JPH07103123B2 - 新規４‐ピリドン誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物 - Google Patents
新規４‐ピリドン誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物Info
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- JPH07103123B2 JPH07103123B2 JP62165560A JP16556087A JPH07103123B2 JP H07103123 B2 JPH07103123 B2 JP H07103123B2 JP 62165560 A JP62165560 A JP 62165560A JP 16556087 A JP16556087 A JP 16556087A JP H07103123 B2 JPH07103123 B2 JP H07103123B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規4-ピリドン誘導体、その製造方法、この化
合物を含有する薬学的調製物及び細菌感染の治療用薬剤
に有効物質としてこの化合物を使用することに関する。
合物を含有する薬学的調製物及び細菌感染の治療用薬剤
に有効物質としてこの化合物を使用することに関する。
抗菌作用を鵜する4-ピリドン誘導体及びこの際特に、置
換されたキノリン‐、ナフチリジン‐、ベンズオキサジ
ン‐及びベンズキノリジンカルボン酸のオキソ誘導体は
公知である。この化合物クラスからたとえば米国特許第
4,146,719号明細書中にキノロン‐3-カルボン酸の誘導
体が記載されている。これは特に構成要素として環状窒
素塩基をキノロン環の7-位に有し、抗菌活性を有する。
換されたキノリン‐、ナフチリジン‐、ベンズオキサジ
ン‐及びベンズキノリジンカルボン酸のオキソ誘導体は
公知である。この化合物クラスからたとえば米国特許第
4,146,719号明細書中にキノロン‐3-カルボン酸の誘導
体が記載されている。これは特に構成要素として環状窒
素塩基をキノロン環の7-位に有し、抗菌活性を有する。
ヨーロツパ特許第131,839号明細書中に殊に抗菌的に有
効なキノロンカルボン酸誘導体が記載されている。これ
は1-位がp-フルオルフエニル基によつて置換されていて
よく、特徴的な置換基として7-位に脂肪族、環状のヘテ
ロ環状残基を有することができる。しかし架橋された、
二環状塩基は置換基として述べられていない。
効なキノロンカルボン酸誘導体が記載されている。これ
は1-位がp-フルオルフエニル基によつて置換されていて
よく、特徴的な置換基として7-位に脂肪族、環状のヘテ
ロ環状残基を有することができる。しかし架橋された、
二環状塩基は置換基として述べられていない。
最後にヨーロツパ特許公開第159174号明細書から置換さ
れたキノリン‐、ナフチリジン‐及びベンズオキサジン
カルボン酸のオキソ誘導体は知られている。これは特徴
的な置換基としてキノリン‐又はナフチリジン環の7-位
に又はベンズオキサジン環の10位に架橋された、二環状
窒素塩基を有し、同様に抗菌的に有効である。
れたキノリン‐、ナフチリジン‐及びベンズオキサジン
カルボン酸のオキソ誘導体は知られている。これは特徴
的な置換基としてキノリン‐又はナフチリジン環の7-位
に又はベンズオキサジン環の10位に架橋された、二環状
窒素塩基を有し、同様に抗菌的に有効である。
抗菌的に有効な4-ピリジン誘導体が大多数文献中に記載
されているにもかかわらず、相変らず新規化合物に対す
る要求がこれらの物質クラスにある。というのは公知の
4-ピリドン誘導体はその活性、病原因の特定のタイプに
対する有効性、安定性、薬理学的性質及び（又は）毒性
副作用の点で改良する余地があるからである。
されているにもかかわらず、相変らず新規化合物に対す
る要求がこれらの物質クラスにある。というのは公知の
4-ピリドン誘導体はその活性、病原因の特定のタイプに
対する有効性、安定性、薬理学的性質及び（又は）毒性
副作用の点で改良する余地があるからである。
今や本発明者は特別なキノリン‐及びベンズオキサジン
カルボン酸の架橋された窒素塩基で置換された新規オキ
ソ誘導体を見い出した。これは重要な薬理学的性質を有
する。
カルボン酸の架橋された窒素塩基で置換された新規オキ
ソ誘導体を見い出した。これは重要な薬理学的性質を有
する。
本発明の対象は一般式（Ｉ） 〔式中 R1は2,4-ジフルオルフエニル基であり、 R2は水素原子であり、 Ｘは水素原子又は生理学的に危険のないエステル基であ
り、 Ｙは一般式（IIa）又は（IIb） （式中R3は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、ホ
ルミル基、アセトニル基又は式（III） なる残基を示す。） なる塩基である。〕 なる新規4-ピリドン誘導体、並びに上記一般式（Ｉ）な
る化合物と薬学的に危険のない無機‐又は有機酸又は塩
基との付加塩及び（又は）その水和物である。
り、 Ｙは一般式（IIa）又は（IIb） （式中R3は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、ホ
ルミル基、アセトニル基又は式（III） なる残基を示す。） なる塩基である。〕 なる新規4-ピリドン誘導体、並びに上記一般式（Ｉ）な
る化合物と薬学的に危険のない無機‐又は有機酸又は塩
基との付加塩及び（又は）その水和物である。
ここで“低級アルキル基”なる概念はC-原子数１〜４の
直鎖状又は分枝状飽和炭化水素残基、たとえばメチル
‐、エチル‐、プロピル‐、イソプロピル‐、ブチル
‐、イソブチル‐、s-ブチル‐又はt-ブチル基を示す。
“生理学的に危険のないエステル基”なる概念は有効物
質の吸収を高めるエステル、たとえばピバロイルオキシ
メチル‐又は1-アセトキシエチルエステルも含まれる。
直鎖状又は分枝状飽和炭化水素残基、たとえばメチル
‐、エチル‐、プロピル‐、イソプロピル‐、ブチル
