KR870001016B1 - 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents
6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 우수한 항균작용을 가진 신규의 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
좀 더 상세히 설명하면, 본 발명은 아래의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
식중, R1은 탄소수 1-4의 저급알킬기, 비닐기, 2-플루오로에틸기 또는 2-히드록시에틸기이며, R2,R3및 R4는 각각 수소원자 또는 각각 탄소수 1-4의 저급알킬기이며, R5는 탄소수 1-4의 저급알킬기이며, R6은 수소원자 또는 불소원자이다.
종래, 항균작용을 갖는 약제로서 피리돈 카르복실산계 항균제가 널리 사용되어 왔다. 예를들면, 날리딕스산(nalidixic acid), 피로미드산(piromidic acid), 피페미드산 (pipemidicacid) 및 시녹사신(cinoxacine)이 시판되고 있으며, 뇨로감염증(尿路感染症), 장관감염증(腸管感染症), 담도감염증(
道感染症)등의 치료제로서 널리 임상에 제공되고 있다. 이들 중에서 가장 유효하며, 널리 사용되어온 항균성 약제는 상기 피페미드산(Merck Index 제10판, 7332면 참조)이며, 이는 아래의 일반식(Ⅱ)로 표시된다.
최근, 피페미드산의 항균력 증강 및 항균스펙트럼의 확대를 목적으로 노르플록사신(norfloxacin)(Merck Index 제10판, 6541면 참조)이 합성되었다. 이 노르플록사신은 아래의 일반식(Ⅲ)으로 표시되며, 전염성 농가진(膿痂疹), 봉소염(蜂巢炎), 피하농양(皮下膿瘍) 또는 편도염(扁挑炎) 등의 치료제로서 임상에 제공되기에 이르렀다.
그러나, 이들 시판되고 있는 항균제는 어느 것이나 많은 양을 투약하여야 하며, 연속해서 장기간 투여했을 경우 부작용 및 위장기능장해 등이 예측되기 때문에 만족스러운 것이 못된다.
그러므로, 본 발명자들은 보다 우수한 항균제를 발견하기 위하여 연구를 거듭하여, 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물이 피페미드산(Ⅱ) 및 노르플록사신(III)에 비하여 항균제로서 뛰어난 항균작용을 가지며, 그 독성도 낮고, 뇨중 배설율(尿中排
率)에 있어서도 우수하다는 것을 발견하였다.
본 발명은 상기와 같은 사실발견에 기인한 것이다. 본 발명에서, 상기 일반식(Ⅰ)의 R1-R5로 표시되는 저급알칼기로서는 , 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로틸, 부틸, 이소부틸 및 터트-부틸기, 특히 메틸 및 에틸기를 포함한다. 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로서 산부가염 또는 알칼리부염을 들 수 있으며, 산부가염으로서는, 예를들면 염산, 황산, 질산, 취화수소산, 옥화수소산, 인산 등의 무기산염 또는 아세트산, 말레인산, 푸마르산, 구연산 또는 주석산 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 알칼리부가염으로서는, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄염 등의 무기알칼리염 또는 에탄올아민, N,N-디알킬 에탄올아민 등의 유기염기의 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 화합물인 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산은 여러가지 방법에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명의 제1방법에 의하면, 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물은, 아래의 일반식(Ⅳ)로 표시되는 6-플루오로-7-할로게노-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산염을,
(식중, R1및 R6은 각각 상기와 같으며, X는 염소원자 또는 불소원자임), 아래의 일반식(Ⅴ)로 표시되는 피페라진 유도체와 용매의 존재 또는 비존재하에 반응시켜서
(식중, R2,R3,R4및 R5의 각각은 상기와 같음) 얻을 수 있다.
본 발명에 의한 제조공정에 사용되는 용매로서는, 예를들면 물, 부탄올, 3-메톡시부탄올 또는 이소아밀알코올과 같은 알코올류; 에틸렌 글리코올 디메틸 에테르(모노글라임), 디에틸렌 글리코올 디메틸 에테르(디글라임), 트리에틸렌 글리코올 디메틸 에테르(트리글라임)과 같은 에테르류;디메틸 포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 헥사메틸 포스포릭 트리아미드와 같은 중성극성용매 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소계용매; 또는 피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기를 들 수 있다.
