JPH0193592A - セフアロスポリン化合物、その製造方法、該化合物を含有する抗菌性医薬組成物および中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、セツアロスポリ／、とくにアミノ基を含有す
るかかる化合物に関する。さらに、本発明はその製造方
法、製造における中間体ならびに該化合物を含有する医
薬組成物に関する。

本発明の化合物は抗生物質であり、抗生物質で治療され
る任意の疾病、たとえば動物、とくにヒト管含め鴫乳動
物における細菌感染症の治療に使用することができる。

本発明の化合物は、先行技術におけるこれら化合物つき
公知であるように、工業的に慣用の方法で使用すること
ができるので、非治療的用途ｔも有する。しか臥本発明
の化合物は、その抗菌作用の活性および持続期間に所望
のプロフィルを示すので、第一に治療的に重要である。

〔発明ｔ−達成するための手段〕

新規セファロスポリン誘導体における研究は、過去２５
年にわ九って、数千の特許および刊行され九科学論文で
熱心に取上げられた。市場で入手しうるセファロスポリ
ンと関連する特別な間Ｍは、シンイドモナス・アエルザ
ノサを含めプソイドモナス属菌株に対する効力を有しな
いことである。本発明は新肌な３位置換基を有するセフ
ァロスポリン誘導体を提供し、該誘導体は広範囲の細菌
に対して良好な抗菌作用を有しかつβ−ラクタマーゼに
対し良好な安定性を示す。これらの化合物は、シンイド
モナス・アエルイノサの菌株に対してすぐれた活性を有
する点でとくに有利である。

興国特許（Ｂ）第２０８９３３９号および英国特許（Ｂ
）第２１４８２８２号には、セファロスポリンの３位置
換基が式：　−ＣＨａＲ”　（ただしＲ３は置換ｔｚは
非置換のアリール、アクルアミノ、芳香族基、繊素環状
基、トリアゾリルｔたはテトラゾリル基である）で示さ
れるものである化合物が記載されている。上記文献にお
いて、置換基１アシル″は種々の意味を有することがで
きるが、互いにオルト位にヒドロ中シ基ま九は関連する
置換基を有する特殊な環系を含有する本発明の化合物の
示唆または提案は存在しない。

従って、本発明は式中： で示される６位置換基を有するセファロスポリン化合物
を提供するもので、上記式中 Ｒ１は水素、場合にニジハロ、ヒドロ千シ、ＣＬ−４ア
ルコ中シ、カルボ中７、アミノ、シアノ、Ｃ１−、アル
カノイルアミノ、フェニルまｍはへテロアリールに工っ
て置換され７ｔｃ！−６アルキルであるか、まｍはＲ１
はＣａ−５アルケニルであシ； Ｈａｔは式ｌｌ−１： （−だしＡはＣＨまｔは窒素原子であシ；Ｂは酸素、璧
黄または基ＮＲ４であり：Ｄ、に、Ｆ’お工びＧの１つ
また（１２つは窒素原子で６９、残余はＣＨ基である）
で示される基から選択された５員環ｔｙｅは６員環であ
るか；まｔはＨｉｔはビラジノン、ピリジノ／、ぎリダ
ジノ／ま九はピリミジノン環でおるかま７ｔはかかる環
のチオン当量であり、該環は１個の窒素原子に置換基Ｒ
４１，有するか；または Ｈａｔはピラノ／またはぎランチオン環であり：環Ｈａ
ｔは２つの隣接炭素原子によりペンゼ／環に縮合されて
おり；ρ１つＵ＠ｔは１つの炭素原子を介して一〇）Ｉ
２ＮＲＩＣＯ−基に結合しておシ；Ｒ露はヒドロ牟シを
夷はその生体内加水分解可能エステルであり： Ｒ３はＲ２に対してオルトでありかつヒトｃＩＩＩＰシ
ルまｔはその生体内加水分解可能エステルで６９； Ｒ４は水素まｍはとｐａ−ｙ’シ、ｉｍはＣ１−６アル
コキシ、フェノキシ％Ｃ２−６アルケニルまｔはＣニー
６アル中ル（これらの基のどれでも場合に工りヒドａｑ
シ、Ｃ１−６アルプ中シ、シアノ、アミノ％　Ｃ１−６
アル中ルアミノ、ジＣ１−６アル中ルアミノ、カルボ中
シ、Ｃ１−６アルコ命ジカルボニル、Ｃ１−。アルカノ
イルアミノ、カルバモイル、Ｃｌ−６アル中ルカルパモ
イル、ジＣ１−６アル中ルカルパモイル、Ｃ１−６アル
コ牟ジカルボニルアミノ、フェニル、フェニルａＸ−ａ
アル中ル、カルボ中ジアミノカルボニル％　Ｃ１−６ア
ルコ中ジカルボニルアミノカルボニル、ベンゾイルを九
はＣＬ３−８シクロアル中ルによって置換されている）
であるか、ｔたはＲ４はフェニル、Ｃ３−１３７クロア
ル苧ル、アミノ、ｃｘ−ａアル中ルアミノｔたはジＣ１
−６アル中ルアミノでＴｏｐ；Ｈａｔ・ベンゼン縮合環
系お工び／または任意のフェニル基はさらに場合によシ
、ｃｌ−６アル中ル、ハロ、ヒドロ中７、ヒドロ中シＣ
１−６アル牟ル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ
、アミノ％Ｃ１−６アル苧ルアミノ、ジＣ１−６アル中
ルアミノ、フェニル、ＣＬ−６アル中ルアミノ、’ｃ１
−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコ中シ、Ｃ１−６アル
中ルチオ、Ｃ１−６アルカノイルオ中シ、カルバモイル
％Ｃ１−６フル苧ルカルパモイル、ゾＣ１−６アル牟ル
カルパモイル、カルボ中シ、カルボキシＣ１−６アル中
ル、Ｃ１−〇アルコ中シカルヴニルＣ１−６アル中ル、
スルホ、スルホＣ１−６アル中ル、スルホンアミド、Ｃ
１−６アル中ルスルホンアミド、Ｃ１−６フルコキシカ
ルポニル、Ｃニー６アルカノイルアミノ、トリウレイｒ
およびアミジノ電から選択された少なくとも１つの置換
基によって置換されている。

１構成において、Ｒ１はへテロアリールによって置換さ
れ７ｅＣ１−６アル中ルであってもよい。

有利に、この工うなヘテロアリール基は、窒素、酸素お
よび硫黄から選択された１、２を九は６個のへテロ原子
を含有する５員環または６員環であシ、場合によって声
とえば縮合Ｈａｔ　”　Ａンゼン環に関して上述した置
換基によって置換されていてもよい。九と見ばＲ１はピ
リジニルメチルま九はフラニルメチルであってもよい。

Ｒ１の詳細な例は、水素、Ｃ１−６アル中ル、ｔとえば
メチル、エチルま７ｔはゾロぎル、ヒドロ中シＣ１−６
アル苧ル、たと、ｔば２−ヒトｃｌｄＰジエチル、ハロ
Ｃ１−６アルキル、たとえば２−クロルエチルまたは２
−フルオロエチル、ＣＸ−６アルコキシＣ１−６アル中
ル、たとえば２−メト守りエチル、２−エトキシエチル
ま７？：はメト中ジメチル、カルボキシＣ１−６アルキ
ル、７ｅと、ｔばカルボ中ジメチル、フェニルＣ１−６
アル中ル、九とえばベンジルまｔはフェネチル、または
Ｃ３−６フルケニル、九とえばアリルである。

有利に１１は水素、メチルまｋはエチルである。とくに
有利に、Ｒ１は水素である。

１構成において、Ｈａｔは上述したような式■の環であ
り、つまりＨａｔはイミダゾール、チアゾール、オ會す
ゾール、ビロール、フラ／まｋはチオフェン環である。

とくに、）Ｉｅｔ・ベンゼン縮合環系はベンゾイミダゾ
ール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルまたはイ
ンドール−２−イルである。

他の構成において、Ｈａｔは上述し光ような式Ｉで示さ
れる環である、つまシＨｅｔ・ベンゼン縮合環系はキノ
リン、インキノリン、キナシリ／、シンノリン、呼ノキ
ナリ／またはフタラジ／を表わす。

もう１つの構成において、Ｈ＋ＩＩｔはピラジノ／、ビ
リジノン、ビリダシツノ、ｔ７ｅはピリミジノン環ｔｔ
はかかる環のチオン当量であシ、鎖環はΩ累原子に１個
のＲ換基Ｈ４２有する。たとえばＨｅｔ・ペノゼ／ｍ合
環系は部分式１）〜ｌｘ）で示されるものであっても工
い： リ　　　　　　　　　　　　　　　　−）Ｉｌｌ）　　
　　　　　　　　　ＩＶ）バ１ Ｖ）　　　　　　　　　　　　　　Ｖｌ）ｖｌｌ）　　
　　　　　　　　　　　　　　ｖｉｌｌ）蓬Ｒ４の詳細
な例は、水素、ヒトａ中シ、Ｃ１−６アルコ會シ、たと
えばエトキシｔｇはエトキシ％　Ｃ１−６アルキル、た
とえばメチル、エチル、ｎ、ｆロビル、イソゾロｔル、
ｎ−エチルまｍはイソエチル、Ｃ３−８７クロアル中ル
、九ト見ばシクロゾロぜル、ヒドロ苧シＣ１−６アル中
ル、たとえばζドＣ！中ジメチルｆ九にヒドロ呼ジエチ
ル、フェニル、フェニルｃｌ−ａ　フル呼ル、友とえば
ぺ／ジルま７２：はフェネチル、Ｏｆ！−６フルケニル
、たとえばアリル、アミノＣ３−６アル中ル、九とえば
アミノエチルまたはアミノエチル、カルバモイルＣ１−
６アル中ル、九とえはカルバ毛イルメチル、Ｃ１−６フ
ルコ牟シカルがニルＣ１−６アル中ル、ｔとえばエト中
ジカルボニルメチルま九はエトキシカルボニルエチルお
工びカルボ中シＣ１−６アルキル、たとえばカルボ中ジ
メチル′！九はカルボやジエチルである。有利にＲ４は
水素、エトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソゾロ
ぎル、エチルまたはべ／ジルである。

Ｈ・ｔ・ベンゼン縮合環系の望ましい例は、部分式１）
、ｌ）お工びｌ）で示されるものである。

疑？さけるために、環系１）〜ｔｘ）のチオ／当量は、
オキソ基（＝０）がチオキソ基（＝８）によってｔ換さ
れているものである。

他の構成に１って、Ｈθを環はピラノ／環であるので、
Ｈａｔ・ベンゼン縮合環系の例は部分式×）〜Ｘ１ｌ）
で示されるものを包含する：ｘ）　　　　　　　　　ｘ
ｉ） ）ｄ） 部分式ＸＩ）の環系、つまフクロマン−２−オ／環系が
望ましい。本発明は、オ中ソ基（＝０）がチオ／基（＝
８）に二って代えられている当該環系ｒも包含する。

Ｒ３はヒトｃＩＩ？シまたはその生体内加水分解可能エ
ステルでるる。生体内加水分解可能エステルは、ヒトを
比は動物の体内で加水分解してもとのヒドロ中シ化せ物
を生じる薬学的に許容しうるエステルである。かかるエ
ステルは、゛実験動物ににとえは静脈内注射で試験化合
物を投与し、引き続き実験動物の体液ｔｖ４べることに
１って確認することができる。適当な生体内加水分解可
能エステルは、Ｃ１−ａアルカノイルオ中ソ、たとえば
アセト牟シ、ゾロリオニルオｄＰスＣ１−４アルコ呼７
カルざニルオキシ、たとえばエト中シカルざニルオキシ
、フェニルアセト苧シおよびフタリジルを包含する。

有利にＲ３およびＲ３の双方は同じものであシ、双方共
ヒドロキシであるかｔｚは双方共生体内加水分解可能エ
ステルであ〕、りとえばこれらは双方共アセトキシまた
はピパロイルオキシである。

上述したように、Ｈｅｔ・ベンゼン縮合理系は、さらに
場合にニジいずれかの環において１つまｍは若干の原子
ｔたは基に二って置換されていてもよい。詳細な置換基
はＣ１−６プル牟ル、ｋとえばメチルまπはエチル、ハ
ロ、たとえばりｏａ、７にオＱ’ｉ九ハテロ七、ヒトｃ
１苧シ、ヒドロ牟シＣ１−６アル中々、九とえはヒＨｅ
　ａ中ジエチル、ニトロ、アミノ、ａｘ−４アル中ルア
ミノ、九とえばメチルアミノまたはエチルアミノ、ジＣ
１−６アル中ルアミノ、九とえはジメチルアミノまたは
ジエチルアミノ、フェニルＣ１−６アル中ルアミノ、九
とえばエトキシを九はエト會４カルボ呼シＣ１−６アル
卆ル、九とえばカルボ中ジメチル％　ａｘ−ｓアルカノ
イルアミノ、たとえばアセトアミド、トリツルオルメチ
ル、カル＆＋シ、カルバモイル％　Ｃ１−６アル中ルカ
ルパモイル、たとえばメチルカルバモイル、ジＣ１−６
アル中ルカルパモイル、九とえばジメチルカルパモイ、
ｌｂ　、Ｃｚ　−６アルカノイル、ｔとえばアセチル、
Ｃ１−１１アル中ルチオ、九とえばメチルチオ゛、シア
ノお工びアルコ苧シカルがニル、たとえばメチルカルが
ニルである。

とくに望ましい構成においては、本発明のセフアロスポ
リンの３位の置換基は部分式Ｘ１ｌｌ）　：〔式中Ｒ２
お工びＲ３は上述したものを表わし、Ｂ４１は水素ま九
はＣ１−６アルキル、たとえばメチル、エチル、ゾロぎ
ルま九はエチルであシ、１４ｍは７［、ニトロ、シアノ
、クロロ、ブロモ、カルボ中シまｔはＣ１−６アルコキ
シカルざニル、九とえばメトキシカルボニルま−ｆｅは
エト中シカル＆＝ルである〕で示されるものである。

さらにとくに望ましい構成においては、本発明のセフア
ロスポリンの６位の置換基は、部分式ｍｙ　）　；’ 〔式中Ｒ４３は水素、クロロ、ゾロ七、カルボ中７％　
ｃｘ−６アルコ中ジカルボニル、九とえばエトキシカル
ボニルまｆｅ、はエトキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−
１５アル中ルアミノ、九とえばメチルアミンまたはエチ
ルアミノまたはフェニルＣニー６アル中ルアミノ、たと
光はぺ／ジルアミノである〕で示されるものである。

他のとくに望ましい構成においては、本発明のセファロ
スポリンの３位Ｏｔ換基は部分式％式％）： 〔式中Ｒ２、Ｒ３お工びＲ４２は上記のものを表わす〕
で示されるものである。

上述したように、本発明は新規６位置換基を有するセフ
アロスポリンに関する。本発明内のセファロスポリンの
詳綱な部類は式■：Ｒ′） 〔式中Ｒ１、Ｈ＠ｔ　、　Ｒ”お工びＲ３は上記のもの
を表わし、Ｘ扛硫黄、酸素、メチレンまたはスルフィニ
ルでち９、Ｒ６は水素、メト中シｉｋはホルムアミドで
ｔｂＣ１Ｒ３お工びＲ？はセファロスポリン類における
かρする位置につき公知の基である）で示されるものお
工びその塩およびエステルである。