‐、イソブチル‐、s-ブチル‐又はt-ブチル基を示す。
“生理学的に危険のないエステル基”なる概念は有効物
質の吸収を高めるエステル、たとえばピバロイルオキシ
メチル‐又は1-アセトキシエチルエステルも含まれる。
一般式（Ｉ）なる化合物のうちR1は2,4-ジフルオルフエ
ニル基、Ｙは一般式（IIa）なる塩基（式中R3は水素原
子、メチル‐又はホルミル基である。）であるものが好
ましい。6-フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）‐
1,4-ジヒドロ‐7-（5-メチル‐2,5-ジアザ‐ビシクロ
（2.2.1）ヘプト‐2-イル）‐4-オキソ‐キノリン‐3-
カルボン酸及び7-（2.5-ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプ
ト‐2-イル）‐6-フルオル‐1-（2,1-ジフルオルフエニ
ル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン
酸なる化合物が特に好ましい。
ニル基、Ｙは一般式（IIa）なる塩基（式中R3は水素原
子、メチル‐又はホルミル基である。）であるものが好
ましい。6-フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）‐
1,4-ジヒドロ‐7-（5-メチル‐2,5-ジアザ‐ビシクロ
（2.2.1）ヘプト‐2-イル）‐4-オキソ‐キノリン‐3-
カルボン酸及び7-（2.5-ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプ
ト‐2-イル）‐6-フルオル‐1-（2,1-ジフルオルフエニ
ル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン
酸なる化合物が特に好ましい。
本発明による化合物は一部光学中心を有し、ラセミ体と
して又はその光学異性体の形で存在することができる。
本発明はそのラセミ体及びその光学異性体を包含する。
して又はその光学異性体の形で存在することができる。
本発明はそのラセミ体及びその光学異性体を包含する。
一般式（Ｉ）なる本発明による化合物を次の様にして製
造することができる： ａ）一般式（IV） 〔式中R1及びR2は上述の意味を有し、 Ｌは求核離脱基、たとえばクロル‐又はフルオル原子で
あり、 R4は水素原子、低級アルキル基又はホウ素錯体−Ｂ（R5
R6）（式中R5とR6は同一であり、フルオル原子又は−Ｏ
（CO）低級アルキル基を示す。）である。〕 なる化合物と一般式（Va）又は（Vb） （式中R3は上述の意味を有する又は付加的にアミノ保護
基を示す。） なる化合物とを反応させ、その後 ｂ）得られた化合物（式中R4は低級アルキル基又は−Ｂ
（R5R6）なる基である。）を−Ｂ（R5R6）又はアルキル
基の離脱によつて一般式（Ｉ）なる化合物（式中Ｘは水
素原子を示す。）に変え、 ｃ）R3の位置にアミノ保護基を有する得られた化合物中
でこの基を離脱し、 ｄ）場合により得られた一般式（Ｉ）なる化合物（式中
R3は水素原子を示す。）をメチル化、ベンジル化、ホル
ミル化する又はブロムアセトンもしくは化合物R7Hal
（式中R7は上記式（III）なる残基を示す。）と反応さ
せ、 ｅ）次いで所望の場合には段階ａ）ないしｄ）で得られ
た一般式（Ｉ）なる化合物をその薬学的に相容な、酸又
は塩基との付加塩及び（又は）その生理学的に危険のな
いエステルに変える。処理段階ａ）による一般式（IV）
なる化合物と一般式（Ｖ）なる化合物との反応の場合、
塩基をHX-受容体として使用する。この様なものとして
たとえば過剰に使用される一般式（Va）又は（Vb）なる
塩基を使用することができる。この際一般式（IV）なる
化合物１モルあたり一般式（Va）又は（Vb）なる化合物
１−20モル、好ましくは１−５モルを使用する。次いで
一般式（Va）又は（Vb）なる、過剰に使用された塩基を
母液の後処理によつて回収することができる。
造することができる： ａ）一般式（IV） 〔式中R1及びR2は上述の意味を有し、 Ｌは求核離脱基、たとえばクロル‐又はフルオル原子で
あり、 R4は水素原子、低級アルキル基又はホウ素錯体−Ｂ（R5
R6）（式中R5とR6は同一であり、フルオル原子又は−Ｏ
（CO）低級アルキル基を示す。）である。〕 なる化合物と一般式（Va）又は（Vb） （式中R3は上述の意味を有する又は付加的にアミノ保護
基を示す。） なる化合物とを反応させ、その後 ｂ）得られた化合物（式中R4は低級アルキル基又は−Ｂ
（R5R6）なる基である。）を−Ｂ（R5R6）又はアルキル
基の離脱によつて一般式（Ｉ）なる化合物（式中Ｘは水
素原子を示す。）に変え、 ｃ）R3の位置にアミノ保護基を有する得られた化合物中
でこの基を離脱し、 ｄ）場合により得られた一般式（Ｉ）なる化合物（式中
R3は水素原子を示す。）をメチル化、ベンジル化、ホル
ミル化する又はブロムアセトンもしくは化合物R7Hal
（式中R7は上記式（III）なる残基を示す。）と反応さ
せ、 ｅ）次いで所望の場合には段階ａ）ないしｄ）で得られ
た一般式（Ｉ）なる化合物をその薬学的に相容な、酸又
は塩基との付加塩及び（又は）その生理学的に危険のな
いエステルに変える。処理段階ａ）による一般式（IV）
なる化合物と一般式（Ｖ）なる化合物との反応の場合、
塩基をHX-受容体として使用する。この様なものとして
たとえば過剰に使用される一般式（Va）又は（Vb）なる
塩基を使用することができる。この際一般式（IV）なる
化合物１モルあたり一般式（Va）又は（Vb）なる化合物
１−20モル、好ましくは１−５モルを使用する。次いで
一般式（Va）又は（Vb）なる、過剰に使用された塩基を
母液の後処理によつて回収することができる。
一般式（IV）なる化合物の及び一般式（Va）又は（Vb）
なる塩基の当量を使用した場合、酸結合剤としてたとえ
ば1,4-ジアザビシクロ（2.2.2）オクタン、トリエチル
アミン又は1,8-ジアザビシクロ（5.4.0）ウンデセ−ク