상기 반응은 실온 내지 200℃, 바람직한 것은 100-180℃의 범위에서 적당히 선택된다.
본 발명의 제조방법의 출발물질은 상기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 6-플루오로-7-할로게노-1,4-디히드로-4-옥퀴놀린-3-카르복실산으로, 예를들면 이것들은 일본국 특허공개 제1978-141286호, 동 제1980-47658호 및 동 제1981-30964호에 기재되어 있는 공지의 물질이다.
상기 일반식(Ⅴ)로 표시되는 피페라진 유도체도 공지의 물질이며, 예를들면 미합중국 특허 제2,780,625호 및 남아프리카 특허 제6,807,552호에 기재되어 있다.
본 발명의 제2방법에 의하면, 상기 일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 아래의 일반식(Ⅵ)로 표시되는 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 에스테르 유도체를 가수분해하여 제조할 수 있다.
(식중, R1,R2,R3,R4,R5및 R6의 각각은 상기와 같으며, R7은 탄소수 1-4의 저급알킬기임)
이 가수분해는 그 자체가 공지의 방법으로서 산 또는 알칼리를 사용하여 이루어지며, 산성가수분해에는 염산, 황산 등의 산을 사용하고, 알카리성 가수분해에는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리를 사용한다.
이들 산 또는 알칼리의 수용액 또는 에탄올, 메탄올 등의 용액으로서, 또는 함수(含水) 유기용매에 의한 용액으로서 가수분해에 사용할 수 있다.
반응은 실온으로부터 용매의 가열환류온도까지의 범위내에서 실시한다.
상기 방법에 의한 출발물질인 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐 퀴놀린-3-카르복실산 에스테르 유도체는 신규의 물질이며, 이의 제조방법에 대해서는 아래의 실시예에 기술되어 있다.
본 발명의 제3방법에 의하면, 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 아래의 일반식(Ⅶ)로 표시되는 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린 -3-카르복실산 유도체를,
(식중, R1,R2,R3,R4,R5및 R6은 각각 상기와 같음. 이 일반식은 R3이 수소원자로 대치되는 것을 제외하고는 상기 일반식(I)과 같음), 아래의 일반식(Ⅷ)으로 표시되는 카르보닐화합물과 개미산의 존재하에서 반응시켜서 제조할 수 있다.
(식중, R8은 수소원자 또는 탄소수 1-3의 저급알킬기임)
일반식(Ⅷ)로 표시되는 카르보닐화합물로서는 포름알데히드, 아세트알데히드 및 프로피온알데히드 등을 들 수 있고, 포름알데히드는 수용액(포르말린)의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 아세트알데히드 또는 프로피온 알데히드를 사용할 때는 니트로벤젠을 반응용 용매로서 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응에서 일반식(Ⅶ)의 화합물과 포르말린 등 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시 이미늄이온이 생성되지만, 개미산이 환원제로서 H-를 공급하여 일반식(I)의 화합물을 생성한다.
반응은 100-200℃의 범위에서 이루어지며, 바람직한 것은 반응용매의 환류온도하에서 이루어지는 것이다.
본 발명의 제4방법에 의하면, 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅶ)로 표시되는 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체를 아래의 일반식(Ⅸ)로 표시되는 할로겐화 알킬과 용매중 탈산제로서의 염기의 존재하 또는 비존재하에 반응시켜서 제조한다.
R3――――A (Ⅳ)
(식중, R3은 상기와 같으며, A는 할로겐원자임)
이 반응에서 사용되는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 한, 어떤 것이라도 좋으며, 예를들면, 아세톤, 에탄올, 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름 등을 들 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 탈산제로서의 염기로서는, 예를들면 트리에틸아민, 피리딘, 탄칼산륨 등을 들 수 있다.