有利にＸはｉ黄である。

有利にＨａは水素である。

Ｒ６；工、九とえば２−１ミノチアゾール−４−イルを
声は２−アミノオ午サシールー４−イル（それぞれ場合
に工９５位がフッ素、塩素または臭素によル置換されて
−る）であるかｔ７ｅはＲ魯は５−ア建ツイツチアゾー
ルー３−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−６−イル、３−アミノぎラブ−ルー５−イル、３−
アミノピラゾール−４−イル、２−アミノビリミシン−
５−イル、２−アミノビ′リド−６−イル、４−アミノ
ピリミジ／−２−イル、２−アミノ−１，５，４−チア
ジアゾール−５−イルまｋは５−アミノ−１−メチル−
１，２，４−トリアゾール−３−イルで１）シ； Ｒ？はたとえば式＝Ｎ・０・Ｒ８（二重結合に関してシ
ン配５３１　ｋ　％する）で示されるもので６９、式中
Ｒ８は水素、（１−６０）アルキル、（３−ｒ３ｃ）Ｖ
クロアルキル、（１−３０）アル中ｋｃ５−６０）’／
クロアルｓｊ　Ａ／、（５−６Ｃ）シクロアルキル（１
−３Ｃ）アルキル、Ｃ５−６Ｃ）アルケニル（場合によ
υカルボ中７によって置換されている）、（５−８（り
シクロアルケニル、（！ｔ−６０）アルキニル、（２−
５Ｇ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、
べ／ジルカルバモイル、（１−４０）アルキルカルバモ
イル（１−４０）アルキル、ジ（１−４０）アル中ルカ
ルパモイル（１−４Ｇ）アルキル、（１−４０）ハロア
ル牟ルカルバモイル（１−４０）アルキル、（１−５０
）へ〇アル中ル、（２−６Ｃ）ヒドロ呼シアル中ル、（
１−４Ｃ）アルコ中シ（２−４Ｃ’）アルキル、（１−
４０）アルキルチオ（２−４０）アルキル、（１−４０
）プルカンスルフィニル（１−４０）アルキル、（１−
４０）アルカンスルホニル（１−４０）アルキル、（２
−６０）アミノアルキル、（１−４０）アルキルアミノ
（１−６０）アルキル、（２−８Ｃ）ジアルキルアミ／
（２−６０）アルキル、（１−５Ｃ）シアノアルキル、
３−アミノ−６−カルボ中シゾロビル、２−（アミジノ
チオンエチル、２−（Ｎ−７ミノアミゾノチオ）エチル
、テトラヒトｃＩキランー２−イル、チエタン−３−イ
ル、２−オ中ソｔロリジニルまたは２−オキソテトラヒ
ドロフラニルであるか、ま九はＲ８は式■ニー（ＣＨ２
）−Ｃ（ＣＯＯＨ）＝　Ｃ！Ｒ’Ｒ１０Ｖ（式中ｑは１
ま九は２であり　ＲｌＯは独立に水素またはＣ１−４ア
ル中ルである）−で示されるものであるか、まｔはＲ８
は式ｖＩニ ーＣＲ１１Ｒ１１−（ＣＨ，）ｒ−ＣＯＲ１３（式中ｒ
は０〜３であ）、Ｒ”ｔ’！水素、（１−３Ｃ）アルキ
ルまｔはメチルチオであシ、Ｒｌｍは水素、（１−５０
）アルキル、（５−７０）シクロアルキル、シアノ、カ
ル〆や７、（２−５Ｃ）カルが中シアルキルま九はメタ
ンスルホニルアミノであるか、ｔたはＲ１１おＬびＨｌ
ｇは結合して、それらの結合している炭素と共に、（！
１−７０）炭素同素環を形成し、Ｒ１３はヒドロ中シ、
アミノ、（１−４Ｃ）アルコ中７、（１−４０）アルキ
ルアミノであるか、または式：　ＮｕｏＲ１’　（Ｒ”
は水素を九は（１−ｔｃ）アルキルである）で示される
ものであるか、ま九は ＨＷＨ式：　＝ＣＨ−Ｒ１＆　（１１６Ｂ水素、ハｏ　
Ｉｆ　ｙ、（１−６０）アルキル、（５−７０＞シクロ
アルキル、（２−６０）アルケニル、（３−７Ｃりシク
ロアルケニル、フェニルまたはベンジルである）で示さ
れるものであってもよい。

Ｒ８の詳細な例は、水素、メチル、エチル、インプロぎ
ル、ｔ−エチル、シクロゾロビル、クロロエチル、シク
ロペンチル、シクロへ中シル、メチルシクロプロピル、
メチルクロロエチル、メチルシクロペンチル、メチルシ
クロへ中シル、シクロプロピルメチル、クロロエチルメ
チル、シクロペンチルメチル、アリル、シクロベンテニ
ル、シクロヘキセニル、フロパルイル、メチルカルバモ
イル、エチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ベ
ンジルカルバモイル、メチルカルバモイルメチル、２−
クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル
、２−とドロ中ジエチル、６−ヒトロキシデロンル、２
−／ｌｌジエチル、２−エト牟ジエチル、２−メチルチ
オエチル、２−メタンスルフイニルエチル、２−メタン
スルホニルエチル％２−７ｔノエチル、３−アミノプロ
ぜル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエ
チル、シアノメチル、ｌ−シアノエチル、アジドメチル
、２−アジドエチル、クレイトメチル、３−アミノ−３
−カルボ中シゾロビル、２−（アミジノ）エチル、２−
（Ｎ−アミノアミジノ）エチル、テトラヒドロビラン−
２−イル、チェタ／−６−イル、２−オ中ソビロリジニ
ルおよび２−オ争ソーテトラヒドロフラノー３−イルで
あるか、ｔｚは Ｒ８が式Ｖ（ｑは１１には２である）で示されるもので
ある場合　Ｈａの詳細な例はＲ９お工びＨＩＯが水素ま
九はメチルである場合であるか、または Ｒ８が式■で示されるものである場合　Ｒ８の詳細な例
はｒ＝Ｑであｊ）、Ｈｌｌが水素、メチルま穴はメチル
チオであシ　Ｒ１２が水素、メチル、シクロゾｃ１ぎル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ中シル、シ
アノ、カルボ呼シ、カル′Ｍ中ジメチル、２−カルが中
ジエチルを雷はメタンスルホニルアミノである場合であ
るか、またはＢｌｌおよびＢｌｌが結合してそれらの結
合している炭素と一緒に、シクロプロパ／、フクロブタ
／、シクロプロパ／、シクロへ中す／ま７ｅはククロヘ
ブタン環であシ　Ｒ１３がヒドロキン、アミノ、メト中
７、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノであるか、
ま７？、に式：ＮＨＯＲ”ＣＲ１４は水素、メチルま九
ユニチルである）で示されるものである。

有利にＲ８はＣ１−６アル中ル、罠と見ばメチルまｋは
エチル、１−カルが中シアノエチル、１−カルが中シク
ロペンチル、または２−カルボ中シデロデー２−イルで
ある。とくにＲ８に２−カルボ中７２ｐｃ！シー２−イ
ルで、ちる。

Ｒ１６の詳細な例は、水素、メチル、エチルまたは塩素
である。

本発明のセファロスポリン 部類は、Ｒｂが２−アミノチアゾールー４−イルテアリ
、Ｒ〒ｉ）”　Ｉｔ　＝ＮＯＲ＠（Ｒ”　ａ　Ｃ１−６
７Ａｔ　’Ｐル、１−カルボ中シシクロテチル、１−？
Ｆルボ中ジシクロペンチルｔ７ｔは２−カルボ中シゾロ
デー２−イルであり　Ｒ６が水素であシ、Ｘが硫黄であ
り、３位の置換基が細分式×１Ｉｉ）〜ＸＶＩ）で示さ
れるものであるセファロスポリンであも本発明の詳細な
化合物は下記のものを包含するニ ア−［２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−
（（Ｚ３−１−カルボ中シー１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド）−５−（１゜４−ゾヒド０−６．７−
ジヒド１：ＩＩ？シー４−オ牟ソキノリンー３−カルボ
中サミドメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、 ７−（２−（２−１ミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−１−カルボ中シー１−メチルエト中ジイミノ
）アセトアミド）−３−（１。

４−ジヒド＊−６．７−ジヒド０４シー１−メチル−４
−オ中ソ中ノリンー３−カルー中ナミドメチル）セフ−
３−エム−４−カル−，４％７−　（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボ中
シー１−メチルエト中ジイミノ）アセトアミｌ−！ｔ−
（１゜４−ジｔ＝ＦＩ２−６ｔ７−ジヒぜａ呼シー１−
エチル−４−オ中ソ中ノリ／−３−カルボキシアミＶメ
チル）セフ−３−エム−４−カル１１ｅノ酸、７−（２
−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（（Ｚ）
−１−カルボ中シー１−メチルエト中ジイミノ）アセト
アミド］−３−（１゜４−ジヒドロ−６，７１’ヒト０
Ｓ７−ｉ−ｎ−タデチル−４オ牟ン中ノリンー３−カル
ボキサミｒメチル）セフ−３−エム−４−カルボ／酸、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２
−（（２Ｊ−１−力ｙｂ、ｇ中シー中種−１ｆｋエト中
ジイミノ）アセトアミＦ）−５−（１゜４−ジヒＰＣ！
−６．７−ジヒドロ中シー１−エチル−５−ニドａ−４
−オやソキノリンー３−カル？中サオトメチル）セフ−
３−エム−４−カルが７酸、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−１−カルボ中シー１−メチルエト呼ジイミノ
）アセトアミド）−５−（１゜４−ジヒドロ−６，７−
ジヒドｃｌ呼シー１−エチルー５−シアノ−４−オ中ソ
中ノリ／−３−カルボ中サミドメチル）セフ−３−エム
−４−カルざン酸、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−１−カルボ中シー１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（１゜４−ジヒド０−６．７−
ジヒドａ中シー１−エチル−５−クロロ−４−オ中ソ中
ノリンー６−力ルポ牟サミドメチル）セフ−６−エム−
４−カルボ／酸、 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−１、−カルボ中シー１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−（１゜４−ジヒドロ−６，７
−ジヒＰロ中シー１−メト呼シー４−オキソキノリ／−
６−カルボ牟すミドメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボ／酸、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（（Ｚ）−１−カルボ中７−１−メチルエト中
ジイミノ）アセトアミド）−３−（１゜４−ジヒドロ−
６，７−ジｔパロイルオ中シー１−エチル−４−オ中ソ
中ノリンー３−カルボ中サミドメチル）セラー３−ニム
ー４−カルボ／１！２． ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−１−カシメキシ−１−メチルエト中ジイミノ
）アセトアミド）−３−（１。

４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロ中シー１−エチルー４
−オ中ソシンノリンー３−カルボ中すミドメチル）セフ
−３−エム−４−カルボン酸、７−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イＡ’）　−２−（（Ｚ）−１−カル
ボ中シー１−メチルニド牟ジイミノ）アセトアミド）−
３−（５−カルが中７−１１４−ジヒドｏ−５ｔ７−ジ
ヒドｃＩＩ？シー１−エチル−４−オ中ソ中ノリンー３
−カルボ中サミドメチル）セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−１−カルボ中シー１−メチルエト中ジイミノ
）アセトアミｌ−５−（５−カルボ中７−１．４−ジヒ
ドロ−６，７−ジヒドロ會シー４−オ中ソ苧ノリンー３
−カルが中サミドメチル）セフ−３−エム−４−カルボ
ッ酸、 ７−（２−（２−アミノ゛チアゾールー４−イル）−２
−（（Ｚ）−１−カルボ中シー１−メチルエト中ジイミ
ノ）アセトアミド）−５−（６゜７−ジヒドａ中シー２
−メチルアミノ中）牟ナリ／−３−カルボ中サミドメチ
ル）セフ−３−エム−４−カルがン酸、 ７−Ｃ２−（２−アミノチアプール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−１−カルボ中シー１−メチルエト中ジイミノ
）アセトアミド）−３−（２−ゾロモー６．７−ジヒド
ロ中シ中）中プリン−３−カルＩＭ４＆すｉトメチル）
セフ−３−エム−４−カルボン酸、 ７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚｌｌ−カル？中シー１−メチルルエト牛ジイミノ
）アセトアミド）−３−（２−ＩｎＩ３−６．７−ジヒ
ドロキシΦ）中プリン−３−カルす中サミドメチル）セ
フ−３−エム−４−力／ｌ／　１１ｅ　７　ＩＲ５ ７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−１−カルボ中シー１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（２−ベンジルアミノ−６，７
−ジヒドＣ！キン中ノキサリ／−６−カルボ中ナミドメ
チル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、 ７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−１−カルが中シー１−メチルエト中ジイミノ
）アセトアミド）−３−（６゜７−ジヒドロ呼シー２−
メトキシカルボニル中）中サリｙ−５−カルボ中サミド
メチル）セフ−３−エム−４−カルがン酸、 ７−Ｃ２−（２−アンフチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚ）−１−カルボ中シー１−メチルエト中ジイミノ
）アセトアミド）−３−（７゜８−ジヒドロ中シー２−
オ中ソー２Ｈ−ぺ／デビラ／−３−カルボ中すミドメチ
ル）セフ−６−エム−４−カルが／１１お工び ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｚｌ−１−カルボ中シー１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド）−り−（１。

４−ジヒドロ−６，７−ジヒドＣ！やシー２−メチル−
１−オ會ソーイソ争ノリンー６−カル？キサミＶメチル
）セフ−３−エム−４−カルボン酸。

ココに記載しエセファロスポリン誘導体は、一般に１セ
フエム”命名法および”　Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、”１９６２
年第８４巻第３４００頁に提案された位置番号付けに従
って命名されている。

もちろん、本発明はすべての互変異性体形上包含し、た
とえば細分式１）〜ｌｘ）はケト形で記載されておシ；
可能な場合、これらはエノール形で存在しかつ記載する
ことができることは明らかである。もちろん、かかる互
変異性体は本発明の範囲内である。さらに、Ｈ＠を環は
場合によりヒドロキンに二って置換されていても工く、
これは互変異性体のケト形で存在しうる。

上述し丸ように、本発明の化合物は第一に治療における
使用に意図されている。従って、望ましい構成では、本
発明によシ式！で示される３位の置換基を有するセファ
ロスポリン化合物１にはその薬学的に認容性の塩または
エステルが提供される。適当な塩は、塩酸、臭化水素酸
、リン酸および硫酸で形成される酸付加基金包含する。

他の構成においては、アルカリ金属塩（たとえばナトリ
ウムｔたはカリウム）、アルカリ土類金属塩（声とえは
カルシウムｔ７ｅはマグネシウム）、有機アミン塩（九
と見ばトリエチルアミン、モルホリフ、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−エチルピペリジ／、ゾロカイ／、ジベンジ
ルアミン、ま九はＮ、Ｎ−ジベンジルエチルアミン）の
ような塩基性塩である。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を九
はエステルをヒト金倉め哺乳動物の治療の壽め、とくに
感染症の処置に使用するｍめには、通常標準製薬実地に
二つ１薬学組成物として処方される。

従って、本発明の他の構成においては、本発明によ９式
１０３位の置換基上官するセファロスポリン化合物ま九
はその薬学的に許容しうる塩マタはエステルおよび薬学
的に許容しうる担体を含有する医薬組成物が提供される
。

本発明の医薬組成物は、処置の望まれる疾病状態に対す
る標準法で、九とえば経口的、肛門、外用、局所ま九は
非経口的投与に工って投与することができる。これらの
目的の九めに、公知手段により、たとえば錠剤、カプセ
ル、シルツブ、水性まｋは油性の溶液または懸濁液、乳
舷分散性粉末、生薬および滅菌注射可能な水性または油
性の溶液または懸濁液に処方することができる。