−エンを使用する。
なる塩基の当量を使用した場合、酸結合剤としてたとえ
ば1,4-ジアザビシクロ（2.2.2）オクタン、トリエチル
アミン又は1,8-ジアザビシクロ（5.4.0）ウンデセ−ク
−エンを使用する。
処理段階ａ）による反応を溶剤又は希釈剤、たとえばジ
メチルスルホキシド、1,3-ジメチル‐テトラヒドロ‐２
（1H）‐ピリミジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、スルホラン、ピリジン、ニチジン又はコリジン又は
これらの溶剤の混合物の存在下に実施するのが有利であ
る。しかし溶剤として上記塩基の１つ又はこの塩基と上
記溶剤との混合物を使用することもできる。
メチルスルホキシド、1,3-ジメチル‐テトラヒドロ‐２
（1H）‐ピリミジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、スルホラン、ピリジン、ニチジン又はコリジン又は
これらの溶剤の混合物の存在下に実施するのが有利であ
る。しかし溶剤として上記塩基の１つ又はこの塩基と上
記溶剤との混合物を使用することもできる。
処理段階ａ）の反応の反応時間は一般に１〜５時間であ
り、反応温度は100−200℃であり、但し130〜170℃が好
ましい。
り、反応温度は100−200℃であり、但し130〜170℃が好
ましい。
反応を行つた後生成物を冷却して晶出せず、簡単な過
によつて得ることができる場合、単離は選択的に揮発性
成分の留去によつて及び生成物又はその塩の１つの沈殿
によつて、あるいはこれらの処理の組に合せによつて行
われる。
によつて得ることができる場合、単離は選択的に揮発性
成分の留去によつて及び生成物又はその塩の１つの沈殿
によつて、あるいはこれらの処理の組に合せによつて行
われる。
処理段階ａ）の特に好ましい変法に於て反応性を高める
ために一般式（IV）なる化合物（式中R4は−Ｂ（R5R6）
を示す。）を使用する。反応時間はこのホウ素錯体を使
用する場合、一般に室温ないし50℃の温度で１−30時間
である。
ために一般式（IV）なる化合物（式中R4は−Ｂ（R5R6）
を示す。）を使用する。反応時間はこのホウ素錯体を使
用する場合、一般に室温ないし50℃の温度で１−30時間
である。
処理段階ａ）に於て一般式（Va）又は（Vb）なる化合物
（式中R3は水素原子を示す。）を使用した場合、一般式
（Va）又は（Vb）なる化合物をこの反応の前にアミノ保
護基によつて求核置換に対して不活性にする必要ないの
で、多くの場合に有利である。この方法でたとえば次の
保護基を使用することができる： カルボキシル酸基、たとえばホルミル‐、アセチル‐、
トリフルオルアセチル基；アルコキシカルボニル基、た
とえばエトキシカルボニル‐、t-ブトキシカルボニル
‐、2,2,2-トリクロルエトキシカルボニル基；アリール
オキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニ
ル‐、フエノキシカルボニル基；及びたとえばトリメチ
ルシリル‐、トリチル‐、p-トルオールスルホニル‐及
びベンジル基。
（式中R3は水素原子を示す。）を使用した場合、一般式
（Va）又は（Vb）なる化合物をこの反応の前にアミノ保
護基によつて求核置換に対して不活性にする必要ないの
で、多くの場合に有利である。この方法でたとえば次の
保護基を使用することができる： カルボキシル酸基、たとえばホルミル‐、アセチル‐、
トリフルオルアセチル基；アルコキシカルボニル基、た
とえばエトキシカルボニル‐、t-ブトキシカルボニル
‐、2,2,2-トリクロルエトキシカルボニル基；アリール
オキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニ
ル‐、フエノキシカルボニル基；及びたとえばトリメチ
ルシリル‐、トリチル‐、p-トルオールスルホニル‐及
びベンジル基。
処理段階ｂ）に相当する、低級アルキル基又は−Ｂ（R5
R6）の意味を有するR4の離脱は、ａ）で得られた生成物
の還流下に約10倍過剰の希水酸化アルカリ溶液中で１時
間加熱して行われる。加熱の後、溶液をHClで中和し、
析出する沈殿を吸引取し、常法で、たとえば洗滌又は
再結晶して後処理する。
R6）の意味を有するR4の離脱は、ａ）で得られた生成物
の還流下に約10倍過剰の希水酸化アルカリ溶液中で１時
間加熱して行われる。加熱の後、溶液をHClで中和し、
析出する沈殿を吸引取し、常法で、たとえば洗滌又は
再結晶して後処理する。
処理段階ｃ）によるアミノ基の離脱を、公知方法に従つ
て一般式（Ｉ）なる生成物の単離前又はその後に行うこ
とができる。したがつてたとえばエトキシカルボニル基
を酸性又はアルカリ性媒体中で加水分解して離脱し、ト
リチル基を水素添加による分解によつて除去する。
て一般式（Ｉ）なる生成物の単離前又はその後に行うこ
とができる。したがつてたとえばエトキシカルボニル基
を酸性又はアルカリ性媒体中で加水分解して離脱し、ト
リチル基を水素添加による分解によつて除去する。
処理段階ｄ）による一般式（Ｉ）なる化合物（式中R3は
水素原子を示す。）のメチル化は、通常のメチル化剤、
たとえばヨウ化メチル又は硫酸ジメチルを用いて又はギ
酸と40％ホルムアルデヒド溶液から成る混合物の約10−
20倍過剰中で還流下に第二アミンの加熱によつて行うこ
とができる。反応時間は約0.5〜５時間である。次いで
反応生成物を蒸発し、水中に取り、希アンモニアでpH7
となし、メチレンクロリドとクロロホルムから成る混合
物で数回抽出する。一緒にされた有機相の蒸発及びたと
えばメタノール／エーテルから再結晶して、所望のアル
キル化された生成物が得られる。
水素原子を示す。）のメチル化は、通常のメチル化剤、
たとえばヨウ化メチル又は硫酸ジメチルを用いて又はギ
酸と40％ホルムアルデヒド溶液から成る混合物の約10−
20倍過剰中で還流下に第二アミンの加熱によつて行うこ
とができる。反応時間は約0.5〜５時間である。次いで
反応生成物を蒸発し、水中に取り、希アンモニアでpH7
