)í 4.14(d,lH); 4.48(d,lfl); 5.1O(d,lH);

| 5.80(d,lH); 6.72(s,1H)í 7.33(d,lH); 7.70I -7.85(m,2H).

| 1.48(d,6H); 2.2ó(d,6h)í 2.48(t,2H); 2.82(t,2H);

| 3.38(d,lH); 3.44(d,lH); 3.93(d,lH); 4.34(d,lH);

| 5.08(d,lH); 5.82(d,lH); 6.7ó(s,1H);

j 7.05-7.15(m,lH).

i 1.48(d,6H); 2.25(s,6h); 3.38(d,lH); 3»58(d, | 1H); 3.9O(brs,2H)J 3.92(d,lH); 4.2ó(d,lH)s

I 5.12(d,lH); 5.83(d,lH); 6.78(s,1H);

I ?.22(s,1H); 7.74(s,1H).

Tabela II Exemplo N2	(continuação) 1 Valores de delta (ppm)
73	| 1.48(d,6H)j 2.28(s,6h); 3.43(d,lH); 3.57(d,lH); | 4.08(d,lH); 4.4o(d,lH); 5.14(41H); 5.81(d,lH); 6.80(s,lH); 6.98(s,1H); 7»22(s,1H)} 7.ó7(s,1H). 1
74	1 1.46(d,6H); 3.4o(d,lH); 3.58(d,lH); 4.04(d,lH); 1 4.32(d,lH),· 5.12(d,lH)í 5.82(d,lH); 6.45(d,lH); 1 6.73(s»lH); 6.97(d,lH); 7.13(d,lH); 7.25(d,lH).
75	1 | 1.46(d,6H); 2.22(s,3H); 2»32(s,1H); 3.4o(d,lH); | 3.58(d,lH); 4.03(d,lH); 4»34(d,lH); 5.11(d,lH); 1 5.82(d,lH); 6.74(s,1H); 6.78(d,lH); 7.3O(d,lH); j 7.52(d,lH); 7.72(d,lH). .... 1. ...
76	1 1 1.44(d,óH); 3.4o(d,lH); 3.58(d,lH); 4.02(d,lH); 1 4.32(d,lH); 5.12(d,lH); 5.82(d,lH); 6.7O(d,lH){ | 6.73(s,lH); 6.92(d,lH); ?.O5(d,lH); 7.62(d,lH). L. ...................... ........................
77	I 1.48(d,6H)í 2.21(s,3H); 2.2ó(s,1H); 3.43(d,lH); 3.65(d,lH); 4.05(d,lH); 4.42(d,lH); 5.14(d,lH)j j 5.83(d,lH); 6.85(s,lH); 7.67(s,2H). i ....... .......
78	1 1 1.44(brs,6h); 3.3-3.7(m,2H); 4.10)d,lH); I 4.55(d,lH); 5.10(d,lH); 5.83(d,lH); 6»78(s, | 1H); 7.02(d,lH); 7.46(d,lH).

- 51 Tabela II (continuação)

Exemplo N®	| Valores de delta (ppm)
79	1 1 1.85(m,2H); 2.5(m,4H); 3.55(d,lH)j 3.64(d,lH); ’ 4.3O(d,lH); 4.56(d,lH); 5.14(d,lH)? 5.83(d,lH); ΐ 6.75(s,lH); 7.03(d,lH); 7Λ8(ά,1Η). I ..... .............. - ... ............ ......
80	r ' -- ·— r..... -· ·- r ·- - 1 1.22(t,3H)í 2.27(d,óH); 3.42(d,lH); 3.6o(d,lH); ( 4.02(d,lH); 4.08(q,2H); 4.36(d,lH)í 5.12(d,lH); 5.7ó(d,lll); 6.7O(d,lH); 6.73(s,lli); 7.6o(s,1H); ί 7.65(d,lH)} 7.69(s,1H). I .............. ..... ....... .
81	1 1.21(t,3H); 3.4o(d,lH); 4.o4(d,lH); 4.08(q,2H)j ’ 4.32(d,lH)j 5.08(d,lH); 5.76(d,lH); 6.43(d,lH); 1 6.73(s,lH); 7.0(s,1H); 7.08(s,1H)í 7.58(d,lH). 1
82	1 ( 1.2O(t,3H); 2.24(d,6H)í 3.3ó(d,lH); 3.55(d,lH); , 3.88 (brs,2H); 3.92(d,lH); 4.11(q,2Hj 4.73(d, ! 1H); 5.05(d,lH); 5.7Md,lH); 6.7^(s,lH); 7.2O(s, 1H); 7.72(s,lH). 1
83	' 1.23(t»3H); 3.34(d,lH)í 3.52(d,lH); 3.88(d,lH); * 4.14(q,2H); 4.18(d,lH)j 5.05(d,lH); 5.73(d,lH)·, I 6.65(s,lH); 6.82(s,1H); 7.33(s,1H)j
84	1 1 1.7(m,4H); 2.1(m,4H)j 3.42(d,lH); 3.ó2(d,lH); | 4.04(d,lH); 4.53(d,lH); 5.10(d,lH); 5.79(d,lH); 6.73(s,1h); 7.02(d,lH); 7.5O(d,lH).

Exemplos 85 a 99

Para a preparação dos compostos dos Exemplos 85 a 99 cujas características são dadas nas Tabelas III e IV foi utilizado o procedimento geral seguinte.

A uma suspensão do adequado ácido 7“substituí do 3-aminometilcef-3-em-4-carboxílico (0,5 mmole) em acetona (5 ml) e água (1 ml) à temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (1,0 mmole) seguida pelo adequado cloreto de diacetoxibenzeno ou naftaleno sulfonilo ou um seu derivado (0,5 mmole). Cerca de 15 minutos depois o solvente orgânico foi evaporado, foi adicionada água (20 ml) ao resíduo e o pH ajus tado e mantido a 8,0-8,5 com uma solução aquosa de NalíCO^ 5*$ para clivar os grupos acetoxi.

A mistura reaccional depois de 3»5 horas foi evaporada parcialmente e purificada numa coluna de resina Diaion HP 20 SS (100 ml) utilizando um gradiente de metanol /água com ácido acético (1>). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas e o resíduo tomado no mínimo volume de metanol e precipitado depois com éter e seco para dar o composto desejado.

Foram observadas variações do tempo para a re acção de condensação de entre 15 minutos a 2,75 horas, dependendo dos reagentes e o tempo necessário para a hidrólise dos grupos acetoxi também variou entre 3>5 e 18 horas.

As características dos compostos preparados e os seus rendimentos estão citados na Tabela III e os dados ca racterísticos de RMN estão citados na Tabela IV.

Exemplo’

(AcO = CH₃COO-) ^! Rendi- ^ObserI I mento vaçoes

86	-CnHc	1 H
> 2 5 1 2 1	1 L .

|-CMe₂CO₂H ₍ H i

i

È 35 *

í<

¹47 í;

Exemplo ['

8I 4

NS | RI R

I -CMe₂CO₂H | H

I -CMe₂C0₂H I H

-CMe_oC0_H I H | -CMe₂CO₂H ' H i Rendi- IObser- > j mento |vações I í i

I

I

I i i i

COOH

I -CME_oC0_oH H

I

I f

I

I i

I f

I

I i

I(mono-butirato)

I

I i — Z V-oh

I _C0GH | -CMe₂CO₂H I H

i jRendi- | Obser- 1 I mento | vações I

Exemplo '

i

98	1 i 1 1 i ! |-CMe2COOHj H 3 , 1 :	1 Cl	38	I í 4,10 * 1 í
fn 'NZX'/'5'	..OAc ! s OAc í
	i 1 í	j	1 Cl	1 J		1 Í J------------i

l-CMe₂C00H í H

I

Ϊ

I

Observações à Tabela III

1. O produto foi purificado por HPLC numa coluna de octadecil silano por gradiente de eluição com metanol/água com ácido ac ético (1%) e depois seco por congelação.

2. O produto foi purificado numa coluna de resina Diaion HP 20 SS seguida por HPLC numa coluna de octadecilsilano

(em ambas as purificações o sistema eluente foi ΜβΟΗ/Η^Ο com AcOH 1%).

3. Foi efectuada a cisão dos grupos protectores com NH^OH 10%.

4. O solvente utilizado foi dimetilformamida em vez de acetona/ água.

5. 0 composto de partida foi cloreto de 2-ácido carboxílico-3,4-di-isobutirato benzenosulfonilo. No tratamento com NH^OH 10% em metanol aquoso sá se cindiu um grupo isobutirato. A reacção realizou-se em 0,41 mmole de cefalosporina com trietilamina (1,8 mmole),

6. A reacção realizou-se a 7θ°θ em 0,6 mmole de cefalosporina com 5 equivalentes de trietilamina. 0 mesmo composto de partida do Exemplo 93· No tratamento com NH^OH 20% cindiram-se ambos os grupos isobutirato.

7« A reacção realizou-se a -50°C em 0,95 mmole de cefalospori na com 4 equivalentes de trietilamina. Protegeu-se o composto de partida como di-isobutirato.

8. A reacção realizou-se em 0,54 mmole de cefalosporina com 3 equivalentes de trietilamina. Protegeu-se o composto de partida como di-isobutirato.

9. A reacção realizou-se em 0,6 mmole de cefalosporina com dois e meio equivalentes de trietilamina.

10. A reacção realizou-se a -50°C em 1,24 mmole de cefalosporina com 4 equivalentes de trietilamina.

11. Hidrólise do composto do Exemplo 9θ a pH 8,0-8,3 com NH^OH 5% seguida por cromatografia na resina Diaion HP 20 SS utilizando metanol aquoso contendo ácido clorídrico (pH 3.7).

TABELA IV

Dados de RMN para os compostos da Tabela III obtidos a 90 MHz em DMSOdg + CD^COgD + TFAd.

