PT88070B - Processo para a preparacao de compostos antibioticos a base de cefalosporinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial , com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P, Inglaterra e de I. C. I. —PHARMA, francesa, industrial e comercial, com sede em Galien, 1 rue de Chaussours BP 127, 95θ22 Cergy Cedex, França, (inventores: Jean Claude Arnould, Domi nique Boucherot e Frederick Hen ri Jung, residentes na Françae David Huw Davies e Colin John Strawson residentes na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ANTIBIÓTICOS λ BASE DE CEFALOSPORI NAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM.

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere—se a um processo pa ra a preparaçao de cefaIosporinas e em particular de compostos que compreendem um grupo amida. A presente invenção refere-se ainda à preparaçao dos seus intermediários e de corr.posi çoes farmacêuticas que os contêm referindo ainda a sua utili— zaçao como agentes terapêuticos. Os compostos da presente invenção sao antibióticos e podem ser usados no tratamento de qualquer doença que seja tratada com antibióticos, por exemplo no tratamento da infecçao bacteriana em animais, em particular em mamíferos incluindo o homem. Os compostos desta invenção também têm usos nao—terapêuticos já que podem ser usados de modo convencional na indústria como se sabe. Os compostos da presente invenção, no entanto, sao principalmente de interesse terapêutico dado que apresentara um perfil desejável de actividade e duraÇao dos seus efeitos antibacterianos.

A investigação de novos derivados da cefalos— porina vêm sido intensa nos últimos 25 anos tendo sido publicados muitos milhares de patentes e artigos científicos. Um problema particular associado com as cefalosporinas comercial mente disponíveis ê a falta de potência contra estirpes de Pseudomonas incluindo Ps. aeruginosa. A presente invenção pro porciona derivados de cefalosporina com novos substituintes na posição—3, que possuem boa actividade antibacteriana contra uma grande gama de organismos e que apresentam boa estabi iidade em relaÇao às lactama ses. Estes compostos sao parti— cuiarmente vantajosos por terem uma excelente actividade contra estirpes de Ps. aeruginosa.

As patentes GB—B—2089339 e GB—B—2148282 referem compostos em que o substituinte na posição—3 de uma cefa2 2 losporina tem a fórmula — CH^R em que R é um grupo arilo, acilamino, heterociclico aromático, triazolilo ou tetrazolilo substituídos ou nao substituídos. Nas referências acima citadas o subsrituinte acilo é susceptível de ter várias significações mas nao se indicam ou se sugerem compostos da presen te invenção que compreendam sistemas específicos em anel com grupos hidroxi ou substituintes semelhantes orto uns em rela— çao aos outros.

Assim, a presente invenção proporciona um pro cesso para a preparaÇao de um composto de cefalosporina possuindo na posição—3 substituinte com a fórmula (I)í

V

na qual

R^ ê hidrogénio> alquilo & opcionaimente substituido por halogéneo, hidroxi, alcoxiC ,, carboxi, ami1“j no, ciano, alcanoilaminoC^ fenilo ou heteroarilo, ou R ê alcenilo gj

Het ê um anel heterociclico com 5 ou 6 membros escolhido no grupo com as fórmulas II — III:

III na qual A ê CH ou um étomo de azoto} B ê oxigénio, enxofre ou 4 um grupo NR } um ou dois de D, E, F e G sao átomos de azoto e os restantes sao grupos CH:

ou Het ê um anel de pirazinona, piridinona, piridazinona ou pirimidinona, ou ê um equivalente de tiona des 4 ~ se anel, possuindo os referidos anéis um substituinte R num étomo de azoto} ou Het é um anel de piranona ou pirantiona} sendo o anel Het fundido por quaisquer dois átomos de carbono adjacentes ao anel benzeno} e sendo Het ligado através do átomo de carbono ao grupo —CH^NR^CO—}

R ê hidroxi ou um seu éster hidrolisável in vivo } . ~ 2

R e orto em relaçao a Π e e hidroxi ou um seu éster hidrolisável in vivo}

R ê hidrogénio ou hidroxi, ou alcoxiC^_g, fe noxi, alceniloC^ g ou aiquiloC^ & (sendo qualquer destes grupos opcionalmente substituido por

aminoC^_g, carboxi, galcoxicarboni1, galcanoiloxi, car— bamoii, C^_galquilcarbamoil, di-alquilcarbamoiiC^_g, galco , carboxiaminocarbo— xicarbonilamino, fenii, feni1—alqui1C^ g coxi carbonilamino carboni1, nil, C, ,-a lcoxi carboni lamino carboni 1, benzoil ou C _Ociclo—al 1— b i. 3— 9 — quii) ou R é fenil, g cicloalquii, amino, galquilamino ou di—alquilaminoθ: em que o sistema de anel Het—benzeno fundido e/ou qualquer grupo fenilo ê ainda opcionalmente subs tituido por peio menos um substituinte escolhido de gal— quil, halo, hidroxi, hidroxi galquil, ciano, trifluorometil, nitro, amino, galquilamino, di-alquilaminoC^ g, fenil galquilamino, galcanoil, galcoxi, galquiltio, galcanoiloxi, carbamoil, C^_galquilcarbamoil, di—alquilC^ g carbamoil, carboxi, carboxi galquil, galcoxicarbonilCj_galquil, sulfo, sulfoC^ galquil, sulfonamido, galquil— sulfonamido, galcoxicarboni1 galcanoilamino, tioureido e amidino.

Num aspecto R pode ser alquiloC^ θ substitui do por heteroarilo. Esse grupo heteroarilo ê desejavelmente um anel com 5 ou 6 membros contendo 1,2 ou 3 heteroãtomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre e pode ser opcio— nalmente substituído, por exemplo pelos substituintes anteriormente descritos com respeito ao sistema de anel Het—benze no fundido. Por exemplo R¹ pode ser piridinilmetilo ou fura— nilmrtilo.

As significações particulares para R sao hidrogénio, alquiloC^ g por exemplo metilo, etilo ou propilo, hidroxialquiioC^ g por exemplo 2—hidroxietilo, haloalquilo—

Cl 6 ^P°^{r exem}PJ-° 2—cloroetilo ou 2—f luoro et i lo , alcoxiC^ gol— quiloC^ θ por exemplo 2—metoxietilo, 2—etoxietilo ou metoxi— metilo, carboxialquiloC^ g por exemplo carboximetiIo, fenil— alquiloC^ g por exemplo benzilo ou fenetilo, ou alceniloC^ g por exemplo aliio.

Preferivelmente R^^- ê hidrogénio, metilo ou

- 4 etilo

Mais preferivelmente

Num aspecto Het ê um anel de fórmula II como atrás descrito, isto ê, Het ê um anel imidazole, tiazole, oxa zole, pirrol, furano ou tiofeno. Em particular o sistema de anel Het-benzeno fundido ê benzimidazo1—2—ilo, benzt iazol—2— —ilo ou indol—2—ilo.

Num outro aspecto Het é um anel de fórmula III como atrás descrito, isto ó, o sistema de anel Het—benzeno fun dido representa quinolina, isoquinolina, quinazolina, cinoli— na, quinoxalina ou ftalazina.

Num aspecto adicional Het ó um anel pirazino— na, piridinona, piridazinona ou pirinidinona, ou o equivalente de tiona desses anóis, possuindo os referidos anóis um sub stituinte R num átomo de azoto. Por exemplo o sistema de anel Het-benzeno fundido pode ter uma das sub-fórmulas i)—ix):

As significações particulares para o grupo R sao hidrogénio» hidroxi, alcoxiC^ g por exemplo metoxi ou eto xi, alquiloC^ g por exemplo metilo, etilo, n—propilo, isopro— pilo, n—butilo ou isobutilo, cicloalquiloC

3-8 por exemplo ci— clopropilo, hidroxialquiloC^ g por exemplo hidroximetilo ou hidroxietilo , fenilo, f enulalquiloC^ g por exemplo benzilo ou fenetilo, alceniloC^ g por exemplo alilo, aminoalquiloC^ g por exemplo aminoetilo ou aminopropilo, carbamoilalquiloC^ g por exemplo carbamoiImetilo, alcoxiC^ g carbonilalquiloC^ g por exemplo etoxicarbonilmetilo ou etoxicarboniletilo e carbo “

xialquiloC^ g por exemplo carboximetilo ou carboxietilo. R é preferivelmente hidrogénio, metoxi, etoxi , metilo, etilo, iso propilo, butilo ou benzilo.

Het—benzeno

Os valores preferidos fundido sao os que têm as para o sistema de anel sub—fórmulas i), ii)

iii)

Para evitar equívocos» os equivalentes de tio na do sistema de anel i)—ix) sao aqueles em que o grupo oxo (=0) ê substituído pelo grupo tioxo (=S).

Num outro aspecto o anel Het ê um anel pirano na de modo a que os valores do sistema de anel Het—benzeno fun dido incluam as sub—formulas x)—xii):

Os sistemas de anel com as sub—fórmulas xi) sao os preferidos, isto é, o sistema de anel croman—2—ona. A presente invenção também engloba os sistemas de anel semelhan tes em que o grupo oxo (=0) é substituído por um grupo tiona (=S).

R é hidroxi ou um seu éster hidrolisável in vivo. Os ésteres hidrolisáveis in vivo sao os ésteres farma— ceutiçamente aceitáveis que se hidrolisam no corpo do homem ou dos animais para se produzir o composto hidroxi mae. Esses ésteres podem ser identificados por administraçao, por exemplo intravenosamente a um animal de ensaio, do composto a ensaiar e examinarem—se posteriormente os fluidos do corpo do animal ensaiado. Os ésteres hidrolisáveis in vivo adequados incluem alcanoíloxiC^ θ por exemplo acetoxi, propioniloxi, pi valoiloxi, alcoxiC^ carboniloxi por exemplo etoxicarbonilo—

xi, fenilecetoxi ou ftalidilo

3 a

Convenientemente, R e têm o mesmo valor e sao ambos hidroxi ou sao ambos ésteres hidrolisáveis in vivo, por exemplo eles sao ambos acetoxi ou pivaloiloxi.

Como atrás referido o sistema de anel Het-ben zeno fundido pode ser ainda opcionalmente substituído, em qualquer dos anéis, por um ou mais átomos ou grupos. Os subs— tituintes particulares sao alquiloC^ θ por exemplo metilo ou etilo, halogêneo por exemplo cloro, fluoro ou bromo, hidroxi, hidroxialquiloCp por exemplo hidroxietilo, nitro, amino, al quilC^ amino por exemplo metilamino ou etilamino, dialquil— Cp amino por exemplo dimetilamino ou dietilamino, fenilal— quilCp amino por exemplo benzilamino, alcoxiCp por exemplo metoxi ou etoxi, carboxialquiloCp & por exemplo carboxime tilo, alcanoilCp amino por exemplo acetamido, trifluorometi lo, carboxi, carbamoílo, alquilC^ carbamoílo por exemplo me tilcarbamoilo, dialquilCp carbamoílo por exemplo dimetilcar bamoilo, alcanoiloCp por exemplo acetilo, alquiltioCp θ por exemplo metiltio, ciano e alcoxiCp & carbonilo por exemplo me tilcarbonilo.

Num aspecto particularmente preferido o substi tuinte na posição—3 para as cefalosporinas da presente invenção têm a sub—fórmula xiii):

4l (xiii)

3 , na qual R e R sao como atras alquiloC ✓- por exemplo metilo, 42 , ¹ ,

R e hidrogénio, nitro, ciano,

4l definidos, R ê hidrogénio ou etilo., propilo ou butilo e cloro, bromo, carboxi ou alco

- 8 carbonilo por exemplo metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo ^xici-6

Num aspecto adicional particularmente preferi do o substituinte na posição—3 para a cefalosporina da presen te invenção tem a sub—fórmula xiv):

na qual R è hidrogénio, cloro, bromo, carboxi, alcoxiC^ carbonilo por exemplo metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, amino, alquilaminopor exemplo metilami.no ou etilamino ou fe nilalquil— C^amino por exemplo benzilamino.

substituinte invenção tem na a

Num outro aspecto particularmente preferido o posição—3 para as cefalosporinas da presente

Como atrás referido a presente invenção refere—se a cefalosporinas com um novo substituinte na posiçao-3. Uma classe particular de cefalosporinas dentro da presente in vençao é a que tem a fórmula IV:

X

definidos j

X & enxofre, oxigénio, metileno ou sulfinilo} g hidrogénio, metoxi ou formamidoi e ά e R* sao grupos conhecidos para essas posiçoes na técnica das cefalosporinas.

ê preferivelmente enxofre.

é preferivelmente hidrogénio.

c

R^ ê por exemplo 2—aminotiazol—4-ilo ou 2—ami nooxazol—4—ilo cada um opcionalmente substituido na posição—5 por flfior, cloro ou bromo, ou R^ g 5—aminoisotiazol-3—ilo, 5— —amino-1,2,4—tiadiazol—3—ilo, 3^_aminopirazel-5—ilo, 3-emino— pirazol—4—ilo , 2-aminopirimidin—5—ilo, 2—aminopirid—6—ilo, 4— -aminopirimidin—2—ilo, 2—amino—1,3,4—tiadiazol—5—ilo ou 5—arai no—1—met i 1—1,2,4—triazol— 3—i lo j q

R' tem por exemplo a fórmula =N. O. R (com a _ ~ 8 configuração sin na dupla ligaçao) em que R 6 hidrogénio, al quilo(l—6C), ci cloa lqui lo ( 3-θΟ , alquil(1—3C)cicloalquilo(3— — 6C), cicloalquilo(3~6C)alquilo(1,3C), alcenilo(3—6C) opcio— nalmente substituido por carboxi, cicloalcenilo(5—8C), alcini lo (3-60, alquil( 2—50 carbamoilo , fenilcarbamoilo , benzilcar— bamoilo, alquil(l—4) carbamoiloa lqui lo (1— 4C ) , dialquil( 1—40 — carbamoilalquilo(1—4C), haloalquil(l—4C)carbaraoilalquilo1(1— -4C) , haloalquiloí 1-30 , hidroxia lqui lo ( 2—60 , alcoxi(l-4C) alquilo ( 2—4C) , a lqui lt io (1— 4 C )a lqui lo ( 2— 4C ) , alcanosaulfinil( 1—4c )alquilo ( 1—4C ) , a lcanossulfoni 1( 1—40 alqui lo ( 1—40 , ami— noalquilo(2—6$), alquilamino(1—4) alquilo(1—6C), dialquilamino( 2-8)alquilo ( 2-60 , cianoalquilo(1— 50 , 3-atnino-3-carboxi1O

propilo, 2—(amidinotio)etilo, 2—(N—aminoamidinotio)etilo, te— trahidropiran—2-ilo, tietan—3-ilo, 2—oxopirrolidinilo ou 2—

Q

-oxotetrahidrofuran-3-ilo, ou R tem a fórmula Q 1Ω — (CH ) -C(C00H)=CR⁷R V q

10 ·* na qual q ê um ou dois e R⁷ e R sao ibdependentemente hidro — gênio ou alquilo ou R tem a fórmula VI:

-cr^1;lr¹²-(ch_) -COR¹³ VI r

na qual r é 0—3» R¹¹ ê hidrogénio, alquilo(1—3C) ou metiltio, 12

R ê hidrogénio, a lquilo (1—3C) » cicloalquilo(3“7C), ciano, carboxi, carboxialquilo(2—5C) ou metanossulfonilamino ou R¹¹ e 12

R estão ligados para formarem, juntamente com o carbono a que estão ligados, um anel carbocíclico(3—7C), e R ^J ê hidro— xi, amino, alcoxií1—4c), alquilamino(1-4C) ou tem a fórmula i4 14 ,

NHOR em que R ê hidrogénio ou alquilo(1—4C);

ou R? pode ter a fórmula =CH.R¹³ em que R¹³ é hidrogénio, halogéneo, alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7C), al— cenilo(2—6C), cicloalcenilo(3—7C)> fenilo ou benzilo.

As significações particulares para R sao hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, t—butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclopropilo, me tilciclobutilo, metileiclopentilo, metilciclohexilo, ciclopro pilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiImetilo, alilo, ciclo— pentenilo, ciclohexenilo, propargilo, metilcarbamoilo, etil— carbamoilo, fenilcarbamoilo, benzilcarbamoilo, metilcarbamoi1 metil, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2—bromoetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2—metoxietilo, 2—etoxietilo, 2—metil tioetilo, 2—metanossulfiniletilo, 2—metanossulfoniletilo, 2— —aminoetilo, 3—e^miⁿ°propilo, 2—metilaminoetilo, 2—dimetilami noetilo, cianometilo, 2—cianoetilo, azidometilo, 2—azidoetilo, ureidometilo, 3-amino-3—carboxipropilo, 2—(amidino)etilo, 2—

-(N-aminoamidino)etilo, tetrahidropiran-2—ilo, tietan—3—ilo,

2—oxopirrnlidinilo e 2—oxo—tetrahidrofuran—3—ilo, g

ou, quando R tem a fórmula V em que q ê 1 ou

2, uma significação particular para R^ £ quando R⁹ e R¹⁰ são hidrogénio ou metilo, ou, quando R tem a formula VI, uma significa

11.