となし、メチレンクロリドとクロロホルムから成る混合
物で数回抽出する。一緒にされた有機相の蒸発及びたと
えばメタノール／エーテルから再結晶して、所望のアル
キル化された生成物が得られる。
一般式（Ｉ）なる化合物（式中R3は水素原子である。）
のホルミル化は、通常のホルミル化剤、たとえば酢酸と
ギ酸の混合無水物を用いて行われる。ブロムアセトン又
は化合物R7Halとの反応は、不活性希釈剤、たとえばジ
メチルホルムアミド中で酸結合剤、たとえば水酸化カリ
ウムの添加下に行うことができる。
のホルミル化は、通常のホルミル化剤、たとえば酢酸と
ギ酸の混合無水物を用いて行われる。ブロムアセトン又
は化合物R7Halとの反応は、不活性希釈剤、たとえばジ
メチルホルムアミド中で酸結合剤、たとえば水酸化カリ
ウムの添加下に行うことができる。
所望の場合には、処理段階ｅ）でａ）ないしｄ）により
得られた化合物−これは両性である−を塩基又は酸を用
いてその塩及び（又は）その生理学的に相容なエステル
に変える。塩基と本発明による化合物のカルボキシル基
との反応によつて得られる塩としてたとえばアルカリ
‐、アルカリ土類‐、アンモニア‐及び銀塩並びに薬学
的に相容な塩基たとえばコリン、ジエタノールアミン、
エチレンジアミン、グアニジン等々との塩が挙げられ
る。
得られた化合物−これは両性である−を塩基又は酸を用
いてその塩及び（又は）その生理学的に相容なエステル
に変える。塩基と本発明による化合物のカルボキシル基
との反応によつて得られる塩としてたとえばアルカリ
‐、アルカリ土類‐、アンモニア‐及び銀塩並びに薬学
的に相容な塩基たとえばコリン、ジエタノールアミン、
エチレンジアミン、グアニジン等々との塩が挙げられ
る。
薬学的に相容な無機‐又は有機酸との塩を塩基性中心で
の反応によつて形成する。この様な酸の例は塩酸、硫
酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シユウ酸、マロン酸、サ
リチル酸、メタンスルホン酸等々である。生理学的に相
容なエステルの形成は通常公知の方法に従つて行うこと
ができる。
の反応によつて形成する。この様な酸の例は塩酸、硫
酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シユウ酸、マロン酸、サ
リチル酸、メタンスルホン酸等々である。生理学的に相
容なエステルの形成は通常公知の方法に従つて行うこと
ができる。
出発化合物として必要な一般式（IV）なる物質は公知で
ある又は公知方法に従つて製造することができる。これ
はたとえばヨーロツパ特許第47005号、第159174号、第2
03号、第78362号明細書中に及びJ.Med.Chem.1980,23,13
58又はJ.Med.Chem.1985,28,1558中に記載されている。
6,7-ジフルオル‐1-（4-フルオルフエニル）‐1,4-ジヒ
ドロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸を次の様にし
て製造する。酸クロリド（VI） をマロン酸‐エチル‐ｔ・ブチルエステルのマグネシウ
ム塩と反応させてアシルマロンエステル（VII）とな
す。
ある又は公知方法に従つて製造することができる。これ
はたとえばヨーロツパ特許第47005号、第159174号、第2
03号、第78362号明細書中に及びJ.Med.Chem.1980,23,13
58又はJ.Med.Chem.1985,28,1558中に記載されている。
6,7-ジフルオル‐1-（4-フルオルフエニル）‐1,4-ジヒ
ドロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸を次の様にし
て製造する。酸クロリド（VI） をマロン酸‐エチル‐ｔ・ブチルエステルのマグネシウ
ム塩と反応させてアシルマロンエステル（VII）とな
す。
これをトリフルオル酢酸で処理してアロイル酢酸エチル
エステル（VIII） に変える。化合物（VIII）をo-ギ酸‐トリエチルエステ
ル／無水酢載で縮合して2-（2-クロル‐4,5-ジフルオル
‐ベンゾイル）‐3-エトキシ‐アクリル酸エチルエステ
ル（IX） が得られる。これを4-フルオル‐アニリンと反応させて
エナミン（Ｘ）となす。
エステル（VIII） に変える。化合物（VIII）をo-ギ酸‐トリエチルエステ
ル／無水酢載で縮合して2-（2-クロル‐4,5-ジフルオル
‐ベンゾイル）‐3-エトキシ‐アクリル酸エチルエステ
ル（IX） が得られる。これを4-フルオル‐アニリンと反応させて
エナミン（Ｘ）となす。
エナミン（Ｘ）を塩基として水素化ナトリウムを用いて
閉環してキノロンエステル（XI）（Ｒ＝エチル基）とな
し、 次いでこれをけん化して所望の酸となす。
閉環してキノロンエステル（XI）（Ｒ＝エチル基）とな
し、 次いでこれをけん化して所望の酸となす。
この合成法に対する原料として使用される2-クロル‐4,
5-ジフルオルベンゾイルクロリド（VI）は対応する酸と
チオニルクロリドから得られる。
5-ジフルオルベンゾイルクロリド（VI）は対応する酸と
チオニルクロリドから得られる。
2-クロル‐4,5-ジフルオル安息香酸は、サンドマイヤー
反応によつてヨーロツパ特許第55629号明細書に従つて
製造された4,5-ジフルオルアントラニル酸から得られ
る。
反応によつてヨーロツパ特許第55629号明細書に従つて
製造された4,5-ジフルオルアントラニル酸から得られ
る。
一般式（IV）なるホウ酸錯体の製造は同様に文献上公知
であり、たとえば特開昭57−233684号、特開昭58−1881
38号及び特開昭60−126290号公報に記載された方法に従
つて行うことができる。
であり、たとえば特開昭57−233684号、特開昭58−1881
38号及び特開昭60−126290号公報に記載された方法に従
つて行うことができる。
一般式（Ｖ）なる塩基は文献上公知であり、次の文献の
記載に従つて又はこれを少し変えた方法に従つて製造す
ることができる： １）P.A.スターム（Sturm）,D.W.ヘンリー（Henry）,P.