Exemplo f

N2 | Valores de delta (ppm)

85	1 1 1.53(s,6h); 3.28(m,2H); 3.4 a 4.2(m,2H); 4,51 ; (d,lH); 5.60(d,lH); 7.03(s,lH); 7.19(s,1H); 1 7.2ó(s,1H); 7,46(d,lH)j 7,ó8(d,lH)j 8.02(br, 1 s,1H).
86	1 ‘ 1.27(t,3H); 3.34(br,s,2H)í 3.ó9(d,lH)| 4.10(d, 1 1H); 4.24(q,2H); 4.61(d,lH)5 5,ó7(d,lH); 6.99 | (s,lH); 7.24(s,1H); 7.3O(s,1H); 7.51(br.d,1H); | 7.75(d,lH)j 8.04(br,s,lH).
87	1 1.54(br,s,6H)j 3.40(m,2H)j 3.ó5(d,lH)i 4.00(d, | 1h)í 4.99(d,lH)í 5.79(d,lH); 6.86(d,lH); 7.07 | (s,1H)j 7.12(br,d,lH); 7.18(brs,1H).
88	1 1 1.28(t,3H); 3.42(br,s,2H); 3.64(d,lH)j 3.99(d, | 1H); 4.24(q,2H); 4.97(d,lH); 5.74(d,lH)} 6.87 (d,lH); 7.00(s,lH); 7.13(br.d,ÍH); 7.18(br.s, j 1H).
89	1 | O.96(t,3H); 1.8-2.1(m,2H); 2.3-2.7(m,4h); | 3.12(q,2H)j 3.32(d,lH); 3.ól(d,lH); 4.01(d,lH); 1 4.15(d,lH); 5.25(d,lH); 5.89(d,lH); 6.91(d,lH); 1 7.05(s,lH)j 7.11(dd,lH)j 7.14(d,lH). 1
- 58 -

Exemplo N®	1 Valores de delta (ppm)
90	1 1 l»16(d,6n); 1.56(br,s,6H); 3*1-3.7(m,lH); 3.43 | (2H,br.s); 3.67(d,lH); 4.03(d,lH)j 4.95(d,lH)j 5.77(d,lH); 7.1O(s,3H).
91	i 1.53(br.s,6H); 3.42(brs, 2Il); 3.67(d,lH); j 4.03(d,lH); 4.96(d,lH); 5.77(d,lH); 7.07(s,lH); j 7.21(d,lH); 7.37(d,lH). .....| ........................ ... ........
92	' 1.54(br,s,6H); 3.29(br.s,2ii); 3.66(d,lH); ! 3.99(d,lH); 4.87(d,lH); 5.75(d,lH); 7.05(s,lH); | 7.3-7.ó(m,2H); 7.87(s,1H); 8.05-8.30(m,lIl); 1 8.35-8.60(m,lH).
93	1 1 1.22(s,3H); 1.33(s,3H); 1.55(br s,6h); 2.92(m, j 1H); 3.5O(m,2H); 3.7O-^.2O(m,2H); 5.01(d,lH); | 5.8o(d,lH); 7.08(br,lH); 7.73(d,lH); 8.15(d,lH); 4........ . .......
94	1 1 1.54(s,6h); 3.47(m,2H); 3.68(d,lH); 4.00(d,lH); j 5.03(d,lH)í 5.79(d,lH); 7.07(s,lH); 7.38(d,lH); , 7.71(d,lH).
95	1 1.55(s,3H); 1.56(s,3H); 3.46(m,2H); 3.7O(d,líl); ! 4.00(d,lH); 3.9O(s.3Il); 5.00(d,lH); 5.79(d,lH); 1 7.08(s,1H); 7.4o(d,lH); 7.7O(d,lH).
96	* 1.5-2.5(m,8H); 3.44(m,2H); 3.71(d,lH); 4.06(d, | 1H); 4.99(d,lH); 5.8o(d,lH); 7.08(s,lH); 7.22 | (d,lH); 7.36(d,lH).

- 59 ^«μμιμμ

Tabela IV (continuação)

Exemplo Ν^{ρ * 1} Valores de delta (ppm)

----------------------------------------------------₍--------97 ¹ 1.54 (br s, 6h)j 1.83(s,6h)j 3.53(br s,2Ii)í ¹ 3.77(d,lH); 4.04(d,lH); 5.01(d,lH); 5.72(d,lH);

I 7.05(s,lH); 8.10(d,lH); 8.49(d,lH); 8.71(s,lH).

1.55(br s,6H); 2.52(br s,6h); 3.5O(m,2H);

J 3.77(d,lH); 4.03(d,lH); 4.98(d,lH); 5.75(d, 1H); 7.06(s,1H); 8.10(br d, ÍH); 8.48(d,lH)j ¹ 8.72(br s,1H).

1.56(s,6h)í 3.49(m,2H); 3.77(d,lH); 4.08(d,lH);

4.96(d,lH); 5.77(d,lH); 7.07(s,lH)j 7.83(brd, ÍH); 8.2O(d,lH); 8.49(br s,lH).

Exemplos 100 a 104

Para a preparação dos compostos dos Exemplos 100 a 104 cujas caracteristicas estão citadas nas Tabelas V e VI foi utilizado o procedimento geral seguinte.

A uma solução agitada do adequado ácido 7-sub stituido 3-aminometilcef-3~em-4-carboxílico, a cerca de -17°C, foi adicionada a solução do adequado cloreto de acilo (0,6 πιmole) em acetonitrilo (0,5 ml). A solução foi agitada durante hora a 0°C , acidificada com ácido acético glacial e evapora da até dar um resíduo. Este foi dissolvido em água (10 ml)con tendo acetato de sódio (1 g) e sujeito a cromatografia de pres são média em gradiente de resina HP 20 SS eluindo com acetoni trilo aquoso (duas vezes). 0 produto desejado foi isolado eva porando parcialmente as fracções adequadas, secando por congelação, triturando com acetona e secando no vácuo.

TABELA V

Exemplo 1

N® R | R |Q

Rendimento ' (%) [ Observações

103 ¹ -CMe^COOH H

104 ι -CH₂CH₃ ' H

Observações à Tabela V

1. A reacção foi realizada em dimetilformamida. Estava presen te trietilamina (1,25 mmole). 0 composto de partida inicialmente era insolúvel mas dissolveu-se na reacção. Isolou-se o produto como um sal de trietilamina.

2. Requerida somente uma coluna de HPLC.

3. Não se triturou depois da secagem por congelação.

4. Utilizaram-se trietilamina (2,25 mmole) e cloreto de di-hidroxi acilo (0,75 mmole)

5. Escala de 1 mmole. 0 acilcloreto de diacetoxi reagiu; desprotecção parcial devida ao pH do meio.

6. A uma suspensão agitada do produto do Exemplo 101 (0,21 mmole) em água (3 ml) foi adicionado hidróxido de amónio aquoso 0,5 M para obter o pH a 8,4. A solução foi mantida neste pH durante 2 horas e acidificada a pH 2 com ácido clorídrico diluído. 0 precipitado foi recuperado por filtração, lavado com água e seco para dar o produto desejado.

TABELA VI

Dados de RMN para os compostos da Tabela V obtidos a 200 MHz em DMSOd^ + CD COgD.

Exemplo N® I Valores de delta (ppm)

100 | 1.43 (d,óH); 2.24(s,3H); 3.48(q,2H);

j 4.28(q,2H); 5.07(d,lH); 5.78(d,lli);

I 6.74(s,1H); 6,97(s,1H); 8.48(s,1h).

i

101 j 1.17(m,12H); 2.21(s,3H); 3.0ó(q,óH);

3,48(q,2H); 4.07(q,2H); 4.2ç(q,2H); 5.0ó(d,lH); 5.75(d,lH); 6.71(s,lH);

* 6.9ó(s,1H); 8.4o(s,1H).

Exemplo N2	Valores de delta (ppm)
102	1.43(d,6H); 3.50(q,2H); 4.25(q,2H); 5.09(d, 1H); 5.82(d,lH)j 6.74(s,1Ií)í 6.88(s,1h).
103	1.44(2s,6h); 2.21(s,3H)} 3.49(q,2H); 4.25(q,2Hj; 5.10(d,lH); 5.82(d,lH); 6.74(s,1H)j 6.87(s,1H),
104	1.22(t,3fl); 3.50(q,2H); 4.12(q,2H)l 4.29(q, 2H)j 5.08(d,lH)í 5.76(d,lH); 6.8O(s,1H)j 6.89(s,1H); 8.06(s,1H).

Exemplos 105 a 115 procedimento geral seguinte foi utilizado para a preparação dos compostos dos Exemplos 105 a 115, cujas características são dadas nas Tabelas VII e VIII. Nestes Exem pios o ácido 3-aminometilcef-3-em-4-carboxílico é conjugado com um éster activo de um ácido para formar a desejada 3-subs tituida-amino-metil-c efalosporina.

A solução do éster activo foi preparada dissol vendo o ácido de origem (1 equivalente) em dimetilsulfáxido ou diolorometano e adicionando hidroxisuccinimida (1 equivalente). A esta solução, a 0°C, foi adicionada diciclohexilcar bodi-imida (1 equivalente) e a mistura resultante foi agitada durante até 3 horas. 0 solido, diciclohexilureia, foi removido por filtração e a solução do éster activo foi utilizada tal como estava ou foi evaporada no vácuo.

A uma solução do adequado ácido 7“substituído 3-aminometilcef-3-em-4-carboxílico (1 equivalente) foi adicio nada trietilamina (1-3 equivalentes) e a solução do éster

activo (1 equivalente). A mistura reaccional foi agitada durante até 20 horas (monitorizando o prosseguimento por HPLC), diluída com água e acidificada com ácido acético em excesso. Se necessário, foi adicionado acetato de sodio para dissolver o produto sólido em bruto. A solução resultante foi sujeita a cromatografia na resina HP 20 SS eluindo com misturas de acetonitrilo/água contendo ácido acético (l^o).