çao particular para R ê quando r=0 e R ê hidrogénio, metilo ou metiltio, R ê hidrogénio, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciano, carboxi, carboximeti— 11 12 lo, 2—carboxietilo ou metanossulfonilaraino ou quando R eR estão ligados para formarem, juntamente com o carbono a que estão ligados, um anel ciclopropano, ciclobutano, ciclopenta— 13 no, ciclohexano ou cicloheptano e R ^J ê hidroxi, amino, meto— 14 14 xi, etoxi, metilamino, ou tem a férmula NHOR em que R é hidrogénio, metilo ou etilo.

„8 é preferivelmente alquilo g por exemplo metilo ou etilo, 1—carboxiciclobutilo, 1-carboxiciclopentilo, g

ou 2-carboxiprop—2—ilo. Em particular R é 2— carboxiprop— 2-4le.

As significações particulares para R drogénio, metilo, etilo ou cloro.

sao hi

Uma classe particularmente preferida de cefa— ~ 5 losporinas da presente invenção e aquela em que R e 2—amino— ô 6 tiazol—4—ilo, R' ê um grupo =NOR era que R ê alquilo

1—carboxiciclobutilo, 1—carboxiciclopentilo ou 2—carboxiprop— —2—ilo, R ê hidrogénio, X ê enxofre e o substituinte na posição—3 tem a sub—férmula xiii) - xiv).

Os compostos particulares da presente invenção incluem·* ácido 7-/2-(2—aminotiazol—4—i1) —2—((Z )—1— carboxi—Ισιε ti letoxi imino )a cetamido7—3—(1,4-dihidro—6,7-dihidroxi—4— oxoquinolin—3— carboxamidometi1)cef—3—em—4— carboxíli co, áeido 7-/2—(2—aminotiazol—4—i1) —2—((Z)—1— carboxi—1— metiletoxiimino)acetamido7—3“(1,4-dihidro-6,7-dihidroxi—1-meti1—4—oxoquinolin—3—carboxamidometi1)cef—3—em—4—carboxílico áeido 7-/2-(2-aminotiezo1—4—i1) —2—((Z)—1— carboxi—1metiletoxiimino)acetamido7-3- (1,4-dihidro-6,7—dihidroxi—1-eti1-4-oxoquinolin- 3-carboxamidometil) cef-3-em-4-carboxilico ácido 7-/2-( 2— aminotiazo1-4— il) —2— ( (Z)-l-carboxi— 1— metiletoxiimino)acetamido7-3—(1, 4—dihidro-6,7-dihidroxi—l—n-butil—4—oxoquinolin—3-carboxamidometil)cef-3-em-4—carboxiEco ácido 7-/2-(2—aminotiazol-4—il)-2—((Z)—l—carboxi—1— metiletoxiimino )acetamido7-3^_ ( 1 > 4— dihidro— 6,7— dihidroxi— 1-etil —5—nitro—4—oxoquinolin—3—carboxamidometil)cef—3—em—4—carboxi— lico, á eido 7-/2— ( 2—amino tiazo 1—4—i 1)—2— ( ( Z )—1—carboxi—1— metiletoxiimino)acetamido7—3—(1»4—dihidro—6,7—dihidroxi—1—eti. 1 -5-ciano-4-oxoquinolin-3-carboxamidometil)ce f-3-em-4—carboxico,

7-/2-(2—aminotiazol—4—il)—2—((Z)—l—carboxi-1metiletoxiimino)acetamido7-3~(14—dihidro-6,7—dihidroxi—1—eti1 — 5— cloro—4—oxoquinolin— 3-carboxamidometil) cef— 3—em—4—carboxi licoj ácido, ácido 7-/2—(2-aminotiazo1-4—il)—2—((Z)—1-carboxi—1metiletoxiimino)acetamido7—3~(1»4—dihidro—6,7—dihidroxi-1-metoxi—4—oxoquinolin—3—carboxamidometi 1)ce f— 3-em—4—carboxili co, ácido 7-/2—(2—aminotiazo1—4—i1) —2—((Z) —1—carboxi-1— metiletoxiimino)acetamido7—3-(1,4—dihidro—6,7-dipiveloiloxi—l— — eti1—4-oxoquinolin— 3— carboxamidometil)cef— 3-em—4-carboxili co, ácido 7—/2—(2—aminotiazol—4—i1)—2—((Z)-l-carboxi-lmeti letoxiimino )acetamido7- 3- ( 1,4—dihidro—6,7—dihidroxi- 1-et il -4—oxoeinolin— 3— carboxamidometil)ce f— 3—em—4— carboxili co, ácido 7-/2—(2-aminotiazol-4-il)-2-((Z)-l-carboxi-lmetiletoxiimino)a cetamido/-3—(5“carboxi-1,4-dihidro—6,7—dihidroxi— 1—eti 1—4—oxoquinolin— 3— carboxamidometil)ce f-3~em—4—carboxi li co, á eido 7-/2—(2—aminotiazo1-4—i1)-2-((Z) — 1—carboxi—1— metiletoxiimino)acetamido7—3—(5—carboxi—1,4—dihidro—6,7—dihidroxi- 4— oxoquino lin—3-carboxamidometil)ce f— 3—em—4—carboxili co

áeido 7-/2-( 2— aminotiazo 1-4—i 1)-2-( ( Z )—1— carboxi— 1— metiletoxiimino)acetamino7-3-(6,7—dihidroxi—2—metilaminoquino xalin-3-carboxamidometil)cef-3—em-4—carboxilico ácido 7-/2— (2-«minotiazol-4—il)-2-( (Z)—1-carboxi-1— metiletoxiimino)acetamido/-3—(2—bromo—6,7—dihidroxiquinoxalin -3-carboxamidoraeti1)cef—3—em—4—carboxilico, ácido 7-/2—(2—aminotiazo1—4—i1)—2—((Z)—1-carboxi—1— metiletoxiimino) acetamido/-3—(2-cloro—6,7—dihidroxiquinoxalin -3—carboxamidometi1)cef—3-em—4—carboxilico, ácido 7-/2—(2-aminotiazol—4-il)—2—((Z)-l-carboxi—Ισιε tile toxiimino )a cetamido/—3—(2—benzilamino—6,7—dihidroxiqui— noxalin— 3—carboxamidometil)cef— 3—em—4—carboxilico, ácido 7-/2—(2—aminotiazol—4—il)—2—((Z)—1—carboxi—1— metiletoxiimino)acetamido7-3“(6,7—dihidroxi—2-metoxicarbonil— quinoxalin—3—carboxamidometil)cef—3—em—4—carboxilico, ácido 7-/2-(2—aminotiazo1—4—il)—2—((Z)—1-carboxi—1— metiletoxiimino)acetamido/-3—(7,8—dihidroxi—2—oxo—2H—benzopi— ran—3— carboxamidometil)cef— 3—em—4—carboxilico, e ácido 7-/2— ( 2—aminot iazo 1—4—i 1)—2— ( ( Z)-l-carboxi—Ισιε ti letoxiimino )acetamido/-3-(1»4—dihidro—6,7-dihidroxi-2-me— til—1—oxo—isoquinolin—3—carboxamidometil)cef—3^—em—4—carboxi— li co.

Os derivados de cefalosporina aqui referidos sao geralmente designados de acordo com a nomenclatura cefem e sistemas de numeraçao propostos em J. A.C. S. I962, 84, 3^θθ·

Deve notar—se, obviamente, que a presente invenção engloba todas as formas teutomêricas, por exemplo as sub—fórmulas i)—ix) que sao apresentadas na forma ceto: quando possível estas pedem existir e serem apresentadas na forma enol. Esses tautómeros estão obviamente dentro do âmbito da invenção. Alám disso, o anel Het pode ser opcionalmente substituído por hidroxi e esta pode existir na forma ceto tautomê rica.

Tal como acima referido os compostos da presente invenção sao primeiramente concebidos para uso em terapia. Assim num aspecto preferido a presente invenção proporciona um composto de cefalosporina possuindo um substituinte na posição —3 de fórmula I ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável. Os sais adequados incluem os sais de adi— çao de ácido formados com ácido clorídrico, bromldrico, cétri co, maleico, fosfórico e sulfórico. Noutro aspecto os sais ade quados sao sais básicos como por exemplo um sal de metal alca lino, por exemplo de sódio ou de potássio, um sal de metal al calino terroso por exemplo de cálcio ou magnésio, um sal de amina orgânica por exemplo trietilamina, morfolina, N—metilpi peridina, N—etilpiperidina, procaina, dibenzilamina ou N,N-di benziIetilamina.

Para se utilizar um composto da presente invenção ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável para a terapia de mamíferos incluindo o homem, em particular no tratamento da infecçao, ele é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica convencional como uma composição farmacêutica.

Assim, noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um com posto de cefalosporina possuindo um substituinte na posição—3 da fórmula I ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composiçoes farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas de modo convencional para a con dição de doença que se pretende tratar, por exemplo, por via oral, rectal, local, tópico ou parentêrica. Para estes fins deve ser formulada por meios conhecidos da técnica na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, xaropes, soluçoes ou suspensões aquosas ou oleosas^ emulsões? pos dispersáveis? su positórios e soluçoes ou suspensões aquosas ou oleosas esteri lizadas iíijectáveis.

Para além do derivado de cefalosporina farmaceuticamente aceitável da presente invenção a composição farmacêutica da invenção pode também conter, ou ser coadministra da com um ou mais medicamentos conhecidos de entre outros agen tes antibacterianos clinicamente úteis (por exemplo outros be ta—lactamas ou aminoglicésidos), inibidores da beta—lactamase (por exemplo ácido clavulênico), agentes bloqueadores tubulares renais (por exemplo probenicida) e inibidores de enzimas metabolizantes (por exemplo inibidores de peptidases, por exem pio propeonatos de Z—2—acilamino—3—substituidos).

Uma composição farmacêutica preferida da in— ** - ** Λ vençao e a adequada para injecçao intravenosa, subcutânea ou intramuscular, por exemplo uma solução injectável estéril con tendo entre 1 e 50% p/p do derivado de cefalosporina, ou uma adequada para administraçao oral em forma de dosagem unitária, por exemplo um comprimido ou cápsula que contenha entre 100 mg e 1 g do derivado de cefalosporina.

As composiçoes farmacêuticas da invenção serão normalmente administradas ao homem de modo a combaterem infecçoes causadas por bactérias, do mesmo modo geral do que o utilizado para cefalotina, cefoxitina, cefradina, ceftazi— dima e outros derivados de cefalosporina clinicamente utiliza dos, tendo em atençao os níveis de dose para a potência do de rivado de cefalosporina da presente invenção em relaçao às ce falosporinas conhecidas clinicamente utilizadas. Assim cada paciente receberá uma dose diária intravenosa, subcutânea ou intramuscular de 0,05 a 30 g, e preferivelmente 0,1 a 10 g do derivado de cefalosporina, sendo a composição administrada 1 a 4 vezes ao dia, preferivelmente 1 ou 2 vezes ao dia. A dose intravenosa, subcutânea e intramuscular pode ser dada por meio de uma injecçao de bolus. Alternativamente a dose intravenosa pode ser dada por infusão continua durante um certo período de tempo. Alternativamente cada paciente receberá uma dose oral diária que é aproximadamente equivalente à dose parenté— rica diária. Assim uma dose diária oral preferida ê de 0,5 a

g do derivado de cefalosporina, sendo a composição adminis trada uma a quatro vezes ao dia·

Num aspecto adicional a presente invenção pro porciona um processo para a preparaçao de um composto de cefa losporina possuindo um substituinte na posição —3 de fórmula I, que compreende:

a) fazer—se reagir um composto de cefalosporina com um subs tituinte na posição —3 com a fórmula:

—CH NHrI em que R^ ó como anteriormente definido com um com— posto de fórmula VII:

L-CO

3na qual Het, R e R sao como atras definidos e L e um grupo substituível; ou

b) para compostos com a fórmula IV, fazer—se reagir um composto com a fórmula VIII com um composto com a fórmula IX ou um seu derivado reactivo:

3 5 ó 7 ** nas quais R , R , R , X, Het, íc e R e R' sao como atrás definidos; ou ô

c) para compostos de fórmula IV em que R' ê um grupo =NOR , fazer—se reagir um composto com a fórmula X:

X 2 3 ο — na qual R , R , R » R , R , X e Het sao como atrás definidos, g

com um composto de fórmula R θΝΗ^ como atrás definida» ou n

d) para compostos com a fórmula IV em que R* ê um grupo 8 8 =NOR e R ê diferente de hidrogénio, fazer—se reagir um com— posto com a fórmula IV atrás definida em que R' é um grupo =NOH com um composto de fórmula XI:

χ X 6 θ na qual L é um grupo substituível e R é um grupo R diferente de hidrogénio} ou

e) para compostos de fórmula IV que formem um grupo R^ por ciclização de um seu precursor adequado: em que quaisquer grupos sao opcionalmente protegidos: e em seguida se necessário:

i) remover—se qualquer grupo protector, ii) para preparar ésteres hidrolisáveis in vivo, esterifica— rem—se os grupos hidroxi correspondentes, iii) converterem—se os compostos em que X ê S em compostos em que X ê sulfinilo e vice versa, iv) formar-se um sal farmaceuticamente aceitável.

Na reacçao entre «m composto de cefelosporina com um substituinte na posição —3 de fórmula: —CH NHR^ e um composto de fórmula VII, L é convenientemente um grupo substi tuível como por exemplo halogêneo por exemplo cloro, bromo ou iodo. Mais adequadamente a reacçao é efectuada em condiçoes convencionais para a reacçao dos halogenetos de acilo com ami nas por exemplo na presença de uma amina orgânica tal como a trietilamina. A reacçao é adequadamente efectuada à temperatu ra ambiente ou inferior num solvente substancialmente inerte como por exemplo dimetilformamida e/ou diclorometano. Num aspecto alternativo o grupo substituível L faz parte de um éster activado formado com o precursor ácido do composto de fór mula VII, isto é, um composto em que L ê —OH produz um éster activado, por exemplo diciclohexilcarbodi—imido produz um éster activado de fórmu a VII em que L ê —OC(NHCgH^^)=NC^H^^, grupo que é deslocado pela cefalosporina possuído um substi— tuinte na posição —3 de fórmula i —CHgNHR^^-. A formaçao e reacçao do éster activo ê efectuada de forma convencional na presença de promotores da reacçao como por exemplo hidroxibenzo— triazolo e trietilamina, por exemplo num solvente orgânico substancialmente inerte como por exemplo dimetilformamida a uma temperatura nao muito elevada como por exemplo 10—50°C.

Os materiais de partida de cefalosporina para esta reacçao sao conhecidos ou sao preparados por processos análogos aos conhecidos. Ver por exemplo patentes EP—A—127992 e EP-A-164944.

Os compostos de fórmula VII sao ou conhecidos ou preparados por processos análogos a eles. Por exemplo os compostos em que L ê cloro sao convenientemente preparados a partir dos ácidos correspondentes com a fórmula (VII A):

(VII A)

3 , _z ~ na qual Het, R e R sao como atras definidos. Os ácidos sao conhecidos ou preparados por processos da química de heterocí cli cos conhecida dos especialistas, por exemplo como descrito nos Exemplos. Muitos dos ácidos de fórmula VII A sao novose co mo tal formam outro aspecto da presente invenção; em particu— lar quando R e R^J sao ambos hidroxi. ácidos adequados e preferidos de fórmula VII A sao os que dao origem aos compostos

de cefalosporina adequados e preferidos da presente invenção.

** _

Em particular a presente invenção proporciona novos ácidos car boxílicos heterocíclicos específicos (e seus precursores) des critos na secção experimental a seguir apresentada.

A reacçao entre os compostos de fórmulas VIII e IX £ efectuada em condiçoes convencionais da técnica da ce— falosporina, por exemplo em condiçoes de acilaÇao convencionais em que por exemplo o ácido é activado como brometo de aci lo, cloreto de acilo, anidrido ou éster activado, ou a reacçao é efectuada na presença de um reagente de acoplamento como por exemplo diciclohexilcarbodiimida.

Os compostos de fórmula VII podem ser prepara dos de modo análogo ao seguido para os compostos com o substi tuinte -3 da fórmula I, sendo o grupo 7—amino opcionalmente preferido.

A reacçao entre o composto de fórmula X e R — ONH,> é efectuada em condiçoes padrae na técnica da química ge ral e/ou da cefalosporina. Os compostos de fórmula X podem ser preparados de modo análogo ao descrito para os compostos com o substituinte —3 da fórmula I.

A reacçao entre o composto de fórmula IV em que R? ê um composto sNOH e um composto de fórmula XI ê efectuada em condiçoes padrao na técnica da química geral e/ou da cefalosporina.