E.トンプスン（Tompson）， J.B.ツアイグラー（Zeigler）及びJ.W.マッコール（McC
all）， J.Med.Chem.1974,17,481 ２）R.A.バーネス（Barnes）及びH.M.フアレス（Fale
s）， J.Am.Chem.Soc.1953,75,975 ３）R.J.ミハエルス（Michaels）及びH.E.ツアウグ（Za
ugg）， J.Org.Chem.1960,25,637 ４）H.ニューマン（Newmann）， J.Heterocycl.Chem.1974,11,449 ５）P.S.ポートギース（Portoghese）及びA.A.ミクハイ
ル（Mikhail）， J.Org.Chem.1966,31,1059 ６）P.C.ルエニツツ（Ruenitz）及びE.E.スミスマン（S
missman）， J.Heterocycl.Chem,1976,13,1111. 本発明による物質は種々の病原菌株に対して優れた抗菌
作用を有する。この様な株の例はエシエリキア（Escher
ichia）、クレブシエラ（Klebsiella）、エンテロバク
ター（Enterobacter）、セラチア（Serratia）、アシネ
トバクター（Acinetobacter）、シユードモナス（Pseud
omonas）、スタフイロコツカス（Staphylococcus）、ス
トレプトコツカス（Streptococcus）、バクテロイデス
（Bacteroides）、クロストリジウム（Clostridium）及
びペプトコツカス（Peptococcus）である。
記載に従つて又はこれを少し変えた方法に従つて製造す
ることができる： １）P.A.スターム（Sturm）,D.W.ヘンリー（Henry）,P.
E.トンプスン（Tompson）， J.B.ツアイグラー（Zeigler）及びJ.W.マッコール（McC
all）， J.Med.Chem.1974,17,481 ２）R.A.バーネス（Barnes）及びH.M.フアレス（Fale
s）， J.Am.Chem.Soc.1953,75,975 ３）R.J.ミハエルス（Michaels）及びH.E.ツアウグ（Za
ugg）， J.Org.Chem.1960,25,637 ４）H.ニューマン（Newmann）， J.Heterocycl.Chem.1974,11,449 ５）P.S.ポートギース（Portoghese）及びA.A.ミクハイ
ル（Mikhail）， J.Org.Chem.1966,31,1059 ６）P.C.ルエニツツ（Ruenitz）及びE.E.スミスマン（S
missman）， J.Heterocycl.Chem,1976,13,1111. 本発明による物質は種々の病原菌株に対して優れた抗菌
作用を有する。この様な株の例はエシエリキア（Escher
ichia）、クレブシエラ（Klebsiella）、エンテロバク
ター（Enterobacter）、セラチア（Serratia）、アシネ
トバクター（Acinetobacter）、シユードモナス（Pseud
omonas）、スタフイロコツカス（Staphylococcus）、ス
トレプトコツカス（Streptococcus）、バクテロイデス
（Bacteroides）、クロストリジウム（Clostridium）及
びペプトコツカス（Peptococcus）である。
抗菌作用の測定のために、試験管内MHK-値（最小阻止濃
度‐値）及び生体内ED50‐値を測定する。比較物質とし
てペフロキサシン（Pefloxacin）（ドイツ特許出願公開
第2843066号明細書の好ましい物質）を使用する。本発
明による物質の優位性は特にグラム陽性菌に対して及び
経口投与に於て生じる。というのは本発明による化合物
の吸収は、ペフロキサシンに比して明らかに改良されて
いるからである。
度‐値）及び生体内ED50‐値を測定する。比較物質とし
てペフロキサシン（Pefloxacin）（ドイツ特許出願公開
第2843066号明細書の好ましい物質）を使用する。本発
明による物質の優位性は特にグラム陽性菌に対して及び
経口投与に於て生じる。というのは本発明による化合物
の吸収は、ペフロキサシンに比して明らかに改良されて
いるからである。
一般式Ｉなる化合物は薬剤として、たとえば薬学的調製
物の形で使用することができる。これは本発明による化
合物を腸内又は腸管外投与に適する、医薬用の無機又は
有機の助剤及び（又は）担体、例えば薬学的に危険のな
い溶剤、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレン
グリコール、ワセリン等々との混合物として含有する。
物の形で使用することができる。これは本発明による化
合物を腸内又は腸管外投与に適する、医薬用の無機又は
有機の助剤及び（又は）担体、例えば薬学的に危険のな
い溶剤、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレン
グリコール、ワセリン等々との混合物として含有する。
薬学的調製物は固形で、例えば錠剤、糖衣丸、座剤、カ
プセル等々、半固形で、例えば軟膏又は液状形で、例え
ば溶液、懸濁液又はエマルジヨンの形で存在することが
できる。場合によりこれを滅菌し、助剤、例えば保存
剤、安定化剤又は乳乳化剤、浸透圧等を変化する塩を含
有する。
プセル等々、半固形で、例えば軟膏又は液状形で、例え
ば溶液、懸濁液又はエマルジヨンの形で存在することが
できる。場合によりこれを滅菌し、助剤、例えば保存
剤、安定化剤又は乳乳化剤、浸透圧等を変化する塩を含
有する。
特に薬学的調製物は、本発明により製造可能な化合物を
その他の治療上価値ある物質との組み合せた形で含有す
ることができる。これと本発明により製造可能な化合物
とを上記助剤及び（又は）担体と共に組み合せ調製物と
なすことができる。
その他の治療上価値ある物質との組み合せた形で含有す
ることができる。これと本発明により製造可能な化合物
とを上記助剤及び（又は）担体と共に組み合せ調製物と
なすことができる。
比較例 ジメチルスルホキシド10ml中に6,7-ジフルオル‐1-（4-
フルオルフエニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐キノリ
ン‐3-カルボン酸とジフルオルホウ酸との混合無水物1.
