KR880002353B1 - 퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Description

퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법
본 발명은 항균제로서 유용한 신규 퀴놀린 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
어떤 치환된-4-퀴놀론-3-카르복실산은 항균 작용을 갖고 있는 것으로 알려져 있다. 이들 화합물의 예로는 다음 구조식으로 표시되는 것이 있다 :
Figure kpo00001
상기에서 X는 수소(미국특허 제4,146,719호)또는 메틸(미국특허 제4,292,317호)이다.
미국특허 제4,284,629호에서는 항균작용을 갖는 것으로서 1-위치에 3급-아미노 치환체를 갖는 특정 4-퀴놀론-3-카르복실산에 대해서 기술하고 있다. 기술된 화합물의 예로는 1-디메틸아미노-6-니트로-2-메틸-4-퀴놀론-3-카르복실산, 메틸 에스테르(실시예4) ; 1-디메틸아미노-7-클로로-6-니트로-2-메틸-4-퀴놀론-3-카르복실산, 메틸 에스테르(실시예5) ; 그리고 1-디메틸 아미노-7-(n-부틸메르캅토)-6-니트로-2-메틸-4-퀴놀론-3-카르복실산, 메틸 에스테르(실시예17)가 있다. 7-위치에 헤테로환기를 갖는 화합물은 기술되어 있지 않다.
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)을 갖는 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 산부가염 ; 또는 R1가 수소인 화합물의 알카리 금속 또는 아민염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기에서, R은 아미노, 저급-알킬아미노, 2-프로페닐아미로, N-포르밀-저급-알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노이고 ; R1는 수소 또는 저급알킬이며 ; Z=N-는 다음과 같은 복소환기이다.
Figure kpo00003
(여기서 n은2-3이고, R"는 수소, 저급알킬 또는 아세틸임) ;
Figure kpo00004
(여기서 X는 0또는 S임) ;
Figure kpo00005
(여기서 n1는1-3 임) 또는
Figure kpo00006
(여기서 m은 1-2임 ; )
양호한류의 화합물은 구조식 Ⅰ의 Z=N-가 하기 구조식(IA)을 갖는4-저급-알킬-1-피페라지닐 또는 1-피페라지닐인 것들이다.
Figure kpo00007
상기에서, R"는 수소 또는 저급알킬이다. 특히 양호한 것은 R이 메틸아미노이고, R1가 수소이며 R"가 메틸인 화합물 및 약리적으로 허용되는 그의 염이다.
또한, 본 발명에서는 하기 구조식Ⅱ의 화합물을 제공한다.
Figure kpo00008
상기에서, R'는 수소 또는 저급 알킬이고, R0는 아미노, 저급 알킬아미노, 2-프로페닐아미노, 디-저급-알킬아미노, N-포르밀아미노, N-포르밀-저급-알킬아미노 또는 N-포르밀-2-프로페닐아미노이다. 구조식Ⅱ의 화합물은 구조식Ⅰ의 화합물에 대한 중간체로서 유용하다.
박테리아를 퇴치하기 위한 조성물은 약리적으로 허용되는 1이상의 부형제와 함께 구조식Ⅰ 화합물의 유효량을 포함한다.
구조식Ⅰ의 화합물은 R0가 아미노, 저급알킬아미노, 2-프로페닐아미노 또는 디-저급-알킬아미노를 구조식Z=NH의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다.
상기 박테리아의 감염부분을 구조식Ⅰ 화합물의 유효량과 접촉시키므로써 박테리아를 퇴치할 수 있다.
상기 구조식Ⅰ과 Ⅱ에서 "저급알킬"이란 것은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로피을 포함하여 탄소수1-3을 갖는 알킬을 뜻한다.
아미노 관능기는 하기구조식 출발물질을 0-(2,4-디니트로페닐)하이드록실아민[2,4-(O2N)2C6H3ONH2] 같은 0-아릴하이드록실아민 또는 클로로아민과 같은 아민화제로 처리하므로써 퀴놀론 핵의 1-위치에 도입된다.[타무라 등이 지은 J.org.chem.38,1239(1973)참조] :
Figure kpo00009
상기에서 R1는 저급알킬이다. 이와같이하여 R0가 NH2인 구조식Ⅱ의 화합물(하기 구조식Ⅲ)이 제조된다. 이반응은 탄산칼륨 같은 염기 존재하에 불활성 유기 용매중에서 그리고 주위온도에서 실시된다.
구조식Ⅰ화합물의 합성 공정은 다음과 같다 :
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기 반응식에서 구조식 Ⅲ은 포름산과 초산무수물의 혼합물로 포르밀화 되어 N-포르밀 유도체 Ⅳ를 얻는다. 유도체 Ⅳ는 탄산 칼륨 같은 염기 존재하에서 저급 알킬 할로겐화물(양호하기로는 요오드 화물 또는 브롬화물)로 알킬화되어 N-저급알킬-N-포르밀화합물 V를 얻게된다. 이 생성물을 수산화 나트륨같은 염기로 가수분해한 후 반응 혼합물을 산성화하여 N-저급알킬 카르복실산 Ⅵ을 얻는다.