Um grupo R^ pode ser formado por ciclizaçao de um percursor adequado. Por exemplo os compostos com as fór mulas XII e XIII:

NH₂CSNH₂ (XIII) nas quais , R^, X, R^, R^, R^ _e Het sao como atrás defini— dos e L á um grupo substituível, podem ser feitos reagir para se obter um grupo 2—aminotiazol—4—ilo. Pode opcionalmente proteger—se um átomo de azoto da tioureia durante esta cicli— zaÇao.

Os compostos de fórmula XII podem ser prepara dos de modo análogo aos descritos para os compostos com um substituinte —3 de fórmula I.

~

Os compostos de fórmulas IX, XI e R ONH sao conhecidos de, ou podem ser obtidos por processos da química geral e/ou da técnica das cefalosporinas.

Os compostos com as fórmulas VIII, X e XII sao novos e como tal constituem um aspecto adicional da presente invenção.

No processo da presente invenção pode proteger—se opcionalmente qualquer grupo funcional, se adequado. Esses grupos protectores podem em geral ser escolhidos entre grupos descritos na literatura ou conhecidos de químicos espe cialistas como adequados para a protecçao do grupo em questão, e podem ser introduzidos por processos convencionais.

Os grupos protectores podem ser removidos por qualquer processo conveniente como descrito na literatura ou conhecido do químico especialista como adequado para a remo—

çao do grupo protector em questão, sendo esses processos esco lhidos de modo a efectuarem a temoçao do grupo protector com a perturbaÇao mínima dos grupos que estão em outras partes da molécula.

Exemplos específicos de grupos protectores sao dados a seguir por conveniência, em que ‘'inferior·' significa que o grupo a que é aplicado tem preferivelmente 1—4 étomos de carbono. Deve notar—se que estes exemplos nao sao exaustivos. Quando se dao exemplos específicos do processo para a re moção de grupos protectores estes também nao sao exaustivos.

A utilização de grupos protectores e processos de desprotec— çao nao especificamente mencionados esté obviamente dentro do âmbito da invenção.

Um grupo protector de carboxilo pode ser o re slduo de um élcool alifético ou aralifético formador de éster ou um fenol silanol ou estananol formador de éster, (contendo o referido élcool, fenol, silanol ou estananol preferivelmente 1—20 étomos de carbono).

Exemplos de grupos protectores de carboxilo incluem os grupos alquilo(1—12C) lineares ou ramificados (por exemplo isopropilo, t—butilo)} grupos halo alquilo inferior (por exemplo 2—iodoetilo, 2,2,2—tricloroetilo)J grupos alcoxi inferior alquilo inferior (por exemplo metoximetilo, etoxieti lo, isobutoximetilo); grupos aciloxi alifético inferior alqui lo inferior, (por exemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo)j grupos alcoxi inferior carboniloxialquilo inferior (por exemplo 1—metoxi—carbonilo— xietilo, 1—etoxicarboniloxietilo); grupos aril alquilo inferior (por exemplo p—metoxibenzilo, o—nitrobenzilo, p—nitroben zilo, benzhidrilo e ftalidilo); grupos tri(alquil inferior) sililo (por exemplo trimetilsililo e p—butildimetilsililo); grupos tri(alquil inferior)sililo alquilo inferior (por exemplo trimetilsililetilo)} e grupos alcenilo(2—6C) (por exemplo alilo e viniletilo).

Os processos particularmente adequados para a remoção das grupos protectores de carboxilo incluem por exemplo a hidrúlise ácida, básica, metálica ou enzimática.

Exemplos de grupos protectores de hidroxilo incluem grupos alcanoilo inferior (por exemplo acetilo); grupos alcoxi inferior—carbonilo (por exemplo t—butoxicarbonilo )j grupos haloalcoxi inferior carbonilo (por exemple 2—iodoetoxi carbonilo, 2,2,2—tricloroetoxicarbonilo); grupos arilalcoxi inferiorcarbonilo (por exemplo benzoiloxicarbonilo, £-metoxibenziloxicarbonilo , o—nitrobenziloxicarbonilo, p—nitrobenzilo xicarbonilo); grupos tri alquil inferior sililo (por exemplo trimetilsililo, _t—butilmetilsililo) e grupos arilalquilo infe rior (por exemplo benzilo). Em adiçao, podem proteger—se dois grupos hidroxi substituídos em átomos de carbono adjacentes, por exemplo na parte do catecol, na forma de um acetal cíclico como por exemplo a parte molecular de metilenodioxi.

Exemplos de grupos protectores de amino incluem grupos formilo, aralquilo (por exemplo benzilo e benzilo substituído, por exemplo j>—metoxibenzilo , nitrobenzilo e

2,4— dimetoxibenzilo , e trifenilmetilo ) j grupos di— p— anisilme— tilo e furilmetiloj acilo (por exemplo alcoxicarbonilo e arai coxicarbonilo por exemplo t-butoxicarbonilo e benziloxicarbo— nilo); trialquilsililo (por exemplo trimetilsililo e £-butildimetilsililo); alquilideno (por exemplo metilideno); grupos benzilideno e benzilideno substituído; e o grupo ftalimido.

Os seguintes ensaios dados e Exemplos biológi cos servem para ilustrar a presente invenção.

Actividade Antibacteriana

Os compostos de cefalosporina farmaceuticamen te aceitáveis da presente invenção sao agentes antibacteria— nos úteis que possuem um largo espectro de actividade in vi— tro contra microorganismos laboratoriais convencionais, quer

Gram—negativos quer Gram—positivos, que sao utilizados para discriminar a actividade contra bactérias patogénicas. O espe ctro e potência antibacterianos de um composto particular podem ser determinados num-sistema de ensaio convencional. Em a» particular, a cefaloeporina da presente invenção apresenta boa estabilidade a Pf — lactamases que reforçam a potência do grande espectro. Num aspecto vantajoso adicional os compostos da ** A presente invenção tem tipicamente uma particularmente alta actividade in vitro contra estirpes de Pseudomonas aeruginosa e outras baçtérias aeróbicas Gram-negativas.

As propriedades antibacterianas dos compostos da invenção podem também ser demonstradas in vivo nos ensaios convencionais de protecção de ratos.

Em adiçao, os compostos representativos da pr· sente invenção apresentam uma duraÇao prolongada, evidenciada pelos valores de meia vida, em animais de ensaio.

Verificou—se que em geral os derivados de cefaloeporina eram relativamente nao—tóxicos em animais de sangue quente, e esta generalizaçao é verdadeira para os compostos desta invenção. Os compostos representativos da presente invenção foram administrados a ratos em doses em excesso as necessárias para darem a protecção contra infecçoes bacterianas, e nao se notaram sintomas tóxicos evidentes ou efeitos laterais evidentes atribuíveis aos compostos administrados.

Os seguintes resultados foram obtidos para com postos representativos num sistema de ensaio padrao in vitro utilizando um meio agar Isosensitest. A actividade antibacte— riana é descrita em termos de concentração inibidora mínima (MIC) determinada pela técnica de diluição de agar com um ta— manho inoculante de 10 CFU/marca (CFU representa unidades for madoras de colónias).

I

MIC (^ig/ml

-
1 ORGANISMO 1	EXEMPLO
1	t í2	f |5	I6	|7	111	Ί 1 14 1
P.aeruginosa	0,03	0,06	1 .0,008	[0,015	0,03	,0,03	| 0,015
Ιρ021 (A8101028) I		1 [	1 1				1
1 lEnt. cloacae		1	1				1
.P99 (A84O1O54)	0,03	0,03	|o,O3	.0,03	lo,015	'0,06	1 0,015 1
'Ser. marcescens		1	1 1				|
'(A8421OO3)	0,008	|O,OO8	0,008 1	,0,008	'0,008	0,015	| 0,008
*M. morganii		1 |	1				1
l( A8433OO1)	0,015	'0,06	lo,03	0,015	lo,015	|o,o6	1 0,008 1
JK. aerogenes		1	1 1				1
|(A8391O27	0,008	|0,008	10,008	10,008	,0,008	0,008	1 0,008 1
|E. coli		1	1 I	|			1 1
|DCO (A8341098)	0,008	*0,008 1	0,008	.0,008	|0,008	0,008	,0,008
S.aureus		1	1				1 I
|l47N (A8601052)	16	11	116 1	* 16 1	2	116	' 32 1
|S. óublin		1 |	1
|( A8369OOI)	0,008	10,008	10,008 1	lo,008	,0,008	10,008	0,008
IStrep. pyogenes		1 1	1
| ((A681018) 1	o, 125	1	'0,25 1 1	*0,25 1 1	| 0,03	10,25	' 1 1

MIC (^ig/ml

| ORGANISMO I EXEMPLO

1	|-	1 1 28	1 f 1 30 1 1	33	| 1 | 37 1	39
' P.aeruginosa	f í 0,008	1 1 0,015	f 1 I0,088 1	0,015	| 1 I 0,03 '	0,008
PD21 (A81O1O28) | Ent. cloacae | P99 (A84O1O54	0,008	í 1 ! 0,03 1	10,03 I I ,	0,06	1 1 , 1 1 1 0,06 |	0,03
1. Ser.marcescene (A8421OO3)	0,008	1 I 0,008	1 1 1 1 1 0,008 |	0,015	1 1 1 0,008 '	0,008
kl. morganii |(A8433OOl)	0,008	1 0,015	1 | 1 í |0,03 ,	0,25	| 1 | 1 0,015 | 1	0,03
1 K.aerogenes '( A8391O27)	0,008	1 1 0,008	1 0,008 1	0,008	I 1 , 1 1 0,008 1 1	0,008
E. coli | DCO (A8341O98)	0,008	1 1 | 0,008	1 0,008 I	0,008	1 1 1 0,008 | |	0,008
S.aureus 147N (A86OIO52)	4	1 1 16	I 32 1 1	64	| 1 1 1 16	16
S.dublin !(A8369OOl)	0,008	0,008	1 0,008 1 1	0,008	| 1 0,008 ' 1	0,008
Strep.pyogenes (A68IO18	0,06	I | , 0,25 1	1 f 0,5 1 1		1 1 0,25 1 1 1	0,06

MIC (^ig/ml)

ORGANISMO

P.aeruginosa PU21 (A81O1O28)

Ent. cloacae P99 (A84O1O54)

Ser.mercescens (A8421OO3)

M.morganii (A8433OO1)

K.aerogene s (A8391O27)

E. coli

DCO (A8341O98)

S.aureus 147N (A86O1O52)

S.dublin (A8369OOI)

Strep.pyogenes (A681O18)

EXEMPLO

0,015

0,125

0,015

0,015

0,008

0,008

0,015

0,125

0,03

0,25

0,06

0,5

0,03

0,008

0,125

0,125

0,015

0,03

0,008

0,015

0,008

0,008

0,008

0,008

0,03

0,008

0,008

0,008

0,008

0,008

0,03 ' 0,05

- 27 Exemplo 1

Acido 7-/2— (2-aminotiazol—4-il )-2- ( (Z)- 1-carboxi-l-metiletoxi imino Jacetamido/-3—(1,4—dihidro—1—etil—6,7—dihidroxi—4-oxoqui lin—3-carboxamido dimetil cef—3—em—4—carboxllico

^C2^H5

i) Aqueceram—se o Acido 1,4—dihidro-1—etil—6,7-metilenodio xi-4-oxoquinolino-3—carboxilico (3,9 g) e tribrometo de boro (15 ml) a 50°C e durante 15 horas. Arrefeceu—se a mistura reaccional e adicionou-se lentamente a Agua (100 ml) a 0°C. O pH foi ajustado a 11 com hidróxido de potássio concentrado, a mistura foi filtrada e levou—se o filtrado a pH 1, após o que o precipitado foi recolhido por filtraÇao, lavado com água e seco para se obter o ácido 1,4—dihidro—6,7—dihidroxi-1—eti1— -4-oxoquinolino-3-carboxilico (3,13 g), cí ((CD^^SO) 1,42(3^H, t), 4,46(2H,q), 7,23(1H,s), 7,66(1H,s), 8,82(1H,s) ppm.

ii) Dissolveu-se parte do produto de i) (1,0 g) em acetonitrilo (15 ml) pela adiçao de 1,8—diazabiciclo-/5,4,07undec—7—eno (1,2 g). Arrefeceu—se a solução a 0°C, adicionou—se cloreto de fenacilo (1,3 ml) e agitou—se á temperatura ambiente durante 72 horas. Adicionou—se uma solução de HC1 em éter (40 g/l)i os solventes foram evaporados e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano, filtrado, concentrado e dissolvi do em metanol para dar o ácido 6,7—difenilacetoxi—1,4—dihidro —1—etil-4—oxoquinolino—3—carboxilico (O,4l4 g) como precipita do, cá (CDCl^) l,54(3H,t); 3,56 e 3,68(4H,2s); 4,27(2H,q); 7,35(lOH,s)i 7,52 e 8,28(2H,ss); 8,73(1H,s)ppm.

iii) Dissolveu-se parte do produto de ii) (0,286 g) em di— clorometano anidro (10 ml) e tratou—se com cloreto de tionilo (1,1 equivalentes) durante 90 minutos para se obter o cloreto do ácido 6,7—difenilacetoxi—1,4-dihidro—1—etil—4—oxoquinolino —3—carboxilico.

iv) Usou—se o produto de iii) sem purificação. Ao ácido 3—

-aminoetil—7—/2—(2—aminotiazol—4—i1)-2-((Z)—l—carboxi—1—metil etoxiimino)—acetamido7cef-3-em—4-carboxllico (0,446 g) em dimeti lformamida (10 ml), a —20°C, foi adicionada trietilamina (3 equivalentes) seguida pelo produto de iii) em diclorometa— no (10 ml). Deixou-se a temperatura reaccional atingir 0°C du rante um período de 60 minutos após o que os solventes foram evaporados para se obter, como resíduo, o percursor 6,7—dife— nil acetoxi do composto do titulo. Este resíduo foi dissolvido em metanol aquoso, ajustou-se o pH a 8,5 usando hidróxido de amónio e manteve-se a este valor durante 60 minutos. Adicionou—se HC1 2N para se levar a mistura a pH 6,5 após o que se purificou o produto bruto por cromatografia HPLC em sílica utilizando um gradiente de eluição (metanol, água, ácido acético 30:69:1 45:54·1)· A recolha das fracçoes adequadas e eva poraçao deu o composto do titulo (0,110 g); ( (CD^) ^SO/CD^— cood/cf^cood) l,4(3H,t); i,54(6H,s)i 3,6(2H,s)í 4,24(2H,_q); 4,4(2H,m)j 5,2(lH,d); 5>82(lH,d)j 7,O6(lH,s)} 7,12, 7,65 e

8,69(3^H»3s)ppm.

EXEMPLOS 2-63

Utilizou-se o seguinte procedimento geral para a preparaçao dos compostos dos Exemplos 2 — 63·

Adicionou—se trietilamina (cerca de 2 ou 3 equivalentes) a uma solução da 3—aminometilcefalosporina adequada em dimetilformamida, λ uma temperatura na gama de +10°C a -20°C (geralmente -20°C) seguido de pelo menos um equivalen te do heterociclo adequado na forma de um cloreto ácido em di clorometano (ou um éster activado em dimetilformamida quando indicado). Deixou—se prosseguir a reacçao até final (tipica— mente 1 a 5 horas), por exemplo como indicado por cromatografia de camada fina ou HPLC. 0 solvente foi evaporado a pressão reduzida para dar a carboxamidometil cefalosporina 3—hete rociclica correspondente que foi purificada por:

i) cromatografia de coluna em resina HP20SS usando gradien te de eluição com metanol/água/ácido acético (1%) e/ou ii) HPLC preparativa em fase inversa C^g e sílica utilizando acetonitrilo/água/ácido trifluoroacêtico (0,1%) ou tampao de metanol/carbonato de amónio.

Em certos casos, indicados pelas notas, os gru pos hidroxi no heterociclo sao protegidos. Nesses casos a reacçao de acoplamento produz uma cefalosporina na qual os grupos hidroxi sao protegidos. Estes podem ser submetidos a reac ** çoes de desprotecçao convencionais (como indicado nas notas).

Os pormenores dos compostos preparados sao apresentados na Tabela 1. Os dados de caracterizaÇao por RMN sao apresentados na Tabela 2.