本発明の薬学的に許容しうるセファロスポリン誘導体に
加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗
菌剤（たとえば他のβ−ラクタムま九はアミノグリコク
ド）、β−ラクタマーゼ阻害剤〔窺とえばクラバラ／酸 （ｃｌａＶｕｘａｎｉｏ　ａｃｉａ　）　〕、細尿管遮
断剤〔たとえばプロベニシト（Ｐｒｏｂ・ｎｘｏｌａ　
）　）および代謝＃累阻否剤（ｙｃとえばペプチダーゼ
阻害剤、π、！：、、ｔばＺ−２−アシルアミノ−６−
置換プロペノエート）ρ１ら遇択された１種または数種
の医薬を含有するかまたは一緒に投与することができる
。

本発明の望ましい医薬組成物は、静脈内、皮下まπは筋
肉内注射に適当なもの、たとえばセファロスポリン誘導
体１〜５０％ＶＷｆ含有する滅菌注射可能なもの、単位
用量形の経口投与に適当なもの、たとえばセフアロスポ
リン誘導体１００■〜１ｇを含有する錠剤またはカプセ
ルである。

本発明の医薬組成物は通常、細菌に１って惹起される感
染と戦うｍめに、本発明のセフアロスポリン誘導体は効
力の用量レベルの点で臨床的に使用される公知セフアロ
スポリンに醜じて考慮されるため、セファロシ／、セツ
オ牟シチン、セフラジン、セフタチジンおよびその他の
公知の臨床的に使用されるセファロスポリン誘導体につ
き使用されると同じ一般的方法で投与される。こうして
各患者は、セファロス鑓リン誘導体０．０５〜３０ｇ、
有利に０．１〜１０．９の静脈内、皮下または筋肉内１
日量で摂取し、医薬組成物は１日に１〜４回、有利に１
回ｔたは２回投与される。静脈内、皮下および筋肉内用
ｆｌは、ポーラス注射によって与えることができる。ま
た、静脈内用量は、特定期間にわ九シ持続注入によって
与えることもできる。また、各患者は、非経口的１日量
にほぼ等しい経口的１日量を摂取する。こうして、望ま
しい８０的１日量はセファロスポリン誘導体０．５〜１
０ｇであシ、組成物は１日あた９１〜４回投与される。

本発明のもう１つの構成においては、式Ｉで示される６
位置換基を有するセツアロスボリ／化合物の製造方法が
提供され、該方法はａ）式ニーＯＨ，Ｎ）ＩＲｌ（７ｍ
：だしＲ１は上記のものを表わす）で示される３位の置
換基を有するセファロスポリン化合物を式■： 〔式中ｎｅｔ％Ｒ２お工びＲ３は上記のものを表わし、
Ｌは脱離基である〕で示される化合物と反応させるか；
まには ｂ）式■の化合物を得るためには、式■：Ｊ で示される化合物を弐■： ｕａ−ｃ　−Ｃ０ＯＨ［ Ｒ） 〔上記式中Ｒ１、Ｒ”、Ｒ３、Ｘ５Ｈａｔ、Ｒｈ％Ｒ’
お工びＲ？は上記のものを表わす〕で示される化合物ｔ
ｚはその反応性誘導体と反応させるか；ま九に Ｃ）　　Ｒ？がｉ　＝ＮＯＲ”である式■の化合物を得
るためには、式Ｘ： 一 （Ｘ） 〔式中Ｒ”　、　Ｒ”　、Ｒ３、Ｒ’　、　Ｒ’　、Ｘ
　オＸびｕ＠ｔ　ｕ上記のものを表わす〕で示される化
合物を式：Ｒ”０ＮＨ２（７ｚだしＲ８は上記のものを
表わす）で示される化合物と反応させるか、ま７ｅはｄ
）　　Ｒ〒が基−？ＪＪＯＢ’であり、Ｒｅが水素以外
のものである式■の化合物を得る丸めには、Ｒマが基＝
ＮＯ１’！である上記のような式■の化合物を式ｌ　： Ｌｍ　　−Ｒ１（１１１ （ｙｃだしＬｍは脱離基であシ　Ｒ１６は水素以外の基
Ｒ８である）で示される化せ物と反応させるか；ｔには り　式■の化合物を得るためには、その適当な曲部物質
を環化することによって基Ｒｂｔ−形成させ（丸だし任
意の官能基は場合によシ保護されている）、その後必要
に応じて： １）保護基を除去し、 ｌ）生体内加水分解可能性基を製造するｋめには、相応
するヒドロ中シ基をエステル化し；ｍ）　　ｘが８であ
る化合物ｔ−ｘがスルフィニルである化合物に変え、Ｘ
がスルフィニルである化合物ｔ−ｘが８である化合物に
変え、ＩＶ）　　薬学的に許容しうる塩を生成させると
とｔ特徴とする。

式ニーＣＨ１ＩＮＨＲＩで示される６位の置換基を有す
るセファロスポリン化合物と式■で示される化合物との
間の反応においては、有利にＬはハロ、九とえばクロロ
、ブロモｔ７ｅはヨードのような脱離基である。最も適
当には、反応はたとえばトリエチルアミンのような有機
アミ／の存在で酸ハロゲン化物とアミンとの反応に慣用
の条件下に５Ｉ！、施さｎる。適当には、反応はジメチ
ルホルムアミドお工び／またはジクロロメタンの工うな
実質的に不活性の溶剤中で環境温度ま７ｃＨ工υ低い温
度で行なわれる。別の構成においては、脱離基りに式■
の化合物の酸前駆物質で形成される活性化エステルの一
部である、つｉシＬが一〇Ｈである化合物は活性エステ
ルを提供し、たとえばジシクロへ中ジルカルＩジイミド
は、Ｌが−ＱＣ（ＮＨＣ，Ｈ，ｌ）　＝　Ｎｃ、Ｈｌｌ
でめる式■の活性化エステルを提供し、核晶が式ニーＣ
’！（、ＮｆｆＲ１で示される３位のｆｔ１ＬＩｓｔ−
有するセファロスポリンによって置換される。活性エス
テルの形成および反応は、慣用方法で九とえばジメチル
ホルムアミドのような実質的に不活性の有機溶剤中で、
ヒドロ中ジベンゾトリアゾールお工びトリエチルアミン
の工つな反応促進剤の存在で１０℃〜５０℃の１うな極
逓でない温度で実施嘔れる。

本発明のセファロスポリン出発物ＪＸは先行技術から公
知であるか、ｔ７ｅはそｎと類似の方法に１って製造さ
れる（たとえば欧州特許（４）第１２７９．９２号お工
び欧州特許囚第１６４９４４号参照）。

式■の化合物は、先行技術に公知であるρ１ｔ７ｅはそ
れと類似の方法によって製造される。たとえばＬがクロ
ロである化合物は、便利に式： 〔式中Ｈ＠ｔ％Ｒ１１およびＨａは上記のものを表わす
〕で示される相応する酸から製造される。この！ｌは公
知であるかまたはたとえば下記の実施例におけるように
、当業者に公知の複素環化学の方法によって製造される
。式■ＡｏｒＲの多くは新規でありかつそれ自体本発明
の他の対象を形成し；とくに式中Ｒ２お工びＲ３は双方
共しドｏ−ｖ’シである。式■Ａで示される適当で望ま
しい酸は、本発明の適当で望ましいセファロスポリン化
合物會生じる工うなものである。とくに、本発明は下記
の実験の部に記載した特殊な新規複素環式カルボン酸（
お工びその前駆物質）を提供する。

式■の化合物と式■の化合物との間の反応は、セフアク
スポリン技術において常用の条件下で、たとえばｒＲを
酸臭化物、酸塩化物、無水物ｔたは活性化され罵エステ
ルとして活性化する標準アシル化条件下で実施するρ１
を九は反応ｔジクロロへ中ジルカルボジイミドの１うな
カップリング剤の存在で実施する。

式■の化合物は、式ｌの３−置換基を有する化合物につ
き記載されｋと類似の方法で、場合にニジ７−アミノ基
を保■して製造することができる。

式Ｘで示される化合物とＲａ０ＮＨｓとの間の反応は、
一般的および／またはセフアクスポリン技術における標
準条件下に実施される。式Ｘの化合物は、式！の３−を
換基を有する化合物につき記載されたと類似の方法で製
造することができる。

Ｒ？が基：ＮＯＨ，である式■の化合物と式■の化せ物
との間の反応は、一般的化学お工び／またはセフアクス
ポリン技術における標準条件下で実施される。

基Ｒｈは適当な曲部物質を環化することに１って形成す
ることができる。九とえば式■お工びＸＩ： Ｎ１（２０ＳＮ）（２（ＸＩ） 〔式中Ｒ）、Ｒ６、ｘｌＲｌ、Ｒ２、Ｒ３お工びＨａｔ
　［上記のものを表わし　Ｌ２は脱離基である〕で示さ
れる化合物を反応させて２−アミノチアゾール−４−イ
ル基を形成することかで自る。チオ尿素の窒素原子は、
この環化の間場合により保護されていてもよい。

式■の化合物は、式ｌの３−置換基を有する化合物につ
き記載したと類似の方法で製造することができる。

式■、℃お工びＲ”０ＮＨ１１の化合物は、一般的化学
お＝び／ｌｙｅはセファロスポリン技術から公印である
かｔ九は一般的化学お工び／ま罵はセフアロスポリン技
術の方法によって製造することができる。

本発明の方法において、任意の官能基は、適当であれば
場合にニジ保護することができる。

かかる保護基は一般に文献に記載されているかま九は熟
練し夷化学者に当該基の保護に適当であることの知られ
ている任意の基から選択することができるし、常法によ
って導入することができる。

保護基は文献に記載されているρ）ｔπは熟練し夷化学
者に当該鳥の除去に適当であることの知られているよう
な任意の常法に１って除去することができ、かρする方
法は保護基の除去を、分子内のどこρ電信のところで基
の最小の撹乱で行なうｋめに選択される。

保護基の詳細な例は便宜上下記に記載されておシ、ζこ
で”低級”は通用される基が１〜４個の炭素原子を有す
ることで表わす。これらの例は完全なものでないことは
明らかである。保護基除去方法の詳細な例が下記に記載
されている場合、これらの方法も同様に完全なものでは
ない。保護基の筐用および保護基脱離方法は詳述されて
ないが、もちろん本発明の範囲内である。

カルボ呼クル保護基は、エステル生成脂肪族ｔ７２：は
芳香脂肪族アルコールｔ７ｅはエステル生成フェノール
、シラノールまたはスタナンオール（該アルコール、フ
ェノール、シラノールまたにスタナンオールは有利に１
〜２０個の炭素原子を有する）の残分てあってもよい。

カルボをシル保護基の例に、直鎖または分枝鎖（１−１
２０）アルキル基（九とえはイソプロピル、ｔ−ブチル
）；ハロ［１フル９ル基（たとえば２−ヨードエチル、
２，２．２−）リクロロエチル）；低級アルコキシ低級
アル中ル基（たとえばメトキシメチル、エト中ジメチル
、イソブトキシメチル）：低級脂肪族アシルオ千シ低級
アル中ル基（たとえばアセト中ジメチル、プロビオニル
オ中ジメチル、デチリルオ呼ジメチル、ぎバロイルオキ
シメチル）；低級アルコ中シカルがニルオ千シ低級アル
中ル基（たとえば１−メト牟シーカルボニルオ中ジエチ
ル、１−エトキシカルがニルオ中ジエチル）；アリール
低級アル中ル基（−とえばｐ−メト中ジベンジル、０−
二トロペンシル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル
およびフタリジル）ニトリ（低級アル中ル）シリル基（
九とえばトリメチルシリルお工びｔ−ブチルジメチルシ
リル）；トリ（低級アル中ル）シリル低級アル中ル基（
たとえばトリメチルクリルエチル）：および（２−６０
）アルケニル基（たとえばアリルお工びビニルエチル）
ｔ−包含する。

カルが中シル保δ基の除去にとくに適当な方法は、たと
えば可、塩基、金属ま７１：は酵素により接触される加
水分解を包含する。

ヒトミＳシル保護基の例は低級アルカノイル基（ｅとえ
ばアセチル）；低級アル−中ジカルボニル基（ｍとえば
ｔ−ブト中ジカルボニル）；ハロ低級アルコ中シカル？
ニル１（７ｅ、！：、ｔハ２−ヨードエト中ジカルボニ
ル）、２，２．２−）’Ｊ／ｌ：Ｉロエト牟シカル？ニ
ル）；アリール低級アルコ中ジカルボニル基（たとえば
ペンゾイルオ中ジカルボニル、シーメトキシペ／ジルオ
中ジカルボニル、０−ニトロペンジルオ中ジカルボニル
、ｐ−ニトロペンジルオ中ジカルボニル）ニトリ低級ア
ル苧ルシリル（πと見はトリメチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル）およびアリール低級アル中ル（たとえ
ばぺ／ジル）基を包含する。たとえばカテコール部分Ｏ
隣接炭素原子にｅ換され７２：２つのとドロ中シル基は
、メチレ／ジオキシ部分のような環状アセクールの形で
保護することができる。

アミノ保睡基の例は、ホルミル、アルアル呼ル基（７ｅ
とえはベンジルおよび置換ベンジル、タトえばｐ−メト
中ジベンジル、ニトロペンゾルお工び２，４−ジメトキ
シベンジルお工びトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アユ
シルメチルおよびフリルメチル茜；アシル（７′ｅとえ
ばアルコ中ジカルボニルおよびアルアルコキシカル？ニ
ル、九とえばｔ−ブト呼ジカルボニルお工ヒベンジルオ
中ジカルボニル）ニトリアルキルシリル（ｆｃとえばト
リメチルシリルお工びｔ−ブチルジメチルシリル）：ア
ル中すデン（九とえばメチリゾ／）；ベンジリデンおよ
びｆｔｖＡべ／ジリデン基；お工びフタルイミド蔦を包
含する。

次の生物学的試験法、データおよび実施例は本発明を説
明するのに役に立つ。

抗菌活性 本発明による製薬学的に認溶性のセファロスポリン化合
物は、病原菌に対する活性についてスクリーニングする
ために使用される、標準実験室用微生物、ダラム陰性１
およびグラム陽性−の双方に対して試験管内で広幅の活
性スペクトルを有する有用な抗−剤である。１つの特殊
な化合物の抗菌スペクトルおよび有用性は、標準試験系
中で測定することができる。殊に、本発明によるセファ
ロスポリンは、広幅スペクトル有用性を強化するβ−ラ
クタマーゼに対して良好な安定性を示す。史に、有利な
観点から、本発明による化合物は、典世的には特にシュ
ードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａａ
ａｅｒｕｇｉｎｏａａ　）　　および他のグラム隘性好
気性凶の１株に対して試験管内で特に高い活ａを有する
。

本発明による化合物の抗菌性は、常法のマクス保護試験
で生体内で証明することもできる。

付加的に本発明による化合物の代表例は、半減期の値で
明らかなように試験動物の存続期間が延長されることを
示す。

セファロスポリン誘導体は、一般に温血動物に対して比
較的に比毒性であることが見い出され、この概括は、本
発明による化合物に対して当てはまる。本発明による化
合物の代六例は、細菌の感染から保接するＯＫ必要とさ
れる用量の過剰量で複数のマウスに投与され、投与され
た化合物に帰因しうる明らかな毒性徴候または副作用は
、全く認められなかった。

