KR100234546B1 - 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

1. 청구범위에 기재되어 있는 발명이 속하는 기술 분야
피리돈 카르복실산 유도체
2. 그 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제
우수한 항균활성을 갖는 항균제의 제조
3. 그 기술적 과제의 해결방법의 요지
일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 축합반응
4. 발명의 중요한 용도
항균제

Description

피리돈 카르복실산 유도체, 그의 제조방법 및 항균제
본 발명은 우수한 항균활성을 갖는 새로운 항균제로서 의약, 동물약 또는 어병약으로 사용되어질 수 있는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
지금까지 알려진 피리딘 카르복실산 유도체 항균제들은 G(-)에는 우수한 항균력을 나타내지만 상대적으로 G(+)에는 만족할만한 약효를 보여주지 못하고 있다.
본 발명의 목적은 상기된 단점을 해결하기 위하여 G(+)에 뛰어난 약효를 가지고 있는 신규한 퀴놀론계 항균제를 제공하는데 있다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피리돈 카르복실산 유도체 또는 그의 에스테르 또는 그의 염이다.
상기식에서, R1은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기, 할로겐 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 사이클로 알킬기 또는 치환되지 않았거나 치환기에 의해 치환된 페닐기를 의미하고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기 또는 아미노기를 의미하며, A는 질소원자 또는 C-X(여기서, X는 수소 또는 할로겐 원자이다)를 의미하고, Z는 일반식을 의미하고, R3은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기를 의미하며, R'는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기를 의미한다.
본 말명에 있어서, 할로겐 원자는 클로로, 브로모, 플루오로를 의미하고, 저급 알킬기로서는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸등이 있다. 저급 알케닐기로서는 예를들면 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐 등이 있다. 사이클로 알킬기로서는 예를들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 있다. 치환기의 예로서는 할로겐, 저급알킬, 저급 알킬옥시, 할로게노저급알킬, 히드록시, 니트로, 이미노 등이 있다.
본 발명의 화합물의 염은 염산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 초산, 젖산, 옥살산, 숙신산, 메탄설폰산, 말레인산, 말론산, 글루콘산 등의 유기산과의 염; 아스파라긴산, 글루타민산 등의 산성 아미노산과의 염; 또는 일반식(Ⅰ) 화합물의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 은 등의 금속염; 디메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민 등의 유기염기와의 염; 라이신, 알기닌 등의 염기성 아미노산과의 염 등이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 에스테르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 메틸에스테로, 에틸 에스테르 등의 저급 알킬 에스테르, 또는 가수분해되거나 생체내에서 용이하게 이탈되어 일반식(Ⅰ)의 화합물이 되게하는 공지의 에스테르, 예를 들면 아세톡시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시 카르보닐에틸 에스테르, 콜린 에스테르, 디메틸 아미노에틸 에스테르나 1-피페리디닐에틸 에스테르 등의 아미노에틸 에스테르류, 5-인다닐 에스테르, 프탈리디닐 에스테르 등을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또는 수화물로서도 얻어지는데 이러한 형태의 것도 본 발명의 화합물의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 R4가 수소인 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 신규화합물을 반응시키거나, R4가 저급알킬인 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 반응시킨 후 가수분해시켜서 그 생성물을 통상의 방법에 의해 단리시켜서 제조할 수 있다.
상기식에서, Y는 할로겐 원자를 의미하고, A, R1,R2및 Z는 전술한 바와 같다.
상기 반응은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 에탄올과 같은 알콜류, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류, 벤젠, 톨류엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 물 등의 불활성 유기용매중에서 0 내지 200℃의 온도에서 10분 내지 24시간 동안 교반시킴으로써 이루어진다.
상기 반응은 산 수용체의 존재하에 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대하여 당량 또는 과량으로 사용하는 것이 일반적이나 일반식(Ⅲ)의 화합물을 과량으로 사용함으로써 산수용체의 역할을 겸하게 할 수도 있다.
산 수용체로서는, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨 등의 수산화물, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 탄산염, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 등의 중탄산염, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, N, N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데세-7-엔(DBU)과 같은 유기염기 등을 들 수 있다.