Tabela 1

Exemplo	R	R1 ' L .	Q	| Notas
6	CME2COOH	H '	0		1 1 2
		1 i i Ί		^OH	1 I
		1 1 1		^OH	1 1
		1 | 1	1 n Bu		1 1
7	CMe COOH	1 H ,	0		1 1
		1 ' 1		, OH	1 1
		1 í	UU 1	OH	1 l
		1 1 1	<Íh2ch=ch2	1	1
< 8	cÒOH	H 1			1 3

^CH2^CH2^NH2

I CMe COOH H

O

II

OH

OH

CH COOEt

Exemploj	R	1 R1 ' I!	Q	I ( Notas
1 11 1	CMe_COOH 2	l H 1 1 I	0 JL	NO_	X 0H	I I
1 |		Ί	A	Ar	I í
1 1		1 í	I	M	XOH	I I
1 1		1 1	1 Et			I
12 1 I 1	Et	Γ 1 1 H 1 !		11		I I
1
1 13 1 1	CMe COOH 2	ι 1 |H!	0 ή	pv	^OH	I 4,5 I
1		1 1			^OH	J

CHCONH 2 2

14	| CMe COOH	1 1.	0 ύΑ	CN Λ	/ °h	1 6 I
	1	1 ι í i	XX	A	OH	I
	J .	!	Et			1
15	1 CMe2C00H	1 h !	0 |í	NHCOMe	1 6
	1 I		Αχ	A	^OH	í 1
	1	1 )	T	A	^OH	f
	1 J	1 ι 1 |	It			1 ]

- 34 I

Exemplo, R

Notas

CMe2COOH	1 i H ( 1 1 I	s
	^OCOMe
	1 1	LjLz
	1 1	\n/	OH
	1 i	Et

23	1 CMe2C00H	Γ . H i i I	hn^	'O	. OH 1 I	8,9
		1 ! !			1 \ OH i 1 1 1

ι

I

I

45	ι CMe COOH 1 I	H 1 Vi i	OCOMe	i 8 ί
	l	1 1 MeOOC^^N^	OCOMe	1 1

4ο -

- 43 Notas a Tabela 1

1. A reacçao de acoplamento foi efectuada com um cloreto de carbonilo em que os grupos hidroxi foram protegidos como acetoxi para produzir a cefaloeporina correspondente. Esta foi desprotegida dissolvendo—a em metanol aquoso, ajustando o pH a 8,5 com hidróxido de amónio, mantendo este valor durante 60 minutos e ajustando posteriormente o pH a 6,5 para produzir a dihidroxi cefaloeporina correspondente.

2. Adicionou-se HC1 6N à mistura reaccional antes da eva— poraçao do solvente.

3· A reacçao foi efectuada no derivado de t—butoxicarboni lo do cloreto de 1—aminoetil—6,7—dihidroxi—4—oxoquinolin—3—il carbonilo. Purificou—se a cefaloeporina correspondente por cro matografia em HP2OSS e desprotegeu—se posteriormente com ácido trifluoroacético (agitando durante 3θ minutos seguido de evaporaÇao).

4. Adicionou—se ácido trifluoroacêtico à mistura reaccional antes da evaporaÇao do solvente.

5· Efectuou—se a reacçao com 3—aminometil cefalosporina sililada.

6. Purificou—se por cromatografia convencional seguida de cromatografia HPLC utilizando um tempão de carbonato de amónio e metanol como eluente.

7. Efectuou—se a reacçao no derivado de t—butoxicarbonilo do cloreto de 1—carboximeti1—6,7—dihidroxi—4—oxoquinolin—3—i1 carbonilo. Purificou-se a cefaloeporina correspondente por cro matografia em HP20SS e desprotegeu—se posteriormente com ácido trifluoroacêtico (agitando atê 2 horas seguido de evapora— . çao).

. 8. Fez—se reagir o composto heterocíclico na forma de um éster activado (ácido carboxílico correspondente reagido com diciclohexilcarbodiimida e hidroxibenzotriazole em dimetilfor mamida)· A reacçao de acoplamento com a 3—aminometilcefalospo rina e trietilamina foi efectuada a cerca de 15—50°C até cerca de 2—3 horas.

9· Purificação em resina HP2OSS utilizando um tampao de amónio e metanol como eluente.

10. Efectuou—se a reacçao em acetonitrilo aquoso contendo trietilamina. Ajuetou—se então o pH a 7 e, cerca de 1 hora de pois, acidificou—se a solução a pH 4 e purificou—se.

11. Formou—se um éster activo com N—hidroxisuccinimida e fez—se reagir com 3~*aminometil cefalosporina em eulfóxido de dimetilo na presença de trietilamina.

12. Efectuou-ee a reacçao em 6,7-diacetoxiisocumarina em tetrahidrofurano/metanol. Desprotegeu—se a pH 8,5 com amoníaco aquoso.

13« Fez—se reagir o cloreto de acilo protegido como deriva do de diacetoxi com a 3—aminometi1 cefalosporina em dimetil— formamida/diclorometano na presença de N—metilmorfolina (3 equivalente). Agitou—se a mistura a 20°C durante 2 horas, con centrou—se, diluiu—se com água e levou—se a pH 3»5 após o que se recolheu o sólido resultante por filtraçao. Este foi suspenso em água e clivaram—se os grupos acetoxi a pH 8,5·

14. Nos Exemplos 51 e 52 a reacçao foi efectuada em l:lace tonitriio/água na pfesença de 2 equivalentes de N-metilmorfo— lina. Manteve—se o pH a 6,0-6,7 ao longo da reacçao por adi— çao de N—metilmorfolina.

15· A cefalosporina foi o ácido 3—aminometil 7-/§-(aminotiazol—4—i1)-2-((Z)—1—t—butoxicarbonil—1—metiletoxiimino)ace— tamido7cef—3—em—4—carboxílico. O grupo t—butoxi carbonilo foi

posteriormente clivado por agitaçao do produto protegido em solução aquosa a 90% de ácido trifluoroacético a 0°C durante 1 hora. Efectuou-se em seguida a clivagem dos grupos acetoxi.

16. Adicionou—se HC1 2N à mistura reaccional antes da eva— poraçao do solvente.

17· No fim da reacçao separou—se por filtraçao a diciclohe xil ureia# adicionou—se écido acético, reduziu—se o solvente em volume e adicionou—se a água contendo acetato de sêdio. Pu rificou—se a solução resultante em HP2OSS com misturas de ace tonitrilo — água.

Tabela 2

Os dados de RNM para os compostos da Tabela 1 foram obtidos a 90, 200 ou 250 MHz em:

Solvente A:- (CD) SO/CD COOD/CF COOD 3 2 3 3

Solvente B:— (CD ) SO/CD COOD

3

Solvente C:— (CD^J^SO

Solvente D:- (CD ) SO/CF COOD 3 2 3

Exemplo | Valores de Delta (ppm) _I_ | 1,25 e l,37(2t,6H)i 3>6(s,2H); 4,0-4,75(m,6H);

, 5,15(d,lH); 5,75(d,lH); 7,0(s,lH); 7,l(s,lH);

7,63(s,1H)í 8,67(s,1H).

' (Solvente A)

I

I , l,04(t,3H); i,4(t,3H); 1,56(s,6h)j 3,4(q,2H);

3,58(m,2H)i 4,2-4,7(m,4H); 5,l6(d,lH); 5,82(d,lH);

¹ 7,o6(s,lH); 7,3(s,ih); 7,7(s,1H)í 8,52(s,ih).

(Solvente A)

Exemplo	1 Valores de Delta (ppm) 1
4	l,4(t,3H)j 1,6—2,4(m,8H); 3,5-3,75(2d,2H); 3,95-4,4(m,4H); 5,2(d,lH)i 5,85(d,lH); 7,O5(s,lH);
	1 7,12, 7,65 e 8,68(3s,3H). 1 (Solvente A) 1
5	1 1,55(s,6H)í 3,60(a,2H)j 3,87(e,3H)i 4,05 e 4,3- • (2d,2H)i 5,15(d,lH); 5,85(d,lH)} 7,O5(s,lH)i 7,0, 1 7,2 e 8,6(3s,3H). (Solvente A)
6	1 O,95(t,3H); l,l5-2,0(m,2H); 3,6(s,2H); 3,95- . -4,6(m,4H)i 5,l5(d,lH)i 5,85(d,lH)i 7,l(s,2H); . 7,63(s,1H); 8,65(«,1H)í. (Solvente A)
7	1,53(s,6h); 3,6(s,2H)j 4,08 e 4,48(2d,2H); 5,14(d,lH)i 5,82(d,lH); 4,96(s,2H); 5,24(d,2H)·, 6,0(rn,lH); 7,O5(s,2H)i 7,64(s,ih); 8,66(s,lH). ' (Solvente A) 1
8	1 i,55(s,6h); 3,3(s,2H)i 3,5-3,75(m,2H); 4,l5(a,2H); ' 4,35—4,70(m,2H)Í 5,15(d,lH)i 5,85(d,lH)i 7,05-
	1 (s,lH); 7,17, 7,68 e 8,66 (3s,3H). 1 (Solvente C) 1
9	l,4(t,3H); 2,65(s,3H); 3,5-3,75(2d,2H); 4,ΟΙ —4,55(2m,4tí); 4,65(s,2H)í 5,2(d,lH)i 5,85(d,lH)i 1 7,12(s,lH)i 7,12,7,65, 8,7<3s,3H). t (Solvente A) 1

Exemplo	' Valores de Delta (ppm) •
10	! l,l9(t,3H); i,52(s,6h); 3,6o(s,2H); 4,17(q,2H); , 4,05 e 4,4(2d,2H); 5,l5(d,lH); 5,84(d,lH); 1 5,19(e,2H); 7»O5(s,lH); 6,82, 7,64 e 8,69(3«,3H). (Solvnnt e A)
11	I 1 l,2-l,5(m,3H)J l,5(s,6H); 3,5-3,75(m,2H); 3,9- 1 -4,6(m,4H)i 5,l(m,6H)i 5,8(d,lH)j 7,0(s,lH); ι 7,25(e,lH); 8,7(s,lH). 1 (Solvente A) 1
12	l,l6(m,6H)i 3,5(d,lH); 3,75(d,lH); 3,9-4,65(m,6H)j 1 5,l5(d,lH); 5,8(d,lH); 6,99(s,lH); 7,27(s,lH)i 1 8,74(s,lH)« (Solvente A)
13	[ 1,53(s,6h); 3,6(s,2H); 4,1 e 4,5(2d,2H); 5,o(s,ih) 1 5,2(d,lH); 5,85(d,lH); 7,O5(s,lH); 6,87, 7,63 e 1 8,63(3s,3H). 1 (Solvente A)
14	1,25—1,6(m,9H); 3,4-3,8(m,3H); 3,85-4,7(m,4H); 5,2(d,lH); 5,85(d,lH)i 7.05(s,lH); 7,35(s,lH); ' 8,7(s,lH). (Solvente A) 1
15	l,25-l,6(m,9H); 2,25(s,3H); 3,4-3,85(m,2H); 4-4,7(m,4H); 5,l5(d,lH); 5,8(d,lH); 7,0(s,lH); 8,7(S,1H). (Solvente A)

Exemplo ^{* 1} Valore· de Delta (ppm) _I_ ι

| 1,1—1,4(m,3H); 1,5(s,6H); 2,4(s,3H); 2,7(b,3H)í

I 3,5—3,8 (m , 2H)i 4-4,7(m,4H)i 5,2(d,lH); 5,85(d,lH);

7,O5(s,lH); 8,6(s,lH). ι (Solvente A) | l,53(s,6H)i 3,6(e,2H); 4,12 e 4,52(2d,2H); 5,14(d,iH); 5,82(d,iH); 7,O5(s,ih); 7,o8(s,ih);

I 7,53(»,lH)i 8,68(s,lH) . (Solvente A) ¹ l,44(e,3H); 1,47(0,311); 3,5(d,iH); J . 17,5Hz);

I 3,67(d,lH, J = 17,5Hz); 4,O3(d,lH, J = 14,5Hz); ( 4,12(e,3H); 4,43(d,lH, J = 14,5Hz); 5,l3(d,lH, | J « 5Hz); 5,Ô5(d,lH, J = 5Hz); 6,87(s,lH);

I 7,o8(s,lH); 7,58(b,1H); 8,82(e,lH).

(Solvente B) ¹ l,25(t,3H); 3,6(m,2H); 3,8-4,6(m,4H); 5-5,25(m,

I 3H); 5,75(d,lH); 6,8(b,1H); 7,O(s,1H); 8,7(s,lH). ' (Solvente B)

1 i,4(t,3H); i,49(s,3H); i,5i(s,3H); 3,58(d,iH);

^[ 3,74(d,lH); 4,o8(d,iH); 4,5(d,lH); 4,74(q,2H); I 5,i9(d,iH); 5,82(d,iH); 6,9(s,lH); 7,n(d,lH); I 7,8(d,lH); 8,62(s,lH).

I (Solvente D) ¹ i,55(s,6H); 3,3-3,8(m,2H); 4,1-4,8(m,2H);

i 5,l(d,lH); 5,8(d,iH); 7,0(s,lH); 7,4(s,ih); ' 7,5(s,lH)i 7,7(S,1H).

(Solvente A)

Exemplo Valores de Delta (ppm) i

l,44(t,3H); l,49(s,3H)i l,52(s,3H); 2,32(s,3H); 3,56(d,lH)i 3,73(d,lH)i 4,l4(dd,lH)j 4,52(m,3H)i 5,l8(d,lH)i 5,85(dd,lH); 7>O3(b,ih)í 7,34(s,lH); 8,17(s,lH)i 9,00(s,lH); 9»7O(d,lH).

(Solvente D) l,55(m,6H)i 3>45(d,lH); 3»73<d,lH)í 4,2(d,iH); 4,56(d,lH); 5>l8(d,lH)i 5,84(d,iH)j 7,O3(s,lH); 7,o6(s,lH); 7,2O(s,lH); 7,57(s,1H).

(Solvente A) l,53(m,6H)i 3,4-3,8(m,2H)j4,13(d,1H)i 4,52(d,lH); 5,15(d»1H)i 5,8(d,lH); 6,56(d,lH)i 7,o6(s,lH)i 7,2l(d,lH)i 8,78(s,lH).

(Solvente A) l,54(m,6H)i 3,48(s,3H)i 3,5-3,7(m,2H); 4,l5(d,lH); 4,52(d,lH); 5»l6(d,lH)i 5,84(d,lH); 7,o8(s,lH);

7,55-7,70(m,3H).

(Solvente A) ¹ l,27(t,3H)i 3>25-3,85(m,2H); 3»95—4,7(m,4H);

5,15(d,lH); 5»76(d,lH); 7,O3(m,2H); 7,23(s,lH); 7,58(s,1H).

(Solvente A) l,25-l,65(m,27H); 3,4-3,9(m,2H); 3>95-4,6(m,4H)i 5,l6(d,lH); 5,85(d,lH)j 7,O5(s,lH)j 7»73(e,lH)i 8,08(s,lH); 8,84(s,lH).

(Solvente A)

Exemplo	Valores de Delta (ppm)
1 28 Ί 1 1	< l,5(m,9H)i 3>65(s,2H)i 4-4,8(m,4H)i 5,l4(d,lH)i 5,8(d,iH); 7,O7(s,lH)i 7,22(s,lH); 7,56(8,1H). (Solvente A) 1
29	[ 1,0—1,7(m,6h)j 3,65(e,2H)i 4,O-4,8(m,6H)i 5,17- | (d,lH); 5,75(d,lH)j 6,99(s,lH)j 7,21(s,1H); 1 7»55(s,lH). | (Solvente A) 1
30	1 1,55(28,6h); 3,4-3,7(m,2H); 4-4,7(m,2H)i 5,15- 1 (d,lH); 5,85(d,lH)i 7>O6(s,lH)i 7,H(e,lH)i I 7,46(s,1H). ί (Solvente A)
31	1 i,55(s,6h); 3,5-3,8(m,2H)j 4-4,7(m,2H)j 5,2(d,iH); 1 5,9(d,lH); 6,85(e,lH)j 7,35(e,lH); 7,O5(e,lH). 1 (Solvente D) 1
CM 1	' l,l-l,5(«n,3H) i 3 ,4- 3,8(m , 2H) ; 4-4,7(m,4H); 5,151 (d,lH)i 5,75(d,lH)} 6,85(s,ih/í 6,9-7,4(m,2H). J (Solvente A)
33	ΐ l,54(s,6H)i 3,6(br,2H); 4,2 e 4,5(ab,2H); 1 5,i5(d,lH); 5,8(d,iH); 6,8(s,lH); 7-7,5(m,2H). ' (Solvente A) 1
34	1 1,44(s,3H); 1,47(s,3H); 3,58(dd,2H); 4,o(d,iH)i 1 4,45(d,lH); 5,l4(d,lH); 5,85(d,lH); 6,74(s,lH); 1 6,83(s,1H); 7,12(s,1H)í 7,75(s,lH)j 8,58(s,1H). ) (Solvente B) 1

Exemplo	Valores de Delta (ppm)
35	1,55(2s,6h); 3,4-3,8(rn,2H); 4-4,8(m,2H); 5,2(d,lH)i 5,85(d,lH); 7,O5(s,lH)i 7,36(s,lH); 8,39(s,1H); 9,2(s,1H). (Solvente D)
36	1,5(b,6h)í 3,3-3,8(m,2H)i 4,1—4,8(m,2H); 5,1(d,lH); 5,8(d,lH); 7,O5(a,lH); 7,4(s,lH); 7,8- (s,lH)i 8,l(d,lH)i 8,7(d,lH). (Solvente A)
37	l,52(s,6H)i 3,6(m,2H)j 4,2(d,lH)j 4,65(d,lH)i 5,l5(d,lH)i 6,8(d,lH); 7,O5(s,lH); 7,O5(a,lH); 7,5(s,lH)i 7,59(s,lH); 8,l4(s,lH). (Solvente A)
38	1,55(s,6h); 3»37(s,6h); 3,6(m,2H); 4,3(d,lH); 4,7(d,lH)i 5,i(d,iH); 5,8(d,iH); 7,o6(s,lH); 7,27(s,ih); 7,6l(s,lH); (Solvente A)
39	l,54(s,6H)j 3,6(br,2H)i 4,2 e 4,6(AB,2H); 5,15- (d,lH(i 5,8(d,lH); 7,o6(s,1H); 7,4(s,2H); 9,15(s,1H). (Solvente A)
4o	l,54(s,6H)j 3,4-3,8(m,2H)} 4,2(d,lH)i 4,6(d,lH)j 5,l5(d,lH); 5,85(d,lH)i 7,O5(s,lH); 7>15(e,lH)j 7,3O(s,lH). (Solvente A)
4l	1,54(s,6h); 3,4-3,7(m,2H)i 4,l5(d,lH); 4,6(d,lH); 4,8(s,2H); 5,l5(d,lH)i 5,85(d,lH); 7,O5(s,lH); 7,2(s,lH)i 7,27(s,lH); 7,3-7,5(br,5H). (Solvente A)

Exemplo ¹ Valores de Delta (ppm) l,54(s,6H)i 3,1(s,3H); 3»4-3,7(br,2H); 3,9-4,8(m,2H); 5,l(d,lH)i 5,fi(d,lH); 7,O5(s,lH)i

I 7,3(s,lH)j 7,35(s,lH)i | (Solvente A) l,54(m,6H)i 3,4-3,9(m,2H)i 4,l8(d,lH)j 4,55(d,lH);

j 5,l9(d,lH)j 5,83(d,lH); 7,O7(s,lH); 7,23(s,ih); f 7»27(e,lH); 7»29(s,lH).