최종단계는 구조식 Ⅵ의 화합물을 적당한 복소환 화합물 Z=NH와 반응하여 R이 저급알킬아미노이고 R1가 수소인 구조식Ⅰ의 화합물을 얻는 반응이다. 이 반응은 반응에서 형성된 염화수소를 흡수하기 위해 산수용체 존재하에 반응물을 약100-150℃에서 가열하므로써 실시된다. 산 수용체는 피리딘, 트리에틸아민 또는(디이소프로필)에틸아민 같은 3급 아민 또는 알카리 금속 탄산염 일수 있다. 한편, 산 수용체로서 과잉의 복소환 반응물이 사용될 수 있다. 화합물Ⅵ의 1몰달 복소환 반응물3-6 몰을 사용하여 2- 메톡시에탄올 같은 용매 또는 피리딘중에서 반응 혼합물을 환류온도에서 가열하는 것이 양호하다.
R이 2-프로페닐아미노인 구조식Ⅰ의 화합물은 Ⅳ를 Ⅴ로 전환하는데 있어 저급알킬 할로겐화물 대신에 알릴 할로겐화물을 사용하여 유사한 방법에 의해 제조된다.
상기 반응식에서, 필요한 경우, R1가 저급알킬인 구조식Ⅲ의 화합물은 유리산(R1가 수소임)으로 가수분해될 수 있다. 유리산은 N-포르밀 화합물(Ⅳ, R1가 수소임)로 포르밀화될 수 있다. 그러나, Ⅳ(R1=H)의 알킬화 반응에서는 카르복실기를 에스테르화하여 화합물Ⅴ(R1가 저급알킬임)를 생성한다. Ⅵ의 저급 알킬에스테르는 V(R1가 저급알킬임)를 선택적으로 가수분해하거나 종래의 에스테르화 반응에 의해 제조될 수 있다. Ⅵ의 저급 알킬 에스테르는 R1이 저급알킬인 구조식Ⅰ 화합물을 제조하기 위한 중간체이지만, Ⅵ과 Z=NH의 에스테르반응시 아마이드를 형성하는 경향이 있기 때문에, 구조식Ⅰ의 유리산을 직접 에스테르화하여 구조식Ⅰ의 에스테르를 제조하는 것이 양호하다.
R이 아미노(NH2)인 구조식Ⅰ의 화합물은 구조식Ⅲ의 중간체를 Z=NH와 반응시키므로써 제조되다.
R이 N-포르밀-저급알킬아미노인 구조식Ⅰ의 화합물은 R이 저급 알킬아미노인 구조식Ⅰ의 화합물을 포르밀화하므로써 제조된다.
R이 디-저급알킬아미노인 구조식Ⅰ의 화합물은 다음과 같이 제조된다. 구조식Ⅵ의 저급 알킬 에스테르는 디-저급알킬 황산염과 함께 가열하므로써 N-알킬화되어 R1가 저급알킬이고 R0가 디-저급알킬아미노인 구조식Ⅱ의 화합물을 생성한다. 알칼리 수용액으로 가수분해 하여 R1가 수소이고 R0가 디-저급알킬아미노인 구조식Ⅱ의 화합물을 생성한다. 이 생성물을 복소환Z=NH와 반응시켜 R이 디-저급알킬아미노인 구조식Ⅰ 화합물을 얻는다. 이 합성공정에서는 디-저급 알킬아미노의 저급 알킬기가 서로 다른 화합물(예, 메틸에틸아미노)이 제조된다.
본 발명은 또한 약리적으로 허용되는 구조식Ⅰ 화합물의 산부가염을 제공한다. 산부가염의 성질은 산의 음이온이 동물기관에 무해한 산으로 부터 유도되는 한 중요하지 않다. 적당한 산부감염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 황산염, 메탄설포네이트, 말레산염, 구연산염, 타르타르산염, P-톨루엔설포네이트, 시클로헥산설파메이트등이 있다. 구조식의 화합물이 이론적으로 1이상의 기본 질소원자를 가질지라도, 화합물은 오로지 안정한 단일 산부가염을 형성하는 경향이 있다.
R1가 수소인 구조식Ⅰ의 화합물도 알카리금속 또는 아민염(양호하기로는 나트륨, 칼륨 또는 N-메틸글루카민염)의 형태로 제조 및 사용될 수 있다.
다음 실시예에서는 본 발명을 더욱 예증한다.
[제조 1]
a) 에틸1-아미노-7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(Ⅲ ; R1=C2H5)
에틸 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실레이트 15.0g(0.0556몰), 탄산칼륨 15.3g(0.1112몰)과 디메틸포름아마이드 500ml로 구성된 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 0-(2,4-디니트로페닐)하이드록실아민(14.3g, 0.072몰)을 첨가한다음 그 반응 혼합물을 약16시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그라피(tlc)분석결과 반응이 불완전하게 이루어져 0-(2,4-디니트로페닐)하이드록실아민 5.0g을 더 첨가한후 2시간 동안 계속 교반하였다. 이때 0-(2,4-디니트로페닐)하이드록실아민 2.8g을 더 첨가한 후 2시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 50℃ 및 진공에서 제거한후, 잔류물을 물 600ml와 함께 2시간동안 교반한다음 여과하였다. 그 결과 형성된 고체를 환류하는 아세토니트릴 700ml에서 슬러리로 만든 다음 여과하였다. 여액을 냉각한 즉시 융점이 254-258℃인 에틸 1-아미노- 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실레이트 5.4g이 결정화 되었다. 여과 잔류물을 디메틸포름 아마이드로 재결정화하여 순수한 생성물 6.7g을 더 얻었다. 총 생성량은 12.1g이었다.
b)1-아미노 -7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산[Ⅲ ; R1=H]
수산화 나트륨 (0.91g, 0.0228몰)을 물 100ml에 용해한 후, 에틸 1-아미노- 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 2.6g(0.0091몰)을 첨가하였다. 혼합물을 증기 중탕에서 2시간동안 교반한 다음, 뜨거운 용액을 초산(1.6ml)으로중화하였다. 고체의 현탄액을 실온에서 약16시간동안 교반한 다음 고체를 여집하여 물로 세척하였다. 생성물을 디메틸포름 아마이드로 재결정화하여 융점이 312-315℃이고 베이지색 분말인 1-아미노- 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산2.0g을 얻었다.