상기 반응에 사용되는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 그 자체로 사용될 수 있으나, 반응에 관여하지 않는 아민기를 보호한 형태로 사용할 수도 있는데 이때에는 반응 종료후 통상의 방법에 따라 그 보호기를 제거하게 된다. 보호기로서는 반응에 의해 형성된 본 발명의 화합물의 구조를 파괴하지 않고 제거시킬 수 있는 것으로서 펩타이드, 아미노산, 헥산 또는 베타락탐계 화합물에서 통상 사용되는 보호기를 들 수 있다. 바람직한 보호기로는 예를 들면 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카르보닐기와 같은 가수분해성 기 또는 벤질기 등이 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물을 예를 들면 이하의 문헌에 기재된 방법에 따르거나, 그에 준하는 방법에 의해 제조된다: [J. Med, Chem., 1988, 31, 503; J. Org, Chem., 1981, 46, 846; EP 0132845 (1985); USP 4826987 (1987); JP 01-268662; JP 64-16746; J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 1609; J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 541].
일반식(Ⅲ)의 화합물은 본 발명에서 합성한 신규 화합물인데, 그 중 한 예인 8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1.]-옥탄은 다음과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다:
(여기서, R5는 수소 또는 메틸기이다.)
시클로펜타논을 이중만니히반응시켜 만든 N-벤질-8-옥소-3-아자비시클로[3.2.1.]-옥탄(참조: Org. Prep. Pro. Int., 22(2), 1990, 255)을 염기의 존재하에 메톡시아민 또는 히드록시아민의 염산염과 축합반응시켜 생성된 메톡시이민 또는 히드록시이민 화합물을 환원제로 환원시키면 아미노 화합물이 만들어지고, 이 화합물의 보호기를 제거하면 목적하는 8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄을 제조할 수 있다.
상기의 방법에 의해 얻어지는 본 발명의 화합물이 에스테르인 경우 그 에스테르 부분을 통상의 방법에 의해 가수분해하여 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물로 변화시킨다. 한편, 필요에 따라 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상의 방법에 의해 에스테르화하여 상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 에스테르를 만들 수 있다.
이상과 같이 제조된 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라 단리, 정제한다. 단리, 정제 조건에 있어서 염의 형태나 유리(遊離)형태로 얻어지나 이것들은 목적에 따라 상호 변환되어 목적하는 형태의 본 발명의 화합물이 제조된다.
상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물, 그의 에스테르, 또는 그의 염은 신규 화합물이고 특히 화합물(Ⅰ) 또는 그의 염은 다음 표에 나타난 바와 같이 광범위하고 강한 항균활성을 나타낼 뿐만 아니라 그람 양성균 및 메티실린 내성균에도 강력한 활성을 가지기 때문에 항균제로서의 가치가 충분하다.
CFFX: 시프로플록사신
1: 최소 발율 저지농도(MIC: mcg/ml)는 문헌[Chemotheraphy, 29(1), 76(1981)]에 기재된 방법에 준하여 측정하여 그 결과를 표에 나타내었다.
2: A: 스타필로코쿠스 아우레우스 스미스(Staphylococcus aureus Smith)
B: 스트렙토코쿠스 피오게네스 C4003(Streptococcus pyogenes C4003)
C: MRSA C5100
D: 에쉐르키아 콜리 A10536(Escherichia coli A10536)
E: 클렙시엘라 뉴모니에 A10031(Klebsiella pneumoniae A10031)
F: 수도모나스 에루기노사 A27853(Pseudomonas aeruginosa A27853)
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염은 사람 또는 동물용 약으로는 물론 어병약, 농약, 식품의 보존제 등으로서도 사용가능하다. 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 에스테르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 합성원료로서 유용한 것이며, 그 외에 이 화합물이 생체내에서 쉽게 일반식(Ⅰ)의 화합물로 변환되는 경우에는 일반식(Ⅰ)의 화합물과 동등한 작용효과를 발휘하므로 항균제로서 유용한 화합물이다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염은 이비인후과나 안과에서 치료의 목적으로 사용되어 진다.
본 발명의 화합물을 사람에게 항균제로서 사용할 경우 그의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여경로 등에 따라 다르나, 하루에 5mg 내지 5g을 1회에서부터 수회에 걸쳐 투여할 수 있고 경로로는 경구, 비경구 양쪽이 가능하다.
본 발명의 화합물은 그대로 사용해도 좋으나 통상 제제용 담체와 함께 조제된 형태로 투여한다. 그 구체적인 예로서 정제, 액제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽제(Syrup), 주사제, 연고제 등이 있다.