(Solvente A) l,55(e,6H); 3,3—3,9(m,2H); 4,l5(d,iH); 4,55(d,lH); 5,l5(d,lH); 5,8(d,lH); 7,O5(s,lH); 7,34(s,2H). (Solvente A) l,54(s,6H)i 2,34(e,6H)j 3,35-3,85(m,2H); 4,2(d,lH) 4,6(d,lH); 5,i5(d,lH); 5,8(d,lH)j 7,O7(s,lH);

[ 8,l(s,2H). (Solvente A) i,28(t,3H); i,56(s,6h); 2,3ó(s,3H); 3,4-4(m,2H);

3,8-4,3(m,2H); 4,l6(d,lH); 4,58(d,lH); 5,i6(d,lH); 5,84(d,lH); 6,9(e,lH); 7,o8(s,lH); 7,56(s,1H). (Solvente A)

l,5O(s,3H)i l,53(e,3H)i 3,46(d,lH); 3,63(d,lH); 4,17 e 4,22(dd,lH); 4,40 e 4,47(dd,lH)i 5,174d,lH) 5,80 e 5,83(dd,lH); 6,79(s,lH); 6,85(s,lH); 6,89(s,lH); 7,O5(s,lH)i 8,5(t,lH)i 9,68(d,lH).

(Solvente D)

I i,54(s,6h)í 3,77(m,2H)i 4,26(d,lH); 4,5i(d,iH);

5,19(d,lH); 5>9O(d,lH)i 6,59(s,lH); 7,o4(s,lH); 7,22(s,lH); 8,46(s,lH).

(Solvente A)

A
Exemplo	' Valores de Delta (ppm) 1
49	l,54(m,6H); 3>3-3>89(m,2H)i 4,l3(d,lH)j 4,54(d,lH) , 5»l8(d,lH)i 5,85(d,lH); 7»O7(s,1H); 7,42(s,1H); ' 7,51(s,1H);7,72(s,1H). (Solvente A) 1
50	1,4-1,65(0»,6h) i 3,43(d,lH); 3,7(d,lH)j 4,o8(d,lH)j 1 4,5(d,lH)i 5,13(d,lH)i 5,8(d,lH); 7,O6(s,2H)j 1 7,3l(s,lH)j 7i52(s,1H). I (Solvente A) I
51	l,49(s,3H); l,92(s,2H)j 2,,27(s,3H)i 2,33(s,3H) 1 3,62(dd,2H)j 4,O2(dd,lH)j 4,48(dd,lH)j 5,12(d,lH)j 1 5,82(dd,lH)i 7»O2(s,lH)i 7,39(d,lH)i 7»85(d,lH)} 1 8,84(s,lH); 8,95(t»lH); 9,65(d,lH). 1 (Solvente D) 1
52	1 l,48(s,lH); l,52(s,3H)i 3,Ó2(dd,2H)i 4,0(dd,lH)i 1 4,46(dd,lH)i 5,13(d,lH)i 5,82(dd,lH); 6,86(d,lH); 1 7,01(s,lH)i 7,20(d,lH); 8,69(s,1H); 9>O3(t,lH)i 1 9,66(d,lH). 1 (Solvente D) 1
53	' l,35(t,3H); 3,62(dd,2H); 4,02(dd,lH); 4,20(q,2H); 1 4,48(dd,lH)i 5,l3(d,lH); 5V77(dd,lH); 6,89(d,lH)i 1 6,95(s,lH)i 7»25(d,lH)i 8,7O(s,lH)i 9,O4(t,lH)i 9,8O(d,lH). (Solvente D)
54	1 l,4o(bs,6H); 3,6o(dd,2H); 3»98(d,lH); 4,47(d,lH)i 1 5,i2(d,lH)i 5,84(d,lH); 6,72(s,iH); 6,84(s,lH)i i 7,2O(s,lH)j 8,72(s,lH)j 9,08(bs,lH). 1 (Solvente B) 1
- 54 -

Exemplo Valores de Delta (ppm) l,48(s,3H)} 1,51(s,3H); 3,62(dd,2H); 4,O2(dd,lH);

I 4,l8(dd,lH)i 5,13(d,lH); 5,83(dd,lH); 7,01(s,lH)i , 7,62(s,1H)í 8,7O(s,lH)i 9,O2(t,lH)} 9,77(d,lH).

l,22(t,3H); 3,Ó2(dd,2H)i 4,O2(dd,lH)j 4,2O(q,2H);

[ 4,48(dd,lH)i 5,i3(d,lH); 5,78(dd,lH)j 6,98(s,1H); J 7,65(s,1H); 8,72(e,lH)} 9»O2(t,lH)j 9»68(d,lH);

(Solvente D) f 1,51(b>3H)í l,5(*(s,3H)j 2,28(s,3H); 3,62(dd,2H)

I 4,l3(dd,lH)i 4,42(dd,lH)j 5,17(d,lH)i 5,83(dd,lH)j I 6,82(d,lH); 7,o4(s,lH)i 7»12(d,lH); 8,65(t,lH)i ¹ 9,66(d,lH).

(Solvente D) ^{* 1} i,48(s,3H)i 1,53(s,3H); 2,29(s,3H); 3,6o(dd,2H);

I 4,12(dd,lH)i 4,42(dd,lH); 5,l6(d,lH); 5,83(dd,lH)j I 7»O3(s,lH); 7,43(s,lH); 8,7O(t,lH); 9>68(d,iH).

I (Solvente D) ¹ i,34(t,3H); i,49(s,3H); i,5Ks,3H); 3»6(q,2H);

* 4,O3(dd,lH); 4,26(q,2H)} 4,42(dd,lH); 5>l6(d,lH);

5,84(dd,lH); 7,O3(s,lH); 7,O7(s,lH); 8,66(s,lH); 9,67(d,lH).

J (Solvente D) l,2Ó(t,3H)i l,3Ó(t,3H)i 3,6(q,2H); 4,o4(dd,lH)i

I 4,2l(q,2H)i 4,3l(q,2H)j 4,46(dd,lH)j 5,17(d,lH)} ¹ 5»8(dd,lH)i 6,97(s,1H); 7,08(s,1H); 8,66(s,lH);

I 9»8l(d,lH).

' (Solvente D)

Exemplo Γ Valores de Delta (ppm) l,5l(t,3H)j l,53(ti3H); 3,66(q,2H); 4,17(dd,lH);

f 4,58(dd,lH); 5,l9(d,lH); 5,86(dd,lH); 7.05(s,lH); ₍ 7,52(s,lH); 7,62(s,lH)j 9,o4(s,lH); 9,68(d,lH).

(Solvente D) l,5O(t,3H)i

4,l6(dd,lH)i 6,83(s,lH)i ¹ 9,67(d,lH).

I (Solvente D) l,53(t>3H)i 2,28(s,3H)> 3>58(q,2H); 4,63(dd,lH)i 5,17(d,lH)i 5,84(dd,lH)i

7,O2(s,lH)i 7,4O(d,lH)i 7,42(d,lH);

i,54(m,6H);

4,54(d,iH);

6,94(s,1H)í (Solvente A)

3,42(s,3H)i 3,3 e 3»9(m,2H); 4,l(d,lH)j 5,l5(d,lH); 5,8(d,iH); 6,62(s,lH); 7,O8(s,lH)i 7,57(s,1H).

PREPARAÇAO DOS MATERIAIS DE PARTIDA

Ce falosporina s

Pode fazer—se referência às patentes EP-A-127992 e EP—A—164944 para as descrições gerais de processos adequados para a preparaçao de materiais de partida de cefalosporina. Os materiais de partida para os Exemplos da presente invenção incluem:

ácido 3-aminometil—7—/2— ( 2— aminotiazol— 4-il)—2— ( ( Z )—carboxi— 1—meti letoxiimino ) a cetamido/cef— 3— em— 4— carboxí. li co } ácido 3—aminometil—7—/2—(2-aminotiazo1—4—i1)—2—((Z)—1—etoxi— imino)acetamido7cef—3—em—4—carboxílico> e ácido 3-etilaminometil—7—/2—(2—aminotiazol—4—il)—2—((Z)—1— —etoxiimino)acetamido7cef—3—em-4—carboxílicoi sao especificamente descritos na patente EP—A—164944.

Preparaçao dos cloretos de carbonilo heterocíclicos ou ésteres activados.

Os cloretos de carbonilo (para reagirem com a

3-aminometil cefalosporina) sao preparados de modo convencional a partir dos ácidos correspondentes. Exemplos de processos convencionais incluem a dissolução do ácido correspondente em diclorometano anidro com cloreto de tionilo (pelo menos um equivalente) e agitando durante 1—3 horas à temperatura am biente. Em certos Exemplos o ácido heteroclclico é dissolvido em diclorometano na presença de cloreto de trimetilsililo e trietilamina (por exemplo, nos Exemplos 4—14, 16, 17 e 59)·

No Exemplo 15, o heterociclo (3θθ mg) foi aque eido sob refluxo durante 2,5 horas com hexametildisilazano (1,26 ml) e sacarina (20 mg) em clorofórmio (10 ml). A mistura reaccional foi evaporada a pressão reduzida e depois convertida para o cloreto de acilo como acima descrito.

foi

PCI h

em

Nos Exemplos 45, 51—5θ, o ácido heteroclclico convertido para o correspondente cloreto de acilo com 5 em diclorometano a uma temperatura na gama de 20—40°C até oras. Os solventes foram evaporados e o resíduo triturado tolueno para dar o cloreto de acilo sólido.

Os ésteres activados (para reagirem com as 3“ —aminoetilcefalosporinas) sao preparados de modo convencional a partir do correspondente ácido. Exemplos de processos convencionais incluem a dissolução do correspondente ácido em di metilformamida, adicionando trietilamina (l equivalente), o— —hidroxibenzotriazole e diciclohexilcarbodi—imida, agitando durante cerca de 9θ minutos e filtrando (para remover a ureia)· cloreto de carbonilo e os ésteres activados foram reagidos com a cefalosporina apropriada sem purificação adicional.

Preparaçao dos Ácidos Carboxilicos Heterocíclicos

Os ácidos carboxilicos heterocíclicos (para a preparaçao dos cloretos de carbonilo ou ésteres activados) sao conhecidos ou sao preparados como se descreve a seguir:

Acido

HOOC-X

USADO NA PREPARAÇAO DO CLORETO/ÊSTER DO EXEMPLO

COMENTÁRIOS

0	.OCOCH Ph 2	1 1 |	Preparado por clivagem com BBr^, as 15 horas (sem solventes), do composto 6,7—
l |i 1	OCOCH Ph	1	—metilenodioxi correspondente para for—
1 Et 1,2,3)4	2	1 1 1 1 1 1	mar 0 catecol. Seguido de acilaçao com cloreto de fenilacetilo e diazabiciclo— undeceno (DBU) em acetonitrilo. (RMN (CDC13) l,54(t,3H); 3)56 e 3)68(2s,4h); 4,27(q)2H); 7,35(s,10H)j 7,52 e 8,28(2s,2H)j 8,73(s,lH).

ta:

iíe

Preparado por clivagem com BBr^ (2,5 ml) do composto 6,7—metilenodioxi correspon dente (312 mg) à temperatura ambiente durante 4 horas numa suspensão em diclo rometano (5 ml), seguida de evaporaÇao, mistura em égua com gelo e cromatografia (eluindo com amoníaco a 0,2%) para se obter o êcido l,4-diidro—6,7—diidroxi—1—meti1—4—oxoquinolino—3—carboxilico) (RMN (DMSO—d_r/CF COOD) 3,98(s,3H); 7,18, o 3

7,63 e 8,8O(3s,3H).

- 58 USADO NA PREPARAÇAO

DO CLORETO/ÊSTER DO

EXEMPLO

ACIDO

HOOC-X

COMENTÁRIOS

0 ΥιΓΎ	/0H
	χΟΗ
1 n
Bu
6

O Acido 1,4—dihidro—6,7—dihidroxi—4—oxo quinolino—3“carboxilico (1,32 g) em di— clorometano (60 ml) foi tradado com bis eililacetamida (7 ml) durante 2 horas, os solventes foram evaporados e o resíduo, em dimetilformamida (3θ ml), foi tratado com hidreto de sódio (0,315 g)» o aniao foi obtido por aquecimento durante 30 minutos e foi adicionado iodeto de n—butilo (0,725 ml). Agitou—se a mistura reaccional durante a noite à tem peratura ambiente, evaporou—se e purifi cou—se por cromatografia para se obter o ácido 1,4—dihidro—6,7—dihidroxi—1—n—bu— til—4—oxoquinolina—3“carboxilico.

1,4—dihidro—6,7—metilenodioxi—4—oxo— —quinolino—3—carboxilato de etilo (1,56 g) em dimetilformamida (3θ ml) foi tratado com hidreto de sódio (0,316 g) e brometo de alilo (1,1 eq) a 70°C. A purificação por cromatografia produziu o composto de 1—alilo. 0 grupo etilo foi removido com KOH etanólico e o grupo di oxi foi clivado com BBr^ como no Exemplo 1 para se obter o ácido 1,4—dihidro -6,7-dihidroxi-l—alil-4-oxoquinolino-3— —carboxilico.

RMN (DMSO—d^) 5»2(m,4H)j 6,0Ô(m,lH);

7>0 e 7,56(2s,2H)i 8,76(s,1H).

- 59 Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇAO

DO CLORETO/ÊSTER DO

EXEMPLO

COMENTÁRIOS

CH CH NHCOOBu 2 2

Como em 6 acima, com a excepçao de a al quilaÇao ser efectuada com iodeto de t— —butoxicarbonilaminoetilo para se obter ' o ácido 1,4-dihidro—6,7-dihidroxi—1—tt ' —butoxicarbonilamino etil—4—oxoquinoli— I no—3—carboxllico.

| RMN (DMSO-d^/CFgCOOD) l,22(s,9H)j 3,25I -3,5(m,2H)i 4,3-4,55(m,2H)} 6,68, 7,67,

I 7,28(3s,3H).

' Preparou—se o ácido 1,4—dihidro—6,7—di— I hidroxi—1—etil—4—oxoquinolino-3“carboxi ’ lico como na primeira parte de 1 acima· ^! RMN (DMSO—dg) l,42(t,3H)j 4,46(q,2H)i l 7,23(β,1Η)} 7,66(s,lH)i 8,82(s,1H).