次の結果は、アイソセンシ試験（Ｉｓｏａｅｎｓｉ−ｚ
ｅｓｔ＋）寒天媒体を使用することによシ標準試験管内
試験系上で代懺的な化合物に対して得られた。抗菌活性
は、ＣＦＵ　１０’　／スポットの接種寸法を用いて寒
天希釈法によつ℃測定された最小抑制濃度（ＭＩＣ）に
より記載される（但し、ＣＦＵはコロニー形成単位を我
わす）。

例１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２
−（（Ｚ）　−１−カルボキシ）−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（１，４−ジヒドロ−１
−エチル−６，７−ジヒドロ中シー４−オ中ソ中ノリン
ー３−カルボキサミトメチル）セフェ−３−エム−４−
カルボン酸 １）１．４−シヒドＩ２−１−エチル−６，７−メチレ
ンジオキシ−４−オ中ソ中ノリンー６−カルボン酸（３
，９ｇ）および三臭化硼素（１５継）を５０°Ｃで１５
時間加熱した。この反応混合物を冷却し、かつ水（１０
０Ｎ）に０℃で徐徐に添加した。−を濃水酸化カリウム
で１１に調節し、この混合物を濾過し、濾液をＰ）（１
にし、その上沈殿物を濾過によって捕集し、水で洗浄し
、かつ乾燥し、１，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロ中
シー１−エチルー４−オ中ソキノリンー６−カルボン酸
（３，１３，９）を生じた；　ａ（（ＣＤ３）ｚｏｏ）
　１−４２（３Ｈ，ｔ）　ｓ　４．４６（２Ｈｅ　ｑ）
　ｓ７．２３（１ｎ、　ａ）　；　７．６６（ＩＨ，ａ
）　；　８．８２（ＩＨｔ　ｓ）ｐｐｍ・ ＋ｔ）　　Ｉ）からの生成物の一部（１，０ｇ）を１，
８−ジアゾビシクロ−［５，４，０］クンデセー７−二
ン（１，２，９）の添加によってアセトニトリル（１５
ａｕ）に浴解した。この浴液を０℃に冷却し、塩化フェ
ナシル（１，３１＋１１４）を添加し、かつ環境温度で
７２時間攪拌した。エーテル中ＯＨ（Ｊ　＠液（４０ｕ
；４０＆／Ｊ　）を添加し、溶剤を蒸発させ、生じる残
滓をジクロルメタンに′＃４解し、この浴液ｔ−ｍ過し
、濃縮し、かつメタノールに浴解し、６，７−シフエー
ルアセト中シー１，４−ゾヒドロ−１−エチル−４−オ
キソキノリン−６−カルボンＩｔ（０，４１４ｇ）を沈
殿物とし℃生じたｓ　’（ＣＤ”ｓ）　１．５４（３ｎ
、　ｚ）；　３．５６および３．６８（４ａｔ　２ｇ）
　；　４．２７（２ｎ＊　ｑ）　；７．３５（１０Ｈ，
ａ）　＊　７−５２および８．２８（２Ｈ，ａａ）　　
ｓ８．７３（ＩＨ，ａ）　ｐｐｆｆｌ。

伽〕１１）からの生成物の一部（０，２８６Ｉｉ）を無
水ジクロルメタン（１ＱａＪ）に溶解し、この溶液を塩
化チオ＝Ａ−（１，１幽量）で９０分間錫理し、６，７
−シフエニルアセトサシー１，４−ジヒドロ−１−エチ
ル−４−オキノ呼ノリンー６−カルボン酸クロリドを生
じた。

ｉｖ）　　ｉｈ）からの生成物を精製することなしに使
用した。ジメチルホルムアミド（１０ＪＥＪ）中の３−
アミノメチル−７−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）　−２−（（Ｚ）　−１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド〕セフェー３−エム
−４−カルメン酸（０，４４６ｇ　）に−２０℃でトリ
エチルアミン（３当Ｉｔ）を添加し、引続きジクロルメ
タン（１０５１４）中の前記−）の生成物ｔ−添加した
。

反応温度を６０分間に亘って０９ＯＫ到らしめ、その上
溶剤を蒸発させ、目的化合物の６，７−ジフェニルアセ
トキシ前駆物質を残滓として生じた。この残滓をメタノ
ール水浴液に溶解し、−を水酸化アン七ニクムの使用に
よシ８．５に調節し、かつこの値で６０分間維持した。

２ＮＨＣＪを添加し、混合物をｐＨ６，５にし、その上
粗製生成物をシリカゲルで、勾配溶離を使用してＨＰＬ
Ｃクロマトグラフィー処理によって精製した（メタノー
ル：水：酢酸　３０　：　６９　：　１４５：５４：１
）。適当な画分を捕集しかつ蒸発させることにより、目
的化合物（０，１１０，９）ヲ生じり；　Ｊ　（（ＣＤ
ｓ）２８０／ＣＤ３ＣＯＯＤ／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）１．４
（３Ｈ，酪）　＃　１−５４（６Ｈｔ　ｓ）　ｓ　３−
６（２Ｈ＊　８）　ｔ４．２４＜２ｎｍ　ｑ）　；　４
．４（２Ｈ，ｍ）　；　５．２（ＩＨｔ　ｄ）　；５−
８２（ＩＨｔ　（１）　ｓ　７−０６（１）１．　ａ）
　；　７−１２．７．６５ｊ？よび８．６９（３Ｈ，３
ｓ）　ｐｐｍ。

例２〜６３ 次の一般的方法を例２〜６３の化合物ｔ−製造するため
に使用した。ゾメテルホルムアミド中の適当な６−アミ
ノメチルセファロスポリンの溶液に＋１０°Ｃ〜−２０
°Ｃの範囲内の温度（−般に一２０°Ｇ）でトリエチル
アミン（約２またけ３当量）を添加し、引続きジクロル
メタン中の酸クロリド（または記載したジメチルホルム
アミド中の活性化エステル）の形の少なくとも１轟量の
適当な複素環式化合物を添加した。反応を、例えば薄層
クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって判断される
ように完結するまで進行させた（典型的に１〜５時間）
。溶剤を減圧下で蒸発させ、相応する３−複素環式カル
ボ中すミドメチルセファロスボリンを生じさせ、これ金
欠の方法によって精製した： ｌ）メタノール／水／（１％）酢酸を用いて勾配溶離を
使用するＨＰ　２０８Ｂ樹脂でのカラムクロマトグラフ
ィーおよび／または １１）アセトニトリル／水／　（（１，１％）トリフル
オル酢酸またはメタノール／炭酸アンモニウム緩衝液を
使用するＣ１８逆相シリカでの分取ＨＰＬＣ。

脚注によって示された場合には、複素環式化合物上のと
ドロ中シ基は保護されている。このような場合には、カ
ツノリング反応により、ヒドロ中シ基が保護されている
ようなセファロスポリンが得られる。この化合物は、（
脚注に示したようＫ）＊準脱保護を行なうことができる
。

得られた化合物の詳細は、第１表に記載されている。Ｎ
ＭＲ特性データは、第２弐に記載されている。

第１表 Ｒ Ｎ′ 第１茨の脚注 １．　カップリング反応は、ヒドロキシ基がアセトキシ
として保護されているような塩化カルボニルを用いて実
施され、相応するセファロスポリンを生じた。このセフ
ァロスポリンは、メタノール水浴液に溶解し、−を水酸
化アンモニウムで８．５に調節し、この値を６０分間維
持し、かつその後に−を６．５に調節することによって
脱保護され、相応するジヒドロ中シセファロスボリンを
生じた。

２．６ＮＨαは、溶剤の蒸発よシも先に反応混合物に添
加される。

３、反応は、１−アミノエテル−６，７−シヒドロキシ
ー４−オ印ソキノリンー３−イルカルボニルクロリドの
ｔ−ブト孝ジカルボキシ誘導体上で実施された。相応す
るセファロスポリンは、ＨＰ２０８８クロマトグラフィ
ーによって精製され、その後にトリフルオル酢酸で脱保
護することによって精製された（３０分間攪拌し、引続
き蒸発させたン。

４、）ＩＪフルオル酢酸は、溶剤の蒸発前に反応混合物
に添加された。

５、反応は、シリル化３−アミノメチルセファロスポリ
ンを用いて実施された。

６、　炭酸アンモニウム緩衝液およびメタノールを溶離
剤として使用する、標準クロマトグラフィー処理、引続
（ＨＰＬＣ！クロマトグラフィー処理による精製。

Ｚ　反応は、１−カルボキシメチル−６，７−ジヒドロ
キシ−４−オ中ソキノリン−３−イルカルボニルクロリ
ドの第三ブト中ジカルボニル誘導体上で実施された。相
応するセファロスポリンは、ＨＰ２０ＳＢクロマトグラ
フィー処理によって精製され、その後にトリフルオル酢
酸で脱係＋ａされた（２時間まで攪拌し、引続き蒸発さ
せた）。

８、複素環式化合物は、活性化エステルの形で反応され
た（ジシクロへキシルカルボジイミドおよびジメチルホ
ルムアミド中のヒドロ中ジベンゾトリアゾールと反応さ
れた相応するカルボン酸）。３−アミノメチルセファロ
スポリンおよびトリエチルアミンとのカップリング反応
は約１５〜５０℃で約２〜３時間までで実施された。

９　アンそニクム緩衝液およびメタノールを溶離剤とし
て使用するＨＰ　２０８Ｂ樹脂での精製。

１０、アセトニトリル含有トリエチルアミン水溶液中で
実施された反応。更に、−は７に調節され、約１時間後
、浴液は−の酸性にされ、かつ精製された。

１１、Ｎ−ヒドロ中シスクシンイミドを用いて形成され
かつトリエチルアミンの存在でジメチルスルホ中シト中
の３−アミノメチルセファロスポリンと反応された活性
エステル。

１２、テトラヒドロ７ラン／メタノール中の６゜７−ジ
アセドキシインクマリンで実施された反応。アンモニア
水を用いてｐＨ８，５での脱係論。

１３、ジアセトキシ誘導体として保諌された酸クロリド
は、Ｎ−メチルモルホリン（３当量）の存在でジメチル
ホルムアミド／ジクロルメタン中の３−アミノメチルセ
ファロスポリンと反応された。この混合物は、２０℃で
２時間攪拌され、濃縮され、水で希釈され、かつ−３，
５にされ、その土庄じた固体は、濾過によって捕集され
た。この固体は、水中に懸濁され、アセトキシ基はｐ）
１８．５で分解された、 １４、例５１および５２の場合、反応は、２当量のＮ−
メチルモルホリンの存在でアセトニトリル／水１：１中
で実施された。−は、Ｎ−メチルモルホリンを添加する
ことによって反応を通して６．０〜６．７で維持された
。

１５、セファロスポリンは、３−アミノメチル−７−［
２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）　
−１−第三ブトキシカルざニル−１−メチルエト中ジイ
ミノ）アセトアミド〕セフェー３−エム−４−カルボン
酸であった。第三ブトキシカルボニル基は、その後に保
論された生成物を９０％のトリフルオル酢酸水浴液中で
０℃で１時間撹拌することによつ℃分解された。

アセトキシ基の分解は、その後に実施された。

１６、　２Ｎ　ＨＣｊは、溶剤の蒸発前に反応混合物に
添加される。

１ｚ　反応を完結させる場合、ジシクロへ中シル尿素は
濾別され、酢酸は添加され、溶剤は容量が減少され、か
つ酢酸す）　ＩＪウムを含有する水に添加された。生じ
る溶液は、ＨＰ２０ＳＳでアセトニトリル−水混合物で
精製された。

第２異 次の溶剤中で９０．２００ｔたは２５０　ＭＨｚで得ら
れた第１表の化合物のＮＭＲデータ：溶剤Ａ　：　（Ｃ
Ｄ３）、Ｓｏ／ＣＤ３ＣＯＯＤ／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ浴剤Ｂ
　：　（ＣＤ３）、８０／ＣＤ３ＣＯＯＤ浴剤Ｃ：　（
ｃＤ、３）、ｓ。

浴剤Ｄ　：　（Ｃ！Ｄ３）、Ｓｏ／ＣＦ３ＣＯＯＤ出発
物質の製造法 セファロスポリン出発物質を製造するのに適当な方法の
一般的記載には、欧州特許出願公開第１２７９９２号明
細書および同第１６４９４４号明細書を参照することが
できる。本発明の実施例のための出発物質は、次のもの
： ６−アミノメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）　−２−（（Ｚ）　−１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕セフェー３−
エム−４−カルボン酸；３−アミノメチル−７−（２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２−（（Ｚ）
　−１−エトキシイミノ）アセトアミド〕セフェ−６−
ニムー４−カルボン酸：ンよび ３−エチルアミノメチル−７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）　−２−（（Ｚ）　−１−エトキシ
イミノ）アセトアミド〕セフェ−６−ニムー４−カルボ
ン酸 を包含し、これらは欧州特許出願公開 第１６４９４４号明細書に詳細に記載されている。

ステルの製造 カルボニルクロリド（３−アミノメチルセファロスポリ
ンとの反応のため）を常法で相応する酸から得る。常法
の例は、相応する酸を無水ジクロルメタンに塩化チオニ
ル（少なくとも１当ｆｋ）と−緒に溶解しかつ室温で１
〜６時間攪拌することを包含する。一定の実施例の場合
には、複累壊式酸をトリメチルシリルクロリドおよびト
リエチルアミンの存在でジクロルメタンに溶解する（例
えば、例４〜１４．１６．１７および５９）。

例１５の場合には、複素環式化合物（６０６〜〕をヘキ
サメチルシシラデン（１，２６Ｎ）およびクロロホルム
（１ＯＮ）中のサッカリン（２０即）と−緒に２．５時
間還流下に加熱した。

この反応混合物を減圧下で蒸発δせ、次に前記のように
酸クロリドに変換した。

例４５．５１〜５８の場合には、複素環式の酸’ｔ−２
０〜４０℃の範囲内の温度で２時間まででジクロルメタ
ン中のにちを用いて相応する酸クロリドに変換した。溶
剤を蒸発させ、残滓をトルエン中で磨砕し、固体の酸ク
ロリＦを生じた。

活性化エステル（６−アミノメチルセファロスポリンと
の反応のため）を常法で相応する酸から得る。常法の例
は、相応する酸をジメチルホルムアミドに＃解し、トリ
エチルアミン（１当ｇｋ）、ｏ−ヒドロ中ジベンゾトリ
アゾールおよびシシクロヘヤシルカルボゾイミドを添加
し；約９０分間攪拌し、かつ濾過する（尿素を除去する
ため）ことを包含する。

カルボニルクロリドおよび活性化エステルを後精製なし
に適当なセファロスポリンと反応させた。

複５１ｃ環式カルボン酸の製造 カルボニルクロリドまたは活性化エステルを製造するた
めに使用される複Ｘ環式カルボン酸（ＨＯＯＣ−Ｘ酸）
は、公知であるかまたは下記の記載と同様にして得られ
る： 例１．２．３．４ 一ルを形成させた。引続き、フェニルアセチルクロリド
およびアセトニトリル中のゾアデビシクロワンデセン（
ＤＢＵ）でアシル化し、目的物質を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　１−５４（ｔ−３Ｈ）　＞　５
−５６および３．６８（２ａ、　４Ｈ）　；　４．２７
（ｑ＊　２Ｈ）　；　７．３５（ｓ、１０Ｈ）；７．５
２ｊ？よひ８−２８（２ｓ＊　２Ｈ）　ｐ　８−７３（
ａ＊ＩＨ）。