TABELA VII

Exemplo N2	1 r8 1 R	i 4 |R	1 1 Q i	1 Rendimento 1 w	1 Obser~ 1 1 vaçoes
105	í -CMe9COOH i	1 1 H |	1 1 JkjJCHgPh	i 1 66	' i 1 i 1 1 1
	1				1 1
	1	1	1 1		i i 1
		i	1 CH3^ ,OCH2Ph	i	1 1 1
106	1 -ch2ch3	! H í	| -CH2CH2nQJ= 0 í	1 1 47 1	1 1,2 í 1 J

107 | -CMe₂C00H i H |

- 64 Tabela VII (continuação)

Exemplo I I

U

Ν^δ | R | R

108 i -CMe₂COOHI H 'I

109 | -CH₂CH₃ |H

--1—)— ¹¹⁰ ! Χοοη'ι .1_____________________________________________._____________ ¹ 2 ^1h

I ⁷ COOH |

I'

112 | -CMe₂COOH |H

111

113 | -CMe₂C00H < H

114 I -CMe₂C00H ¹ H

LI5 | -CH₂CH₃ I H

í Rendi-' Obsermento ; ~ | | I vaçoes¹

4,8

í 4,5, ól i ¹ í--η í ’

18

í 4,7

4,8 ]

Observações A Tabela VII

1. O éster activo formou-se na escala de 3,09 mmole em diclorometano (10 ml). A reacção de conjugação realizou-se na escala de 1,55 mmole, com 2,1 equivalentes de trietilamina e cefem, em dimetilformamida (10 ml)/diclorometano(5 ml) , durante 20 horas. No fim da reacção a mistura foi filtrada, foi reduzido o volume do solvente por utilização de um eva porador cold-finger e foi adicionado metanol aquoso (isl) contendo ácido trifluoracético (o, 2%). 0 precipitado bege foi redissolvido com acetato de sódio, filtrado e sujeito a cromatografia.

2. Adicionou-se dimetilsulfóxido para ajudar a solubilidade do composto de partida de cefalosporina.

3« 0 tratamento do composto do Exemplo 105 com ácido trifluoroacético durante 30 horas forneceu o produto desprotegido e o composto de partida inalterado (líl) os quais foram se parados por cromatografia na resina HP 20 SS.

4. A reacção de conjugação realizou-se na escala de 0,5 mmole, em dimetilsulfóxido (3 ml).

5« A conjugação realizou-se nos compostos diacetoxi. 0 produto isolou-se, ajustando o pH da mistura reaccional a 8,4 com amónia aquosa seguida por HPLC.

6, 29% do produto era composto di-hidroxi formado por desacetilação.

7· A desbenzilação do Exemplo 113 realizou-se em ácido trifluoroacético, durante 18 horas, na presença de anisol e tioanisol (5 equivalentes de cada). Purificou-se na resina HP 20 SS e por HPLC Dynamax de fase inversa preparativa.

8. A conjugação realizou-se nos compostos hidroxi-acilas desprotegidos.

9. A conjugação realizou-se no composto mono benziloxi.

Dados de RMN para os compostos da Tabela VII obtidos a 200 MHz em DMSO-dg/CD^CO^.

TABELA VIII

Exemplo N9	1 Valores de delta (ppm)
105	1 ! 1.43 e 1.45(2s,6H); 2.3(s,3H); 2.58(t,2H)j ( 3.36(q,2H); 4.05(q,2H); 4.27(t,2H); 5.0(s,2H); 5.08(d,lH); 5.84(d,lH); 6.55(d,lH)j 6.7ó(s, 1 1H); 7-3-7.45(m,5H)5 7.75(d,lH). 1
106	f ( 1.2(t,3H); 2.24(s,3H); 2.57(t,2H)í 3-36(q, 2H); 4.05(q,2H)j 4.08(q,2H); 4.15(t,2H); 1 5.0(s,2H); 5.06(d,lH); 5.75(d,lH)í 6.32(d, | 1H); 6.73(s,lH); 7-28-7-44(m,5H); 7-ó(d,lH).
107	í | 1.4-1.5(d,6H); 2.4(s,3H); 2.6-2.7(br m,2H); . 3-15-3-5(q,2ll); 3.8-4.3(q,2H); 4.2-4.35 (br m,2H); 5.05(d,lH); 5.85(d,lH); 5 6.5(d,lH); 6.75(s,lH); 7.65(d,lH). J.......... .... ........ ....... .. .
108	i 1.4(d,6H); 3.4-3.7(q,2H)s 3.9-4,5(q,2H); 1 5.1(d,lH); 5.8(d,lH); 6.75(s,1H)5 7.45(s,1H); i 7.9(s,lH). i
109	! 1.15-1.25(t,3H); 2.25(s,2.13H)í 3.35-3.7 i (q,2H); 3.95-4.15(m,3H)í 4.4-4.5(d,1H); j 5.1(d,lH); 5.75(d,lH); 6.7(s,lH); 7.4(s, 0.29H); 7.55(s,0.71H); 7.9(s,0.29H); 8.1 (s,o.71h). i
110	| 1.5-1.8(br m,4H); 1.95-2.2(br m,4H); 3.4- 1 -3.7(q,2H)j 3.9-4.5(q,2H); 5.1(d,lH); 5.8(d, j 1H); 6.75(s,lH); 7.4(s,lH); 7-9(s,1h).
- 67 -

Tabela VIII (continuação)

Exemplo Ν^δ | Valores de delta (ppm)

111	' 1.75-1.9(m,2H); 2.2 - 2.5(br m,4H); 1 3.4 - 3.7(q,2H)} 3.9 - 4.5(q,2H); 5.1(d,lH); | 5.8(d,lH); 6.75(s,lH); 7.4(s,lH); 7.9(s,1H). |.......... ........
112	1 1.45(d,6H); 3.45-3.75(q,2H); 4.05-4.5(q,2H); 1 5.15(d,lH); 5.8(d,lH)| 6.8(s,1H); 7.6(s,1H). 1 ........................... ....... ..............
113	1 1.45(d,6H); 3.4-3.7(q,2d); 4.0-4.5(q,2H); 1 5.1-5.2(m,3H)? 5.8(d,lH); 6.7(s,1h); | 7.25-7.45(m,5H); 7.7(s,1H). 1
114	| l,16(t,9H); 1.46(2s,6H); 3.08(q,6n); | 3.5O(q,2H); 4.24(q,lH); 5.11(d,lH); | 5.82(d,lH); 6.74(s,1H); 6.86(s,1H).
115	1 | 1.19(m,12H)í 3.08(q,6H); 3.49(q,2H); 1 4.38(q,merged); 4.24(q,merged); 5.09(d,lH); 1 5.76(d,lH); 6.71(s,1H); 6.83(s,1H).

Exemplos 116 a 118

Para a preparação dos compostos dos Exemplos

116 a 118, cujas características estão citadas nas Tabelas IX e X foi utilizado o procedimento geral seguinte. Um éster acti vo com succinimida é formado como nos Exemplos 105 a 115 (Tabela VIl) e conjugado de modo semelhante ao ácido 3-aminometilcef-3**em-4-carboxílico. A cefalosporina adequada (θ,5 mmo• le) foi dissolvida em água (4 ml) contendo bicarbonato de sá. dio (1,5 mmole) e foi adicionado o éster activo adequado (0,5

mmole) em acetonitrilo (2 ml). ^Á reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, evaporada à secura, o resíduo foi tomado em ácido trifluoroacético (10 ml) e mantido du rante 1 hora. 0 solvente foi evaporado e o resíduo purificado na resina HP 20 SS eluindo com misturas de acetonitrilo/água contendo ácido acético (l^f/ó). 0 passo da desprotecção do ácido trif luoroac ético foi omitido no Exemplo 118.

TABELA IX

X

CO-Q

Exemplo | | I i Rendimento

N® | R⁸ | R^ i Q , (%)

118

I

COOH

- 69 Dados de RMN para os compostos da Tabela IX obtidos a 200 MHg em DMSO-dg/CD^CO^.

TABELA X

Exemplo Ν^ρ ( Valores de delta (ppm)

116	1— 1 1.8(obscurecido); 2.3-2.5 (m, 4h) ; 2.7-2.9(m, 1 2H)5 3.05-3,45(q,2H); 3.8-4.o(m,3H); 4.25- -4.4(d,lH); 5.05-5.1(d,lH)j 5-8-5.9(d,1H); 1 6.4-6.5(q,lH); 6.6(d,lH)j 6.6-6.7(d,1H); | 6.8(s,lH). 1 ........................
117	1 1.15-1.3(t,3H); 2.7-2.9(m,2H)5 3.05-3.45(q, 1 2H); 3-8-4.0(m,3H); 4.0-4.2(q,2H); 4.25- | -4.4(d,lH); 5.05(d,lH); 5.75(d,lH); 6.4-6.5 1 (q,lH); 6.6(d,lH); 6.65-6.7(d,1H).
118	Γ [ 1.75-1»8(m,2H)} 2.25-2-5(br m,4H); 2.7-2.75 I (m,2H)í 3.2-3-5(m,2H); 3.8-4.o(m,2H); 4.2(m, . 1H); 4.3-4.45(m,2H); 5.1(m,lH); 5.85(d,lH)j ' 6.4-6.5(m,lH); 6.55-6.65(m,2H).
Exemplos	119 a 124

Para a preparação dos compostos dos Exemplos 119 a 124, cujas características estão citadas nas Tabelas XI e XII, foi utilizado o procedimento geral seguinte.

A uma suspensão do adequado ácido 7-substituí do 3-aminometiloef-3“em-4-carboxílico em metanol, a 0°C, foi adicionado rapidamente trietilamina (2-3 equivalentes) seguida do adequado cloreto de carbonilo protegido ou um seu derivado na mínima quantidade de diclorometano. Depois de até 2

porada e o resíduo purificado na resina Daion HP 20 SS utilizando metanol aquoso contendo ácido acético (1/,), como eluente.

TABELA XX

Exemplo í ί ‘Rendi-í Obser-^

121 í -CMe^COOH | H

; i i ' 11 j 2,4 |

Tabela XI (continuação)

Exemplo | *I «8 tτΛ

N? R I R | |r~

124 | -CMe₂COOHi H !i íRendi- Obser- ’ f mento , ~ I ¹ (*) I vaçoes ί

ObservacSes à Tabela XI

1. A reacção realizou-se em 0,48 mmole de cefalosporina com 2 equivalentes de trietilamina em metanol (10 ml). Adicionou-se cianeto de potássio (0,05 g) à mistura reaccional depois de 15 minutos.