경구용 제제의 담체로서는 전분, 만니톨, 결정상 셀룰로오스, CMC Na, 물, 에탄올 등 제형분야에서 상용되는 것으로서, 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 물질이 사용되어 진다. 주사용 담체로서는 물, 생리식염수, 글리코오스액, 수액제 등의 주사제 분야에 상용되는 담체등이 있다.
[실시예]
다음의 실시예는 본 발명 화합물의 제조방법을 단지 상세하게 설명하고자 하는 것이며, 이로써 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다. 또한 본 발명의 보호 범위 내에서 본 기술분야의 숙련자에 의한 수정 및 변경이 가능하다는 것을 이해하여야 한다.
[참조 실시예 1]
N-벤질-8-옥소-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄
벤질아민 10.92ml, 무수 초산 200ml, 진한 염산 8.22ml, 파라포름알데히드 12.62g, 시클로펜타논 8.85ml를 4시간 동안 가열환류시켰다. 반응 종료후 초산은 완전히 제거하고, 물 100ml과 에테르 100ml로 추출하여 유기층을 제거하였다. 수용액 층을 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시킨 뒤, 에테르 100ml로 3회 반복 추출하였다. 추출된 유기층을 염화나트륨 포화수용액 200ml로 1회 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 고체를 감압여과하여 제거하고, 여액을 감압농축한 뒤, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 표제 화합물 6.08g을 얻었다(수율 29%).
H-NMR(CDCl3) δ: 7.3(5H, br), 3.5(2H, s), 3.0(2H, m), 2.5(2H, d, 11Hz), 2.2 - 1.7(6H, m)
[참조실시예 2]
N-벤질-8-메톡시이미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄
참조 실시예 1의 표제화합물 6.08g과 메톡시아민 염산염 2.6g, 피리딘 18ml를 섞어서 실온에서 3시간 교반한다. 감압증류하여 피리딘을 제거한 뒤, 에테르 100ml와 염화암모늄 포화용액으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 고체를 감압여과하여 제거하고, 여액을 감압농축하여 투명한 표제화합물 6.4g을 얻었다.(수율 95%).
H-NMR(CDCl3) δ: 7.3(5H, br), 3.8(3H, s), 3.4(2H, s), 3.1 ~ 1.5(10H, m)
[참조실시예 3]
8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-2-브롬산염
NaBH46.11g을 THF 100ml에 현탁시키고 트리플루오로아세트산 12.2ml를 적가한 뒤, 참조 실시예 2의 표제화합물 13.1g을 TNF 80ml에 녹여 실온에서 10분간 적가한 후, 혼합물을 7시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각후 MeOH 25ml과 물 25ml를 차례로 적가후, 1시간 동안 교반하였다. 감압증류하에 용매를 제거하고, 남은 여액을 물 90ml에 녹인 후 3시간동안 가열환류하였다. 실온으로 냉각후 CH2Cl280ml로 3회 추출하였다. 추출된 용액을 감압제거하여 CH2Cl2를 없애고, 여액에 MeOH 80ml와 진한 브롬산 15ml를 넣어서 완전히 용해시켰다. 여기에 Pd(OH) 2.3g을 넣고 4기압에서 18시간동안 가수소분해반응시켰다. 여과하여 촉매를 제거하고, 용매도 감압제거하였다. 여액에 에탄올 4ml를 넣어서 표제화합물 4.9g을 얻었다. (수율 32%)
융점 : 225~230℃(분해)
H-NMR(DMSO-d6) δ: 9.2~8.5(5H, br), 3.5~3.0(5H, m), 2.4(2H, br), 1.8(4H, br).
[참조실시예 4]
8-(N-메틸아미노)-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-2-브롬산염
참고예 1의 표제화합물 1g, 40% 메틸아민 0.8ml, PtO2촉매를 메탄올 30ml에 녹인 후, 4기압하에서 2시간 동안 수소반응시킨다. 반응 종료 후, Pd(OH)2촉매를 추가로 가해 30분간 4기압하에서 수소반응을 시킨다. 반응 종료 후 여과하여 촉매를 없애고 c-HBr을 넣어 2-브롬산염을 만든 후, 메탄올을 제거하고 무수 에탄올을 넣어 표제화합물 1.1g을 얻는다(수율 81%).