例５ 相応する６、７−メチレンジオキシ化合物（３１２Ｗ＃
９）を室温で４時間ジクロルメタン（５μ）中の懸濁液
の形でＢＢｒ３　（２−５Ｍ　）で分解し、引続き蒸発
し、氷水上に注入し、かつクロマトグラフィー処理しく
０．２％のアンモニア管用いて溶離）、１．４−ジヒド
ロ−６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸を生じることによって目的物質
を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）　　３−９
８（ｓｏ　３Ｈ）　ｚ７．１８．７．６３＆よび８．８
０（！１１５．３Ｈ）。

例６ ジクロルメタン（６Ｏｆｆｉｉ中の１，４−ジヒドロ−
６，フーシヒドロキシー４−オ中ソ卑ノリンー６−カル
ボン酸（１，３：ｌ）をビス−シリルアセトアミド（７
ｍＡ）で２時間地理し、溶剤を蒸発させ、ジメチルホル
ムアミド（３ＱＭ）中の残滓を水素化ナトリウム（０，
３１５，９）で処理し、隘イオンを３０分間加熱するこ
とによって形成させ、沃化ｎ−ブチル（０，７２５ａＪ
）を添加した。反応混合物を１晩中意温で攪拌し蒸発さ
せ、かつクロマトグラフィー処理することによってｎ製
し、１，４−ジヒドロ−６，フーシヒドロキシー１−ｎ
−ブチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を生じ
た。

例７ ジメチルホルムアミド（３ＱａＪ）中のエチル１．４−
ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシ−４−オ中ソ中ノ
リン−３−カルボ中シレート（１，５６＆）を水素化ナ
トリウム（０，，３１６，９）および臭化アリル（１当
量〕で７０℃で処理した。クロマトグラフィー処理によ
ってａｍすることによシ、１−アリル化合物を生じた。

エチル基をエタノール性ＫＯＨで除去し、ジオキシ基を
例１と同様にしてＢＢｒ３で分解し、１．４−ジヒドロ
−６，フージヒドロ中シー１−アリル−４−オキソキノ
リンー３−カルボン酸を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　５．２（ｍｔ　４Ｈ）　
；　６．０８（ｍ、　ＩＨ）；７．０および７−５６（
２ｓ＊　２Ｈ）　ｙ　８−７６（ｓ−ＩＥ）。

例８ 例６の記載と同様にして実施するが、アルキル化を第三
ブト中シカルざニルアミノエチルヨーシトを用い、て実
施し、１．４−ジヒドロ−６゜７−ジヒドロ中シー１−
第三プトキシカルボニルアミノエチル−４−オキソキノ
リンー３−カルボン酸を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）　　１−２
２（ｓｏ　９Ｈ）　ｐ３．２５−３．５（ｍｔ２Ｈ）　
；　４．３−４．５５（ｍ、　２Ｈ）　；　８．６８゜
７−６７．７−２８（３８＃　３Ｈ）。

例９ １．４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロ印シー１−エチル
ー４−オ卑ソキノリンー３−カルボン酸を例１の記載と
同様にして得た。

鹿Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　１．４２（ちｔ　３Ｈ）　
；　４．４６（（１，２Ｈ）；　７．２３・（ｓｏＩＨ
）　；　７−６６（ａｓ　ＩＨ）　；　８．８２（ｓ＋
　ＩＨ）。

例１０ ＣＨ２Ｃ００Ｅｔ 例６の記載と同様にして実施するが、アルキル化をエト
キシカルボニルメチルヨーゾドを用いて実施し、１．４
−ジヒドロ−６，７−シヒドロキシー１−エト中ジカル
ボニルメチルー４−オキソキノリン−３−カルボン酸を
生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ　）　１−２
３（ｕｓ　３Ｈ）　ｐ４．２１（ｑｓ　２Ｈ）　；　５
．３９（ａ、　２Ｈ）　；　６．９６．７．６７゜８．
８７（３ｇ、　３Ｈ）。

例１１．１２ Ｅｔ 相当する６、７−メチレンジオキシ化合物（９００Ｗ）
（フランク（Ｆｒａｎｋ　）他、ヨーロツビアン・ジャ
ーナル・オプ・メデイシナル・ケミストリー（Ｅｕｒｏ
ｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉ−ｎａ
ｊＣｈｅｍｉｓｚｒｙ　）、１９７９年、第１４巻、第
６１頁〕を２Ｎ　ＮａＯＨ（３Ｑ　成）中で６０℃で処
理し、引続き冷却し、−１の酸性にし、１゜４−ジヒド
ロ−６，７−ジヒドロキシ−１−ニチルー５−ニトロ−
４−オキソキノリン−６−カルボン酸の沈殿物を生じた
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）　　１−１
５（ｔ’−３Ｈ）：４−１５（ｑｔ　２Ｈ）　；　１７
．０（５１１１Ｈ）　；　８．５（ｓｔ　ｉｎ）。

例１３ 例６の記載と同様にして実施するが、アルキル化をＮＨ
２Ｃ０ＣＨ２Ｉを用いて実施し、１，４−ジ”ニド”−
６，７−ジヒドロキシ−１−カルバモイルメチル−４−
オキソキノリン−６−カルボン酸を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）　　５−１
０（８，２Ｈ）；６−９７（ｓ＋　ＩＨ）　；　１７．
６７（ｓ、　ＩＨ）　；　８−８０（８１１Ｈ）。

例１４ Ｅち 相応する５−アミノ−６，７−メチレンジオキシ化合物
（２，７６＆　）を酢酸（２０Ｕ）中のニトロシル硫酸
（ＯＮＯ８０３Ｈ）　（１，９１１）で処理しジアゾニ
クムスルフエー）　（３，７９）を沈殿物として生じた
。この沈殿物を乾燥し、かつ水（１１！Ｌｔ）中のＮａ
Ｃｕ（ＣＮ）２　（ＮａＣＮ　１．７５１１およびＣｕ
ＣＮ　１．６　ｇ）に少しずつ添加し、２時間後に沈殿
物を生じた。この沈殿物を捕集し、かつ２ＮＨＣＪで酸
性にし、５−シアノ化合物（１，２９）を生じた。この
化合物をＢＢｒ３　（２Ｑｄ　）を用いて還流下に２４
時間分解し、クロマトグラフィー処理後に１，４−ジヒ
ドロ−６，フーシヒドロキシー１−エチル−５−シアノ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）　　１．３
−１．６（ｍ、　３Ｈ）　；４４−３−４−６５（，２
Ｈ）　ｐ　７−４５（ａｓ　ＩＨ）　ｓ　８−９（ｓ−
ＩＨ）。

例１５ Ｅし 相応する６、７−メチレンジオキシ化合物（１ｇ）（フ
ランク（Ｆｒａｎｋ　）他の前掲書参照）をＢＢｒ３　
（５ｒＬｌ　）およびＣＨ２ＣＪ２　（５ｔｎｌ　）中
で室温で１６時間処理し、蒸発、加水分解およびクロマ
トグラフィー処理の後、１，４−ジヒドロ−６，７−シ
ヒドロキシー１−エチル−５−アセトアミド−４−オ印
ソキノリンー３−カルボン酸を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）　　１．２
５−１．６（ｍ、　３Ｈ）　ｐ２．２５（ｓ、　３Ｈ）
　ｐ　４−４−２５−４−６（２Ｈ）　ｐ　７．１５（
ｓ、ＩＨ）；　８．８５（８，ＩＨ）。

例１６ ２．３−ジヒドロキシ−１，４−ツメチルフエノール〔
シンハハトウ（５ｉｎｈａｈａｔｕ　）他、８ｙｎｔｈ
、　Ｃｏｍｍ、　１９８２年、１２巻、９８３頁〕を、
クメトキシ化合物として保護し、発煙硝酸を用いてモノ
ニトロ化し、水素化して５−アミノ化合物を生じ、アセ
トアルデヒドおよびＮａＢＨ３ＣＮ　ｆ用いて還元的に
アルキル化して５−エチルアζノ化合物を生じ友。これ
をポリリン酸エステル中で１２０℃でエトキシメチレン
マクネートと反応させてエチル６．７−ジメトキシ−５
，８−ツメチル−１−エチル−４−オキソ−キノリン−
３−カルざキシレートを生じ危。

このエチル基をエタノール性ＮａＯＨで分解し、メト中
シ基を還流下に８Ｂｒ３　／　ＣＨｓＣＬＢを用いて分
解して、１，４−ジヒドＣ’−６．７−ゾヒドロキシー
５，８−ツメチル−１−エチル−４−オキソキノリンー
３−カルボン酸を生じ九〇ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−１１６／
ＣＩ）５ＣＯＯＤ／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）　１−２　（’Ｌ
　３Ｈ）　；　２．４　（ｓ、　３Ｈ）　；　２．７　
（ｓｓ　３Ｈ）　；　４．５　（ｑ。

２Ｈ）　；　８．７　（１８１１Ｈ）。

例１７ ｎ 前記例１と同様に裂遺し九。これをアセトニトリル中の
フェニルアセチルクロリドおよびトリエチルアミンでア
シル化し友。１．４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオ
キシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７，７９
）　ｔ−ＢＢｒ５（３５ＷＬｌ）へ添加した。混合物を
室温で４８時間攪拌し、７０℃で２４時間加熱して、完
全に脱保護し、０℃で水へ添加して沈殿物を生じ、これ
をクロマトグラフィー（メタノール水浴液；生成物をカ
ラムから０．２優のアンモニアによって取り出し几）に
よって精製して、１．４−ジヒドロ′″６，７″″ツヒ
ドロキシー４−オキソキノリン−３−カルざンＭを生じ
九〇 ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａｓ）　７．０７　（ａｓ　１）Ｉ
）　；　７．５１　（ｓ、　ＩＨ）　ｍ　８−６　（ａ
、　ｌＨ）。これをアセトニトリル中のフェニルアセチ
ルクロリドおよびトリエチルアきンでアシル化し友。

例１８ 相応する６、７−メチレンジオキシ化合物をＢＢｒ２　
／　ｃａｌｃｚ禽で分解し、引き続きフェニルアセチル
クロリドおよびＤＢＵでアシル化して１゜４−ゾヒドｅ
ｌ−６．７−ゾフエニルアセトキシー１−メトキシ−４
−オキソキノリンー３−カルメンＩＩｌ！を生じ九。

ＮＭＲ（ＣＤＣ２ｓ）　５．５６　（ｓｓ　２ａ）　；
　５．６６　（ｓｓ　２Ｈ）；４．１８　（ａｓ　　３
Ｈ）　；　　７．２〜７．５　（ｍｓ　　ｌ０Ｈ）　；
　　７．６４（ａ、　　ＩＨ）　　；　　８．２２　（
ｓｓ　　ＩＨ）　；　　８．９２　（ｓ、　　ＩＨ）。

例１９ ＣＨ２Ｃ００Ｂｕｔ 前記例６と同様に行なうが、アルキル化を第三エチルプ
ロモアセテートを用いて実施して、１．４−ジヒドロ−
６，フーフヒドロキシー１−第三ブト中シカルビニルメ
チルー４−オキソキノリン−３−カルボン酸を生じ友。

ＮＭＲ（ｏＭｓｏ−ａ、）　１．４４　（ａｓ　９）り
　；　５．０２　（ｓ、　ＩＨ）　＃　５−９６　（ａ
ｓ　ＩＨ）　；　８−４６　（ｓ−ＩＨ）。

例２０ エタノール（２０７）中の２，３−ジメトキジアニリン
（０，７５ｇ）　ｔ−、還流下に、ラニーニッケル（０
，３ＩＩ　）’を用いて処理して、りａマドグラフィー
精製の後にＮ−エチル−２，３−ジメトキシアニリン（
０，５２’ｊ　）　ｆｔ生じｔ、これをンエチルエトキ
シマロネート（１当量）と１４０℃で７時間反応させ、
生成物を精製し、引続き塩化ホスホリルと一緒に９０分
間還流下に加熱し、蒸発し、水に希釈しＫｌ処理しｔｖ
ｋにエチル１，４−ソヒドＣｌ−７．８−ソメトキシー
１−エチル−４−オキソ−中ノリソー３−カルざキシレ
ートを生じ九〇このエチル基を還流下に４８．係のＨＢ
ｒｊｉ用いて分解しくさらに少なくとも１個のメト争シ
基を分解し）、室温で５時間ＢＢｒ処理し、引続き氷水
で加水分解し、生じｔ沈殿物を酸性化して１，４−ジヒ
ドロ−７，８−１２ヒドロキシ−１−エチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸を生じ九〇ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−（１６）　１−４　（ｔｔ　３Ｈ）　ｔ　４−８２
　（Ｑ＊　２Ｈ）；　７．２３　（ｄｏ　１）１）　；
　７．８２　（ｄｔ　ＩＨ）　；　Ｂ、７６　ＣｅｅＩ
Ｈ）　；　１０．９　（８１１Ｈ）　６例２１ ビストリメチルシリルアセトアミド（２０ｌ１ｌ）を含
有するベンゼン（１００１１Ｌｔ）（加熱して容液を生
じる）中の６，７−シメトキシー４−オキソキノリン−
２−カルボン酸（２，５ｇ）　［ピーフェルト（Ｂｉｅ
ｆｏｒｔ　）他、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　９３巻、６３
４頁（１９６０年）〕ヲ、ＢＢｒ３　ｆ添加し、引続き
６０℃に加熱することによって分解した。蒸発し、加水
分解し、沈殿物を捕集して、１，４−ジヒドロ−６，フ
ーゾヒドロキシー４−オキソキノリン−２−カルボンｒ
Ｒヲ生じ九〇 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃ！６）　６．６　（ａ−ＩＨ）　
ｓ　７−３５　（Ｌ　ＩＨ）；　７．４　（８１ＩＩ（
）。

例２２ ｔ エチルカルボキシレートの形の相応する６゜７−メチレ
ンジオキシ化合物ｌＢＢｒ３で分解し、その後に水中の
硫化水素ナトリウムで処理し、引続き−２に酸性化して
１，４−ゾヒｒロー６゜７−シヒドロキシー１−エチル
−４−チオキソギンリン−３−カルざン酸を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）　１−４２　（ｔ−３Ｈ）　；
　４−５３　（ｑ、２Ｈ）：　７．２２　（ｓｏ　ＩＨ
）　；　８．２４　（ｓｏ　ｉＨ）　；　８．９７　（
ｓ＊１Ｈ）。

これを無水酢酸およびピリシンでアシル化してソアセト
キシ化合物を得！ＳＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６）Ｃ４２
（ｔｔ　３Ｈ）　；　２．３Ｂ　（ｓｓ　６Ｈ）　；　
４．６２　（ｑ＊　２Ｈ）　；　８．１７　（ｓｏ　Ｉ
Ｈ）　；　８−７１　（ａｓ　ＩＨ）　；　９．１９（
ｓ、　ＩＨ）。

例２３　、２６ 相応するヅメトキシ化合物（０，４５ｇ　）　１ｆｔ：
ゾ／　ａ　ａメタｙ（４ｍｇ）中でＢＢｒ３　（１−５
ｒＬｌ）　ｋ用いて４０℃で３０分間′分解しａｏ　Ｒ
発し、氷、２　Ｎ　ＮａＯＨおよび６　Ｎ　ＨＣ’Ａで
処理して、固体として１，２−ツヒド”−６，７−ｙヒ
ドロキシ−１−オΦソーイソキノリンー３−カルざン酸
を生じ７ｔｏ　　　。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　／　ＣＦ３Ｃ０（ＩＤ）　７
−１３（ｔ３．ＩＨ）　ｓ７．２３　（ａ、　ＩＨ）　
；　７．６　（Ｓ、　ＩＨ）。