2. 0 composto de partida protegeu-se como composto di-acetoxi. No Exemplo 121 cindiu-se com germen de trigo (1,6 g) em água (20 ml) a pH 7 (purificou-se na resina Diaion HP20 SS)

3. O composto do Exemplo 1 (0,13 mmole) em etanol (10 ml) foi agitado à temperatura ambiente, durante £0 minutos, na pre sença de cianeto de potássio (1,5 mmole). Purificou-se como no procedimento geral.

4. A reacção realizou-se em 0,62 mmole de cefalosporina com dois e meio equivalentes de trietilamina em metanol (15 ml)

5. A reacção realizou-se em 0,62 mmole de cefalosporina comum e um quarto equivalentes de trietilamina em metanol (15 ml)

6. 0 composto de partida foi cloreto de t-butilcarboxilato-4-hidroxi benzoilo. 0 grupo protector foi removido no trata mento com ácido trifluoroacético durante 15 minutos.

7· A reacção realizou-se em dimetilformamida (5 ml) com 0,62 mmole de cefalosporina e 2 equivalentes de trietilamina.

8. A reacção realizou-se em 0,72 mmole de c ef alo sporina com 4 equivalentes de trietilamina em metanol (10 ml). A desprotecção di-acetoxi a pH 8-8,3·

Dados de RMN para os compostos da Tabela XI obtidos a 90 MHz em DMSO-dg/CD^COgD/TFA-d.

Exemplo N2 [ Valores de delta (ppm)

119 | 1.28(t,3H)j 2.03(s,3H); 3.5O(m,2H); 4.00-4.50 ₍ (m,4H){ 5.05(s,2H); 5.13(d,lH); 5.73(d,lH);

j 6.87(d,lH); 7.00(s,lH); 7.ó9(br d,lH)í 7.77(brs, 1H).

120

1.29(t,3H);

¹ 4.18(d,lH);

I 5.78(d,lH);

| 7.82(d,lH).

3.45(d,lH)j

4.45(d,lH);

6.92(d,lH);

3.61(d,lH);

4.24(g,2H);

6.98(s,lH);

3.84(s,2H);

5.1ó(d,lH);

7.72(dd,lH);

121

1.54(s,3H)í

1.56(s,3H);

3.48(d,lH)í 3.61(d,lH);

4.19(d,lH); 4.43(d,lH); 5.18(d,lH); 5.83(d,lH);

6.83(d,lH); 7.07(s,lH); 7.ó3(dd,lH); 7.89(d,lH).

122 ! 1.27(t,3H)

4.23(q,2H)

5.75 (d,lH)

I 8.42(d,lH)

2.26(s,3H);

4.16(d ,1H);

7.00(s,lH);

3.52(m,2H)í 3.80(s,3H);

4.53(d,lH); 5.14(d,lH);

7.27(d,lH); 8.12(dd,lH);

123 ¹ 1.55(s,6h); 3.54(m,2H); 4.18(d,lH); 4.48(d,lH);

I 5.16(d,lH); 5.79(d,lH); 6.97(d,lH); 7.07(s,lH);

I 8.00(dd,lH); 7.37(d,lH).

124 1.53(s,ÓH)í 3.57(m,2H); 4.27(d,lH); 4.5O(d,lH);

' 5.16(d,lH); 5.81(d,lH); 7.08(s,lH); 7.15(s,1H)j

I 7.21(s,1H); 7.61(s,2H); 8.14(s,1H).

Exemplo 125

Ácido 7-(2-tienilacetamido)-3-(3,4-diacetoxibenzoiloximetil)cef-3~em-4-carboxílico

A uma solução de 7-(2-tienilacetamido)-3-hidroximetilcef-3^_em-4-carboxilato de difenilmetilo (2,08 g; 4x10 ³ mole) e cloreto de 3,4-diacetoxibenzoilo (5,12 g; 2x xlO mole) em THF (50 ml) foi adicionada piridina (1,6 ml; 2x10 mole) a temperatura ambiente. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 1,5 h. 0 precipitado de cio reto de piridínio foi filtrado e o resíduo sujeito a cromatografia sobre SiO^ (100 g), eluindo com CH^Clg/MeOH, 98/2. Depois da evaporação do solvente, o produto foi precipitado no éter, para obter 2,1 g (71$) de 7~(2-tienilacetamido)-3(3,4-diacetoxi)benzoiloximetilcef-3-em-4-carboxilato de difenilmetilo, RMN (DMSO/AcOD) 2,3(s,6h); 3,8(m,4n); 3,9(m,2H); 5,2 (d,lH); 5,8(d,lH); 7(s,lH); 7-8(m,16H).

A solução de 100 mg (0,135 x 10 mole)do com posto acima em TEA (1 ml) e anisol (0,5 ml) foi agitada à tem peratura ambiente durante 1,5 h. Depois da evaporação dos sol ventes, a mistura foi triturada numa mistura de pentano-éter para produzir 43 mg (56$) do composto em epígrafe, RMN (ÓMSOdg, AcOD, TFA) 2,25(s,6h); 3,6-3,9(m,4h); 5,2(m,2H); 5,l(d,lH); 5,75(d,lH); 7(s,lH); 6,95(d,lH); 7,3(dd,lH); 7,9(d,lH)₄

Exemplo 126

Ácido 7~/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(z)-1-carboxi-l-metiletoxi -imino)-ac etamido7-3-(3,4-di-hidroxib enzoilo ximetil)c ef-3-em-4-carboxílico foi preparado como se segues

A uma mistura de 7^-(2-tienilacetamido)-3-(3,4-diacetoxibenzoiloximetil)cef-3-em-4-carboxilato de difenilme tilo (1,8 g; 2,4 x 10 mole) e piridina (0,590 ml; 7,3 x 10 mole) em CH^Cl^ anidro a -20° C foi adicionado PCl^ (1,01 g;

- 74 Ρ”'

4,8 χ 10 mole).

Ο

Depois de 15 min. a -20 C deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante 1,5 h. A solução foi depois outra vez arrefecida a -20°C e foi adicionado butano-1,3-diol (1,1 ml; 1,15 x 10 mole) em 10 ml de CHgCl^. Durante uma hora a mistura foi deixada para atingir a temperatura ambiente, o CH^Clg foi evaporado e o resíduo foi triturado no éter. A goma assim obtida foi purificada por cro matografia SiOg rápida (CHgClg/MeOH 98/2) e as fracções contendo o produto desejado foram colocadas juntas, adicionou-se HC1 em éter e o produto, cloreto de 7-amino-3-(3,4--diacetoxibenzoilmetil)-cef-3-em-4-carboxilato de difenilmetilo (730 mg 50%) precipitou. RMN DMSOdg + AcOD + TFAd 2,3(s,6h); 3,8(m, 2H); 5-5,2(m,2H); 5,3(s,2H); 7(s,1H).

A correspondente base livre foi depois obtida por tratamento do sal de cloreto com TEA em MeOH à temperatura ambiente.

A solução da base livre referida, 7^-amino-3^_ -(3,4-diacetoxibenzoiloxi)-cef-3-em-4-carboxilato (500 mg; 0,76 x 10 ^J mole) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h juntamente com o ácido 2-/(z)-l-(t.-butoxicarbonil)-l-metiletoxi-imino/-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acético (519 mg; 0,91 x 10³ mole) e EEDQ (20? mg; 0,83 x 1θ“³ mole) em CHgClg (10 ml). 0 solvente foi evaporado e o resíduo triturado em pentano, o sólido foi sujeito ràpidamente a cromatografia sobre SiOg (100 g) com CHgClg/MeOH 98,5/1,5 para produzir 860 mg (94%) de 7-/2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-(z)-l-t,-butoxicarbonil-l-metil-etoxi-imino)acetamido/-3-(3,4-diacetoxi benzoiloximetil)cef-3-em-4-carboxilato de difenilmetilo. RMN em DMS0d₆ + AcOD: 1,35(s,9H); 1,4(s,6h); 2,3(s,6h); 3.6-3,8(m, 2H); 4,8-5,2(m,2H); 5,2(d,lH); 5.9(d,lH); 6,8(s,1H); 7(s,1H); 7-8(m,28H); A solução do composto assim obtida (480 mg; 0,35 x 10 mole) numa mistura de TFA (2 ml) e água (0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi

evaporada e o resíduo triturado no éter e filtrado para produ zir 250 g do composto desejado (bruto) o qual foi tratado com NaHCO^ (90 mgí 1,06 x 10~³ mole) numa mistura de MeOH/H^O 50/ 50 (4 ml) durante 1 h à temperatura ambiente, O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por HPLC preparativa utilizando MeOH/(NH^)gCO₃ tampão (20/80). Foram obtidos 52 mg (24%) do composto em epígrafe, RMN em DMSOd^/AcOD/TFA 1,56(s,6h); 3,7(m,2H); 5»l(m,2H); 5,2(d,lH); 5»9(d,lH); 7»04(s,1H)í 6,8 (d,lH); 7,35(dd,lH); 7»38(d,lH).

Exemplos 127 a 131

De igual modo geral como descrito para os Exem pios 1 a 84, foram preparados os compostos seguintes.

TABELA XIII

Exemplo ' Rendi- I Obserí mento , ~ i ^{1 1} vaçoes'

Tabela XIII (continuação)

Exemplo 1 N® | »	00 Pí	1 ! i	Q	( Rendi- 1 mento i | .	1 Obser~ J vaço es i
1		f	F	OH	1 3	1 i
129 1	-CMe2CO2H	1 -ch2ch3	___//	y-oH	1 15	1
1 1		i 1.................‘		F	1 ;	1 1
1		1 1 '	R	^OH	I I I	1 l
130 |	-ch2ch3	1 Η í i í		y-οπ ^F	1 1 ! 22 J 1 í .. 1 .............. j	1 1
1		1 :	F	OH	1
131 1 1 1	-ch2ch3	1 -CH„CH ’ !		y-OH F	l 12 · 1 j	1 1

TABELA XIV

Dados de RMN para os compostos da Tabela XIII obtidos a 90 MHz em DMSOd^/CD^COgD/TFAd.