1-아미노- 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산은 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 제조1 (a)의 방법에 아민화하므로써 제조될 수 있다. 상기 후자의 산은 에틸 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실레이트를 수산화 나트륨 수용액으로 가수분해하므로써 융점이 274℃ (분해)인 무색고체 형태로 제조되었다.
[제조 2]
에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(포르밀아미노)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트[Ⅳ ; R1=C2H5]
포름산(24.5ml, 0.625몰)을 0℃에서 교반과 동시에 초산 무수물 59ml(0.625몰)에 적가하였다. 첨가를 마친후포름산 -초산무수물의 혼합물을 0℃에서 15분, 50℃에서 15분 동안 교반한다음 0℃로 다시 냉각하였다. 이 혼합물에 에틸1-아미노- 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(제조1a)17.8g(0.0625몰)과 포름산 130ml의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3, 5일동안 교반하였다. 이때 tlc 분석결과 소량의 출발 물질이 존재하여 6시간동안 더 교반된 반응 혼합물에 혼합된 무수물 48ml를 더 첨가하였다. 고체 생성물을 여집한다음 물로 세척하여 고체 19.65g을 얻었다. 이 생성물을 디메틸포름아마이드-에타올 혼합물로 재결정화한 후 오산화인으로 2.5일동안 110℃에서 건조하여 융점이 263-264℃(분해)인 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(포르밀아미노)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르 복실레이트를 얻었다.
마찬가지로, 1-아미노- 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산은 포로밀화되어 7-클로로-6-플루오로-1-(포르밀아미노)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산[Ⅳ ; R1=H]을 얻을 수 있다.
[제조 3A]
에틸 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-5[(포르밀)메틸아미노]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트[V ; 저급알킬=CH3R1=C2H5]
에틸7-클로로-6-플루오로-1-(포르밀아미노)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(제조2)14.65g(0.047몰), 탄산칼륨 12.9g(0.094A몰)과 디메틸포름 아마이드 200ml로 구성된 혼합물을 25℃에서 90분동안 교반하였다. 요오드화 메틸(20.0g,0.141몰)을 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 90분동안 교반하였다. 디메틸 포름 아마이드를 50℃및 높은 진공에서 제거한다음, 잔류물은 물 250ml와 클로로포름 500m로 분리되었다. 클로로포름 층을 분리한다음 황산 마그네슘 무수물로 건조하였다. 클로로포름 용액을 농축하여 융점이 214-216℃인 에틸7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-5-[(포르밀)메틸아미노]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 13.8g을 얻었다.
[제조 3B]
에틸 7-클로로-6-플루오로-5-[(포르밀)에틸아미노]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트[V ;저급알킬=C2H5,R1=C2H5]
본 화합물은상기제도3A의과정에따라 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(포르밀아미노)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 12g, 탄산칼륨 10.5g, 요오드화에틸 9.4ml와 디메틸포름 아마이드 163ml로 부터 제조되었다. 융점이 185-187℃인 황갈색 분말 11.5g 얻어졌다.
[제조 3C]
에틸7-클로로-6-플루오로-5-[(포르밀)프로필아미노]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트[V ;저급알킬=(CH2)2CH3,,R1=C2H5]
본 화합물은 상기 제조 3A의 과정에 따라 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(포르밀아미노)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 12g, 탄산칼륨 10.5g, n-프로필 브로마이드 10.6ml와 디메틸포름아마이드 163ml로 부터 제조되었다. 융점이 185-187℃인 엷은 황색 분말 12g을 얻었다.
[제조 3D]
에틸7-클로로-6-플루오로-5-[포르밀(1-메틸에틸)아미노)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트[V ;저급알킬=CH3)2CH,R1=C2H5]
본 화합물은 제조 3A의 과정에 따라 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(포르밀아미노)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실레이트 11.3g,탄산칼륨8g, 이소프로필 브로마이드 8.3ml와 디메틸포름 아마이드 122ml로 부터 제조되었다. 융점이 148-155℃인 황갈색 분말의 생성물 10g을 얻었다.
[제조 3E]
에틸7-클로로-6-플루오로-1-[포르밀(2-프로페닐)아미노]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트[Ⅱ ;R1=C2H5,R0=OCH-N(CH2CH=CH2)
본 화합물은 상기 제조3A의 과정에 따라 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(포르밀아미노)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 10g, 탄산칼륨 8.8g, 알릴브로마이드 8.4ml와 디메틸포름 아마이드 137ml로 부터 제조되었다. 융점이 178-182℃이고 밝은 오렌지색 분말인 생성물 9.4g을 얻었다.
[제조 4A]
7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트[VI ;저급알킬=CH3]
에틸 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-5-[포르밀메틸아미노]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(제조 3A)11.8g, 수산화 나트륨 5.8g과 물 300ml로 구성된 혼합물을 증기 중탕에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 활성탄으로 탈색한다음, 여과후 따뜻한 용액을 초산 9.5g으로 산성화하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한다음, 고제 생성물을 여집한후 세척하였다. 생성물을 디메틸포름 아마이드 150ml로 재결정화하여 엷은 황색 고체로서 융점이 275-279℃(분해)인 7-클로로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소3-퀴놀린카르복실산8.7g을 얻었다.