반응은 실온으로부터 용매의 가열환류온도내에서 이루어지며, 바람직한 것은 50-100℃의 범위에서 적당히 선택된다.
상기 방법에 의하여 얻어지는 일반식(I)로 표시되는 신규의 화합물인 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염은 그램양성균, 그램음성균에 대하여 광범위한 항균작용을 하며, 의약으로서 매우 유용하다.
본 발명 화합물의 뛰어난 효과를 나타내는 예로서, 항균스펙트럼을 표 1에 뇨중배설율을 표 2에 나타낸다.
그리고, 급성독성치를 표 3에 나타내며, 그때 대조약물로서는 시판약물로서 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 노르플록사신을 사용하였다.
시험 화합물:
본 발명의 화합물(실시예 1)
본 발명의 화합물(실시예 4)
본 발명의 화합물(실시예 16)
본 발명의 화합물(실시예 20)
대조약물(노트플록사신)
1. 항균성 스펙트럼
실험:
최소 발육저지농도(MIC)는 2배 세균배양기 희석법(일본화학요법학회잡지, 29(1), 76(1981)에 의하여 실시하였다. 하루 밤동안 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton)육즙에서의 배양균을 완충 염성 젤라틴에 의하여 현탁하였다. 현탁된 세균(106또는 108군체 형성 단위/㎖)이 한 루우프 가득히 시험화합물 함유 플레이트에 접종되었다. 이 플레이트에 37℃에서 18시간 배양하였다. MIC는 가시성장을 억제한 최저 농도의 약제이었다. 결과를 표 1에 나타낸다.
* 유리염기를 사용한 값
2. 뇨중배설율(尿中排
率)
실험 :
체중 180-210g의 SD계의 수컷 생쥐 8마리를 1군으로 하여 실험하였다. 피검화합물을 0.5% 카르복시메틸셀루로오스에 현탁하고, 24시간 절식한 쥐에 각각 20mg/kg 경구 투여해서 배뇨케이지에 넣었다. 오줌은 0-6시간, 그리고 6-24시간 채집되었으며, 에셰리키아콜리 NIHJ-JC-2를 사용하여 생물학적 정량법에 의해 뇨중 농도를 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
생물학적 정량법:
사용되는 정량법은 에셰리키아콜리 NIHJ-JC-2를 사용하는 컵 플레이트법이었다. 오줌은 필요시 정량전에 1/15M 인산완충체 pH 7.0으로 대략 희석하였다. 검량선 (檢量線)은 1/15M 인산완충액 pH7.0에 화합물을 첨가한 것을 사용하였다.
* 유리염기를 사용한 값
3. 급성독성치
실험 :
생후 4주의 ddY계의 수컷 생쥐 10마리를 1군으로 하여 실험하였다. 피검화합물을 0.5% 카르복시메틸셀루로오스에 현탁하여, 쥐에 경구 투여(p.O.)하든가, 또는 0.1N-HCl 수용액으로 피검화합물을 용해후, 0.1N-NaOH 수용액으로 중화하여 쥐에 정맥투여(i.v.)하였다. 투여후 10일간의 사망수를 각각 관찰하여 프로비트(Probit)법에 의하여 50% 치사량(LD50)을 산출하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
* 유리염기를 사용한 값
상기 결과로부터 본 발명의 화합물은 대조약물(노르프록사신)에 비하여 부중배설을 및 급성독성치에 있어서 우수하다는 것을 명백히 알 수 있다.
또, 항균스펙트럼은 본 발명의 화합물이 대조약물과 대략 동등하다는 것을 나타냈다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 약물의 체내 축적이 없고 독성치가 낮다.
이리하여 본 화합물은 종래 시판되어온 약제와 비교해서 안전역이 넓은 약제이며, 임상에서 사용하는데 매우 유용하다.
치료를 위한 용량: 보통 성인에 대하여 150-1000mg를 1일 2-4회로 나누어 경구 투여한다.