Exemplo N®	| Valores de delta (ppm)
127	1 | 1.0(m,3H); 1.55(s,óH); 3.0-3.75(m,4H); 4.Ο- Ι -4.75(m,2H); 5.15(d,lH); 5.85(d,lH); 6.4(dd, | 1H); 6.6(dd,lH)·, 7.05(s,lH). 1...... .........
128	1 1 1.55(s,óH); 3.ó(m,2H); 4.3(dd,2H); 5.15(d,lH); | 5.8(d,lH); 6.75-7.25(m,2H).

Exemplo N® , Valores de delta (ppm)

129	i 1 l.o(m,3H); 1.55(s,6h); 3.0-3.6(m,4H); 4.0- 1 -4.75(m,2H); 5.25(d,lH); 5.85(d,lH); 6.65 | (dd,lH); 7.05(s,lH).
130	1 1.25(t,3H); 3.ó(m,2H); 4.0-4.6(m,4n); 5.2 | (d,lH); 5.75(d,lH); 7.0(m,2H).
131	j 0.75-1.5(m,óH); 2.9-3.8(m,4H); 4. )-4.75(m,4n); 5.15(d,lH); 5.75(d,lH); 6.7(dd,lH); 7.0(s,lH). !
Preparação	dos compostos de partida

C ef alosporinas

Para as descrições gerais dos métodos adequados para a preparação dos compostos de cefalosporina de parti da, pode ser feita referência às patentes EP-A 127992 e EPA 164944, Os compostos de partida, para os Exemplos da presente invenção, estão descritos especialmente na patente EPA 164944.

Cloretos de carbonilo (Exemplos 1 a 84; 119 a 124)

Os cloretos de carbonilo (para a reacção com as 3-aminometil-cefalosporinas) são preparados de modo conven cional a partir do correspondente ácido. Os Exemplos de métodos convencionais compreendem:

i) a mistura do ácido com pentacloreto de fósforo (um equivalente) e aquecimento a 90 C durante cerca de 1 hora. 0 arrefecimento da mistura reaccional e evaporação (opcionalmente azeotrópica com tolueno) produz o composto utilizável numa reacção subsequente.

ii) a mistura de cloreto de oxalilo e dimetilformamida em di clorometano, a 0°C, durante 1 hora. A adição do ácido

adequado, a agitação durante mais 1 hora à temperatura ambiente e a evaporação, produz o composto utilizável na reacção subsequente.

iii) o aquecimento do ácido com cloreto de oxalilo em tolueno durante 1 hora, a 90°C , arrefecimento e evaporação.

iv) o tratamento do ácido com cloreto de tionilo.

Anteriormente à formação do cloreto de ácido, os grupos hidroxi são protegidos do modo convencional, por exemplo como derivados acetoxi, benziloxi ou isobutiroxi.

Mais pormenores dos ácidos específicos utilizados para a preparação dos cloretos de ácidos protegidos, utilizados por sua vez nos Exemplos anteriores, são referidos seguidament e;

ÁCIDO

HOOC-X * UTILIZADO PARA I . A PREPARAÇÃO ¹ DO CLORETO ³

COMENTÁRIOS E REFERÊNCIAS | DO EXEMPLO

1,5.6,8,

12,33,24,

25,28,29,

Disponível comercialmente

HO	OH 1 y i	1
-t	!	1 Disponível comercialmente
	OH |
	V-OH ’ 3,10	i Dicionário de Compostos
	/ i	Orgânicos
Br	j 1

ÁCIDO |UTILIZADO PARA |

A PREPARAÇÃO jDO CLORETO | COMENTÁRIOS E REFERÊNCIAS

HOOC-X DO EXEMPLO

•Sr	Π 4,7,11.	i
—// OH	* 13 * X 6) 21 *	1 Dicionário de Compostos
\=Z OH	(22 1	| Orgânicos J

¹ Ácido 3-amino-4~hidroxibeni zoico em acetona reagiu com i piridina e cloreto de metano sulfonilo.

J

Disponível comercialmente

Cloraçâo do ácido 3»4-di-hiI droxibenzoico com cloro em j ácido acético. Ver também J.

Antibiotics 40, 22 (1987).

....continuação

ÁCIDO		í UTILIZADO PARA 1 . A PREPARAÇÃO 1 DO CLORETO |	COMENTÁRIOS E REFERÊNCIAS
HOOC-X		| DO EXEMPLO
	OH	1 i	Desprotecção do ácido 3-cia
	y- oh	I 34,35,36 1	no-5-hidroxi-4-metoxibenzói
	1 41,42
\--/		1 1	co. J. Med. Chem. 258
	CN	i 1	(1982)
	^OH	1 1
-Q	>—OH	l·7 :	Bromação do ácido gálico
b>=-'	ΌΗ

F

I 44,45,47, ^{* 1} J. Biol. Chem., 258 (23),

I 49 i 14413 (1983)

I Oxidação e desprotecção do

I 3>4-dimetoxi-6-fluorobeniZaldeído. J. Org. Chem., '51(21), 4074 (1986)

- 81 .....continuação

ÁCIDO HOOC-X	; UTILIZADO PARA A PREPARAÇÃO : DO CLORETO 1 DO EXEMPLO	i [COMENTÁRIOS E REFERÊNCIAS
no9	.OH	i	1 |Oxidação e desprotecção do
7/	Í-OH	1 50,62	.5~cloro-4-hidroxi-3-metoxi- i
V		j	-2-nitrob enzald eido
	Cl	!	•j.A.C.S. 12, 4576 (1930) 1
F		1 52,54,59	‘ Oxidação e desprotecção do
	\\—OH	1	i2-fluoro-3-hidroxi-4-meto-
		i	|xibenzaldeído. J. Org. Chem. 51 (21), 4072 (1986)
	OH ^—OH	1 i	1Bromação do correspondente 1 ácido fluoro-di-hidroxi
. 55,58	jbenzóico acima, utilizando
y F	Br	1 j	(bromo em ácido acético 1
Br	OH	í	Desprotecção do ácido 2-bro
_y	OH J	i 56 í	1mo-3-hidroxi-4-metoxiben- [zóico J.C.S. 2279 (1930) i
Cl	OH	i I	lAcetilação, nitração, oxida
z	y—OH	1 . 57,60	j ção e desprotecção do 2-clo
		1	ro-3-hidroxi~4-metoxibenzal
	no2	f i	'deído. J. Med. Chem., 29(4), 12315 (1986) 1
Br	Yh	i	1 Bromação do ácido 2-bromo-
	y—OH	i 63,65 j	|-3,4-di-hidroxibenzóico
	- /		(ver acima)
	Br		1 1

....continuação

ÁCIDO HOOC-X	1 UTILIZADO PARA; A PREPARAÇÃO 1 ] DO CLORETO 1 , DO EXEMPLO	COMENTÁRIOS E REFERÊNCIAS
OH		Bromação do ácido 2-bromo-
-/VOH	1 ί 1 64 1	-4,5-di-hidroxibenzóico. Di
	cionario dos compostos or-
2—\ Br Br	ί ί 1	gânicos
Br OH —// C-OH	1 i 66 1	Rromação do ácido 3-fluoro-4,5-di-hidroxibenzóico (ver acima).
F	1 i
oh 0H	i 1	Desprotecção do ácido 2,3-
-< 5	! 67,127 ’	-dimetoxi-5-fluorobenzóico.
\y=/	i 1	Zh. Org. Khim, 20(3),
F	1	516 (1984).

Br 1		Desmetilação do ácido 2-bro
-CHO—C 7-OH ’	68	1 mo-4,5-dimetoxifenilacético
M		j utilizando tribrometo de bo
OH		ro. J. Chem. Soc. 127, 1451
		’ (1925). 1

2-Bromo-4,5-dimetoxibenzaldeído (7,3 g), ácido maloni co (6,4 g) , piperazina (u,5 ml) em piridina (20 ml) a 110°C durante 3 horas. Arre feceu-se, deitou-se em gelo-água (25O ml), acidificou-se (pH 2). Removeu-se o precipitado. Agitou-se o re

. . . .continuação

ÁCIDO | UTILIZADO PARA I ¹ A PREPARAÇÃO j DO CLORETO COMENTÁRIOS E REFERÊNCIAS

HOOC-X DO EXEMPLO ( ' síduo em hidróxido de sódio

I i aquoso (1 hora), filtrou-se, | acidificou-se (pH 2) para produzir o precipitado dese

I i jado . -Desprot ecção dos gru] jpos metoxi com BBr^.

Como para a preparação do ácido (69...) atrás descrito utilizando ácido etllmalónico

Como acima utilizando 3-bro mo-4,5-dimeto xibenzald eido

ί 77»78, J. Chem. Soc. 123, 1586

I 79,84 (1923)

ácido 3-metoxicarbonil-4•hidrobenzóico (J.C.S. (1956) 4678) em diglima foi tratado com borohidreto de lxtio a 6o°C durante 3 horas. O arrefecimento, acidificação, extracção em CH^Cl^ e evapo ração, produziu o produto i

, J. C. 8. (1956) 4678

	1	N,N-di-isopropil-0-t-butil-
COOH		1 isoureia (10 eqyivalentes)
—/ 7—0H	| 123	j e ácido 5-formilsalicílico
v=/	1	foram agitados em éter du-
	1	1 rante 3 dias.a 4°C. Filtrou
	1	-se, lavou-se (NaOH IN),
	1	; evaporou-se e sujeitou-se à

- 85 ....continuação

ÁCIDO

HOOC-X

lUTILIZADO PARA |A PREPARAÇÃO DO CLORETO

IDO EXEMPLO

COMENTÁRIOS E REFERÊNCIAS cromatografia para produzir i 3-t-butilcarboxilato-4-tj -butoxibenzaldeido, o qual j foi oxidado com permanganato de potássio em acetona/ ! água (contendo II gotas de í HgSO^) .

ácido 2,3-dimetoxi-ó-naftoico (j. Het. Chem., 2. » í 805 (1972)) foi agitado sob

I refluxo em HBr concentrado í durante 3 horas. Arrefeceu[ -se e o produto desejado re cuperou-se por filtração.

* 0 1,4-difluoro-2-metoxibenj zeno (J. 0. C., 46, 203 _f (1981)) foi convertido em .