7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산은 하기 생물학적 방법에 따라 실험한 결과 항균작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 화합물은 각각 1.0, 1,95 및 1.0mcg/ml의 최소억제농도(MIC)에서 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 콜레시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae) 및 프로테우스 미라빌라스(Proteus mirabilis)에 대해 시험관에서 효과가 있었다. 또한, 이 화합물은 각각 56 및186ml/kg의 50%보호량에서 이.콜리 및 케이. 뉴모니애에 대해 쥐의 생체내에서 효과가 있었다.
[제조 4B]
7-클로로-1-에틸아미노-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산[VI ;저급알킬=C2H5에틸7-클로로-6-플루오로-5-[(포르밀)에틸아미노]-1,4-디하이드로-4--옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(제조 3B)10g(0.029몰)과 에탄올 무수물 260ml로구성된 용액을 환류 온도까지 가열한 후, 85% 수산화나트륨 4.3g(0.068몰)과 물 14ml로 구성된 요액을 첨가하였다. 95% 에탄올 약 100ml를 첨가한다음, 반응 혼합물을 교반한다음 1시간동안 환류하였다. 혼합물을 뜨거운 상태에서 여과한후, 수집된 고체를 에탄올 무수물과 에테르로 세척한다음 진공 및 70℃에서 건조하여 융점이 258℃(분해)인 칼륨염 반수화물 형태로 7-클로로-1-에틸아미노6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 5.4g을 얻었다. 융점이 260-262℃인 생성물 3.8g인 알콜 여액으로 부터 얻었다.
7-클로로-1-에틸아미노-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 에스아우레우스(S.aureus)(MIC=15.6cg/ml), 이.콜리(MIC=1.95mcg/ml, 케이.뉴모니애 (MIC =3.9mcg/ml), 피. 미라빌리스(p.mirabilios)(MIC=3.9mcg/ml), 피.불가리스(p.vulgaris)(MIC=0.25mcg/ml), 피.애루기노사(p.aeruginosa)(MIC =31.3mcg/ml)와 에스.피로겐스(s.pyrogenes)(MIC=31.3mcg/ml)에 대해 생체내에서 항균작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
[제조 4C]
7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1-프로필아미노-3-퀴놀린카르복실산[VI ;저급알킬=(CH2)2CH3
본 화합물은 제조4B의 과정에 따라 에틸 7-클로로-6-플루오로-5-[포르밀)-프로필아미노]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 10.5g(제조 3C),85% 수산화나트륨 4.4g과 에탄올로 구성된 용액으로부터 제조되었다. 융점이 267℃(분해)인칼륨 염 반수화물 형태로 생성물 5.7g을 얻었다.
7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1-프로필아미노-3-퀴놀린카르복실산은 에스아우레우스(MIC=15.6cg/ml), 이.콜리(MIC=15.6mcg/ml, 케이.뉴모니애 (MIC =31.3mcg/ml), 피.불가리스(MIC=mcg/ml)와 에스.피로겐스(s.pyrogenes)(MIC=15.6mcg/ml)에 대해 생체내에서 항균작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
[제조 4D]
7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1-(2-프로페닐아미노)-3-퀴놀린카르복실산[Ⅱ ; R1=H,R0=HN CH2CH=CH2]
본 화합물은 제조 4A의 과정에 따라 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-[포르밀(2-프로페닐)아미노]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(ㅈ;조3E)8.4g과 수산화 나트륨 5.5g으로 부터 제조되었다. 융점이 240-242℃인 수화물(4:1)형태로 생성물 6.96g을 얻었다.
[제조5]
에틸 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소3-퀴놀린카르복실레이트 [Ⅱ ; R0=CH3NH,R1= C2H25
에틸7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-[(포르밀)메틸아미노]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 148g, 수산화 나트륨 70g과 물 3
Figure kpo00012
로 구성된 혼합물을 60℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이때 반응 혼합물은 여집된 불용성 물질 23g을 함유하였다. 이 생성물을 끓는 에탄올 2.5
Figure kpo00013
에 넣어 슬러리로 만든 다음 증기 깔대기를 통해 여과하였다. 여액을 냉각한 후 융점이 202-207℃인 에틸 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 12.4g을 분리 하였다. 에탄올로 재결정화하여 융점이 206-209℃인 황갈색 분말을 더 얻었다.
상응하는 메틸 에스테르(Ⅲ;R0=CH3NH,R1=CH3)(융점228-232℃)는 에틸 에스테르를 메탄올로 트랜스 에스 테르화 하므로써 얻어졌다.
[제조6]
7-클로로-1-디메틸아미노-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산[Ⅱ ; R0=(CH3)2N,R1=H]
에틸 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 5g(제조5)과 디에틸 황산염 50ml로 구성된 혼합물을 100℃에서 약 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 정치시킨다음, 탄산칼륨 75g을 함유하는 얼음물 500ml에 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반한후, 고체를 여접하고, 테트라하이드로 푸란에 슬러리화 한다음, 단시 수집하고 건조하여 7-클로로-1-디메틸아미노-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 혼합된 에틸 및 메틸 에스테르로 구성된 생성물, 1.3g(융점 243-248℃)을 얻었다. 혼합된 에스테르 0.5g은 수산화나트륨 0.12g을 함유하는 13ml에 첨가된후, 그 혼합물을 증기 중탕에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 뜨거운 상태에서 여과한다음 초산으로 산성화하였다. 분리된 고체 생성물을 수집하여 물로 세척한다음 진공에서 건조하여 융점이 255-256℃인 7-클로로-1-디메틸아미노-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산0.22g을 얻었다.