0	OH	Como 6 acima, com a excepçao da alquila çao ter sido efectuada com iodeto de
TjTT		etoxicarbonilmetilo para se obter 0 áci
1	OH	do 1,4—dihidro—6,7—dihidroxi—1—etoxicar
1 CH^COOEt		1 bonilmet i1—4—oxoquinolino— 3— carboxilico 1 RMN (DMSO-d.CF COOD) l,23(t,3H); 4,211 6 3 (q,2H); 5,39(s,2H); 6,96, 7»67, 8,87-
10		1 (3s,3H). 1

composto de 6,7—metilenodioxi correspondente (900 mg) (Frank et al. , European Journal of Medicinal Chemistry, 1979, 14, 61) em OHNa 2N (30 ml) a 60°C

Acido

HOOC-X 1
I USADO NA PREPARAÇÃO | DO CLORETO/ÊSTER DO | EXEMPLO |	COMENTÁRIOS
1 1 1 1 1 11, 12 .	seguido de arrefecimento e acidificaÇao a pHl produziu um precipitado de ácido 1,4—dihidro—6,7—dihidroxi—1—etil—5—nitro— 4-oxoquino lino- 3—carboxi li co. RMN (DMSO—dr/CF COOD) l,15(t,3H)j 4,156 3 (q,2H)i 7»O(e,lH)j 8,5(s,1H).
ip:	Como 6 acima, com a excepçao da alquila çao ser efectuada com NH^COCH^I para se obter o ácido 1,4—dihidro—6,7—dihidroxi— —1—carbamoiImeti1—4—oxoquinolino—3—car—
tHCONH I 2 2 1	boxilico.
13 ' 1	RMN (DMSO—dr/CF COOD) 5,10(s,2H); 6,976 3 (s,lH)i 7,67(s,lH)i 8,8θ(β,1Η).
1 1 1 0 CN	0 composto 5-amino—6,7—metilenodioxi correspondente (2,76 g) foi tratado com ácido nitrosil sulfurico (ONOSO H) (1,9.
ô7:: | I	g) em ácido acético (20 ml) para se obter o sulfato de diazónio (3*7 g) como precipitado. Este precipitado foi seco
1 ( 1 1 1 1 1	e adicionado em porçoes a NaCuíCN)^ (1,75 g de NaCN e 1,6 g de CuCN) em água (1 ml) para se obter, após duas horas, um precipitado. Este precipitado foi re colhido e acidificado com HC1 2N para se obter o composto de 2—ciano (1,2 g). Clivou—se este composto com BBr^ (20 ml) sob refluxo durante 24 horas para dar,

Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇAO

DO CLORETO/ÊSTER DO

EXEMPLO

COMENTÁRIOS apôs cromatografia, o ácido 1,4—dihidro — 6,7—dihidroxi—1—etil—5—ciano—4—oxoquino lino— 3— carboxilico.

RMN (DMSO—d^/CF^COOD) 1,3-1,6(m,3H)j 4,3-4,65(m,2H); 7>45(s,ih); 8,9(e,lH).

NHCOMe OH composto 6,7-metilenodioxi correspondente (1 g) (Frank et al) em BBr^ (5 ml) e CH^Clg (5 ml) à temperatura ambiente durante 16 horas produziu, após evapora çao, hidrólise e cromatografia, o ácido

1,4—dihidro—6,7-dihidroxi—1-etil—5—ace— tamido—4—oxoquinolino— 3—carboxili co.

RMN(DMSO—d^/CF^COOD) 1,25-1,6(m,3H)i 2,25(s,3H); 4,25—4,6(m,2H)i 7,15(s,lH); 8,85(s,1H).

OH

OH

2,3—dihidroxi—1,4—dimetilfenol (Sinha hatu et al., Synth. Coram., 1982 , 12, 983) foi protegido como composto de dimetoxi; mononitrado com ácido nítrico fumante, hidrogenado para dar o composto de 5—amino e alquilado com redução com acetaldeldo e NaBH^CH para dar o composto de 5—etilamino. Fez—se reagir este composto com malonato de etoxime— tileno em ésteres polifosfóricos a 120° C para se obter o 6,7—dimetoxi—5,8—dime til—1—etil—4—oxo—quinolino—3-carboxila- 62 Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇAO | DO CLORETO/ÊSTER DO í

EXEMPLO I ι

COMENTÁRIOS

lato de etilo. O grupo etilo foi clivado com NaOH etanálico e os grupos meto— xi foram clivados com BBr /CH Cl sob refluxo para dar o ácido 1,4-dihidro— — 6,7—dihidroxi—5 »8-dimetil— 1— etil— 4— oxo quinolino—3—carboxllico.

RMN (DMSO—d_r/CD COOD/CF COOD) l,2(t,3H) o 3 3

2,4(s,3H)i 2,7(s,3H)í 4,5(q,2H); 8,7(s,lH).

Preparado analogamente ao Exemplo 1 aci ma· Este produto foi acilado com cloreI to de fenilacetilo e trietilamina em I acetonitrilo. 0 ácido 1,4—dihidro—6,7— j —metilenodioxi—4—oxoquinolino— 3— carboxl | lico (7,7 g) foi adicionado a BBr^ (33 ml). Agitou—se a mistura durante 48 ho— ' ras à temperatura ambiente, aqueceu—se I a 70°C durante 24 horas para completar I a desprotecçao, adicionou—se a 0° C a água para dar um precipitado que foi pu | rificado por cromatografia (metanol aqu | oeo )i produto removido da coluna por | amoníaco a 0,2%) para se obter o ácido | 1,4—dihidro—6,7—dihidroxi—4—oxoquinoli— | no—3-carboxllico.

I RMN (DMSO-d₆) 7>O7(s,lH)j 7,5Ks,lH)j I 8,6(s,1H)4 Este produto foi acilado com cloreto de fenilacetilo e trietilamina * em acetonitrilo.

- 63 Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇAO ¹ COMENTÁRIOS

DO CLORETO/ÊSTER DO '

I

EXEMPLO

O composto 6,7—meti lenodioxi correspondente foi clivado com BBr./CH Cl j se— ~ 3 2 2 guido de acilaçao com cloreto de fenil— acetilo e DBU para dar o Acido 1,4—di— hidro—6,7—difenilacetoxi—1—metoxi—4—oxo quinolino— 3~carboxili co.

RMN (CDC1₃) 3,56(s,2H); 3,66(s,2H); 4,i8(s,3H); L7,2-7»3(m,lOH)i 7,64(s,1H);

18		| 8,22(s,lH);$,92(s,lH).
		‘ Como 6 acima, excepto que a alquilaÇao
0 I	OH	foi efectuada com bromoacetato de t—bu—
γγν		| tilo para dar 0 ácido 1,4—dihidro—6,7~
	OH	i -dihidroxi—1—t—butoxicarbonilmet i 1—4—
CH COOBu	t L	—oxoquinolino—3—carboxilico.
2		RMN (DMSO—d6) l,44(s,9H); 5,O2(s,lH);
19		1 5,96(s,1H)j 8.46(s,lH). 1

A 2,3—dimetoxianilina (0,75 g) em eta—

I nol (20 ml) foi tratada, sob refluxo,

I com níquel de Raney (0,3 g) para se ob| ter apôs cromatografia a N—etil—2,3—di— metoxianilina (0,52 g). Fez-se reagir ' este composto com etoximalonato de die— | tilo (leq) a l40°C durante 7 horas, o produto foi purificado e posteriormente ' aquecido sob refluxo durante 90 minutos I com oxicloreto de fósforo para se obter I após evaporaçao, dissolução em água e

Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇÃO

DO CLORETO/ÊSTER DO

EXEMPLO

COMENTÁRIOS

OH tratamento com ΚΙ o 1,4—dihidro—7»8— —dimetoxi—1-eti1-4-oxo-quinolino—3—car boxilato de etilo. 0 grupo etilo foi clivado com 48% de HBr sob refluxo (tam bêm clivagem de pelo menos um grupo me toxi) e tratamento com BBr^ à temperatura ambiente durante 5 horas seguido de hidrólise em água com gelo e a adi— dificaçao do precipitado resultante pro duziu o ácido l,4-dihidro—7»8-dihidro— xi—1—eti1—4—oxoquinolino—3“ carboxilico. RMN (DMSO-dg) l,4(t,3H)} 4,82(q,2H)} 7,23<d,lH); 7>82(d,lH); 8,76(s,1H); 10,9(s,1H).

ácido 6,7—dimetoxi—4-oxoquinolino—2— — carboxílico (2,5 g) (Biefert et al. , Chem Ber, 93 » 634 (1960)) em benzeno (100 ml) contendo bis trimetilsililace temida (20 ml) (tendo sido aquecida pa ra dar uma solução) foi clivado por adi çao de BBr^ com posterior aquecimento a l60 C. A evaporaçao, hidrólise e recolha do precipitado produziu o ácido

1,4—dihidro—6,7—dihidroxi—4—oxoquinoli no-2-carboxilico.

RMN (DMSO—dg) 6,6(s,lH); 7>35(s,lH); 7,4(s,lH).

- 65 ÃCIDO

HOOC-X

USADO NA PREPARAÇÃO DO CLORETO/ÊSTER DO EXEMPLO

I COMENTÁRIOS

I

I

S

O

23, 26

Clivou—se o composto de 6,7—metilenodio ' xi correspondente na forma de um carbo— I xilato de etilo com BBr^j o tratamento l posterior com sulfureto ácido de s6dio | em ãgua seguido de acidificaçao a pH2 j produziu o Acido l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-4—tioxoquinolino-3-carboxi ' lico.

I RMN (DMSO-d) l,42(t,3H)} 4,53(q,2H); [ 7,22(s,lH); 8,24(s,lH)i 8,97(s,lH).

| Acilou-se este produto com anidrido acé tico e piridina para se obter o compos—

I to de diacetoxi RMN (DMSO—dg) l,42(t,

I 3H); 2,38(s,6h); 4,62(q,2H); 8,l7(s,lH)

I 8,7l(s,lH); 9,l9(s,lH).

Clivou—se o composto de dimetoxi corres pondente (0,45 s) com BBr^ (1,5 ml) em diclorometano (4 ml) a 40 C durante 3θ minutos. A evaporaçao, tratamento com gelo, NaOH 2N e HC1 6N produziu como s6 lido o ácido 1,2—dihidro—6,7—dihidroxi— — 1—oxo—quinolino— 3— carboxílico

RMN (DMSO-dg/CF^COOD) 7,l3(s,lH)i 7,23(s,lH)j 7,6(s,1H).

Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇÃO j COMENTÁRIOS

DO CLORETO/ÊSTER DO j

EXEMPLO

Clivou—se o composto de N—metil dimetoxi i correspondente (0,25 g) ^e desmetilou-se com BBr^ a 50°C durante 3 horas para se obter, após processamento, o ácido 1,2—

J —dihidro—5,6—dihidroxi—1—oxoisoquinoli— no-4- carboxi li co

I RMN (DMSO-dx/CF COOD) 6,Ó5(d,lH)i 7,6lI ^{6 3 1} (d,lH); 9,63(e,lH).

0		L Clivou—se o composto de dimetoxi corres pondente (0,46 g) com BBr (3 ml) a 50°
'Άατ	x OH	1 ** > C durante 90 minutos. A evaporaÇao, tra
F U		( tamento com gelo e cromatografia (amo-
	OH	J níaco a 0,5 %) produziu o ácido 1,2—di—
25		hidro-6,7—dihidroxi—2-meti 1-1-oxo-isoquinolino-4—carboxilico. 1 RMN (DMSO-d./CF COOD) 3,52(s,3H)} 7,6l- 1 b 3 1 (s,lH); 8,l6(s,lH); 8,23(s,1H). 1

	Acilou-ee o material de partida de 9 aci
0 li —. OCOBu	ma referido (2 g) com trietilamina (3,3^ 1 ml) em diclorometano com cloreto de pi—
ΥΎ Ύ	[ valoilo (2 ml) para produzir o ácido
t COBu	j 1,4-dihidro—6,7—dipivaloiloxi-1-eti1—4-
λ	, —oxoquinolino—3—carboxílico.
27	RMN (DMSO-d./CD COOD) 1,25-1,6(m,21H); ( 6 3 1 4,4-4,75(m,2H)j 7,98(s,1H); 8,l8(s,lH); l 9,04(s,lH). 1

- 67 Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇÃO

DO CLORETO/ÊSTER DO

EXEMPLO

COMENTÁRIOS

e 29

H

Clivou-se o Acido 1—etil—6,7—metileno—

I dioxi-4-oxocibolino-3-carboxilico (6,5

I g) com BBr_ (20 ml) por agitaçao à tem— | >

peratura ambiente durante 16 horas se— l guido de 80°C durante 1 hora com arrefe l cimento, hidrólises e cromatografia pos [ terior para produzir o Acido 1,4—dihi— j dro—6,7-dihidroxi-l-etil-4-oxocinolina. —3—carboxílico.

RMN (D^O+NaOD) l,37(t,3H); 4,4(q,2H)j f 6,52(s,lH); 6,9(s,lH);

f Este produto foi suspenso em acetonitri | lo e acilado com cloreto de fenilaceti— | lo e DBU para produzir o composto de di fenilacetoxi.

( RMN (DMSO-d./CF COOD/CD COOD) l,46(t, 63 3 ( 3H); 3,84 e 3,89(2s,4h); 3,7(q,2H); 8,i8 , e 8,2(2s,2H).

2-amino-4,5-dimetoxibenzamida (0,197 g) e o oxalato de etilo (0,3 g) a ΐ6θθθ durante 1 hora, produziram, apôs tritu—

I raçao o 1,4—dihidro—6,7—dimetoxi—4—oxo— | —quinazolino-3—carboxilato de etilo (02 j g)·

RMN (DMSO—dg) l,35(t,3H)} 3,8(b,6H); 4,3(q,2H); 7,45(s,lH); 8,3(s,lH).

' A clivagem do grupo etilo com NaOH 2N ' (50 ml), seguido de BBr (20 eqs) em | ³ benzeno (100 ml)(na presença de bis tri—

ÁCIDO HOOC— X

USADO NA PREPARAÇAO	COMENTÁRIOS
DO CLORETO/ÊSTER DO
EXEMPLO
30	metilsililacetamida (6 eqs) produziu, após evaporaçao e hidrólise, 0 ácido 1,4—dihidro—6,7—dihidroxi—4—oxoquinazolino- 2- carboxi lico. RMN (DMSO-dr/CF COOD) 7,15(s,lH)i 7,45_ b 3 (s,lH)j /contaminado com pirimidina di— carboxilada7
7rr“	A 5,6-dimetoxiisatina (2,07 g) e KOH 0,58 g) em água (4 ml) produeiram 0 2— —amino—4,5—dimetoxifeniloxalato de potássio (2,2 g). Este produto foi tratado com uretano a l40°C durante 6 horas, arrefecido e triturado com éter para
H	produzir um sal de potássio que foi aci dificado para produzir a 6,7—dimetoxi— quinazolina. Este produto foi tratado com BBr^ em benzeno (na presença de bis trimetilsililacetamida) como em 30 aci—
31 1 1 l í í	ma para produzir 0 ácido 1,2—dihidro— — 6,7—dihidroxi—2—oxoquinazolino—4—carbo xilico. RtN (DMSO—d^/CFgCOOD) 6,8(s,lH); 7,5(s,lH). Clivou—se 0 composto de 6,7—metilenodi— oxi correspondente com BBr^ (15θ ml) a 50°C durante 9 horas. 0 arrefecimento, evaporaçao, hidrólise e cromatografia

- 69 USADO NA PREPARAÇAO

DO CLORETO/ÊSTER DO

EXEMPLO

ÁCIDO HOOC—X

COMENTÍRIOS

OH

OH produziram após acidificaçao a pH 2 o ácido 1,2—dihidro—6,7—dihidroxi—3—oxo— quinoxalino—2—carboxilico.

RMN (DMSO-dz/CF COOD/CD COOD) 6,88(s,lH) o 3 3

7,23(e,lH).

		Ph ' CH | 1 í	Preparado a partir do catecol correspon dente por acilaçao com cloreto de fenil
		^OCO * 1	acetilo e DBU para produzir o composto
	T	1	de difenilacetoxi.
		-OCO 1
H		1 |	RMN (DMSO—d6) 3,92(s,4H); 7,33(s,1OH);
		CH2	7,38(b,1h); 7,95(s,lH); 8,86(s,lH)
34		Ph 1 1	I3»2(br s,lH)j 14,5 (br s, 1H).