2,5-difluoro-4-hidroxi-3> -metoxi-benzaldeido pelo ‘ método descrito por Clark (J. 0. C., 51, 4072 (1986)).

A oxidação e desprotecção produziu o ácido.

Na Tabela supracitada estão mencionados os processos gerais de cloração, bromação, oxidação e desprotecção, os quais são realizados de modo usual. Por exemplo as ciorações foram realizadas fazendo borbulhar uma corrente len

- 86 |

ta de cloro através da solução do composto adequado no ácido acético. Quando o suficiente tinha sido adicionado, a solução foi desgaseifiçada com uma corrente de azoto e a mistura evaporada â secura para produzir o produto bruto o qual foi puri ficado pelas técnicas usuais. As bromações foram realizadas por adição de um equivalente de bromo gota a gota a uma solução do composto adequado no ácido acético. A mistura foi aque cida, quando necessário, para completar a reacção e foi depois evaporada à secura para dar o produto bruto o qual foi purificado pelas técnicas usuais. As oxidações foram realizadas por adição a uma suspensão de Ag^O preparado recentemente, em água a 65°C , do alqeído adequado durante 3θ minutos. 0 pre cipitado de prata foi filtrado e o filtrado acidificado e extraído com um solvente adequado para produzir o ácido bruto. A desprotecção (de grupos metoxi) foi realizada por adição de tribrometo de boro a uma solução do composto adequado em diclorometano a 0°C. Depois de cerca de 2 horas a mistura foi tratada cuidadosamente com gelo e extraída com um solvente adequado para produzir o produto bruto.

CLORETOS DE SULFONILO (Exemplos 85 a 99)

A) Cloreto de 2,3-diacetoxl-6-naftalenosulfonilo

A uma suspensão do sal de sodio do ácido 2,3-di-hidroxi-ó-naftalenosulfónico (Aldrich) (2,62 g) em ani drido acético (5 ml) foi adicionada quatro gotas de ácido sul fúrico concentrado. A mistura foi aquecida a 80°C durante 4 horas. Depois do arrefecimento, a mistura em bruto foi tomada em diclorometano seguida pela qdição do éter para precipitar o ácido 2,3-diacetoxi-6-naftalenosulfónico (20 g; rendimento quantitativo).

A suspensão do ácido 2,3-diacetoxi-6-naftalenosulfonico bruto (973™g) em CCl^ (3 ml) foi adicionado pen tacloreto de fósforo (750 mg). A mistura foi aquecida a 80° C durante 20 minutos, aitref ecida e adicionada de água cuidadosa

mente. 0 CCl^ foi separado da camada aquosa e a segunda foi extraída com CHgGl^· Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água e secos sobre sulfato de magnésio. A evapora ção do solvente produziu o cloreto de 2,3-diacetoxi-6-naftale nosulfonilo (160 mg, rendimentos 15%)· RMN em CDCl^s 2,37(s, 6h)j 7»82(s,1H)j 7,87 (s,lH); 7>99(s,1H)| 8,01(s,1H)·, 8,54 (br.s,lll).

B) Cloreto de 3,4-diacetoxibenzenosulfonilo

A acetilação do ácido 3,4-hidroxibenzeno sulfonico (Beilstein EII, 11 p. 168) produziu um produto que foi purificado sob as condições descritas em A).

 solução do ácido 3»4-diacetoxibenzeno sul fónico bruto (θ,83 g) numa mistura de sulfolano (1,5 ml) e acetonitrilo (1,5 ml) foi adicionada à temperatura ambiente sucessivamente N,N-dimetilacetamida (75 ^il), trietilamina (0,85 ml) e oxicloreto de fósforo (1,1 ml). Depois disso a mistura reaccional foi aquecida durante 15 minutos a 7θ°0, ar refecida, deitada em água e extraída com CH_OC1,_S. 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio, concentrado e sujeito a cromatografia em sílica gel (50 g). A eluição com CH^Cl^ deu 0,65 g (74%) do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN em CDCl^s 2,33(s,6h); 7,29(d,lH); 7,9O(s,1H)j 7,95(dd,lH).

C) Cloreto de l,2-diacetoxi-3-isopropil~5-benzenosulfonílo composto em epígrafe foi preparado de modo análogo ao descrito em A) começando com ácido 1,2-di-hidro xi-3-isopropil benzeno sulfonico, o qual foi sintetizado como se seguei foram adicionados 3 ml de ácido sulfúrico concentra do (98%) a 1,2-di-hidroxi-3-isopropil benzeno e a mistura aquecida a 8O°C durante 15 minutos. A mistura foi arrefecida a 0°C e foi adicionada água seguida por NaOH 10N a pH 5· A adição de etanol à solução deixou um precipitado que foi filtrado. Depois disso o líquido mãe foi evaporado, a mistura em

bruto tomada em etanol e o sólido restante removido. 0 solven te foi evaporado e o resíduo sujeito a cromatografia numa coluna de resina Diaion HP 20 SS (350 ml). A eluiçao com água deu 2,73 g (78%) do ácido sulfónico esperado, RMN em DMSOd^ l,ll(s,3H); l,19(s,3H); 3.82(m,lH); 6,92(d,llí); 6,9ó(d,lH); RMN do composto em epígrafe em CDCl^: l,23(s,3H); l,31(s»3H)» 2,31(s,3H); 2,37(s,3H); 7,78(d,lH)j 7,84(d,lH).

D) Cloreto de 1,2-diacetoxi-3-bromo-5-benzeno sulfonilo

Uma solução de bromo (0,75 ml) em ácido acé tico (10 ml) foi adicionada lentamente durante 3° minutos a uma suspensão do ácido 1,2-di-hidroxi-4-benzenosulfónico (2,7 g) em ácido acético (35 ml). A mistura foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente, o solido foi filtrado e o ácido acético evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia numa coluna de resina Diaion HP20SS (950 ml). A eluição com água rendeu 1,15 g do ácido 1,2-di-hidroxi-3“bromo-benzeno sulfónico. RMN em DMSOdgj 7,O8(d,lH); 7,16(d,lH). Depois disso este derivado foi acilado e tratado com oxicloreto de fósforo como descrito na síntese de B) para dar o composto em epígrafe. RMN em CDCI^í 2,33(s,3H); 2,39(s,3H); 7,9O(d,lH); 8,15(d,lH).

E) Cloreto de 1,2-diacetoxi-4-naftaleno sulfonilo

Começando com o ácido 1,2-di-hidroxi-4-naftaleno sulfónico (JACS 48, p. 1104, 1926) foi utilizado o processo descrito em A). RMN em DMSOd^: 2,37(s,3H); 2,51(s, 3H); 7,45-7,70(01,2H)_} 7,88(s,lH); 7,8-8,0(m, 1H); 8,8O-9,O5(m, 1H).

F ) Cloreto de 3-carboxi-4,5-di-isobutiroxibenzeno sulfonilo ácido sulfúrico concentrado (1 ml) e o ácido 2,3-di-hidroxibenzóico (0,5 g) foram aquecidos a 60°C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida, tomada em éter (20

- 89 Γ·

ml), deitada em diclorometano (200 ml) e arrefecida para dar o ácido 3-carboxi-4,5-di-hidroxibenzenosulfónico (0,31 g) como cristais; / (DMSO-d^); 7,34(d,lH); 5,61(d,lH)í A suspensão deste ácido (1 g) em acetonitrilo (10 ml) foi adicionada trie tilamina (2,4 ml), seguida de cloreto de isobutirilo (1,5 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia na resina Diaion HP20SS (metanol aquoso contendo 1% de ácido acético) para dar o ácido 3-carboxi-4,5-di-isobutiroxibenzeno sulfónico (1,2 g); (DMSO-d^): 1,19(s,6h); 1,27(s,6h); 2,9O-3,15(m,2H); 7,63(d,lH); 8,o4(d,lH).

Foi adicionado pentacloreto de fósforo (0,75 g) a uma suspensão do ácido sulfónico supracitado (0,6 g) em tetracloreto de carbono (50 ml) e agitou-se a mistura sob refluxo durante 4 horas. 0 solvente foi evaporado, o resíduo to mado em éter, lavado com água, seco e evaporado para dar um óleo. Este óleo foi dissolvido em acetona (30 ml), adicionou-se água (10 ml) e agitou-se a solução durante 2 horas. Os solventes foram evaporados; o resíduo foi dividido entre o éter (100 ml) e a água (20 ml), a camada orgânica foi seca e evaporada para dar o composto em epígrafe (θ,21 g) como um óleo; (CDCl^); 1,3O(s,6h); 1,38(s,6h); 2,50-3,20(m, 2H); 8,15(d,lH); 8,66(d,lH).

G) de 3-metoxicarbonil-4_t 5-di-isobutiroxibenzeno sulfonilo

Foram aquecidos a 60°c , ácido sulfdrico concentrado (4 ml) e ácido 2,3-di-hidroxibenzóico (1 g), durante 1 hora. Foi adicionado metanol (15 ml) e agitou-se a solução sob refluxo durante mais 3 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo purificado na resina Diaion HP20SS (metanol aquoso com ácido acético l/ο) para dar o ácido 3^-metoxicarbonil-4,5-di-hidroxibenzeno sulfónico (1,8 g); (DMSO-d ₆)l 3,88 (s,3H); 7,32(d,lH); 7,57(d,lfí). Este foi tratado como na alínea F (atrás descrito) (cromatografia na sílica, com metanol/

diclorometano como eluente) para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino·, J (CDCl^) : 1,31(s,6h)j 1,38(s,6h);

2,80-3,20(m,2H); 3,92(s,3H); 8,o4(d,lH); 8,5O(d,lH).

H) Cloreto de 3-bromo-4,5-di-isobutiroxibenzeno sulfonilo ácido 3-bromo-4,5-di-hidrobenzeno sulfonico (ver alínea D nas páginas anteriores) foi tratado sucessivamente com cloreto de isobutirilo e pentacloreto de fósforo co mo na alínea F supracitado, para dar o composto em epígrafe; çj (CDC1 ): l,28(s,3H); 1,34(s,3H); l,3ó(s,3H); 1,41(s,3H); 2,ó0-3»10(m,2H); 7,88(d,lH); 8,14(d,lH).