例２４ 相応するＮ−メチルツメトキシ化合物（０，２５９）ｔ
−１ＢＢｒ３で５０℃で３時間分解し、脱メチルし、後
処理しｔ後に１．２−ジヒドロ−５゜６−ヅヒドロΦシ
ー１−オキソーイソキノリン−４−カルボンｒＩＩを生
じた。

願（ｎｖｓｏ−ａ／ｃｔｒ３ｃｏｏＤ）　６−６５（１
，ＩＨ）　：　７−６１（ａ、　ＩＨ）　：　９．６３
　（８１１Ｈ）。

例２５ 相応するノメトキシ化合物（０，４６９）　ｆ。

ＢＢｒ３　（３ｍＡ　）で５０℃で９０分間分解し＊ｏ
Ｗ＆発させ、氷で処理し、クロマトグラフィー処理しく
０．５％アンモニア）、１．２−ジヒドロ−６，７−ジ
ヒドロキシー２−メチルー１−オキソ−インキノリン−
４−カルボン酸を生じ比。

ＮＨＲ（ｎｕｓｏ−ａ、　／　ａｔ３ｃｏＯＤ）　！１
−５２　（ａ、　５Ｈ）　；７．６１　（１１Ｈ）　；
　８．１６　（ｓ、　ＩＨ）　；　８．２３　（ｓ、１
Ｈ）。

例２７ ジクｌ：Ｉロメタン中のトリエチルアｉン（３，３４１
）を有する、前記例９の出発物質を塩化ビ４０イル（２
１１４）でアシル化して、１．４−ジヒドＣ１−６．７
−ゾぎベロイルオキシ−１−エチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルメン酸を生じた・ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　／　ＣＤ３ＣＯＯＤ）　１−
２５〜１−６　（ＩＬ２１Ｈ）　；　４．４〜４．７５
　（ｍｓ　２）Ｉ）　；　７．９Ｂ　（ｓｏ　ＩＨ）；
８．１Ｂ　（８１１！（）　；　９．０４　（ｓｏ　Ｉ
Ｈ）。

例２８．２９ １−エチル−６，７−メチレンジオキシ−４−オキソシ
ンノリン−３−カルボン酸（６，５９）ｆ　ＢＢｒ３で
分解し、室温で１６時間攪拌し、引続き８０℃で１時間
攪拌し、その後に冷却し、加水分解し、りｃ１ｗトゲラ
フイー処理し、１゜４−ｐヒトＣ１−６，７−ゾヒドａ
Ｉ？シー１−エチルー４−オキソシンノリン−３−カル
ボン酸七生じ’ｌ’Ｆ−。

ＮＭＲ（Ｄ２ｏ＋ｕａｏＤ）　１．３７　（ｔ１６Ｈ）
　；　４．４　（ｑｌ　２Ｈ）；６．５２　（８，ＩＨ
）　；　６．９　（ａｓ　ＩＨ）。

これをアセトニトリル中に懸濁し、フェニルアセチルク
ロリドおよびＤＢσでアシル化し、ジフェニルアセトギ
シ化合物を生じ友。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ　／　ＣＤ
３ＣＯＯＤ）　１−４６（ｔｅ３Ｆ（）　；　３．８４
および３．８９　（２１，４Ｈ）　；　３．７　（ｑｌ
　２Ｈ）　；　８．１８および８．２　（２ｓ、　２　
Ｈ）。

例３０ ２−アミノ−４，５−ツメトキシペンズアミｐ（０，１
９７ｇ）およびエチルオレエート（０，３ｇ）ｔ−１６
０℃で１時間で処理し、際つｔ後にエチル１．４−１ヒ
ドロ−６，７−ｙメトキシ−４−オキソキナゾリン−３
−カルボキシレート（０，２ｇ）を生じ九〇 ＮＭＲ（Ｄｕｓｏ−ｄ、）　１．３５　（ｔ、　３Ｈ）
　；　３．８　（８，６Ｈ）；　４．３　（ｑ＋　２Ｈ
）　：　７．４５　（ｓ、　ＩＨ）　；　８．３　（８
１１Ｈ）。

エチル基ｔ２ＮＮａＯＨ−（５Ｑｄ）で分解し、引（２
０当量）で分解し、環発し、加水分解した後に１．４−
ジヒドロ−６，７−シヒドロキシー４−オキソキナゾリ
ン−２−カルボン酸を生じ九。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）　７−１
５　（ａｓ　ＩＨ）　５７−４５　（ｓ＝　１Ｈ）　；
　（ジカル？キシル化ピリミジンで汚染されてい友〕。

例６１ 水（４１）中の５，６−ツメトキシイサチン（２，０７
ｇ）およびＫＯＨ（０，５６！ｊ　）から２−アミノ−
４，５−ソメトキシフェニルシュウ酸カリウム（２，２
９）を生じ九〇これｔ−１４０℃で６時間ウレタンで処
理し、冷却し、エーテル下で擦ってカリウム塩を生じ、
これを酸性化して６，７−ンメト＝？シキナゾリンを得
九〇これ全前記の例３０のようにベンゼン中の（ビスト
リメチルシリルアセトアミドの存在で）　ＢＢｒ３で処
理して１，２−ジヒドロ−６，フーゾヒドロキシー２−
オキソΦす〜戸すンー４−カルボン酸を生じ九〇 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）　６．８　
（ｓ、　ＩＨ）　；　７．５（ｓｏ　ＩＨ）。

例３２．３３ 冒 相応する６、７−メチレンジオキシ化合物（１０ｇ）ｔ
−ＢＢｒｓ（１５０１ｍ）で５０℃で９時間分解し九〇
冷却し、蒸発し、加水分解し、クロマトグラライ−処理
し、ＰＨ２に酸性化した後に１，２−ジヒドＯ−６．７
−ゾヒド’　−６＋７−ジヒドロキシ−３−オキソキノ
キサリン−２−カルボン酸を生じた。

几像（ＤＨ８０−ｄ、　／　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ　／　ＣＤ
、Ｃ’０ＯＤ）　６．８８（ｓ＝　ＩＨ）　＊　７−２
３　（ｓ−ＩＨ）。

例３４ ｈ ｒｌ 相応ｆるカテコール會フェニルアセチ化クロリドおよび
ＤＢＵでアシル化することによって製造して、ジフェニ
ルアセトキシ化合物を生じｆｔ。

ＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ａ、）　３．９２　（ｓｏ　４）り
　；　７．３３　（ｓ、　１０Ｈ）　；　７．３８　（
ｓｓ　ＩＨ）　；　７．９５　（ｓ、　１ａ）；　８．
８６　（ｓ。

ＩＨ）　；　１３．２　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）　；　１
４．５　（ｂｒ　Ｓ、　ＩＨ）。

２−アきノー４．５１’メトキシフエニルシユウ酸カリ
ウム（２，５ｆｔ　）　（前記例３１参照）をギ酸ナト
リウム（６，４１）　）およびアセチルホルミルオキシ
ド（１３１ｆｆｌｊ）に添加しＮ−ホルミル５．６−ジ
メトキシキノリン（４，６１）　）　ｔ−生じた。これ
をメタノールで沈殿させ、沈殿物’ｉ　ＫＯＨ水溶液で
処理し、凍結乾燥した後に２−ホルミルアミノ−，４，
５−７メトキシフエニルシユウ酸カリウム（１，２９）
ｔ−生じ、これをメタノール性アンモニア（４ＯＮ／）
中で圧力容器中で１３０°Ｃで９時間加熱しｔ６ａ６ａ
を冷却し、績晶金捕集し、水中でｐＨ２に酸性化し６゜
７−ジメトキシキナゾリン−４−カルボン酸を生じた。

これｔ−前記例３０と同様に脱保護してろ、７−シヒド
ロキシキナデリンー４−カルボン酸を生じｔ。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（ｉａ）　７−２８　（’ｓ　ＩＨ
）　＊　Ｌ７７　Ｃ’ｓ　ＩＨ）　；　９．０２　（ａ
ｓ　１）り。

例３６ ベンゼン（２００１！！Ｊ）中の６．７−シメトキシキ
ノリンー２−カルボン酸（１ｙ）〔ポルシェ（Ｂｏｒｓ
ｃｈｅ　）および協力者、アン（Ａｎｎ　）、（１９４
３年）、２６９巻、５５４頁〕金前記例６０と同様に脱
保護して６，７−シヒドロキシキノリンー２−カルボン
酸を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｔｉ６／ＣＦ３Ｃ０（’）Ｄ）　７
．５　（Ｓ、　ＩＨ）　；　７．９（ｓ、　ＩＨ）　；
　８．１　（ｄｓ　１）り　；８．８　（ａ、　ＩＨ）
。

例３７ エチル６．７−ジメトキシキノリン−２−カルゴΦシレ
ート（２，８ｇ　）を塩化ホスホリル（１０−）と共に
還流下に１時間攪拌し、後処理後に相応する４−りａα
化合物を生じた。これ金、エタノール性ＮａＯＨｆ用い
て還流下に２時間処理し、前記３０と同様に脱係膿し、
４−りａａ−６，７−ジヒドロキシキノリン−２−カル
メン酸を得友。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）　７−５８
　（８＊　ＩＨ）　；７−８３　（ｓ＝　ＩＨ）　：　
８−１６　（８＊　ＩＨ）。

例３８ エチル４−りａロー６．７−ジメトキシキノリン−２−
カル〆キシレー）（１，５Ｌ）（前記例３７）をツメチ
ルアミン（１０ｊｌｌ）およびジメチルホルムアミド（
２５ｍｊ）と共に圧力容器中で１５０℃で２時間加熱・
し７ｔｓ　Ｋ発し、クロマトグラフィー処理し、精製し
た相応する４−ジメチルアミノ化合物を生じた。これを
エタノール性ＮａＯＨ（０，８１９）で９０分間処理し
、その後にＢＢｒ３　（前記例３０でと同様に）処理し
、４−ゾメチルアζノー６．７−ジヒドＣ！中シキノリ
ンー２−カルボン酸（ＤＭ８０ｄ６　／　ＣＦ３ＣＯ０
Ｄ）５−４０　（ａｓ　　６Ｈ）　ｓ　　７−２　（ｓ
−ＩＨ）　ｓ　　７−６４　（ｓ−２Ｈ）を生じｔ。

例３９ ６．７−シメトキシキノキサリンー２−カルボン酸を臭
化水素酸中で１００℃で７時間加熱し九〇冷却し、蒸発
して６，７−ソヒドａキシキノ中サンー２−カルボン酸
を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　／　ｃＰ３ｃｏｏＤ／ＣＤ３
ＣＯＯＤ）　７−３４　（ｓ＋ＩＨ）　ｓ　７−３８　
（Ｓ−ＩＨ）　＃　９−１　（ｓ−ＩＨ）。

例４０ ６．７−’）メトヤシ−２−アミノキノキサリン−３−
カルボン酸（１，５ｇ）ｔ−ＢＢｒ３（２０μ）中で５
０℃で２４時間処理し、引続き蒸発し、氷で処理し、生
じた固体金クロマトグラフィー処理しく　０．５１アン
モニア）、酸性化した後に６．７−ジヒドａキシ−２−
１２ノキノキサリン−３−カルボン酸を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　／ＣＦ’３ＣＯＯＤ　／　Ｃ
Ｄ３ＣＯＯＤ）　７．１　（ｓ。

ＩＨ）　；　７−３　（ｓｒ　ＩＨ）。

例４１ ６．７−ジメトキシ−２−ベンジルアミノキノキサリン
−３−カルボン酸（１，２ｇ）をＢＢｒ４（１０Ｍ）お
よびｃＨ２ｃｔ、　（１０ｖｌ　）中で４０℃で４時間
処理し、前記例４０と同様に後処理し九後に６，７−ゾ
ヒドｃ１中シー２−ペンシルアきノキノキサリンー３−
カルボン酸を生じｔ６ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６１０Ｆ、
Ｃ’ＯＯＤ／ＣＤ３ＣＯＯＤ）　４．８　（ａｔ２！（
）　；　７．１５〜７．５　（ｍ、　ＩＨ）。

例４２ ６．７−ジメトΦシー２−メチルアミノキノ中サリンー
３−カルボン酸をＢＢｒ３中で５０°０で前記例４０と
同様に処理して、６，７−シヒドロキシー２−メチルア
ミノキノキサリン−３−カルボンｆＩＲを生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　／ＣＦ３Ｃ○ＯＤ／ＣＤ３Ｃ
’０ＯＤ）　３．１７　Ｃ８゜３Ｈ）　；　７．３（ｓ
ｏ　ＩＨ）　；　７．５５　（ｓｏ　ＩＨ）。

例４３ （Ｘ陶Ｂｒ　、　Ｃ２） ６．７−シメトキシー２−クロロキノ中すリンー３−カ
ルボン酸（０，３５ｇ　）　’ｆ＆ＢＢｒ　（３＋ａｌ
）お工びＣＨ，Ｃｔａ　（Ｓ　ｍ１４　）と共に還流に
加熱した。

混合物を願発し、Ｎａ０Ｈｉ用いてｐＨ１０で廖解し、
次いでＨＣｔでｐＨ１に酸性化し、２−クロロおよび２
−デｃ１％６，７−ツヒドロキシキノキサリンー３−カ
ルボン酸の５０　：　５０の混合物を生じ友。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　／　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ　／　Ｃ
Ｄ３ＣＯＯＤ）　７−２４　（８＊ＩＨ）　　；　　７
．り０　（Ｓ、　　ＩＨ）　　；　　７．５２　（ｓｓ
　　ＩＨ）。

例４４ ６．７−ジメトキシキノキサリン−２，３−シカルざン
酸（１，２’ｉ　）　ｔ−ＢＢｒ３　（２５ｍ）および
ＣＨ，ＣＡ２　（１５ｍｌ　）中で６０℃で１２時間加
熱し友。前記例４０と同様に後処理しく酢酸１チを含有
する水性メタノールを用い九クロマトグラフィー処理）
、６．７−シヒドロキシキノキサリンー２．３−ジカル
ボンｍｔ−生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６／　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）　７−
３５　（８＋　２Ｈ）。

例４５ ＯＯＭｅ ６．７−シヒドロキシキノキプリンー２，３−ｙ力ｈｅ
ｙｒＩＩｃ　０．５１１　）　（前記例４４から）を無
水酢酸（２５＋１７）で３０分間還流に加熱した。溶液
を蒸発し、残分をメタノール（２０ＲＪ）中で加熱し、
蒸発しｔ後に６．７−ジアセトキシキノキサリン−２−
メトキシカルボニル−３−カルボン酸（０，５７９）　
？：生じた・ｔ’ＪＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ／ＣＦ３ＣＯ
０Ｄ）　２−３８　（Ｓ−６Ｈ）　：２．９６　（８１
３Ｈ）　；　８．１７　（ｔｔ　２Ｈ）。