OH

OH , Adicionou—se o 2—amino-4,5—dimetoxife— niloxalato de potássio (2,3 g) (ver 31 acima) a formato de sódio (6,4 g) e ani drido fórmico acético (13 ml) para pro—

I duzir a N—formil 5,6—diametoxisatina | (4,6 g). Este produto foi precipitado

I com metanol e tratou-se o precipitado i.com KOH aquoso para produzir, após lio— | filizaçao, o 2—formilamino—4,5—dimetoxi | fenilaxalato de potássio (1,2 g), que | foi aquecido, numa autoclaVe a 130° C du ί rante 9 horas, em amoníaco metanólico I (40 ml). Arrefeceu—se a mistura, reco— | lheram-se os cristais e acidificou—se a | pH 2 em água para produzir o ácido 6,7—

- 70 Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇAO	COMENTÁRIOS
DO CLORETO/ÊSTER DO
EXEMPLO
35	dimetoxiquinazolino-4—carboxllico. Este produto foi desprotegido como em 3θ aci ma para produzir o ácido 6,7—dihidroxi— quinazolino-4—carboxilico. RMN (DMSO-d.) 7,28(s,1H); 7,77(s,1H); 9,O2(s,lH).
OH	Desprotegeu-se o acido o,7-dimetoxiqui- nolino-2—carboxllico (1 g) (Borsche et ' al·, Ann (1943), 2Ó9, 554) em benzeno
	(200 ml) como em 3θ acima para produzir o acido 6,7—dihidroxiquinolino—2—carbo— xllico.
36	RMN (DMSO—d^/CF^COOD) 7,5(s,lH)j 7,9(s,lH); 8,l(d,lH)j 8,8(d,lH).
Cl	Agitou—se o 6,7—dimetoxiquinolino—2-car boxilato de etilo (2,8 g) com oxiclore—
Zcc	to de fósfoto (10 ml) sob refluxo duran te 1 hora para produzir, após processa—
OH	mento, o composto de 4—cloro correspondente. Este produto foi tratado com NaOH etanólico sob refluxo durante 2 horas e
37	desprotegido como em 3θ acima para produzir o ácido 4—cloro—6,7—dihidroxiqui— nolino—2-carboxilico. RMN (DMSO—d^/CF^COOD) 7,58(s,lH)i 7,83(s,lH): 8,l6(s,lH).

ÁCIDO

HOOC-X

USADO NA PREPARAÇÃO DO CLORETO/ÊSTER DO EXEMPLO

COMENTÁRIOS

NMe

Aqueceu-se o 4—cloro—6,7-dimetoxiquinoli no—2—carboxilato de etilo (1,5 g) (37 acima), numa autoclave a 15O°C durante 2 horas, com dimetilamina (10 ml) e di— metilformamida (25 ml). A evaporaçao e cromatografia produziram o composto de 4—dimetilamino purificado correspondente, Este produto foi tratado com NaOH etanólico (0,8l g) durante 90 minutos e depois BBr^ (como em 30 acima) para se obter o Ácido 4—dimetilamino—6,7—dihi— droxiquinolino-2—carboxilico.

(DMSO—d_r/CF COOD) 3,4O(s,6H)i 7,2(s,1H) O 3

7,64(s,2H).

OH

OH

Aqueceu—se o Ácido 6,7—dimetoxiquinoxa— lino—2-carboxilico em Ácido bromidrico a 100°C durante 7 horas. 0 arrefecimento e a evaporaçao produziram o Ácido 6,7—dihidroxiquinoxalino-2—carboxilico.

RMN (DMSO—d_r/CF COOD/CD COOD) 7,34(s, b 3 3 lH)j 7,38(s,1H); 9,1(s,1H).

NH

.OH

·. OH

Ácido 6,7—dimetoxi—2—aminoquinoxalino -3-carboxilico (1,5 g) em BBr^ (20 ml)a 50°C durante 24 horas, seguido de evapo raçao, tratamento com gelo e cromatogta fia (amoníaco a 0,5%) do sólido resultante produziu, apôs acidificaçao, o Áci do 6,7-dihidroxi-2-aminoquinoxalino-3- 72 -

Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇÃO DO CLORETO/ÊSTER DO EXEMPLO

COMENTÁRIOS

4o		-carboxílico. 1 RMN (DMSO—d/-/CF COOD/CD COOD) 7,l(s,lH) 1 0 3 3 1 7,3(«,1H). 1
	/OH	í 0 acido 6,7-dimetoxi-2—benzilaminoquino xalino—3—carboxílico (1,2 g) em BBr^ e ' CH2C12 (10 ml) a 40°C durante 4 horas
ÀnÂX	^OH	1 produzir ap&s tratamento como em 40 aci
NHCHPh		| ma, 0 ácido 6,7—dihidroxi—2—benzi lamino
2
41		1 quinoxalino—3—carboxílico. RMN (DMSO—d^/CF^COOD/CD^COOD) 3,17(s, 3H)í 7i3(s,lH)i 7,35(6,1H). 1 RMN (DMSO—dz-/CF COOD/CD COOD). , 6 3 3

H

OH

NHMe

O ácido 6,7-dimetoxi-2—metilaminoquino( xalino—3—carboxílico em BBr^ a 5θ°C em acima, produziu o ácido 6,7—dihidro— xi—2-metilaminoquinoxalino—3—carboxílico

I RMN (DMSO-d^/CF^COOD/CD^COOD) 3,17(s, | 3H); 7,3(s,1H); 7,35(s,1H).

I RMN (DMSO—dx/CF COOD/CD_COOD).

I 6 3 3

Aqueceu—se o ácido 6,7—dimetoxi—2—cloro— quinoxalino—3—carboxílico (0,35 g) sob refluxo com BBr^ (3 ml) e CH₂C1₂ (3 ml). Evaporou—se a mistura, dissolveu—se a pH 10 com NaOH e em seguida acidificou—se a pH 1 com HCl para se obter uma mistura 50:5θ dos ácidos 2—cloro e 2—bromo 6,7—

ÁCIDO

HOOC-X

USADO NA PREPARAÇAO DO CLORETO/ÊSTER DO EXEMPLO

COMENTÁRIOS

HOO —dihidroxiquinolino— 3—carboxílico.

OH

OH

COMe

COMe

RMN (DMSO-d./CF COOD/CD COOD) 7,24(s, 03 3 lH)i 7,3O(a,lH)j 7,32(s,lH).

Aqueceu—se o ácido 6,7-dimetoxiquinolino—2 , 3“di carboxílico (1,2 g) a 6O°C durante 12 horas em BBr e CH Cl (15 ml). 0 processamento como em 40 acima (croma tografia com metanol aquoso contendo 1% de ácido acético) produziu o ácido 6,7— —dihidroxiquinoxalino—2,3-dicarboxilico. RMN (DMSO—d^/CF^COOD) 7,35(s,2H).

Aq ueceu—se o ácido 6,7—dihidroxiquinoxa lino—2,3-dicarboxílico (0,5 g) (de 44 acima) sob refluxo com anidrido acético (25 ml) durante 3θ minutos. Evaporou-se o solvente e aqueceu-se o resíduo em me tanol (20 ml) para se obter, apés evapo raçao, o ácido 6,1—diacétòxiquinoxalino

-2-metoxicarboni1-3-carboxilico (0,57g )·

RMN (DMSO-d./Cl·' COOD) 2,38(s,6H)j 2,96b 3 (s,3H); 8,17(s,2H).

2—etoxicarbonil—5,6—dimetoxiindole (1,36 g) em cloreto de acetilo (20 ml) com cloreto de zinco (0,53 g) à tempera tura ambiente durante 12 horas seguido de 50°C durante 2 horas produziu após

Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇÃO DO CLORETO/ÊSTER DO EXEMPLO

COMENTÁRIOS

cromatografia o 3—acetilindole correspondente. Este produto foi tratado com hidreto de sódio (0,42 g) e iodeto de etilo (680 /il) em dimetilformamida (20 ml) para se obter após cromatografia o composto de N—etilo. 0 tratamento com KOH metanólico e clivagem posterior com BBr (3,6 ml) em CH Cl (40 ml), segui— do de evaporaÇaO) hidrólise e cromatografia produziu o ácido 3—acetil—1-etil -5,6-dimetoxiindole—2—carboxílico.

RMN (DMSO-d./CF COOD) l,3(t,3H)} 2,5b 3 (s,3H); 4,3(<i»2H)} 6,92(s,1H); 7,39(s,lH).

Acido 5, 6—dihidroxiindole—2—carboxilico

H

Acido 6,7-diacetoxi—4—oxo—4H—l-benzopiran—3—carboxilico (Tetrahedron Letters 1973, 1995).

ÁCIDO I

HOOC-X ^{* 1 *}

I I

USADO NA PREPARAÇAO COMENTÁRIOS

DO CLORETO/ÊSTER DO

EXEMPLO

óo	OH X)H	1 Agitou—se o composto de 6,7—dimetoxi cor 1 o 1 respondente (0,68 g) a 20 C durante 3 | horas em BBr_ (5 ml) e CH Cl (5 ml),
| evaporou—se e tratou—se com gelo,	para
8		1 se obter como sólido, o ácido 6,7-	dihi—
		1 droxiisocumarino—4—carboxílico.
		Γ RMN (DMSO—d^/CF^COOD) 7,52(s,lH)j	8,08-
49		1 (s,lH); 8,l4(s,lH). 1

OAc

OAc

Agitou—se o composto de 6,7—dimetoxi cor o

I respondente (0,3 g) a 20 C durante 3 ho ras em BBr (1,5 ml) e CH Cl (3 ml), j 3 £ evaporou—se, tratou—se com gelo e dis— solveu—se em NaOH IN e acidificou—se a ‘ pH 1, para se obter como sólido, o áci—

I do 6,7-dihidroxiisocumarino-4-carboxí— lico.

¹ RMN (DMSO—d_r/CF COOD) 7,11 (s,lH);

i ^{6 3 1} 7,45(s,lH); 7,54(s,1H).

| Ácido 7,8—diacetoxicumarino—3—carboxí—

I li co

51, 52, 53

Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇAO DO CLORETO/ÊSTER DO EXEMPLO

COMENTÁRIOS

Acido 6 lico.

7—diacetoxi cumarino-3-carboxi—

OAc

Ac

ΒιΟ A c

Agitaram—se o 5—bromo—2—hidroxi—3»4—di— metoxibenzaldeido (O,OÓ5 M) e malonato de dietilo (1,1 eq) sob refluxo em etanol (60 ml) durante 150 minutos à tempe ratura ambiente (e deixa—se durante a noite) na presença de pequenas quantida des de ácido acético (0,2 ml) e piperi— dina (0,006 M) para se obter como preci pitado o 6—bromo—7,8—dimetoxi—2—oxo—2H— -1—benzopiran—3—carboxilato de etilo p. f. 138-l40°C. Este produto foi clivado com BBr^ (40 ml) em CH^C^ durante l6 horas, hidrolisado e acidificado para se obter o ácido 6—bromo—7,8—dihidro xi—2—oxo—2H—1—benzopiran— 3-carboxili co (p.f. 248— 51°C) que foi acetilado com anidrido acético para se obter o compos to de 7,8-diacet oxi correspondente, p.

f. 214- 18°C.

RMN (DMSO-d₆) 2,62(s,6H); 8,24(s,1H); 8,68(s,lH)j 13,46(br s, 1H).

Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇÃO DO CLORETO/ÊSTER DO EXEMPLO

COMENTÁRIOS

Me

OAc

Agitaram—se a 3»4—dimetoxi—2—hidroxiace tofenona (0,5 M), cianoacetato de etilo (0,75 M) e etóxido de sódio (0,325 g) sob refluxo em etanol (60 ml). No arrefecimento obteve—se o 4—metoxi—7»8—dime toxi—3-ciano—2—oxo—1—benzopirano (pf 221—3°C) como precipitado. Aqueceu—se este produto (0,015 M) durante 1 hora a 80° C em ácido sulfórico concentrado (25 ml) (com H,>SO^ fumante (0,5 ml)) para se obter o composto de 8-hidroxi-7-meto xi—3—carbamoilo (pf 284°C). Hidrolisou— —se o grupo carbamoilo com NaOH aquoso sob refluxoj adicionou—se BBr^ para des metilar e acetilaram—se os grupos hidro xi (como em 55) para se obter o ácido 7,8-diacetoxi—4—metil—2—oxo—2H-l—benzopiran—3—carboxilico, pf 124—7°C.

RMN (DMSO-d₆) 2,35(s,3H); 2,4l(s,3H); 2,44(s,3H); 7,35(d,lH); 7»ÔO(d,lH).

Tratou—se o ácido 6—bromo—7»8—dimetoxi— —2-oxo-2H-l-benzopiran—3—carboxilico (0,027 M) (de 55 acima) com o PCI (0,03 5

M) em diclorometano (190 ml) sob refluxo durante 1 hora. A evaporaçao produziu o cloreto de acilo que foi adiciona do a amoniaco a 35% (5θ ml) a 5—10°C. Após agitar durante 3θ minutos recolheu —se por filtraÇao a 6—bromo—7>8—dimeto—

- 78 Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇÃO DO CLORETO/ÊSTER DO EXEMPLO

COMENTÁRIOS

Br

OAc xi—2—oxo—2H—1—benzopiran-3-carboxamida, pf 193—5°C. O tratamento com anidrido trifluoroacetico/piridina em dioxano pro duziu o composto de 3~ciano (pf 211°C) que foi metilado com diazometano em êter (Monatsch Chemie (1970), 101, 1123) para se obter o 6—bromo—3—ciano—7,8—dime— toxi—4—metil—2—oxo—2H—1-benzopirano, pf 176°C. O tratamento com H^SO^conc. (como em 57 acima) produziu o composto de 3-carboxamido-7,8—dihidroxi pf 214—8°C. Os grupos hidroxi foram protegidos por metilaçao (CH I/K CO ) para se obter o j j θ composto de dimetoxi (pf 192 C)} o grupo carboxamida converteu—se para dar o ácido carboxílico pf l66°C (NaOH aquoso,

J refluxo)} adicionou—se BBr^ para desme— tilar e obter—se o ácido 6—bromo—7>8—di ' hidroxi—4—meti 1—2—oxo—2H—1—benzopiran—

I —3—carboxilico, pf l85°C e este compos— | to foi acetilado (como em 55) para se obter o ácido 6—bromo—7>8-diacetoxi—4—

I —metil—2—oxo—2H—1—benzopiran—3—carboxi— ' lico, pf 172— 6°C.

| RMN (CDgCN) 2,35(s,6H)} 2,52(s,3H)í I 8,O5(s,1H).

ÃCIDO

HOOC-X

USADO NA PREPARAÇAO DO CLORETO/ÊSTER DO EXEMPLO

COMENTÃRIOS

Ãcido 1,4—dihidro—1—etil—5—cloro—6,7— —dihidroxi—4—oxoquinolino—3—carboxílico (J. Het. Chem. 18, 1985 (1981).

Cl

I OH

TO

OH

Aqueceram—se sob refluxo o dicarboxiiato de 1,1—dietil-2-( 3,4—dimetoxianilino)etileno (10 g) e POCl^ (5θ ml) sob refluxo durante 5 horas, arrefeceu—se, eva porou—se, triturou—se e cristalizou—se para se obter a 4—cloro—6,7—dimetoxi—3— —etoxicarbonilquinolina, tratamento com BBr^ em diclorometano a —50°C subindo para 15°C seguido de hidrólise ácida pro duziu o ácido 4—cloro—6,7—dihidroxi—qui no lino— 3- carboxí li co.

RMN (DMSO-dg) 7,3O(s,lH); 7,5O(s,lH)j 8,8O(s,lH)i 10,44(s,lH)j 1O,58(s,1H).

OH

A 3,4-diacetoxianilina (3,98 g) e aceti lenodicarboxilato de dimetilo (3,22 g) em metanol (120 ml) à temperatura ambien te durante a noite deram, após cromato— grafia, o 1,2—dimetoxicarboni1—1—(3,4— —diacetoxi)anilinoetileno. Adicionou—se gota a gota este produto (2,7 g) em di— clorometano (15 ml) a éter difenilico (35 ml) a 80°C e aqueceu—se a solução re sultante a 220—23O°C durante 90 minutos.

Acido hooc-x

USADO NA PREPARAÇAO DO CLORETO/ÊSTER DO EXEMPLO

COMENTÁRIOS

O

OH

OH

O arrefecimento e a adiçao de hexano de ram, após cromatografia, a 1,4—dihidro—5,6—diacetoxi—2—metoxicarboni1—4—oxo— -quinolina e o seu isómero de 6,7-diace toxi. Aqueceu—se o isómero 5,6 com iode to de trimetilsililo a 106°C durante 2 horas, arrefeceu—se, diluiu—se com água, levou—se a pH 8, submeteu—se a cromato— grafia (CH^CN/HgO) para se obter o ácido 1,4—dihidro—5—acetoxi—6—hidroxi—4— -oxo-quinolino—12-carboxlli co.

RMN (DMSO—d^) 2,27(s,3H); 6,59(s,lH); 7,3Ô(s,2H).

Aqueceu—se o ácido 6,7—dimetoxi—isocuma rino-3—carboxllico (0,6 g) a 100°C durante 2 horas em metilamina aquosa (40%) (60 ml). Arrefeceu—se a mistura, levou— se a pH 1 e recolheu—se a N—metiliso— quinolina como precipitado. Desprotegeu —se este produto com BBr^ (4 ml) em CH₂C1₂ (6 ml) à temperatura ambiente du rante 90 minutos para se obter o ácido 1,2—dihidro—6,7—dihidroxi—2—metil—1—oxo —isoquinolino-3—carboxllico.

RMN (DMSO—d^/CF^COOD) 3,6(s,3H); 7,03(s,lH); 7,15(S,1H); 7,6(s,ih).