[실시예 1]
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산[IA ; R=CH3NH,R1=H,R"=CH3]
7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 5.0G(0.0185몰)(제조4A),N-메틸피페라진 7.4g(0.0739몰)과 피리딘 30ml로 구성된 질소하에서 15시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 고체물질을 여집한 다음 에테르로 세척하였다. 이와 같이해서 얻어진 생성물 4.3g을 끓는 디메틸포름 아마이드 125ml로 재결정화한후, 디메틸포름 아마이드와 에테르로 세척한다음, 70℃ 및 높은 진공에서 1일동안 건조하여 융점이 299-301℃(분해)인 무색 분말로서 6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산4.0g을 얻었다.
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산은 이를 염산수용액의 동물량과 함께 끓이므로써 융점이 300℃이상인 그의 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되었다.
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산은 약간 과량의 수용성 메탄설폰산으로 처리하므로써 융점이 287-289℃(분해)인 그의 메탄설포네이트염으로 전환되었다. 이때 용액에 아세톤을 완전 첨가 하여 염을 침전시켰다. 염을 아세토니트릴 수용액으로 재결정화 하였다.
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산은 수성 매체에서 동물량의 푸마르산과 함께 가열하므로써 융점이 253-254℃(분해)인 그의 푸마르산염으로 전환되었다. 냉각 즉시 염이 분리되었다.
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산은 쉽게 용해하도록 약간의 에탄올을 함유하는 동물량의 수산화 나트륨 수용액으로 처리하므로써 융점이 256℃(분해)인 그의 나트륨염 1수화물로전환되었다.용매를 증발하여 얻은 생성물은 수성 아세톤으로 결정화되었다.
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산은 그이 나트륨염 수용액을 45℃에서 20시간동안 교반된 과산화수소 2몰로 처리하므로써 융점이 231℃(분해)인 그의 4'-산화물로 전환되었다. 과잉의 산화 수소를 제거하기 위해 용액을 탄소위의 팔라듐 촉매50mg으로 처리한 다음, 산성화하여 산화된 생성물을 얻었다. ; 4'-산화물은 이.콜리(MIC=16mcg/ml, 케이.뉴모니애 (MIC =32mcg/ml), 피.미라브.(MIC=32mcg/ml)에 대해 생체내에서 항균작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
[실시예 1A]
실시예 1의 화합물은 다음과 같이 대규모로 제조되었다 : 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 52g(0.192몰), N-메틸피레라진 53ml(0.478몰)과 피리딘 260ml로 구성된 혼합물을 약16시간 동안 환류하에 가열하였다. N-메틸피페라진(10ml)을 더 첨가한후 6시간 동안 계속 환류 하였다. 반응 혼합물을 냉각한후, 고제 생성물을 여집하여 차거운 피리딘과 에테르로 세척하여 46g을 얻었다. 이 생성물을 7-클로로화합물 5g과 혼합한후, 디메틸 포름 아마이드로 재결정화하여 차거운 디메틸포름 아마이드와 에테르로 세척한다음 80℃ 및 진공에서 건조하여 융점이 300℃인 6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 48.5g을 얻었다.
[실시예 1B]
실시예 1의 화합물은 대규모로 다음과 같이 제조되었다 : 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 970g,N-메틸피페라진 1600ml와 2-메톡시에탄올8
Figure kpo00014
로 구성된혼합물을 3시간 동안 환류온도(약127℃)까지 가열하였다. 20시간동안 환류한후, 반응 혼합물을 10℃까지 냉각한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 차가운 메톡시에탄올로 세척한다음 메탄올로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 건조하여 얻은 6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 그의 메탄설폰 산염 형태로 정제하였다.
[실시예 2]
1-아미노-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산[IA ; R=NH,R1=H,R"=H]
본 화합물은 실시예 1A의 방법에 따라 1-아미노-7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.8g(제조1B), 피페라진4.7g과 피리딘 150ml로부터 제조되었다. 생성물을 그의 4-메틸벤젠설포네이트염(융점 293-295℃(분해)으로 전환한후, 물로 재결정화 하였다.
[실시예 3]
1-아미노-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산[IA ; R=NH2,R1=H,R"=CH3]
본 화합물은 실시예 1A의 방법에 따라 1-아미노-7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.3g(제조1b)N-메틸피페라진 3.6ml과 피리딘 125ml로부터 제조되었다. 융점 303-306℃(분해)인 엷은 오렌지색 고체로서 얻어진 생성물(1.9g)을 대메틸포름아마이드로 재결정화 하였다.
[실시예 4]
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산[IA ; R=CH3,NH,R1=H,R"=H]
본 화합물은 실시예 1의 과정에 따라 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 20.3g(제조1A) 피페라진 64.5g과 피리딘 850ml로 부터 제조되었다. 엷은 황색 고체로서 융점이 288-290℃인 생성물 17.9g)을 디메틸포름 아마이드로 재결정화하였다.
[실시예 5]
1-메틸아미노-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4옥소-3-퀴놀린카르복실산[IA ; R=C2H5NH,R'=H,R"=CH3]
본 화합물은 실시예 1의방법에 따라 7-클로로-1-에틸아미노-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 4.7g(제조4B) N-메틸피페라진 7.3ml과 피리딘 18.5ml로 부터 제조되었다. 융점이 255-256℃(분해)인 생성물3.7g을 얻었다.