5g（４ミリモル）を含有する溶液に2-（フエニルメチ
ル）‐2,5-ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプタン0.9g（4.7
8ミリモル）及びトリエエルアミン0.4g（４ミリモル）
を加える。４時間室温で攪拌した後に、反応溶液をエー
テル150mlで希釈する。沈殿が生じ、これを取する。
沈殿をジオキサン60ml及び1.5N NaOH-溶液90mlから成る
混合物中で分散し、１時間100℃で加熱する。溶液を
過し、不溶物を除去する。次いで濃HClで中和する。生
じた沈殿を取し、蒸留水で洗滌し、空気乾燥する。DM
Fから再結晶後、6-フルオル‐1-（4-フルオル‐フエニ
ル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-（5-フエニルメチル
‐2,5-ジアザ‐ビシクロ（2.2.1）ヘプト‐2-イル）‐
キノリン‐3-カルボン酸1.23gが得られる（融点：分解
下275〜280℃）。
フルオルフエニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐キノリ
ン‐3-カルボン酸とジフルオルホウ酸との混合無水物1.
5g（４ミリモル）を含有する溶液に2-（フエニルメチ
ル）‐2,5-ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプタン0.9g（4.7
8ミリモル）及びトリエエルアミン0.4g（４ミリモル）
を加える。４時間室温で攪拌した後に、反応溶液をエー
テル150mlで希釈する。沈殿が生じ、これを取する。
沈殿をジオキサン60ml及び1.5N NaOH-溶液90mlから成る
混合物中で分散し、１時間100℃で加熱する。溶液を
過し、不溶物を除去する。次いで濃HClで中和する。生
じた沈殿を取し、蒸留水で洗滌し、空気乾燥する。DM
Fから再結晶後、6-フルオル‐1-（4-フルオル‐フエニ
ル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐7-（5-フエニルメチル
‐2,5-ジアザ‐ビシクロ（2.2.1）ヘプト‐2-イル）‐
キノリン‐3-カルボン酸1.23gが得られる（融点：分解
下275〜280℃）。
収量:1.23g（理論値の63％） 例１ 7-クロル‐6-フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）
‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸と
ジフルオルホウ酸との混合無水物15.0g（37.36ミリモ
ル）−これは60％水性フルオルホウ酸中で7-クロル‐6-
フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）‐1,4-ジヒド
ロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸（１）の加熱に
よつて製造される−、2-メチル‐2,5-ジアザ‐ビシクロ
（2.2.1）ヘプタンのジヒドロブロミド15.36g（56ミリ
モル）及びトリエチルアミン31ml（0.224モル）を乾燥
ジメチルスルホキシド200mlに加え、６日間室温で攪拌
する。その後反応混合物を冷水800ml中に注ぎ入れる。
生じた沈殿を取し、水洗し、次いでジオキサン100ml
及び3N苛性ソーダ溶液150mlから成る混合物中で１時間
還流加熱する。冷却後、攪拌下に濃塩酸500mlを加え
る。１時間攪拌し、不溶物を去し、澄明な黄色液を
更に数回メチレンクロリドで抽出する。水性相を氷冷下
に固形の水酸化ナトリウムの添加によつてpH-値7.4とな
す。次いでクロロホルムで抽出する。クロロホルム相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを減圧で留去す
る。得られた暗褐色油はエタノール450mlから結晶化
後、水和物として6-フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエ
ニル）‐1,4-ジヒドロ‐7-（5-メチル‐2,5-ジアザ‐ビ
シクロ‐（2.2.1）‐ヘプト‐2-イル）‐4-オキソ‐キ
ノリン‐3-カルボン酸：融点215−220℃（分解）が得ら
れる。
‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸と
ジフルオルホウ酸との混合無水物15.0g（37.36ミリモ
ル）−これは60％水性フルオルホウ酸中で7-クロル‐6-
フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）‐1,4-ジヒド
ロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸（１）の加熱に
よつて製造される−、2-メチル‐2,5-ジアザ‐ビシクロ
（2.2.1）ヘプタンのジヒドロブロミド15.36g（56ミリ
モル）及びトリエチルアミン31ml（0.224モル）を乾燥
ジメチルスルホキシド200mlに加え、６日間室温で攪拌
する。その後反応混合物を冷水800ml中に注ぎ入れる。
生じた沈殿を取し、水洗し、次いでジオキサン100ml
及び3N苛性ソーダ溶液150mlから成る混合物中で１時間
還流加熱する。冷却後、攪拌下に濃塩酸500mlを加え
る。１時間攪拌し、不溶物を去し、澄明な黄色液を
更に数回メチレンクロリドで抽出する。水性相を氷冷下
に固形の水酸化ナトリウムの添加によつてpH-値7.4とな
す。次いでクロロホルムで抽出する。クロロホルム相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを減圧で留去す
る。得られた暗褐色油はエタノール450mlから結晶化
後、水和物として6-フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエ
ニル）‐1,4-ジヒドロ‐7-（5-メチル‐2,5-ジアザ‐ビ
シクロ‐（2.2.1）‐ヘプト‐2-イル）‐4-オキソ‐キ
ノリン‐3-カルボン酸：融点215−220℃（分解）が得ら
れる。
収量:3.15g（理論値の18.8％） 例２ 比較例に準じて、7-クロル‐6-フルオル‐1-（2,4-ジフ
ルオルフエニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐キノリン
‐3-カルボン酸とジフルオルホウ酸との混合無水物5.56
g（13.85ミリモル）、2-フエニルメチル‐2,5-ジアザビ
シクロ（2.2.1）ヘプタンのジヒドロブロミド5.82g（1
6.62ミリモル）及びトリエチルアミン11.58ml（83ミリ
モル）を乾燥ジメチルスルホキシド50ml中で使用した場
合、トルオールから再結晶後融点233−238℃の6-フルオ
ル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-
オキソ‐7-（5-フエニルメチル‐2,5-ジアザ‐ビシクロ
（2.2.1）ヘプト‐2-イル）‐キノリン‐3-カルボン酸
2.73gが得られる。
ルオルフエニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐キノリン
‐3-カルボン酸とジフルオルホウ酸との混合無水物5.56
g（13.85ミリモル）、2-フエニルメチル‐2,5-ジアザビ
シクロ（2.2.1）ヘプタンのジヒドロブロミド5.82g（1
6.62ミリモル）及びトリエチルアミン11.58ml（83ミリ
モル）を乾燥ジメチルスルホキシド50ml中で使用した場
合、トルオールから再結晶後融点233−238℃の6-フルオ
ル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-
オキソ‐7-（5-フエニルメチル‐2,5-ジアザ‐ビシクロ
（2.2.1）ヘプト‐2-イル）‐キノリン‐3-カルボン酸
2.73gが得られる。
収量:2.73g（理論値の39％） 例３ 6-フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）‐1,4-ジヒ
ドロ‐4-オキソ‐7-（5-フエニルメチル）‐2,5-ジアザ
ビシクロ（2.2.1）ヘプト‐2-イル）‐キノリン‐3-カ
ルボン酸2.57g（5.08ミリモル）を、塩酸18gを含有する
無水エタノール170ml中に溶解し、10％パラジウム‐活
性炭2.1gを加える。２時間15プサイ及び60℃で水素添加
する。触媒の除去後、減圧下に蒸発する。得られた固体
を水80ml中に取り、pH-値７に調整する。得られた懸濁
液を20分間60℃で加熱する。冷却後、沈殿を去する。
ジメチルホルムアミドから再結晶後、水和物として7-
（2,5-ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト‐2-イル）‐6-
フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）‐1,4-ジヒド
ロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸1.53gが得られ
る。
ドロ‐4-オキソ‐7-（5-フエニルメチル）‐2,5-ジアザ
ビシクロ（2.2.1）ヘプト‐2-イル）‐キノリン‐3-カ
ルボン酸2.57g（5.08ミリモル）を、塩酸18gを含有する
無水エタノール170ml中に溶解し、10％パラジウム‐活
性炭2.1gを加える。２時間15プサイ及び60℃で水素添加
する。触媒の除去後、減圧下に蒸発する。得られた固体
を水80ml中に取り、pH-値７に調整する。得られた懸濁
液を20分間60℃で加熱する。冷却後、沈殿を去する。
ジメチルホルムアミドから再結晶後、水和物として7-
（2,5-ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト‐2-イル）‐6-
フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）‐1,4-ジヒド
ロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸1.53gが得られ
る。
融点:198−204℃（分解） 収量:1.53g（理論値の69.5％） 例４ 7-（2,5-ジアザヒジクロ（2.2.1）ヘプト‐2-イル）‐6
-フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）‐1,4-ジヒ
ドロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸0.5g（1.2ミ
リモル）をジメチルホルムアミド20ml中で懸濁し、酢酸
とギ酸とから成る混合無水物3mlを加える。室温で90分
攪拌した後、溶剤を減圧下に留去する。油状残留物をエ
ーテルと共に攪拌後固め、去することができる。ジメ
チルホルムアミド20ml及びリグロイン5mlの混合物から
再結晶して、7-（5-ホルミル‐2,5-ジアザビシクロ（2.
2.1）ヘプト‐2-イル）‐6-フルオル‐1-（2,4-ジフル
オルフエニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐キノリン‐
3-カルボン酸0.24gが生じる。
-フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）‐1,4-ジヒ
ドロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸0.5g（1.2ミ
リモル）をジメチルホルムアミド20ml中で懸濁し、酢酸
とギ酸とから成る混合無水物3mlを加える。室温で90分
攪拌した後、溶剤を減圧下に留去する。油状残留物をエ
ーテルと共に攪拌後固め、去することができる。ジメ
チルホルムアミド20ml及びリグロイン5mlの混合物から
再結晶して、7-（5-ホルミル‐2,5-ジアザビシクロ（2.