본 발명의 화합물의 제조는 아래의 실시예에 따라서 설명하며, 이는 설명을 위한 것으로서 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 15.00g, 2-메틸피페라지 16.70g 및 피리딘 70㎖의 혼합물을 14시간 가열 환류하였다. 반응 후 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사(殘渣)를 50% 아세트산 수용액에 의하여 산성으로 하였다. 이 용액을 활성탄으로 처리후, 20% 수산화나트륨 수용액으로 증화하였다. 그리고 이 용액을 다시 활성탄으로 처리하고, 농축하였다. 침전물을 여과하고 에탄올에 용해하였다. 이 용액을 에탄올성 염산을 가하여 산성으로 하고, 농축하였다. 침전물을 여과하것, 여과물을 및 에탄올의 혼합액으로 재결정하여 융점 300℃ 이상의 담황색 침상결정으로서 본 발명의 화합물인 염산염 8.19g을 얻었다.
원소분석치 C17H20FN3O3·HCl
이론치(%) : C,55.21 ; H,5.72 ; N,11.36
실험치(%) : C,55.13 ; H,5.72 ; N,11.17
[실시예 2]
7-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
실시예 1에서 얻은 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염 2.69g, 90% 개미산 5.4㎖, 37% 포르말린 3.5㎖ 및 탄산칼륨 0.70g의 혼합물을 5시간 가열 환류하였다. 반응 후 20% 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화하였다. 침전물을 여과하고, 여과물을 클로로포름 및 메탄올의 혼합액에서 재결정하고, 융점 244-246℃의 무색침상 결정으로서의 본 발명의 화합물 1.70g을 얻었다.
원소분석치 C18H22FN3O3
이론치(%) : C,62.24 ; H,6.38 ; N,12.10
실험치(%) : C,62.02 ; H,6.37 ; N,12.05
[실시예 3]
1-에틸-7-(4-에틸-3-메틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
실시예 1에서 얻은 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염 1.00g, 옥화에틸 1.29g, 트리에틸아민 1.09g의 N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 용액을 70-80℃에서 1.5시간 가열하였다. 반응후 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 50% 아세트산 수용액에 의하여 산성으로 하였다. 용액을 20% 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 침전물을 여과하였다. 여과물을 컬럼크로마토그래피(column chromatography)(실리카겔, 클로로포름-메탄올의 혼합액(9:1)에 의해 용출)로 처리하여, 무색결정으로서 본 발명의 화합물 0.47g을 얻었으며, 클로로포름-메탄올의 혼합액으로부터 재결정하여 융점 203-205℃의 무색침상결정을 얻었다.
원소분석치 C19H24FN3O3
이론치(%) : C,63.14 ; H,6.69 ; N,11.63
실험치(%) : C,62.82 ; H,6.78 ; N,11.66
[실시예 4]
1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.00g, 2-메틸피페라진 1.10g, 피리딘 10㎖의 혼합물을 15분간 가열 환류하였다. 반응 후 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사에 메탄올을 가하였다. 침전물을 여과하고, 에탄올에 의하여 재결정하여, 융점 239-240.5℃의 무색침상결정으로서 본 발명의 화합물 0.36g을 얻었다.
원소분석치 C17H19F2N3O3
이론치(%) : C, 58.11 ; H, 5.45 ; N, 11.96
실험치(%) : C, 57.98 ; H, 5.47 ; N, 12.18
통상의 방법으로 염산염을 제조하고, 물에 의하여 재결정하여 융점 290-300℃ (분해)의 무색침상결정을 얻었다.
원소분석치 C17H19F2N3O3·HCl
이론치(%) : C, 52.65 ; H, 5.20 ; N, 10.84
실험치(%) : C, 52.78 ; H, 5.32 ; N, 10.65
[실시예 5]
7-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
실시예 4에서 얻은 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.40g, 90% 개미산 2.8㎖ 및 37% 포르말린 2.2㎖의 혼합물을 4시간 가열 환류하였다. 반응 후 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 물에 용해하였다. 이 용액을 중탄산나트륨에 의하여 중화하였다. 침전물을 여과하고, 에탄올에 의하여 재결정하여, 융점 211.5-212℃의 무색침상결정으로서 본 발명의 화합물 0.32g을 얻었다.