ICloreto de l_>4-dibromo-2,3-di-acetoxi-6-naftaleno sulfoni— lo

A uma suspensão de sal de sódio do ácido 2,3“ -di-hidroxi-6-naftaleno sulfonico (5,24 g) em ácido acético (100 ml) foi adicionada, gota a gota durante 30 minutos, bromo (2,3 ml) em ácido acético (50 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada parcialmen te e foi adicionado éter para precipitar o ácido 1,4-dibromo-2,3-di-hidroxi-6-naftaleno sulfonico (8,7 g)í (DMSO-d^/ /TFA-d); 7,72 (brd,lH); 7,99(d,lH); 8,37(br s,1h).

Este ácido foi acetilado de modo convencional e tratado com pentacloreto de fósforo como na alínea F) supra citada, para dar o composto em epígrafe; φ (CDCl^) í 2,44(s, 6H) 8,16(dd,lH); 8,5ó(d,lH); 9,O2(d,lH).

J) Cloreto de l,4-dicloro-2,3-di-acetoxi-6-naftaleno sulfonilo

Fez-se passar cloro através de uma solução do sal de sódio do ácido 2,3-di-hidroxi-6-naftaleno sulfonico (2,0 g) em água (20 ml), até que todo o composto de partida tenha sido consumido. 0 solvente foi evaporado e o resíduo pu rificado por cromatografia na resina Diaion HP20SS (metanol sal-

aquoso com ácido acético 1%) para dar o ácido 1,4-dicloro-2,3 -di-hidroxi-6-naftaleno sulfónico,

Este ácido foi acetilado de modo convencional e tratado com pentacloreto de fósforo como em F) para dar o

2,44(s,6h)*, 8,16(dd,lH); 8,55(d,lH); 9,OO(d,lH).

CLORETOS DEPIRANONA CARBONILOS (EXEMPLOS 100 a 104)

K) Foram aquecidos à temperatura de refluxo, 2-carboxi-5-hidroxipirano-4-ona (20 mmoles) (Chem. Abs., 1948, 42, 567$

J. Gen. Chem., 1946, 16, 2025), anidrido acético (10 ml) e ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml). No arrefecimento a 0^JC, cristalizou o composto 5-acetoxi (recristalizado por etanol);

S (DMSO-dg); 2,27(s,3H)í 7,O5(s,1H)j 8,10(s,lH). Este composto (5 mmoles) foi tratado com cloreto de oxalilo (10 mmoles) em diclorometano (5 ml) contendo dimetilformamida (15 ju.1). 0 solvente foi evaporado 3θ minutos depois, o resíduo dissolvido em tolueno (evaporado várias vezes para remover o cloreto de oxalilo) e no fim da evaporação cristalizado para dar o cloreto de 5-acetoxipirano-4-ona-2-carbonilo o qual foi utili zado imediatamente.

L) De um modo semelhante â alínea K) suprecitada, 2-carboxi-5,6-di-hidroxipirano-4-ona (ver referência em I<) foi con vertida no correspondente cloreto de ácido di-acetoxi. Em alternativa, a 2-carboxi-5,6-di-hidroxipirano-4-ona é tratada imediatamente com cloreto de oxalilo para formar o correspondente cloreto de ácido di-hidroxi.

ÁCIDOS PIRIDINONA (ALQUILO) CARBOXÍLICOS (EXEMPLOS 105 a 115)

Como especificado anteriormente, os ácidos • são convertidos nos ésteres activos e utilizados ¹¹ in si tu¹¹ .

Μ)

piridfnio foi preparado de acordo com o método da patente

EP-A 138421.

N) 0 ácido 4,5-diacetoxi-piridina-2-carboxxlico foi preparado por acetilação do ácido 4,5-di-hidroxipiridina-2-car boxílico.

0) 0 ácido 5”benziloxi-3-bromo-4-hidroxipiridina-2-carboxíli co foi preparado por suspensão do sal de sódio do ácido 5-benziloxi-4-hidroxi-2-carboxílico (2,5 mmole; derivado por benzilação do correspondente composto di-hidroxi) em metanol aquoso 50$ (20 ml) solução completa.

foi adicionado NalICO saturado para dar

Foi adicionado bromo gota a gota e a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambien te. 0 sólido cristalizou; a mistura foi arrefecida para com pletar a cristalização. 0 produto foi recuperado por filtração, lavado com metanol aquoso frio e seco.

P) 0 ácido 3>4,5~tri-hidroxipiridina-2-carboxílico foi prepa rado de acordo com a literatura (ver referência em k).

DERIVADOS DE DOPAMINA (EXEMPLOS 116 a 118)

Como anteriormente especificado, os ácidos são convertidos nos ésteres activos e utilizados ¹¹ in situ¹¹ .

Q) A L-Dopa (10 mmole) em suspensão no dioxano aquoso 50$>(75 ml) foi tratada com bicarbonato de sódio (10 mmole) e ddcar bonato de ti-t-butilo (11 mmoles) e agitada durante 18 horas. Foi adicionado mais dicarbonato de di-t-butilo (5 mmole) para completar a reacção. 0 dioxano foi evaporado e a fase aquosa lavada com acetato de etilo e acidificada (na presença de ace tato de etilo) a pH 2-3* A fase orgânica foi separada, lavada, seca e evaporada para dar t-butoxicarbonilprotegido L-Dopa(/5$ de rendimento); (CDCl^); l,4(s,9H); 2,8-3(d,2H); 4,2-4,5(m, Hl); 6,4-6,6(g,ÍH); 6,65-6,8(m,2H).

R) N-Acetil L-Dopa foi preparado de acordo com o método da Helv. Chim. Acta, 53 (7)» 170θ (1970)·

- 93 * *

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   Processo para a preparação de compostos de ce falosporina contendo um substituinte na posição 3 com a fórmu la (i)

   - CH₂ - Y - Q (I) na qual Q representa·.

   (i) um anel de benzeno, opcionalmente ligado a um outro anel de benzeno formando um grupo naftilo ou opcionalmente li gado a um grupo aromático heterocíclico em 5 ou 6 conten do 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxi génio ou enxofre, o anel de benzeno referido, ou no caso do naftilo, qualquer dos anéis de benzeno, substituído 12 com os grupos R e R os quais estão na posição orto um em relação ao outro, em que R^X representa um grupo hidro xilo ou um seu éster hidrolisável in vivo e R representa um grupo hidroxilo, um seu éster hidrolisável in vivo, um grupo carboxilo, sulfo, hidroximetilo, metanosulfonamido ou ureído, (ii um grupo com a formula (li) í

   OH ou (iii)um grupo com a fórmula (lll) _ 94 - ο

   na qual M representa um átomo de oxigénio ou um grupo NR^J, em que R^J representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo o anel Q ou, qualquer dos anéis de benzeno, no caso de o anel Q representar um anel de benzeno ligado a outro anel de benzeno, é opcionalmente substituído posteriormente pelo grupo alquilo C.^^, halogéneo, hidroxilo, hidroxialquilo C^_^, ciano, trifluoro metilo, nitro, amino, alquilamino dialquilamino » aminoalquilo alquilamino alquilo ^Cl_4» dialquilamino alquilo alcanoilo θ·^_ΐρ alcoxi ^Cl_4’ alquiltio ^2.-4’ ^alcanoiloxi θχ-4’ carbamoilo, alquilcar bamoilo dialquil C^ ^carbamoilo, carboxilo, carboxialquilo sulfo, sulfoalquilo C^_^, alcanosulfonamido alcoxicarbonilo C^_^, alcanoilamino C^ nitroso, tioureido, amidino, amónio, mono-, di- ou trialquilamónio C^_^, dínio, ou um anel heterocíclico ramificado em 5, com a 4 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, fre, o qual é opcionalmente substituído por 1, alquilo 0-^-4 ^ou g^ruP^os alcoxi ou piridesde 1 azoto e enxo2 ou 3 grupos

   Y que integra o anel de benzeno ou o anel com a fórmula (11) ou (ill), representa

   -n(r⁴)co - y¹ - n(r*)so₀ - y¹ - ,

   - SCO - Y¹ - ou - OCO - Y¹ em que R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo θ1-4 opcionalmente substituído por qualquer átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, alcoxi 0_Ί , , carboxilo, amino, ciano, ^1-4 4 alcanoilamino C^_^, fenilo, ou heteroarilo, ou R representa alquenilo C₂_g e, Y^ representa uma ligação covalente directa, um grupo alquileno 0^-4 cpcionalmente substituído por qualquer de entre os grupos alquilo ^^-4’ ^ci^an0» carboxilo, alcoxicarbonilo nitro, amino, alquilamino dialquilami no alcanoilamino alcoxi carbonilamino, hidro xilo, halogéneo, carbamoilo, alquilcarbamoilo C^_^, dialquilcarbamoilo 0^-4* ^{ou tr}ifluorometilo ou Y^ representa um grupo carbonilo ou alquenileno Cg-U °pcionalmente substituído pelo grupo alquilo C^_^, ^caracterizado por

   a) efectuar-se a reacçao de um composto de cefalosporina contendo opcionalmente um substituinte protector na posiÇao 3

   4 4 com a fórmula —CH NHR , — CH OH ou -CH SH em que R tem as & £ significações anteriores, com um composto com a fórmula (VII)

   L - Y - Q (VII)

   Λ ** na qual Y e Q tem as significações anteriores e L represen ta um grupo substituível}

   b) para compostos de fórmula (IV) (IV) fazer reagir um composto de fórmula (VIII) (VIII) com um composto de fórmula (IX) ou com um seu derivado reactivo