例４６ ｅ ２−エトキシカルボニル−５，６−ジメトキシインドー
ル（１，３６ｇ）ｔ−塩化アセチル（２ＯＮ）中で塩化
亜鉛（０，５３ｇ’）　ｔ−用いて室温で１２時間、引
続き５０℃で２時間処理して、クロマトグラフィー処理
しｔ後に相応する３−アセチルインドールを得た。これ
をジメチルホルムアミド・（２０ＬＪ）中の水素化ナト
リウム（０，４２ｇ）およびエチルインドール（６８０
μｔ）で処ＪＩＬクロマトグラフィー処理しｔ後にＮ−
エチル化合物を生じ九〇メタノール性ＫＯＨで処理し、
その後にｃＨ，ｃｔ、　（４０ｄ　）中のＢＢｒ３　Ｃ
３−６Ｍ）で分解し、引続き蒸発し、加水分解し、クロ
マトグラフィー処理し、３−アセチル−１−エチル−５
，６−シメトキシインドールー２−カルボン酸全得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）　１−３Ｕ
ｓ　３Ｈ）　ｓ　２−５（ｓ、３Ｈ）　；　４．３（ｑ
、　２Ｈ）　；　６．９２　（ｓｓ　ＩＨ）　；　７．
５９（ｓ、　ＩＨ）。

例４７ ５．６−シヒドロキシインドールー２−カルボン酸。

例４８ ６．７−ジアセトキシ−４−オキンー４Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−３−カルがン酸〔テトラヘトＣ１ンａレタース
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）１９７
３年１９９５頁〕。

例４９ 相応する６、７−ジメトキシ化合物（０，６８ｇ）？Ｂ
Ｂｒ３（５ａＪ）およびｃａ２ｃｚ２（５ｍｚ　）中で
２０℃で３時間攪拌し、蒸発し、氷で処理して、固体と
して６，７−シヒドロキシイソクマリンー４−カルボン
酸を生じｍａ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｒｉ６／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）　７．５
２　（８ｔ　ＩＨ）　ｔ８−０８　（ｓｓ　ＩＨ）　ｚ
　８−１４　（ｓｓ　ＩＨ）。

例５０ 相応する６、７−ジメトキシ化合物（０，３ｇ）ｔ−Ｂ
Ｂｒ３　（１，５ｄ）およびＣＨ２Ｃ２，（３ｍｌ　）
中で２０℃で３時間攪拌し、蒸発し、氷で処理し、１Ｎ
ＮａＯＨＫｌｉ解し、Ｐ）１１に酸性化して、固体とし
て６．７−ジヒドロキシイソクマリン−３−カルボン酸
を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６／ＣＦ’３ＣＯＯＤ）　７．１
１　（ｓｓ　ＩＨ）　ニア、４５　（’１−　ＩＨ）　
＊　７−５４　（ｓ−ＩＨ）。

例５１，５２．５３ ７．８−ジアセトキシクマリン−３−カルぎン酸。

例５４ ６．７−ジアセドキシクマリンー３−カルボン酸。

例５５．５６ ５−ゾロモー２−ヒドロキシ−３，４−ゾメトキシペン
ズアルデヒド（０，０６５Ｍ　）およびジエチルマロネ
ート（１，１当ｆ）をエタノール中で、少量の酢酸（０
，２１１ｕ　）およびピペリシン（０，００６Ｍ　）の
存在で、室温で１５０分間還流下に攪拌しくかつ１晩中
放置し）、沈殿物としてエチル６−プローＴニー７　＊
　８−　ｙメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−３−カルざキシレート（融点１３８〜１４０°Ｃ
）を生じた。これｔ−ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３　（４
０”　）　ｔ−用いて１６時間分解し、加水分解し、酸
性化して６−ゾロモー７．８−ジヒドロキシ−２−オキ
ソ−２Ｈ−１−ペンデビ２ンー３−カルボン酸（融点２
４８〜５１℃）を生じ九。これ全無水酢酸でアセチル化
して相応する７、８−ジアセトキシ化合物（融点２１４
〜８°Ｏ）を生じ九〇ＮＭＲ（Ｄ）７８０−ｄａ）２．
６２　（ａ、　６Ｈ）　；　８−２４　（ｓ、　ＩＨ）
　＃　８−６８　（ｓ、ＩＨ）　；　　１５−４６　（
ｂｒ　ｌ！Ｉｓ　　ＩＨ）。

例５７ Ａ ３．４−Ｐメトキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン（
０，５Ｍ）、エチルシアンアセテート（０，７５Ｍ）お
よびナトリウムエトキシド（０，３２５９）をエタノー
ル（６０Ｍ）中で還流下に攪拌した。冷却し友際に４−
メトキシ−７，８−Ｐメトキシ−３−シアノ−２−オキ
ソ−１−ベンゾぎラン（融点２２１〜６℃）が沈殿物と
して得られた。この沈殿物（０，０１５Ｍ）を濃硫酸（
発煙ａ＝ｓｏ４（０，５ｆｆ１ｊ　’）　ｔ−含む）中
で８０℃で１時間加熱して相応する８−ヒトａキシ−７
−メドキシー３−カルバそイル化合物（融点２８４℃）
を生じｔ０カルバそイル基ヲ還流下に水邪液で加水分解
し；　ＢＢｒ３　ｆ添加し脱メチルし、ヒドロキシ基を
アセチル化（例５５と同様）して７．８−ジアセトキシ
−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−
３−カルボン酸、融点１２７〜７℃を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ、）　２．３５　（１，３Ｈ）　
；　２．４１　（ｓ、　３Ｈ）　；　２．４４　（ｓｓ
　３）り　；　７：３５　（ａ、　１１（）　；　７．
８０（ｄ、　ＩＨ）。

例５８ ｅ ６−ゾロモー７．８−ｙメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−
１−ベンゾぎラン−３−カルボン酸（０，０２７Ｍ　）
　（前記例５５から）をジクロロメタン（１９Ｑ＋ａＪ
）中でｐｃｚ、　（０，０３Ｍ　）ｔ−用いて還流下に
１時間処理した。蒸発して酸塩化物を生じ、これｔ５５
％のアンモニア（５０−）へ５〜１０℃で添加し友。３
０分間攪拌しｔ後に、６−デａモーフ、８−ゾメトキシ
ー２−オキソ−２Ｈ−１−ペン・戸−ラン−３−カルボ
キシアミげ（融点１９３〜５°Ｃ）を濾過することによ
って捕集し友。ジオキサン中の無水トリフルオロ酢酸／
ぎリシンで処理して３−シアノ化合物（融点２１１℃）
ｔ−生じ、これ金エーテル（Ｍｏｎａｔｓｃｈ　Ｃｈｅ
ｍｌｅ　（１９７０年）、１０１８．１１２３５０中で
ソアプメタン金用いてメチル化し、６−デロモー３−シ
アノ−７，８−ジメトキシ−４−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン（融点１７６°Ｃ）ｔ−生じｔ
０濃ａ２ｓｏ４を用いて（前記例５７と同様に）処理し
て相応する３−カルがキシアｊｌ’−７．８−ゾヒドａ
キシ化合物（融点２１４〜８℃）ｔ−生じた。このヒド
ロキシ基をメチレートイオン（ＣＨ３１／　Ｋ２ＣＯ３
）によって保護してジメトキシ化合物（融点１９２°Ｃ
＞を生じｔ；カルざキシアミド基金変換（ＮａＯＨ水廖
液、還流）してカルボン酸、融点１６６°Ｃｔ−生じ九
：ＢＢガを添加し、脱メチルし、６−ゾロモー７．８−
ジヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−４
フ１戸ピラン−５−カルボン酸、融点１８５℃金生じ、
この化合物上アセチル化（例５５と同様）シて６−ゾロ
モー７．８−ジアセトキシ−４−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボン酸、融点１７２
〜６℃を庄じた・ 電像（ＣＤ３ＯＮ）　２−３５　（ｓ＊　６Ｈ）　；　
２−５２　（ｓ−３Ｉ（）＊８−０５　（ｓ＊　ＩＨ）
。

例５９，６０ ｔ １．４−ゾヒドｏ−ｉ−エチルー５−クロロ−６，７−
シヒドロキシー４−オキソキノリン−３−カルざン酸〔
シャーナル・オデ・ヘテロサイクリックｅケミストリー
、（Ｊ、　Ｈｏｔ、　Ｃｈｅｍ、）１８巻、９８５臓（
１９８１年）〕。

例６１ ｔ １．１−ジメチル−２−（３，４−ツメトキシアニリノ
）エチレンジカルざキシレート（１０ｇ）とＰＯＣｌ２
（５０ゴ）とを還流下に５時間加熱し、冷却し、蒸発し
、擦って晶出させて４−クロＯ−６，７−Ｐメトキシ−
３−エトキシカルボニルキノリンを生じ、ツクｃＩロメ
タン中で一５０℃から１５℃に士昇させるＢＢｒ３処理
をし、引続き酸によって加水分解して４−りｏ　ａ　−
６゜７−ヒドロヤシキノリン−３−カルボンｉ！２ｔ−
生じた。

ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６）　７．３０　（ｓ＋　ＩＨ）
　＊　７．５０　（”ｅ　ＩＨ）　；　８．８０　（Ｉ
Ｌ　ＩＨ）　；　１０．４４　（ｓ、　ＩＨ）　；　１
０．５８（ｓ、　ＩＨ）。

例６２ ３．４−ジアセトキシアニリン（５，９８１）とジメチ
ルアセチレンジカルボキシレート（３，３２９）ｔメタ
ノール中で室温で一晩中処理し、クロマトグラフィー処
理の後に１．２−シメトキシカルボニルー１−（３，４
−ジアセトキシ）アニリノエチレン金生シ友。ヅクロロ
メタン（１５ｍｊ）中のこの化合物（２，７９）をジフ
ェニルエーテル（３５ｍ）へ８５℃テ滴加し、生じた溶
液Ｉを２２０〜２３０℃へ９０分間加熱し九〇冷却し、
ヘキサンを添加し、クロマトグラフィー処理の後に１，
４−ジヒドロ−５，６−ジアセトキシ−２−メトキシカ
ルボニル−４−オキソ−キノリンおよびその６，７−ジ
アセトキシ異性体を生じ＊、５．６−異性体をトリメチ
ルシリルイオンｒと共に１０６℃で２時間加熱し、冷却
し、水で希釈し、ＰＨ８にし、クロマトグラフィー処理
しく　ＣＨ３ＣＮ／’Ｈ２０）　、１　＊４−ジヒドロ
−５−アセトキシ−６−ヒドａキシ−４−オキソ−キノ
リン−２−カルざン酸を生じ九〇 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　２−２７　（ａｓ　　３Ｂ
）　　；　６．５９　（’＊　　ＩＨ）　　；　　７．
！１８　（１１，２Ｈ）。