[제조6]
6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1-프로필아미노-3-퀴놀린카르복실산[IA ; R=CH3(CH2)2NH,R'=H,R"=CH3]
본 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 7-클로로-1-에틸아미노-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1-프로필아미노-3-퀴놀린카르복실산 5g(제조4C) N-메틸피페라진 7.4ml과 피리딘 19ml로 부터 제조되었다. 융점이 210-212℃인 생성물3.7g을 얻었다.
[실시예 7]
6-플루오로-1-디메틸아미노-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산[IA ; R=(CH3)2N,R'=H,R"=CH3]
본 화합물은 7-클로로-1-디메틸아미노-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(제조6) N-메틸피페라진2.64ml와 피리딘 6.6ml로 부터 제조되었다. 엷은 황갈색 고체로서 융점이 253-255℃인 생성물 0.9g을 얻었다.
[실시예 8]
7-(4-에틸-1-피페라지닐) 6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-퀴놀린카르복실산[IA ; R=CH3NH,R'=H,R"=C2H5]
본 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 3.5g(제조4A), N-메틸피페라진 5.9g과 피리딘 14.4ml로 부터 제조되었다. 엷은 황색 분말로서 융점 260℃인 생성물2.5g을 얻었다.
[실시예 9]
에틸6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-퀴놀린카르복실레이트[IA ; R=CH3NH,R'=C2H5,R"=CH3]
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 3.5g(0.0105몰)과 에탄올 무수물 50ml로 구성된 슬러리를 교반과 환류온도 까지 가열하였다. 메탄설폰산(3.1g,0.0313몰)을 첨가하여 생성된 맑은 황색 용액을 3일동안 환류하에 가열하였다. 에탄올을 증발하여 얻은 잔류물을 물 50ml에 첨가하고, 그 용액을 중탄산 나트륨(6g)의 점진적인 첨가에 의해 중화하였다. 분리된 생성물을 여집한 후 물 200ml로 세척하였다. 물 30ml에 형성된 생성물의 슬러리에 멘탄설폰산1.2g을 첨가하였다. 그 결과 형성된 깨끗한 황색 용액을 여과하고 아세톤 200ml로 희석하여 결정질이 형성되었다. 결정질을 65℃ 및 진공에서 1일동안 건조한 후 융점이 255℃(분해)인 에틸6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트3.0g을 메탄설 메탄설폰산염 형태로 얻었다.
[제조10]
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-[4-(메틸에틸)1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산[IA ; R=CH2NH,R'=H,R"=(CH3)2CH]
본 화합물은 (디이소프로필)에틸아민(70ml)이 피리딘 대신에 사용되는 것을 제외하고 실시예 1과 똑같은 방법에 따라, 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 5g(제조4A)과 N-이소프로필피페라진 디하이드로 클로라이드14.6g로 부터 제조되었다. 회색띈 황갈색 고체로서, 융점이 245-250℃인생성물 2.4g을 얻었다.
[실시예 11]
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-7-(4-프로필-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산[IA ; R=CH3NH,R'=H,R"=CH3CH2CH2]
본 화합물은 (디이소프로필)에틸아민(45ml)이 피리딘 대신에 사용되는 것을 제외하고 실시예 1과 똑같은 방법에 따라, 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 5g(제조4A)과 N-프로필피페라진 디하이드로브로마이드21.5g로 부터 제조되었다. 융점이 272-277℃인 생성물 4.8g을 얻었다.
[실시예 12]
6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1-(2-프로페닐아미노)-3-퀴놀린카르복실산[IA ; R=CH2=CHCH2NH,R'=H,R"=CH3]
본 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1-(2-프로페닐아미노)-3-퀴놀린카르복실산 5.9g(제조4D), N-메틸피페라진8.7ml와 피리딘 22.3ml로부터 제조되었다. 엷은 황색로서 융점이 220-222℃인 생성물 2.8g을 얻었다.
[실시예 13]
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-모르포리닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산[IA ; R=CH3NH,R'=H,Z=N=4-모르포리닐
본 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(제조4D)5g, 모르포린10ml와 피리딘 40ml로 부터 제조되었다. 무색 내지 엷은 황색 분말로서 융점이288-289℃인 생성물 3.7g을 얻었다.
[실시예 14]
7-(4-아세틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산[I ; =CH3NH,R'=H,Z=N=4-아세틸 -1-피페라지닐
본 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(제조4A)4.3g, N-아세틸 피페라진6.5g과 피리딘 35ml로 부터 제조되었다. 융점이 295-300℃인 생성물 3g을 얻었다.
[실시예 15]
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-3-퀴놀린카르복실산[I ; =CH3NH,R'=H,Z=N=1피페라지닐
본 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-퀴놀린카르복실산4.8g(제조4A), 피페리딘 14.8ml과 피리딘 50ml로 부터 제조되었다. 디메틸포름 아마이드로 재결정화하여 융점이 208-211℃인 생성물 1.7g을 얻었다.
[실시예 16]
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀린카르복실산[I ;R =CH3NH,R'=H,Z=N=1-피롤리디닐]
본 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(제조4A)5g, 피롤리딘 12.5ml과 피리딘 50ml로 부터 제조되었다. 디메틸포름 아마이드로 재결정하여 황색분말로서 융점이 314-318℃인 생성물 2.3g을 얻었다.