   COOH (IX) c

   nos quais “R? é 2-aminotiazol-4-ilo ou 2-aminooxazol-4-ilo, cada um opcionalmente substituido na posição 5 por flúor, cloro ou bromo, ou ê 5~aminoisotiazol-3»ilo ,5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-ilo»3^-aminotiazol-5-ilo, 3~aminopirazol-4-ilo, 2-aminopirimidin-5-iloj 2-aminopirid-6-ilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-amino-l,3>4-tiadiazol-5-ilo ou 5” —amino—1—meti 1-1,2,4-triazo 1—3-ilo , R^ representa hidrogênio, metoxi ou formamida» R* tem a fórmula =NOR (tendo a ~ X 8 configuração sin na dupla ligaçao) na qual R representa hidrogénio, alquilo (1—6c), cicloalquilo (3—8C), alquilo (13C)~cicloalquilo (3-6C), cicloalquilo (3-6C)-alquilo (1-3C), alcenilo (3-C), opcionalmente substituídos por carboxi, ciclo alquenilo (5-8C), alcenilo (3-6C), alquilcarbamolilo (2-5C), fenilcarbamoilo, benzilcarbamoilo, alquilcarbamoli (l-4c)-alquilo (1-4), di(l-4C)alquilcarbamoilo-alquilo (1-4C), haloalquilcarbamoilá 1—4C)-alquilo(1—4C) , haloalquilo (1—3C) , hidro— xialquilo(2-óC), alcoxi(l-4C)-alquilo(2-4 C), alquiltio(l-4C)-alquilo(2-4C), alcanosulfinilo(l-4C)-alquilo(1-40, alcanosulfonilo(l-4C)alquilo(l-4c), aminoalquilo(2-6C), alquilamino(l-4C)-alquilo (1-6C), dialquilatnino(2-8C)-alquilo (2-6C), cianoalquilo (1-5C), 3-amino-3-carboxipropilo , 2-(amidinotio)-etilo, 2-(N-aminoamidinotio)-etilo, tetrahidropiran-2-ilo, tietan-3-ilo» 2-oxopirrolidinilo ou 2-oxotetrahidrofuranilo}

   X representa enxofre, oxigénio, metileno ou sulfinilo, Y e Q têm qualquer das significações anteriores} ou

   7 8

   c) Para os compostos de fórmula IV em que I< é um grupo =NOR , fazer reagir um composto com a fórmula X ch₂-y-q (X)

   5 6 λ na qual R , R , X, Y e Q tem as significações anteriores,

   8 8 com um composto com a fórmula R ONH em que R tem as defi

   W niçoes anteriores» ou

   d) Para os compostos da fórmula IV em que R' ser um grupo

   8 8 =NOR e R é outro além de hidrogénio, fazer reagir um com posto com a fórmula IV como atrás definida em que R' ê um grupo =NOH com um composto com a fórmula XI

   L¹ - R¹⁶ (XI)

   1 16 8 na qual L é um grupo substituível e R é um grupo R que ** nao seja hidrogénio} ou . 5

   e) Para os compostos da formula IV formando um grupo R cicli sando um seu percursor adequado} em que quaisquer grupos funcionais estão funcionalmente protegidos e depois disso» se necessário»

   i) remover qualquer grupo de protecçao ii) para a preparaÇao de esteres hidrolisáveis ”in vivo”» esterificar os correspondentes grupos hidroxi» iii) converter os compostos nos quais X é S em compostos em que X é sulfinilo e vice-versa.

   iv) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

   - 2& Processo de acordo com a reivindicação 1, ca- ; racterizado por se obter um composto de fúrmula I em que Q re presenta um anel de benzeno (opcionalmente fundido com um outro anel de benzeno formando assim um grupo naftilo) o qual é I 12 substituído por grupos R e R os quais estão na posição orto» ~ 12 um em relaÇao ao outro» em que R e R representam independen temente um grupo hidroxi ou um seu éster hidrolisásel ”in vivo e por o anel ou os anéis de benzeno referidos serem ainda opcionalmente substituídos.

   - 3® Processo de acordo com a reivindicação 2» ca- | racterizado por Q ser ainda substituído por um ou dois átomos I ou grupos escolhidos de entre cloro» bromo» flúor» hidroxilo» nitro e ciano.

   - 4a Processo de acordo com qualquer das reivindiaçjes i 1 a 3 caracterizado por Y representar -NR^CO-Y- ou -NR^-SOg-Y^-. }

   - 98 Processo de acordo com qualquer das reivindi. li _t caçoes de 1 a 4 caracterizado por R representar um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo.

   - 6* Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5 caracterizado por Y representar -NHCO-, -NHSQ; ou -N(C₂H₃)CO-.

   - 7^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6 caracterizado por se obter um composto com a fórmula (iv) ou um seu sal ou éster,

   IV na qual Y e Q têm as significações anteriores, X representa um átomo de enxofre ou oxigénio, um grupo metileno ou sulfini lo, R representa um átomo de hidrogénio, um grupo metoxilo ou formamido, κ representa um grupo 2-aminotiazol-4-ilo ou 2-amino-oxazol-4-ilo cada um opcionalmente substituido na posição 5 por um átomo de flúor, cloro ou bromo, ou R⁷ represen ta 5-aminoisotiazol-3-ilo, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ilo, 3-aminopirazol-5-ilo, 3-aminopirazol-4-ilo, 2-aminopirimidino-5-ilo, 2-aminopirido-ó-ilo, 4-aminopirimidino-2-ilo, 2-amino ί

   í

   1,3,4-tiadiazol--5“llo ou 5-amino-l-metil-l,2,4-triazol-3-iloj

   7 8 ~

   R' representa a fórmula =N0R (tendo a configuração sin na du _M 3 “ pia ligaçao) na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(C^ g), cicloalquilo (C^g), alquilo (C^^)cicloalquilo(C^_g) , cicloalquilo(C^-gJalquiloíC^-^) , alquenilcíC^g ) , opcionalmente substituido pelo grupo carboxilo, cicloalquenilo(<5~8), alquinilo(), alquiIcarbamoilo() , fenilcarbamoilo, benzilcarbamoilo , a Iquil carbamoilo (C^__^) alqui lo () ’ dialquil(C^ ^)carbamoilalquilo(C^ ^), halogenoalquil(^)car bamoilalquilo(^), halogenoalquilo(^), hidroxialquiΙοί ^c ₂_g), alcoxi(C^_^)alquilo(Cg_₄) , alquiltio( alquilei Ç^) , alcanosulfini1()alquilo(C), alcanosulfini1(C)alquilo (C^^), aminoalquilo(Cg_g), alquilamino(C^^)alquilo(C^__g), dialquilamino(Cg g)alquilo(Cg__g) , cianoalquilo (C^^), 3-amino -3—carboxipropilo, 2-(amidinotio)etilo, 2-(N-aminoamidinotio)etilo, tetrahidropirano-2-ilo, tietano-3-ϋο, 2-oxopirrolidiβ nilo, ou 2-oxotetrahidrofuranilo ou R tem a fórmula

   C - COOH »1 /^c\ jX \¹⁰ (V)

   9 10 na qual q representa de um a dois e R e R representam inde mendentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou

   O

   R tem a fórmula VI

   - CR^1XR¹² - (CH ) - COR¹³
2. 2 r (VI) qual r representa de zero a três, R^XX representa um 12 hidrogénio um grupo alquilo(C^ ) ou metiltio, R

   I-3) ’ ciano, carboxi, carboxialquilo(C_A _) ou

   11 12 ²“° ou R e R formam conjuntamente com o
3. 3-7^{J e} alquilaminorepresenta , ou R pode representa um átomo na de senta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(C alquilo(C^?) , sulfonilamino, no ao qual estão ligados, um anel carbocíclico(C presenta um grupo hidroxi, amino, alcoxi(C .), 14 14 (0_χ ou representa a fórmula NHOR na qual R um átomo de hidrogénio ou um grupo aiquilo(C 15 15 representar a fórmula =CHR ^y na qual R átomo repreciclometano carbo«13

   R re

   100 - de hidrogénio, de halogéneo, um grupo alquilo(C^_^), cicloalquilo (C^?) , alquenilo (C₂_ó) » cicloalquenilo(c^?), fenilo ou benzilo.

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se obter um dos seguintes composto s t ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((Z)-etoxi-imino)acetamido/-3- (3-bromo-4,5-dihidroxibenzoilaminometil)cef-3- em-4-carbo xá lico ácido 7-/2-(2-aminotiazo1-4-11)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi imino)acetamido/-3-(3-bromo-4,5-dihidroxibenzoilaminometil)c ef-3~ em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi imino)-acetamido/-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrob enzoilaminometil)cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotlazol-4-il)-2-((z)-1-carboxiclclobutoxiimino)ac etamido/-3-(3» 4-dihidroxi-5-nitro-b enzoilaminometil)c ef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxiciclobutoxiimino)acetamido/-3-(3-ciano-4,5-dihidroxibenzoilaminometil)c ef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi -imino)acetamido/-3-(3-fluoro-4,5-dihidroxibenzoilaminometil)cet-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxiciclopentoxi-imino)acetamido/-3-(3-fluoro-4,5-dihidroxibenzoilaminometil)cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-1-carboxi-l-metiletoxi -imino)ac etamido/-3-(2,3-dihidroxi-5-Lluorobenzoilaminometil)c ef-3-em-4-carbo xálico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi- imino )ac et amido/- 3- ((2-bromo-4,5-dihidroxif enil) et eni lamino metil)cef-3-em-4-carboxílico,

   101 ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2((z)-l-carboxi-l-metiletoxi-imino)acetamido7-3-(2,3-dihidroxi-5-bromobenzoilaminometil)cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7^-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxiciclobutoxi-imino)ac etamido7-3“(2,3-dihidroxi-5-bromobenzoilaminometil)c ef-3“em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxiaiclopentoxi-imino)acetamido7-3-(2,3-dihidroxi-5-bromobenzoilaminometil)c ef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi -imino)ac etamido7-3-((1,4-dibromo-2,3-diacetoxinaft-6-il)carboxamidometil)c ef-3“em-4-carbo xílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi -imino)ac etamido)-3-(2,3-dihidro xinaft-6-il)carboxamidometil)cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxi-l-metiletoxi -imino)ac etamido7“3-(3,4-dihidroxi-5-isopropilbenzoilaminometil )c ef -3-em-4-carboxílico , ou ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((z)-l-carboxiciclopentoxi-imino)ac etamido7^-3-(3,4-dihidroxipiridinilcarbo xamidometil)c ef-3-em-4-carboxílico.

   Processo para a preparação de composições far macêuticas constituído por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.