융점: 273~278℃(분해)
H-MNR(DMSO-d6) δ: 3.3(4H, m), 3.02(2H, d), 2.67(2H, s), 2.51(2H, m), 1.87(4H, s)
[참조실시예 5]
8-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-2-브롬산염
2-메틸 시클로펜타논을 사용하여 참고예 1, 참고예 2, 참고예 3과 같은 방법으로 제조한다.
융점: 200~205℃(분해)
H-MNR(DMSO-d6) δ: 3.19(2H, m), 3.02(1H, d), 2.91(1H, dd), 2.72(1H, d), 2.34(1H, br), 1.79(3H, m), 1.49(1H, m), 0.95(3H, s)
[실시예 1]
7-(8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1.8-나프티리딘-3-카르복실산
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고, DBU 0.21ml 및 8-아미노-3-아자비시클로 [3.2.1]-옥탄 2브롬산염 150mg을 가한 후, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조하여 미황색의 표제화합물 100mg을 얻었다(수율 77%).
융점 : 255 내지 260℃(분해)
H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.58(1H, s), 7.71(1H, d, 14Hz), 4.1-1.0(19H, m)
[실시예 2]
7-(8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플로오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 150mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고, DBU 0.21ml 및 8-아미노-3-아자비시클로 [3.2.1]-옥탄 2브롬산염 150mg을 가한 후, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조하여 황색의 표제화합물 160mg을 얻었다(수율 88%).
융점 : 270℃(분해)
H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.82(1H, s), 8.02(1H, d, 14Hz), 7.78(1H, m), 7.58(1H, m), 7.36(1H, m) 4.2~1.0(14H, m)
[실시예 3]
7-(8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
7-클로로-1-에틸-6-플로오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고, DBU 0.21ml 및 8-아미노-3-아자비시클로 [3.2.1]-옥탄 2브롬산염 150mg을 가한 후, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조하여 미황색의 표제화합물 113mg을 얻었다.(수율 87%)
융점 : 260 내지 265℃(분해)
H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.91(1H, s), 7.97(1H, d, 14Hz), 4.5(2H, q, 6Hz), 4.1-1.1(17H, m)
[실시예 4]
7-(8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
7-클로로-1-(4-플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 150mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고, DBU 0.21ml 및 8-아미노-3-아자비시클로 [3.2.1]-옥탄 2브롬산염 150mg을 가한 후, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조하여 황색의 표제화합물 164mg을 얻었다.(수율 90%).
융점 : 288내지 294℃(분해)
H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.66(1H, s), 8.04(1H, d, 6.3Hz), 7.69(2H, m), 7.42(2H, m), 4.0~1.0(14H, m)
[실시예 5]
7-(8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-(2-플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
7-클로로-1-(2-플루오로에틸)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고, DBU 0.21ml 및 8-아미노-3-아자비시클로 [3.2.1]-옥탄 2브롬산염 150mg을 가한 후, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조하여 미황색의 표제화합물 90mg을 얻었다.(수율 69%).
융점 : 256 내지 258℃(분해)
H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.79(1H, s), 7.97(1H, d, 14Hz), 4.9-4.7(4H, m), 4.0-1.0(14H, m)
[실시예 6]
7-(8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 150mg을 아세토니트릴 4ml에 현탁시키고, DBU 0.29ml와 8-아미노-3-아자비시클로 [3.2.1]-옥탄 2브롬산염 200mg를 가한 후, 1시간 동안 가열환류하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조하여 미황색의 표제화합물 140mg을 얻었다.(수율 67%).
융점 : 248 내지 252℃(분해)
H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.46(1H, s), 7.67(1H, d, 14Hz), 7.31(1H, d, 7Hz), 3.8~0.9(19H, m)
[실시예 7]
7-(8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-t-부틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
7-클로로-1-t-부틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 130mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고, DBU 0.21ml 및 8-아미노-3-아자비시클로 [3.2.1]-옥탄 2브롬산염 150mg을 가한 후, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조하여 미황색의 표제화합물 60mg을 얻었다.(수율 35%)
융점 : 150℃
H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.68(1H, s), 7.92(1H, d, 13Hz), 3.7(4H, dd), 1.7(9H, s)
[실시예 8]
7-(8-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-(2-플루오로에틸)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
7-클로로-1-(2-플루오로에틸)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 166.3mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고, DBU 0.31ml 및 8-아미노-1-메틸-3-아자비시클로 [3.2.1]-옥탄 2브롬산염 209mg을 가한 후, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조하여 백색의 표제화합물 163mg을 얻었다.(수율 72%).