2.1）ヘプト‐2-イル）‐6-フルオル‐1-（2,4-ジフル
オルフエニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐キノリン‐
3-カルボン酸0.24gが生じる。
融点:252−258℃（分解） 収量:0.24g（理論値の45.3％） 例５ 7-（2,5-ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト‐2-イル）‐6
-フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）‐1,4-ジヒ
ドロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸−水和物188m
g（0.434ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド20ml中
で懸濁し、水不含炭酸水素カリウム96mg（0.95ミリモ
ル）及び4-ブロムメチル‐5-メチル‐1,3-ジオキソレン
‐2-オン92mg（0.48ミリモル）を加え、10時間室温で攪
拌する。次いで酢酸エチル150mlと水50mlとの混合物に
注ぎ入れ、相分離する。有機相を５回夫々水30mlで洗滌
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、減圧下室温で蒸
発する。酢酸エチルから再結晶して、1-（2,4-ジフルオ
ルフエニル）‐6-フルオル‐1,4-ジヒドロ‐7-〔５
（（5-メチル‐2-オキソ‐1,3-ジオキソレン‐4-イル）
メチル）‐2,5-ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト‐2-イ
ル〕‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸62mgが得られ
る。
-フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフエニル）‐1,4-ジヒ
ドロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸−水和物188m
g（0.434ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド20ml中
で懸濁し、水不含炭酸水素カリウム96mg（0.95ミリモ
ル）及び4-ブロムメチル‐5-メチル‐1,3-ジオキソレン
‐2-オン92mg（0.48ミリモル）を加え、10時間室温で攪
拌する。次いで酢酸エチル150mlと水50mlとの混合物に
注ぎ入れ、相分離する。有機相を５回夫々水30mlで洗滌
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、減圧下室温で蒸
発する。酢酸エチルから再結晶して、1-（2,4-ジフルオ
ルフエニル）‐6-フルオル‐1,4-ジヒドロ‐7-〔５
（（5-メチル‐2-オキソ‐1,3-ジオキソレン‐4-イル）
メチル）‐2,5-ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト‐2-イ
ル〕‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸62mgが得られ
る。
融点:133−138℃（分解） 収量:63mg（理論値の27.5％） 例Ａ 抗菌性特性（試験管内）の測定。
例１及び３の化合物の抗菌性特性をMHK-テスト（寒天希
釈テスト、ミユーラー・ヒルトンによる培地）で種々の
グラム陽性及びグラム陰性菌株に対して測定し、ペフロ
キサシンと比較する。その結果を表Ｉ中にまとめて示
す。
釈テスト、ミユーラー・ヒルトンによる培地）で種々の
グラム陽性及びグラム陰性菌株に対して測定し、ペフロ
キサシンと比較する。その結果を表Ｉ中にまとめて示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マンフレート・ルードルフ オーストリア国、ウイーン、グートルン ストラーセ、55−103／12／４ (72)発明者 ヨーゼフ・ウイーゼル オーストリア国、リンツ、ボッシユ ウエ ーク、１ツエ (72)発明者 カルル・バウマン オーストリア国、リンツ、ボッシユ ウエ ーク、１ベー (56)参考文献 特開 昭62−103083（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−169789（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−260573（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−132582（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−56959（ＪＰ，Ａ)
Claims (8)
- 【請求項１】一般式I: 〔式中R1は2,4-ジフルオルフェニル基であり、 R2は水素原子であり、 Ｘは水素原子又は生理学的に危険のないエステル基であ
り、 Ｙは一般式（IIa）又は（IIb） （式中R3は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、ホ
ルミル基、アセトニル基又は式（III） なる残基を示す。） なる残基である。〕 なる新規4-ピリドン誘導体、並びに上記一般式（Ｉ）な
る化合物と薬学的に危険のない無機‐又は有機酸又は塩
基との付加塩及び（又は）その水和物。 - 【請求項２】Ｙは一般式（IIa）なる塩基（R3は水素原
子、メチル‐又ホルミル基である。）である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】6-フルオル‐1-（2,4-ジフルオルフェニ
ル）‐1,4-ジヒドロ‐7-（5-メチル‐2,5-ジアザ‐ビシ
クロ（2.2.1）ヘプト‐2-イル）‐4-オキソ‐キノリン
‐3-カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - 【請求項４】7-（2,5-ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト
‐2-イル）‐6-フルオル‐（2,4-ジフルオルフェニル）
‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】ａ）一般式（IV） 〔式中R1は2,4-ジフルオルフェニル基であり、R2は水素
原子であり、 Ｌは求核離脱基であり、 R4は水素原子、低級アルキル基又はホウ素錯体‐Ｂ（R5
R6）（式中R5とR6は同一であり、フルオル原子又は‐Ｏ
（CO）低級アルキル基を示す。）である。〕 なる化合物と一般式（Va）又は（Vb） （式中R3は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、ホ
ルミル基、アセトニル基又は式（III） なる残基又は付加的にアミノ保護基を示す。）なる化合
物とを反応させ、その後 ｂ）得られた化合物（式中R4は低級アルキル基又は−Ｂ
（R5R6）なる基である。）を −Ｂ（R5R6）又はアルキル基の離脱によって一般式
（Ｉ）なる化合物（式中Ｘは水素原子を示す。）に変
え、 ｃ）R3の位置にアミノ保護基を有する得られた化合物中
でこの基を離脱し、 ｄ）場合により得られた一般式（Ｉ）なる化合物（式中
R3は水素原子を示す。）をメチル化、ベンジル化、ホル
ミル化する又はブロムアセトンもしくは化合物R7Hal
（式中R7は上記式（III）なる残基を示す。）と反応さ
せ、 ｅ）次いで所望の場合には段階ａ）ないしｄ）で得られ
た一般式（Ｉ）なる化合物をその薬学的に相容な、酸又
は塩基との付加塩及び（又は）その生理学的に危険のな
いエステルに変えることを特徴とする 一般式（Ｉ） 〔式中R1及びR2は上述の意味を有し、 Ｘは水素原子又は生理学的に危険のないエステル基であ
り、 Ｙは一般式（IIa）又は（IIb） （式中R3は上述の意味を有する。） なる塩基を示す。〕 なる新規4-ピリドン誘導体、並びに上記一般式（Ｉ）な
る化合物と薬学的に危険のない無機‐又は有機酸又は塩
基との付加塩及び（又は）その水和物の製造方法。 - 【請求項６】処理段階ａ）に於て一般式（IV）なる化合
物（式中R4は−Ｂ（R5R6）である。）と一般式（Va）又
は（Vb）なる化合物との反応を室温ないし50℃の温度で
１〜30時間実施する特許請求の範囲第５項記載の方法。 - 【請求項７】一般式（Ｉ） 〔式中R1は2,4-ジフルオルフェニル基であり、 R2は水素原子であり、 Ｘは水素原子又は生理学的に危険のないエステル基であ
り、 Ｙは一般式（IIa）又は（IIb） （式中R3は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、ホ
ルミル基、アセトニル基又は式（III） なる残基を示す。） なる残基である。〕 なる新規4-ピリドン誘導体、並びに上記一般式（Ｉ）な
る化合物と薬学的に危険のない無機‐又は有機酸又は塩
基との付加塩及び（又は）その水和物を通常のガレヌス
製剤助剤及び（又は）担体と共に含有する、細菌感染の
治療及び予防のための薬学的調製物。 - 【請求項８】その他の薬学的有効物質を含有する、特許
請求の範囲第７項の薬学的調製物。
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