[실시예 17]
6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-하이드록시-1-피페리디닐)-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산[I ;R =CH3NH,R'=H,Z=N=4-하이드록시-1-피페리디닐]
본 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산5g(제조4A), 4-하이드록시-피페리딘 7.2g과 피리딘 30ml로 부터 제조되었다. 디메틸포름 아마이드로 재결정하여 무색내지 엷은 황색분말로서 융점이 230-236℃인 생성물 2.6g을 얻었다.
[실시예 18]
6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-2-피페리디닐)-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산[I ;R =CH3NH,R'=H,Z=N=3-하이드록시-1-피페리디닐]
본 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 5g(제조4A), 3-하이드록시-피페리딘 7.2g과 피리딘 30ml로 부터 제조되었다. 초산과 아세토니트릴로 부터 각각 재결정하여 융점이 180℃인 생성물 1.8g을 얻었다.
[실시예 19]
6-플루오로-7-(헥사하이드로-1H-1,4-디아자핀-1-일)-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산[I ;R =CH3NH,R'=H,Z=N=헥사하이드로-1H-1,4-디아자핀-1-일]
본 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 6g(제조4A), 헥사하이드로-1,4-디아자핀22g과 피리딘 240ml로 부터 제조되었다. 황색분말이고 융점이 305℃(분해)인 염화수소염 형태로 생성물 1.3g을 얻었다.
[실시예 20]
6-플루오로-7-(헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아자핀-1-일)-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산[I;R=CH3NH,R"=H,Z=N=헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아자핀-1-일]
본 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 5g(제조4A), 헥사하이드로-4-메틸-1,4-디아자핀 8.3g과 피리딘 30ml로부터 제조되었다. 융점이 288℃이고 엷은 황색 분말로서 염화수소염 반수화물 형태로 생성물 1.7g을 얻었다.
[실시예 21]
6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-7-(4-티오모르포리닐)-3-퀴놀린카르복실산[I ;R =CH3NH,R"=H,Z=N=4-티오모르포리닐]
본 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 3.5g(제조4A), 티오모르포린 6.5ml와 피리딘 80ml로 부터 제조되었다. 디메틸포름 아마이드로 재결정하여 엷은 황색 고체로서융점이 260-261℃인 생성물 2g을 얻었다.
[실시예 22]
6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산[I ;R =CH3NH,R"=H,Z=N=3-하이드록시-1-피롤리디닐]
본 화합물은 실시예1의방법에 따라 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 7.7g(제조4A), 3-하이드록시피롤리딘 9.75g과 피리딘 30ml로 부터 제조되었다. 디메틸포름 아마이드로 재결정하여 황색분말로서 융점이 319-321℃인 생성물 4.7g을 얻었다.
[실시예 23]
6-플루오로-1-(N-프로밀메틸아미노)-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산[I ;R =CH3NCHO,R1=H,R"=CH3]
6-플루오로-1-메틸아미노-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(실시예1)(2.7g)을 96%포름산 3.9g과 초산무수물 8.3g으로부터 제조된 혼합된 포름산 무수물에 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 고체 잔류물을 물 50ml에 용해한 다음 용액을 피리딘으로 염기성화 하였다. 고체 생성물을 여집하여 아세토니틀릴로 재결정하여 크림색 분말로서 융점이 252-253℃(분해)인 6-플루오로-1-N-포르밀메틸아미노)-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.0g을 얻었다.
시험관에서의 본 화합물에 대한 항균작용은 종래의 희석방법에 의해 결정되었다. 박태리아는 트립토스 인산염 육즙 또는 뇌심장 침출액 육즙(에스, 피오겐스 에 대한 실험을 위해 열에 활성화되지 않는 보통 말 혈청함유)에 37℃에서 철야 배양된 후, 2배의 강도를 갖는 육즙이 희석하여 약 2×105세포/ml로 박테리아를 접종하였다. 본 발명의 화합물의 수용액은 유리산 형태를 0.5N수산화나트륨에 용해하므로써 제조되었다. 용액을 무균 증류수로 희석하여 유리산 형태의 화합물 1000mcg/ml로 만들었다. 화합물을 2배로 희석한 모액이 수용액 형태로 제조된 후, 각 희석액 0.5ml를 박테리아가 접종된 각 튜브에 옮겼다. 각 튜브는 적당한 배양액 0.5ml를 접종하여 약 1×105세포/ml로 만들었다. 육안 관측 가능한 박테리아 성장을 억제하기위한 실험 화합물의 최저 농도로서 규정된 최소억제 농도(MIC는 37℃에서 정치 배양 18-20시간후 기록되었다. 그 결과를 하기표 Ⅰ에 나타냈다.
[표 Ⅰ]
최소억제농도(mcg/ml)
Figure kpo00015
Figure kpo00016
본 발명의 화합물에 대한 생체네 항균작용은 다음 방법에 따라 체중이 18-20g인 암놈생쥐에서 실험되었다. 처리될 화합물의 수용액은 자유산 형태를 묽은 수산화나트륨에 용해한 다음, 그 용액을 증류수로 원하는 부피까지 희석하여 제조되었다.