Claims (5)

1. Processo para a preparaçao de um composto de cefalosporina possuindo na posição—3 um substituinte com a fór mula (I):

   (I)

   Rna qual R ê hidrogénio, alquiloC^ θ opcionalmente substitui— do por halogéneo, hidroxi, alcoxiC . » carboxi, amino, ciano,

   1“^ i alcanoilaminoC, _z, fenilo ou heteroarilo ou R ê alceniloC _r, l-o 2-0

   Het ê um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros escolhido no grupo com as fórmulas II—III:

   III em que A ê CH ou um átomo de azoto, B ê oxigénio, enxofre ou 4 um grupo NR , um ou dois de D, E, F e G sao átomos de azoto e os restantes sao grupos CH, ou Het é um anel de pirazinona, piridinona, piridazinona ou pirimidinona, ou é um equivaq_ent_e de tiona desse anel, tendo 4 os referidos anéis um substituinte R num átomo de azoto, ou Het é um anel de piranona ou pirantiona, sendo o anel Het fundido por quaisquer dois átomos de carbono adjacentes ao anel de benzeno, e sendo Het ligado através de um átomo de carbono ao grupo —CH NR^CO—,
2. 2 _f

   R é hidroxi ou um seu éster hidrolisável in vivo,

   R^ ê orto em reiaÇao a R e é hidroxi ou um seu éster hidroli sável in vivo,

   82 menos um

   R ê hidrogénio ou hidroxi ou alcoxiC^ g, fenoxi, alceniloC^ g ou alquiloCg g, (sendo quaisquer destes grupos opcionalmente substituídos com hidroxi, alcoxiC^_g, ciano, amino, alquilami noÇg g, dialquilaminoCg g, carboxi, alcoxiC^ g-carboniio, alcanoiloxiCg g, carbamoilo, alquilC^ g-carbamoilo, di-alquilCg_g-carbamoilo, alcoxiC^ g-carbonilamino, fenilo, fenilalqui loC, _r, carboxiaminocarbonilo , alcoxiC., carboni lamino carbo1-6 i-Ç nilo, benzoilo ou cicloalquiloC^ g) ou R ê fenilo cicloalqui loCg g, amino, alquilC^ g-amino ou di—alquilC^ g-amino, em que o sistema de anel fundido Het-benzeno e/ou qualquer grupo fenilo ê adicionalmente e opcionalmente substituído por pelo substituinte escolhido de alquiloC^ g, halogêneo, hi droxi, hidroxialquiloC

   1-6’ ciano, trifluorometilo, nitro, ami no, alquilCg g—amino, di—alquilC^ g-amino, fenilalquilC^_g— -amino, alcanoiloC^ g, alcoxiC^ g, alqu ltioC^ g, alcanoiloxi Cg_g, carbamoilo, alquilC^ g—carbamoilo, di—alquilC^ g-carbapoilo, carboxi, carboxialquiloC^ g, alcoxiC^_g carbonilalqui— loCg g, sulfo, sulfoalquiloCg g, sulfonamido, alquilC^ g—sul— fonamido, alcoxiC^ g—carbonilo, alcanoilC^ g—amino, tioureido e ami dino, caracterizado por!

   a) fazer-se reagir um composto de cefaiosporina com um substi tuinte na posição—
3. 3, com a fórmula —CH^NHR^3- em que R^ ê co mo acima definido, com um composto com a fórmula VII:

   f/X

   L - CO —Het

   VII

   R'

   2 3 ~ na qual Het, R e íc sao como acima definidos e L ê um gru po substituível, ou

   b) para preparar os compostos com a fórmula IV,

   1 2 3** na qual R , Het, R e R sao como atrás definidos, X é enxo5 6 7 fre, oxigénio, metileno ou sulfinilo, e R , R e R sao como atrás definidos, fazer reagir um composto com a férmula VIII com um composto com a férmula IX ou com um seu derivado reactivo :

   VIII

   IX

   123 nas quais R , R , R , X e Het sao como anteriormente definidos e R^ ê hidrogénio, metoxi ou formamido, R⁹ ê 2—aminotiazol-
4. 4—ilo ou 2—aminooxazol-4—ilo cada um opcionalmente substi tuido na posiçao-5 por flúor, cloro ou britno, ou R⁹ ê 5~aminoisotiazoli1—3—ilo, 5—amino—1,2,4-tiadiazo1-3—ilo, 3^—aminopi razoi—5-ilo, 3^—aminopirazo1-4—ilo, 2—aminopirimidin—5—ilo, 2— —aminopirid—6—ilo, 4—aminopirimidin—2—ilo, 2—amino—1,3,4—tia— diazol—5—ilo ou 5^—o^mi^no—1^—meti1—1,2—4—triazo1—3—ilo,

   7 θ **

   R' tem a férmula =N, 0, R (com a configuração sin na dupla ~ 8 ligaçao) em que R ê hidrogénio, alquiIo(1—6C), cicloalquilo— (3-8C), alquilo(1-3C)cicloalquilo(3-6C), cicloalquilo(3-6C)— alquilo(1—3C), alceniIo(J—6C) opcionalmente substituído por carboxi, cicloalcenilo(5—), alciniio(3—6C), alquil(2—5C)car bamoilo, feniicarbamoilo, benzilcarbamoiio, alquii(l—4c)car— bamoiialquilo (1—4) , dialqui1(1-4C) carbamoilalquilo (1-4C) , halo alq ui1(1—4C)carbamoílalquilo(1—4C) , haloalquiIo(1—3C), hidro— xiaiquilo(2-ÓC), alcoxi(1—4C)alquilo(2—4C) , alquil(-l-4C)tio— alqui lo ( 2—4C) , alcano(1-4C)—sulfinil(1—4C)alquilo, alcano— (1—4C) —sulfonilalquilo(1—4C), aminoalquilo(2—ÓC), alquilíl—4C) aminoalquilo(1—6C), dialquil(2—8C) aminoalquilo(2—6C), ciano— alquilo(1—5C), 3-amino—3-carboxipropilo, 2-(amidinotio)etilo ,

   2-(N-aminoamidinotio)etilo, tetrahidropiran-2-ilo, tietan-38 — ilo, 2—oxopirrolidinilo, ou 2—oxotetrahidrofuranilo> ou R tem a fórmula V:

   q í o —(CH_rt) -C(C00H)=CR⁷R V

   2 q

   9 10 na qual q ê um ou dois e R e R sao independentemente hidro g ^— gênio ou alquiloC^ ou R tem a fórmula VI:

   -CR¹¹R¹²-(CH ) -COR¹³ VI

   2 r na qual r ê 0—3, R¹¹ ê hidrogénio, alquilo(1—3C) ou metiltio,

   R ê hidrogénio, alquilo(1—3C), cicloalquilo(3~7C), ciano, carboxi, carboxialquilo(2—5C) ou metanossulfonilamino, ou R 12 e R estão ligados para formarem, juntamente com o carbono a ~ 13 que estão ligados, um anel carbocíclico(3~7C), e R. ê hidroxi, amino, alcoxi(1—4C), alquil(1—4C)amino ou tem a fórmula

   14 14

   NHOR em que R ê hidrogénio ou alquilo(1-4C), ou R^ pode ter a fórmula =CH.R¹³ em que R¹³ ê hidrogénio, ha— logêneo, alquilo(1—6c), cicloalquilo(3^—7C), aicenilo(2—6C), cicloalcenilo(3^_7C), fenilo ou benzilo, ou

   7 θ

   c) para os compostos de fórmula IV em que R* ê um grupo =N0R , fazer—se reagir um composto com a fórmula X:

   (X) na qual R¹, R², R³, R³ , R , X e Het sao como anteriormente de , 8 8 , finidos, com um composto com a formula R ONH^ em que R e como acima definido, ou

   - 85 C g, halogéneo, hidroxi, fridroxialq

   Ci g, alceniloC^-g> aminoalquiloC^ g, carbamoilalquiloC^ g, alcoxiC^ g carbonilalquiloC^ g ou carboxialquiloC^ g, e um dos anéis do sistema de anei Het—benzeno ê opcionalmente substituído por um ou mais étomos ou grupos escolhidos de alquilo— uiloC^_g, nitro, amino, alquilC^ g-yamino, di—alquilC^ g— amino , fenilalquilC^ gamino , alcoxiC^^ g, carboxialquiloC^ g» alcanoilC^ g-atnino, ttifluoro metilo, carboxi, carbamoilo, alquilC^ g—carbamoilo, di—alquil C^ g—carbamoilo, alcanoiloC^ g, alquiltiC^ g, ciano e alco— xiC^_g carbonilo.

   - 3^a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 3

   2, caracterizado por R e R serem ambos hidroxi.

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o composto de cefalosporina possuir um substituinte na posição—3 com a sub—fármula xiii):

   xiii ) na qual R é nitro, ciano, hidrogénio ou alquiloC^_g e R —e hidrogénio, cloro, bromo, carboxi ou alcoxiC^_gCarbonilo.

   - 5^a 88 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o composto de cafalosporina possuir um substituinte na posição—3 com a sub—fórmula xiv)i xiv) na qual R ^J ê hidrogénio, cloro, bromo, carboxi, alcoxiC^ g-carbonilo, amino, alquilC^ ^-amino ou fenilalquilC^ g—amino.

   - 6a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o composto de cefalosporina possuir um sibstituinte na posição—3 com uma das sub—fórmulas xvi )

   2 z nas quais R ê hidrogénio, nitro, ciano, cloro, xi ou alcoxiC _r—carbonilo.

   1- o bromo, carbo

   - 7* Pro cesso de acordo com a reivindicação 6, ca—
5. 5 7 racterizado por Iv ser 2—aminotiazol—4—ilo, R' ser um grupo 8 8 =NOR em que R ê alquilo(1—6C), 1—carboxiciclobutilo, 1-carxoxiciclopentilo ou 2—carboxiprop, R ser hidrogénio, X ser enxofre e o substituinte na posição—3 ter as sub—fórmulas xiii) — xiv):

   /έ 1 h 2 nas quais R ê hidrogénio ou alquiloC^ g, R ê hidrogénio, nitro, ciano, cloro, bromo, carboxi ou alcoxi(1—6C)carbonilo 43 e R ê hidrogénio, cloro, bromo, carboxi, alcoxi(1—6C)carbonilo, amino, alquil(1—6C)amino ou feni lalq uil(1—6C)amino.

   - 8a Processo de acordo com a reivindicação 7, ca—

   - 90 racterizado por R ser 2—carboxiprop—2—ilo.

   - 9* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:

   ácido 7-/2—(2—aminotiazol—4—il)—2—((Z)—1—carboxi-1—metiletoxi imino)acetamido7-3-(1,4-dihidro—6,7—dihidroxi-4-oxoquinolin—3—carboxamidometil)cef—3—em—4—carboxiiico, ácido 7-/2—(2—aminotiazol—4—il)—2—((Z)—1—carboxi—1—metiletoxi imino)acetamido7-3—(1,4—dihidro—6,7—dihidroxi—1—meti1—4—oxo— quinolin—3—carboxamidometil)cef—3—em—4—carboxilico, ácido 7-/2-(2—aminotiazol—4—il)—2—((Z)—1—carboxi—1—metiletoxi imino)acetamido7—3~(1,4—dihidro-6,7—dihidroxi—1—etil—4—oxoqui nolin-3-carboxamidometil)cef-3—em—4-carboxilico, áeido 7-/2—(2—aminotiazol—4—il)—2—((Z)—1— carboxi—1—metiletoxi imino ) acetatnido7—3— (1,4—dihidro—6,7—dihidroxi—1—n—butii—4— —oxoquino iin— 3— carboxamidometil)cef— 3—em—4— carboxilico, ácido 7“/2—(2—aminotiazo1—4—i1)—2—((Z) —1— carboxi—1—metiletoxi imino)acetamido/-3—(1,4—dihidro—6,7—dihidroxi—1—eti1—5—nitro— — 4—oxoquino iin— 3— carboxamidometil)cef—3—em—4—carboxilico, ácido 7-/2—(2—aminotiazo1—4—il)—2—((Z)—1-carboxi—1—metiletoxi imino)acetamido7-3^_(1,4-dihidro-6,7—dihidroxi-l-etil—5-ciano— 4—oxoquinolin— 3—carboxamidometil)cef— 3-em—4—carboxili co, ácido 7-/2—(2—aminotiazol-4—i1) — 2—((Z) — 1—carboxi— i—metiletoxi imino)acetamido7—3^—(1,4—dihidro—6,7—dihidroxi—1—eti1—5—cloro— — 4—oxoquinolin— 3— carboxami dometi1)cef— 3—em—4-carboxili co, ácido 7-/2—(2—aminotiazo1—4—il) — 2—((Z) —1—carboxi—i—metiletoxi imino)acetamido7—3^—(1,4—dihidro—6,7—dihidroxi—1—metoxi—4—oxo— quinolin—3-carboxamidometil)cef—3—em-4—carboxiiico, ácido 7-/2-(2—aminotiazol)—4—il)—2—((Z)—1— carboxi1— i—metileto xiimino)acetamido7-3—(1,4-dihidro-6,7—dipivaloiloxi—1—etii—4—oxoquinolin— 3— carboxami dometil)cef—3—em—4—carboxilico, ácido 7-/2—(2—aminotiazol—4—il) —2—(( Z )— i—carboxi—1—meti ieto— xiimino)acetamido7-3—(1,4-dihidro—6,7—dihidroxi—1-etil-4—oxo— cinolin-3-carboxamidometil)cef-3—em-4-carboxiIico, ácido 7-/2—(2—aminotiazol—4—il)—2—((Z)—1—carboxi—1—metiletoxi imino)acetamido7-3-(5-carboxi1-1,4-dihidro-6,7-dihidroxi-1— eti1—4—oxoquinolin— 3—carboxamidometil)cef—3—em—4—carboxili co, ácido 7-/2—(2-aminotiazol-4-il)—2-((Z)-l-carboxi-1-metiletoxi imino)acetamido7-3—(5—carboxi—1,4—dihidro—6,7—dihidroxi—4—oxo quinolin—3—carboxamidometil)cef—3—em—4-carboxílico, ácido 7-/2-(2—aminotiazol—4—il)—2—((Z)—l—carboxi-1—metiletoxi imino)acetamido7—3~(θ»7—dihidroxi—2—metilaminoquinoxalin—3— —carboxamidometil)cef—3—em-4-carboxílico, ácido 7-/2-(2—aminotiazol—4—il)—2—((Z)—l—carboxi-1—metiletoxi imino Jacetamido/—3—(2—bromo—6,7—dihidroxiquinoxalin—3—carbo— xamidometil)cef— 3—em—4—carboxílico, ácido 7-/2—(2—aminotiazol—4—il)—2—((Z) —1— carboxi—1—metiletoxi imino)acetamido/—3—(2—cloro—6,7—dihidroxiquinoxalin—3—carboxa midometii)cef—3—em—4—carboxilico, ácido 7-/2—(2—aminotiazol—4—il)—2—((Z)—1—carboxi—1—met iletoxi imino)acetamido7—3~(2-benzilamino—6,7—dihidroxiquinoxalin—3—

   -carboxamidometil)cef— 3—em—4—carboxili co, ácido 7-/2—(2—aminotiazol—4—ii)-2-((Z)-l-carboxi—1—metiletoxi imino)a cetamido/- 3— ( 6 ,7—dihi droxi—2—metoxi carboni1—quinoxaiin -3^_carboxamidometiI)cef—3—em—4—carboxiiico, áeido 7-/2—(2—aminotiazo1—4—il)—2—((Z) — 1-carboxi—1—metiletoxi imino)acetamido7-3~(7 ϊ 8—dihidroxi-2—oxo-2H—benzopiran-3-carbo xamidometil)ce f— 3—em—4— carboxi iico, ou ácido 7-/2—(2—aminotiazol—4—il) —2—((Z) — 1-carboxi—1-metiietoxi imino)acetamido7-3~(I,4-dihidro-6,7-dihidroxi-2-metil-l-oxo— i soquinolin—3— carboxamidometil)ce f—3—em—4-carboxílico.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, ca—

   92 racterizado por se obter nomeadamente um composto com a íôrtnu

   2 67123 na qual L ê um grupo substituível e R , R , R , R , R , X e Het sao como definidos na reivindicação 1.

   - lia Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com as reivindicações 1 a 10 em associaçao com um veículo farmaceuticamente aceitável.

   As requerentes declaram que o primeiro pedido desta patente foi apresentado como pedido de patente Europeia em 23 de Julho de 1987, sob ο N2 87401718.9·

   Lisboa, 22 de Julho de 1988

   93 12®

   Processo de acorde com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente um composto de fórmula VII A:

   HOOC-{—Het (VII A)

   2 3 ~ na qual Het, R e R^ sao como definidos na reivindicação 1.

   - 13® Processo de acordo com a reivindicação 12, ca

   2 3 racterizado por R e R serem ambos hidroxi.

   - 14® Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com as reivindi caçoes 1 a 10 em associaÇao com um veículo fermaceuticamente aceitável.