例６３ 凸 ６．７−ジメトキシ−インクマリン−３−カル♂ンＷＲ
ＣＯ，６ｆｉ／　）　ｉ水性メチルアミン（４０チ）（
６０＋１１６）中で１００℃で２時間加熱し九〇混合物
金冷却し、ＰＨ１にしてＮ−メチルイソキノリン金沈殿
物として捕集し九。これｔ−ＣＨ２Ｃｌ２（６１）中で
５ｓｒ（４ｄ）ｔ−用いて室温テ９０分間脱係膿して１
，２−ジヒドロ−６，フーシヒドロキシー２−メチル−
１−オΦソーイソキノリンー３−カルボン酸を生じ比ゆ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１は水素、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルコキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ
   、Ｃ＿１＿−＿６アルカノイルアミノ、フェニルまたは
   ヘテロアリールによつて置換されたＣ＿１＿〜＿６アル
   キルであるか、またはＲ＾１はＣ＿２＿−＿６アルケニ
   ルであり； Ｈｅｔは式II−III： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
   式、表等があります▼（III） （ただしＡはＣＨまたは窒素原子であり；Ｂは酸素、硫
   黄または基ＮＲ＾４であり；Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの１つ
   または２つは窒素原子であり、残余はＯＨ基である）で
   示される基から選択された５員環または６員環であるか
   ；または Ｈｅｔはピラジノン、ピリジノン、ピリダジノンまたは
   ピリミジノン環であるかまたはかかる環のチオン当量で
   あり、該環は１個の窒素原子に置換基Ｒ＾４を有するか
   ；または Ｈｅｔはピラノンまたはピランチオン環であり；環Ｈｅ
   ｔは２つの隣接炭素原子によりベンゼン環に縮合されて
   おり；かつＨｅｔは１つの炭素原子を介して−ＣＨ＿２
   ＮＲ＾１ＣＯ−基に結合しており； Ｒ＾２はヒドロキシまたはその生体内加水分解可能エス
   テルであり； Ｒ＾３はＲ＾２に対してオルトでありかつヒドロキシル
   またはその生体内加水分解可能エステルであり； Ｒ＾４は水素またはヒドロキシ、またはＣ＿１＿−＿６
   アルコキシ、フェノキシ、Ｃ＿２＿−＿６アルケニルま
   たはＣ＿１＿−＿６アルキル（これらの基のどれでも場
   合によりヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、シア
   ノ、アミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルアミノ、ジＣ＿１
   ＿−＿６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ＿１＿−＿６
   アルコキシカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アルカノイルオ
   キシ、カルバモイル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルバモ
   イル、ジＣ＿１＿−＿６アルキルカルバモイル、Ｃ＿１
   ＿−＿６アルコキシカルボニルアミノ、フェニル、フェ
   ニルＣ＿１＿−＿６アルキル、カルボキシアミノカルボ
   ニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニルアミノカル
   ボニル、ベンゾイルまたはＣ＿３＿−＿８シクロアルキ
   ルによつて置換されている）であるか、またはＲ＾４は
   フェニル、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、アミノ、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキルアミノまたはジＣ＿１＿−＿６ア
   ルキルアミノであり；Ｈｅｔ・ベンゼン縮合環系および
   ／または任意のフェニル基はさらに場合により、Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ＿
   １＿−＿６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニ
   トロ、アミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルアミノ、ジＣ＿
   １＿−＿６アルキルアミノ、フェニル、Ｃ＿１＿−＿６
   アルキルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルカノイル、Ｃ＿１
   ＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｃ＿
   １＿−＿６アルキルカルバモイル、ジＣ＿１＿−＿６ア
   ルキルカルバモイル、カルボキシ、カルボキシＣ＿１＿
   −＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル、スルホ、スルホＣ＿１＿−＿
   ６アルキル、スルホンアミド、Ｃ＿１＿−＿６アルキル
   スルホンアミド、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル
   、Ｃ＿１＿−＿６アルカノイルアミノ、トリウレイドお
   よびアミジノから選択された少なくとも１つの置換基に
   よつて置換されている〕 で示される３位置換基を有するセフアロスポリン化合物
   。 ２、Ｈｅｔがキノリン、イソキノリン、キナゾリン、キ
   ノキサリン、シンノリン、フタリジンであるか、または
   部分式ｉ）−ｘｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ｉ）▲数式、化学式
   、表等があります▼ｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ｉｉｉ）▲数式、化
   学式、表等があります▼ｉｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ｖ）▲数式、化学式
   、表等があります▼ｖｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ｖｉｉ）▲数式、化
   学式、表等があります▼ｖｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ｉｘ）▲数式、化学
   式、表等があります▼ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼ｘｉ）▲数式、化学
   式、表等があります▼ｘｉｉ） 〔上記式中Ｒ＾４は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６
   アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿８
   シクロアルキル、ヒドロキシＣ＿１＿−＿６アルキル、
   フェニル、フエニルＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿
   −＿６アルケニル、アミノＣ＿２＿−＿６アルキル、カ
   ルバモイルＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６ア
   ルコキシカルボニルＣ＿１＿−＿６アルキルまたはカル
   ボキシＣ＿１＿−＿６アルキルであり；かつ Ｈｅｔ・ベンゼン環系のいずれかの環は場合によりＣ＿
   １＿−＿６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ
   ＿１＿−＿６アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルキルアミノ、ジＣ＿１＿−＿６アルキルアミノ、
   フェニルＣ＿１＿−＿６アルキルアミノ、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルコキシ、カルボキシＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルカノイルアミノ、トリフルオロメチル
   、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ＿１＿−＿６アルキル
   カルバモイル、ジ−Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルバモイ
   ル、Ｃ＿１＿−＿６アルカノイル、Ｃ＿１＿−＿６アル
   キルチオ、シアノおよびＣ＿１＿−＿６アルコキシカル
   ボニルから選択された１つまたは若干の原子基または基
   によつて置換されている〕で示される１つの環系である
   請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾２とＲ＾３が双方共ヒドロキシである請求項１
   または２記載の化合物。 ４、セフアロスポリン化合物が部分式ｘｉｉｉ）：ｘｉ
   ｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ｘｉｉｉ） 〔式中Ｒ＾４＾１は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキル
   であり、Ｒ＾４＾２は水素、ニトロ、シアノ、クロロ、
   ブロモ、カルボキシまたはＣ＿１＿−＿６アルコキシカ
   ルボニルである〕で示される３位置換基を有する請求項
   １から３までのいずれか１項記載の化合物。５、セフア
   ロスポリン化合物が部分式ｘｉｖ）：▲数式、化学式、
   表等があります▼ｘｉｖ） 〔式中Ｒ＾４＾３は水素、クロロ、ブロモ、カルボキシ
   、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ＿
   １＿−＿６アルキルアミノまたはフェニルＣ＿１＿−＿
   ６アルキルアミノである〕で示される３位置換基を有す
   る請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。 ６、セフアロスポリン化合物が部分式ｘｖ）またはｘｖ
   ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ｘｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ｘｖｉ） 〔式中Ｒ＾４＾２は水素、ニトロ、シアノ、クロロ、ブ
   ロモ、カルボキシまたはＣ＿１＿−＿６アルコキシカル
   ボニルである〕で示される３位置換基を有する請求項１
   から３までのいずれか１項記載の化合物。 ７、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＾１、Ｈｅｔ、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記請求
   項に記載のものを表わし、Ｘは硫黄、酸素、メチレンま
   たはスルフイニルであり； Ｒ＾６は水素、メトキシまたはホルムアミドであり；Ｒ
   ＾５は２−アミノチアゾール−４−イルまたは２−アミ
   ノオキサゾール−４−イル（それぞれ５位が場合により
   フッ素、塩素または臭素によつて置換されている）であ
   るか、またはＲ＾５は５−アミノイソチアゾール−３−
   イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
   イル、３−アミノピラゾール−５−イル、３−アミノピ
   ラゾール−４−イル、２−アミノピリミジン−５−イル
   、２−アミノピリド−６−イル、４−アミノピリミジン
   −２−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール
   −５−イルまたは５−アミノ−１−メチル−１，２，４
   −トリアゾール−３−イルであり； Ｒ＾７は式：＝Ｎ・Ｏ・Ｒ＾８（二重結合に関しシン配
   置を有する）、｛ただしＲ＾８は水素、（１−６Ｃ）ア
   ルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（１−３Ｃ）ア
   ルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シク
   ロアルキル（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）アルケ
   ニル（場合によりカルボキシによつて置換されている）
   、（５−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−６Ｃ）アルキ
   ニル、（２−５Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカ
   ルバモイル、ベンジルカルバモイル、（１−４Ｃ）アル
   キルカルバモイル（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ
   ）アルキルカルバモイル（１−４Ｃ）アルキル、（１−
   ４Ｃ）ハロアルキルカルバモイル（１−４Ｃ）アルキル
   、（１−３Ｃ）ハロアルキル、（２−６Ｃ）ヒドロキシ
   アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキ
   ル、（１−４Ｃ）アルキルチオ（２−４Ｃ）アルキル、
   （１−４Ｃ）アルカンスルフィニル（１−４Ｃ）アルキ
   ル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル（１−４Ｃ）アル
   キル、（２−６Ｃ）アミノアルキル、（１−４Ｃ）アル
   キルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）ジアル
   キルアミノ（２−６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）シアノ
   アルキル、３−アミノ−３−カルボキシプロピル、２−
   （アミジノチオ）エチル、２−（Ｎ−アミノアミジノチ
   オ）エチル、テトラヒドロピラン−２−イル、チエタン
   −３−イル、２−オキソピロリジニルまたは２−オキソ
   テトラヒドロフラニルであるか、またはＲ＾８は式Ｖ：
   −（ＣＨ＿２）＿ｑ−Ｃ（ＣＯＯＨ）＝ＣＲ＾９Ｒ＾１
   ＾０（Ｖ）（ただしｑは１または２であり、Ｒ＾９およ
   びＲ＾１＾０は独立に水素またはＣ＿１＿−＿４アルキ
   ルである）か；またはＲ＾８は式VI： −ＣＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＣＯＲ
   ＾１＾３（VI）（ただしｒは０〜３であり、Ｒ＾１＾１
   は水素、（１−３Ｃ）アルキルまたはメチルチオであり
   、Ｒ＾１＾２は水素、（１−３Ｃ）アルキル、（３−７
   Ｃ）シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、（２−５Ｃ
   ）カルボキシアルキルまたはメタンスルホニルアミノで
   あるか、またはＲ＾１＾１とＲ＾１＾２は結合してそれ
   らの結合している炭素と一緒に（３−７Ｃ）炭素同素環
   を形成し、Ｒ＾１＾３はヒドロキシ、アミノ、（１−４
   Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノであるか
   、または式：ＮＨＯＲ＾１＾４（ただしＲ＾１＾４は水
   素または（１−４Ｃ）アルキルである）で示されるもの
   である｝か、または Ｒ＾７は式：＝ＣＨ・Ｒ＾１＾５（ただしＲ＾１＾５は
   水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）
   シクロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（３−７Ｃ
   ）シクロアルケニル、フェニルまにはベンジルである）
   で示されるものであつてよい〕で示される請求項１から
   ６までのいずれか１項記載の化合物またはその塩または
   エステル。 ８、Ｒ＾５が２−アミノチアゾール−４−イルであり、
   Ｒ＾７が基＝ＮＯＲ＾８（ただしＲ＾８はＣ＿１＿−＿
   ６アルキル、１−カルボキシシクロブチル、１−カルボ
   キシシクロペンチルまたは２−カルボキシプロプ−１−
   イルであり、Ｒ＾６が水素であり、Ｘが硫黄であり、か
   つ３位置換基が部分式 ｘｉｉｉ）−ｘｖｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ｘｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ｘｉｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ｘｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ｘｖｉ） 〔上記式中Ｒ＾４＾１は水素またはＣ＿１＿−＿６アル
   キルであり、Ｒ＾４＾２は水素、ニトロ、シアノ、クロ
   ロ、ブロモ、カルボキシまたはＣ＿１＿−＿６アルコキ
   シカルボニルであり、Ｒ＾４＾３は水素、クロロ、ブロ
   モ、カルボキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル
   、アミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルアミノまたはフェニ
   ルＣ＿１＿−＿６アルキルアミノである〕で示されるも
   のである、請求項７記載の化合物。 ９、Ｒ＾８が２−カルボキシプロプ−２−イルである請
   求項８記載の化合物。 １０、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
   イミノ）アセトアミド〕−３−（１，４−ジヒドロ−６
   ，７−ジヒドロキシ−４−オキソキノリン−３−カルボ
   キサミドメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、７
   −〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
   （Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）
   アセトアミド〕−３− （１，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−１−メチ
   ル−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドメチル）
   セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−〔２−（２−ア
   ミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カル
   ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕−
   ３−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−１−
   エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドメチ
   ル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−〔２−（２
   −アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−
   カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド
   〕−３−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−
   １−ｎ−ブチル−４−オキソキノリン−３−カルボキサ
   ミドメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−〔
   ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ
   ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセ
   トアミド〕−３−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジヒド
   ロキシ−１−エチル−５−ニトロ−４−オキソキノリン
   −３−カルボキサミドメチル）セフ−３−エム−４−カ
   ルボン酸、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエト
   キシイミノ）アセトアミド〕−３−（１，４−ジヒドロ
   −６，７−ジヒドロキシ−１−エチル−５−シアノ−４
   −オキソキノリン−３−カルボキサミドメチル）セフ−
   ３−エム−４−カルボン酸、７−〔２−（２−アミノチ
   アゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ
   −１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（
   １，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−１−エチル
   −５−クロロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミ
   ドメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−〔２
   −（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２）
   −１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセト
   アミド〕−３−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロ
   キシ−１−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボ
   キサミドメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、７
   −〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
   （Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）
   アセトアミド〕−３−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジ
   ピバロイルオキシ−１−エチル−４−オキソキノリン−
   ３−カルボキサミドメチル）セフ−３−エム−４−カル
   ボン酸、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキ
   シイミノ）アセトアミド〕−３−（１，４−ジヒドロ−
   ６，７−ジヒドロキシ−１−エチル−４−オキソシンノ
   リン−３−カルボキサミドメチル）セフ−３−エム−４
   −カルボン酸、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
   −イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチル
   エトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（５−カルボキ
   シ−１，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−１−エ
   チル−４−オキサキノリン−３−カルボキサミドメチル
   ）セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−〔２−（２−
   アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カ
   ルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕
   −３−（５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６，７−
   ジヒドロキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミ
   ドメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−〔２
   −（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）
   −１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセト
   アミド〕−３−（６，７−ジヒドロキシ−２−メチルア
   ミノキノキサリン−３−カルボキサミドメチル）セフ−
   ３−エム−４−カルボン酸、７−〔２−（２−アミノチ
   アゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ
   −１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（
   ２−ブロム−６，７−ジヒドロキシキノキサリン−３−
   カルボキサミドメチル）セフ−３−エム−４−カルボン
   酸、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
   ミノ）アセトアミド〕−３−（２−クロロ−６，７−ジ
   ヒドロキシキノキサリン−３−カルボキサミドメチル）
   セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−〔２−（２−ア
   ミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カル
   ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕−
   ３−（２−ベンジルアミノ−６，７−ジヒドロキシキノ
   キサリン−３−カルボキサミドメチル）セフ−３−エム
   −４−カルボン酸、７−〔２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メ
   チルエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（６，７−
   ジヒドロキシ−２−メトキシカルボニルキノキサリン−
   ３−カルボキサミドメチル）セフ−５−エム−カルボン
   酸、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
   ミノ）アセトアミド〕−３−（７，８−ジヒドロキシ−
   ２−オキソ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボキサミド
   メチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、または７− 〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（
   Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）ア
   セトアミド〕−３−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジヒ
   ドロキシ−２−メチル−１−オキソ−イソキノリン−３
   −カルボキサミドメチル）セフ−３−エム−４−カルボ
   ン酸である請求項１記載の化合物。 １１、請求項１記載のセフアロスポリン化合物の製造方
   法において、式：ＣＨ＿２ＮＨＲ＾１（ただしＲ＾１は
   請求項１に定義されたものを表わす）で示される３位置
   換基を有するセフアロスポリン化合物を式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中Ｈｅｔ、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１に定義さ
   れたものを表わし、Ｌは脱離基である〕で示される化合
   物と反応させ、その後必要に応じて ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）生体内加水分解可能エステルを製造する場合には
   相応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）ＸがＢである化合物を、Ｘがスルフイニルであ
   る化合物に変えるか、逆にＸがスルフィニルである化合
   物をＸがＳである化合物に変え、 ｉｖ）薬学的に許容しうる塩を生成することを特徴とす
   る請求項１記載のセフアロスポリン化合物の製造方法。 １２、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＾１、Ｈｅｔ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ｒ＾５、
   Ｒ＾６およびＲ＾７は請求項７に定義されたものを表わ
   す〕で示されるセフアロスポリン化合物の製造方法にお
   いて、式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） で示される化合物を式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｘお
   よびＨｅｔは請求項７に定義されたものを表わす〕で示
   される化合物と反応させ、必要に応じて ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）生体内加水分解可能エステルを製造する場合には
   相応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）ＸがＳである化合物をＸがスルフィニルである
   化合物に変えるか、逆にＸがスルフィニルである化合物
   をＸがＳである化合物に変え、 ｉｖ）薬学的に許容しうる塩を生成することを特徴とす
   る請求項１記載のセフアロスポリン化合物の製造方法。 １３、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＾１、Ｈｅｔ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６は請求
   項７に定義されたものを表わし、Ｒ＾７は基＝ＮＯＲ＾
   ８である〕で示される化合物の製造方法において、式Ｘ
   ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｘお
   よびＨｅｔは請求項７に定義されたものを表わす〕で示
   される化合物を式：Ｒ＾８ＯＮＨ＿２（ただしＲ＾８は
   請求項７に定義されたものを表わす）で示される化合物
   と反応させ、必要に応じて ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）生体内加水分解可能エステルを製造する場合には
   相応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）ＸがＳである化合物をＸがスルフィニルである
   化合物に変えるか、逆にＸがスルフィニルである化合物
   をＸがＳである化合物に変え、 ｉｖ）薬学的に許容しうる塩を生成することを特徴とす
   る請求項１記載のセフアロスポリン化合物の製造方法。 １４、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＾１、Ｈｅｔ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６は請求
   項７に定義されたものを表わし、Ｒ＾７は基＝ＮＯＲ＾
   ８であり、Ｒ＾８は水素以外のものである〕で示される
   化合物の製造方法において、Ｒ＾７が基＝ＮＯＨである
   上記の式IVの化合物を式Ｘ I ： Ｌ＾１−Ｒ＾１＾０ （ただしＬ＾１は脱離基であり、Ｒ＾１＾０は水素以外
   の基Ｒ＾８である）で示される化合物と反応させ、必要
   に応じて ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）生体内加水分解可能エステルを製造する場合には
   相応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）ＸがＳである化合物をＸがスルフィニルである
   化合物に変えるか、逆にＸがスルフィニルである化合物
   をＸがＳである化合物に変え、 ｉｖ）薬学的に許容しうる塩を形成することを特徴とす
   る請求項１記載のセフアロスポリン化合物の製造方法。 １５、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＾１、Ｈｅｔ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ｒ＾５、
   Ｒ＾６、Ｒ＾７は請求項７に定義されたものを表わす〕
   で示される化合物の製造方法において、その適当な前駆
   物質を環化することにより基Ｒ＾５を生成し、その後必
   要に応じて ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）生体内加水分解可能エステルを製造する場合には
   相応するヒドロキシ基をエステル化し、 ｉｉｉ）ＸがＳである化合物をＸがスルフィニルである
   化合物に変えるか、逆にＸがスルフィニルである化合物
   をＸがＳである化合物に変え、 ｉｖ）薬学的に許容しうる塩を生成することを特徴とす
   る請求項１記載のセフアロスポリン化合物の製造方法。 １６、請求項１から１０までのいずれか１項に記載され
   たセフアロスポリン化合物および薬学的に許容しうる担
   体を含有する抗菌性医薬組成物。 １７、式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６、ＸおよびＨｅ
   ｔは請求項１２に定義されたものを表わす〕で示される
   化合物または式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、ＸおよびＨｅ
   ｔは請求項１３に定義されたものを表わす〕で示される
   化合物、または式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中Ｌ＾２は脱離基であり、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ＸおよびＨｅｔは請求項１２に定義
   されたものを表わす〕で示される化合物。 １８、式VIIＡ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIＡ） 〔式中Ｈｅｔ、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１に定義さ
   れたものを表わす〕で示される化合物。 １９、Ｒ＾２およびＲ＾３が双方共ヒドロキシである請
   求項１８記載の化合物。