뇌심장 침출액 육즙에서 배양된 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)의 배양물, 똑같은 육즙에 희석된 5% 토끼 혈청을 갖는 트립토스 인산염 육즙에서 배양된 클렙시엘라 뉴모니애 39645의 배양물과 뇌심장 침출액 한천에서 배양되고 생리적으로 정상인 염수에 현탁된 슈도모나스 에루기노사 MGH-2의 배양물을 사용하여 다음과 같이 생쥐를 감염하였다 : 이.콜리.와 피. 애루기노사 : 생쥐는 박테리아 실험접종물(1.87×107및 5×106세포/ml로 각각)0.5ml로 복강내에 접종되었다. 케이.뉴모니애 : 생쥐는 박테리아 실험접종물(2.05×104세포/ml)0.2ml로 오른쪽 뒷발에 근육내 접종되었다. 이.콜리로 감염된 생쥐는 감염 30분 후 한번더 0.5m투입되었으며, 실헙화합물은 피하(S.C)또는 경구(P.0.)에 의해 투여되었다. 7일동안 매일 죽은 생쥐수를 기록하였다. 케이.뉴모니애로 감염된 생쥐는 다음시간으로 투여되었다 : 17시간 및 1시간 예비감염, 6시간후 감염 그리고 다음 3일동안은 하루에 2번, 실험 화합물은 피하(0.2ml) 및 경구(0.5ml)투여되었다. 14일동안 매일 죽은 생쥐수를 기록하였다. 피.애루기노사로 감염된 생쥐에세 30분, 4시간 및 7시간 간격으로 투여되었다. 실험 화합물은 피하(0.2ml) 또는 경구(0.5ml) 투여되었다. 7일동안은 매일 죽을 생쥐수를 기록하였다. 4 또는 5투여량에 대해 각 10마리의 쥐를 상기와 같이 처리하여 살아남은 수를 기록하였다. 50% 보호투여값(PD50)이 계산되었다. 얻어진 결과를 표Ⅱ에 나타냈다 :
[표 Ⅱ]
보호투여량(PO50,mg/kg)
Figure kpo00017
시험관에서는 효과가 있고 생체내에서는 비교적 효과가 없는 본 발명의 혼합물은 생명이 없는 물질을 소독하기 위해 국부적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 제약 제조방법에 의해 사용하기 위해 제조될 수 있다. : 즉, 경구 또는 비경구 투여를 위해 약리적으로 허용되는 매체(예,물,알콜수용액,글리콜,기름용액 또는 기름-물유액)에 화합물을 용해 또는 현탁하거나 ; 또는 종래의 보조제 또는 부형제(예,탄산칼슘,전분,락토오스,활석,스테아르산마그네슘,검아카시아등)와 함께 단독으로 경구 투여를 위해 캡슐 또는 정제로서 단위투여 형태로 화합물을 혼합하므로써 제조될 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 구조식 Ⅱ의 화합물을 구조식 Z=NH의 상응하는 화합물과 반응하고, 필요하다면 얻어진 유리염기를 약리적으로 허용되는 그의 산부가염으로 전환하고, 필요하다면 R'가 수소인 화합물을 그의 알칼리금속 또는 그의 아민염으로 전환하는 것을 특징으로 하는 하기 구조식Ⅰ을 갖는 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 산부가염을 또는 R'가 수소인 화합물의 알칼리금속 또는 아민염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    상기에서, R은 아미노, 저급-알킬아미노, 2-프로페닐아미노, N-포르밀-저급-알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노이고 R'는 수소 또는 저급알킬이며 ;R"는 아미노, 저급 알킬아미노, 2-프로페닐 아미노 또는 디-저급-알킬아미노이며 ; Z=N-는 하기와 같은 복소환기이다 :
    Figure kpo00020
    (여기서 n은 2-3이고, R"는 수소, 저급알킬 또는 아세틸임) ;
    Figure kpo00021
    (여기서 x는 O또는 S임) ;
    Figure kpo00022
    (여기서 n'은 1-3임)또는
    Figure kpo00023
    (여기서 m은 1-2임).
  2. 제1항에 있어서, R"가 수소 또는 저급알킬인 하기 구조식 IA를 갖는 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00024
  3. 제2항에 있어서, R이 저급알킬 아미노이고 R'가 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 또는 약리적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산을 제조하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 6-플루오로-1,-디메틸아미노-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, R이 아미노, 저급알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노이고 R"가 수소 또는 저급알킬인 구조식 IA를 갖는 화합물인 제조방법.
    Figure kpo00025
  8. 하기 구조식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 산부가염 또는 R'가 수소인 화합물의 알칼리금속 또는 아민염.
    Figure kpo00026
    상기에서 R은 아미노, 저급-알킬아미노, 2-프로페닐아미노, N-포르밀-저급-알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노이고 ; R'는 소소 또는 저급알킬이며 ; Z=N-는 하기와 같은 복소환기이다 :
    Figure kpo00027
    (여기서 n은 2-3이고, R"는 수소, 저급알킬 또는 아세틸임) ;
    Figure kpo00028
    (여기서 x는 O또는 S임) ;
    Figure kpo00029
    (여기서 n'은 1-3임) 또는
    Figure kpo00030
    (여기서 m은 1-2임).
  9. 제8항에 있어서, R"가 수소 또는 저급알킬인 하기 구조식 IA를 갖는 화합물.
    Figure kpo00031
  10. 제9항에 있어서, R이 저급알킬아미노이고 R'가 수소인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 또는 약리적으로 허용되는 그의 염.
  12. 제10항에 있어서, 6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산.
  13. 제9항에 있어서, 6-플루오로-1-디메틸아미노-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
  14. 제8항에 있어서, R이 아미노, 저급알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노이고 R"가 수소 또는 저급알킬인 상기 구조식 IA를 갖는 화합물.
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