융점 : 225 내지 230℃(분해)
H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.81(1H, s), 7.98(1H, d)
[실시예 9]
7-(8-N-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 76.3mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고, DBU 0.15ml와 8-N-메틸아미노-3-아사비시클로 [3.2.1]-옥탄 2브롬산염 105mg을 가한 후 2시간 가열환류 하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후, 건조하여 미황색의 표제화합물 72mg을 얻었다.(수율 65%).
융점 : 240 내지 245℃(분해)
H-NMR(DMSO-d6) δ:8.64(1H, s), 7.83(1H, d), 7.45(1H, d), 3.81(1H, m)
[실시예 10]
7-(8-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 152.5mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고, DBU 0.32ml와 8-아미노-1-메틸-3-아자비시클로 [3.2.1]-옥탄 2브롬산염 209mg을 가한 후 4시간 동안 가열환류하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조하여 백색의 표제화합물 132.8mg을 얻었다.(수율 60%)
융점 : 〉 280℃
H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.62(1H, s), 7.83(1H, d), 7.47(1H, d), 3.79(1H, d), 3.48(1H, d), 3.23(1H, m), 3.02(1H, d), 2.73(1H, s).
[실시예 11]
7-(8-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 166.3mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고, DBU 0.3ml 및 8-아미노-1-메틸-3-아자비시클로 [3.2.1]-옥탄 2브롬산염 209mg을 가한 후, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조하여 미색의 표제화합물 174mg을 얻었다.(수율 77%).
융점 : 〉 280℃
H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.57(1H, s), 7.98(1H, d).
[실시예 12]
7-(8-N-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 81.3mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고, DBU 0.15ml 및 8-N-메틸아미노-3-아자비시클로 [3.2.1]-옥탄 2브롬산염 105mg을 가한 후, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조하여 백색의 표제화합물 81mg을 얻었다.(수율 73%)
융점 : 198 내지 201℃
H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.59(1H, s), 7.97(1H, d), 4.08(2H, d).
[실시예 13]
7-(8-N-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 153mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고, DBU 0.225ml 및 8-N-메틸아미노-3-아자비시클로 [3.2.1]-옥탄 2브롬산염 157.5mg을 가한 후, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조하여 황색의 표제화합물 162mg을 얻었다.(수율 82%)
융점 : 235 내지 240℃(분해)
H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.84(1H, s), 8.04(1H, d), 7.84(1H, m), 7.62(1H, m), 7.36(1H, m).

Claims (3)

  1. 7-(8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1.8-나프티리딘-3-카르복실산; 7-(8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산; 7-(8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산; 7-(8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산; 7-(8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-(2-플루오로에틸)-6-플루오로1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산; 7-(8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소키놀린-3-카르복실산; 7-(8-N-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산; 7-(8-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산; 7-(8-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산; 7-(8-N-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산; 및 7-(8-N-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  2. 일반식(Ⅱa)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 산부가염과 불활성 유기용매 중에서 축합반응시켜 일반식(Ⅰa)로 표시되는 피리돈 카르복실산 유도체를 제조하는 방법 :
    상기식에서, R1은 에틸, 사이클로프로필, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 2-플루오로에틸이고, Y는 할로겐 원자이며, A는 질소원자 또는 C-H를 의미하고, Z는 일반식을 나타내고, R3은 수소원자 또는 메틸이고, R'는 수소원자 또는 메틸이다.
  3. 일반식(Ⅱb)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 산부가염과 불활성 유기용매 중에서 축합반응시킨 후, 가수분해시켜 일반식(Ⅰa)로 표시되는 피리돈 카르복실산 유도체를 제조하는 방법 :
    상기식에서, R1은 에틸, 사이클로프로필, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 2-플루오로에틸이고, Y는 할로겐 원자이며, R4는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬이고, A는 질소원자 또는 C-H를 의미하며, Z는 일반식을 나타내고, R3은 수소원자 또는 메틸이고, R'는 수소원자 또는 메틸이다.
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