원소분석치 C18H21F2N3O3
이론치(%) : C, 59.17 ; H, 5.79 ; N, 11.50
실험치(%) : C, 59.29 ; H, 5.87 ; N, 11.55
[실시예 6]
1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
a) 에틸1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐 )-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산염 0.55g의 에탄올 5.5㎖ 용액에 18% 염산수용액 11㎖을 가하고, 혼합물을 4시간 가열 환류하였다. 침전물을 여과하고 에탄올 및 에테르에 의하여 세척하였다. 물에 의한 재결정에 의하여 본 발명의 화합물인 염산염 0.43g을 얻었다. 본 화합물은 실시예 4에서 제조된 NMR 및 IR스펙트럼과 같았다.
b) 상기 사용된 에틸 1-에틸-6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸 -1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산염을 아래와 같이 제조하였다.
에틸 1-에틸-6,7,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산염 1.50g, 2-메틸피페라진 1.50g 및 피리딘 5㎖의 혼합물을 3시간 가열 환류하였다. 반응 후 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 클로로포름에 용해하였다. 용매를 물로 세척하고, 탈수하여 증발시키고, 잔사를 벤젠 및 이소프로필 에테르의 혼합액에 의하여 재결정하여, 융점 126.5-127.5℃의 무색침상결정으로서 본 발명의 화합물 1.00g을 얻었다.
원소분석치 C19H23F2N3O3
이론치(%) : C,60.15 ; H,6.11 ; N,11.08
실험치(%) : C,60.30 ; H,6.34 ; N,10.84
[실시예 7]
6,8-디플루오로-1,4-디히드로-1-이소프로필-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
a) 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-이소프로필-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.68g, 2-메틸피페라진 0.72g 및 피리딘 10㎖의 혼합물을 상기 실시예 4와 같은 방법으로 처리하여, 융점 217-218℃의 무색결정으로서 본 발명의 화합물 0.42g을 얻었다.
원소분석치 C18H21F2N3O3·1/2H2O
이론치(%) : C, 57.75 ; H, 5.92 ; N,11.22
실험치(%) : C, 57.53 ; H, 5.97 ; N,11.13
b)상기 사용된 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-이소프로필-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산은 다음과 같이 제조하였다. 2,3,4-트리플루오로 아닐린 3.70g, 아세트산나트륨 10.30g, 아세톤 20㎖, 아세트산 19.6㎖ 및 물 39㎖의 혼합물에 빙냉각 교반하에 수소화붕소나트륨 7.70g을 가하여 2시간 교반하였다. 반응 후 혼합물을 탄산나트륨에 의하여 알카리성으로 만들었으며, 벤젠으로 추출하였다. 추출물은 포화식염수로 세척 및 탈수 후 용매를 증발시켜 무색액체로서 2,3,4-트리플루오로-N-이소프필아닐린 3.17g을 얻었다.
IR 필름최대 νcm-1: 3450(NH)
2,3,4-트리플루오로-N-이소프로필아닐린 2.50g 및 디에틸 2-에톡시메틸렌말론산 2.80g의 혼합물을 160-170℃로 1시간 가열하였다. 반응 혼합물에 헥산을 가하고, 냉각하였다. 결정을 여과하여 디에틸 2-(2,3,4,-트리플루오로-N-이소프로필아닐리노) 메틸렌말론산 2.45g을 얻었으며, 이것을 헥산에 의하여 재결정하여, 융점 92.5-93℃의 무색침상결정을 얻었다.
원소분석치 C17H20F3NO4
이론치(%) : C, 56.82 ; H, 5.61 ; N, 3.90
실험치(%) : C, 56.83 ; H, 5.67 ; N, 3.91
디에틸 2-( 2,3,4-트리플루오로-N-이소프로필 아닐리노)메틸렌말론산 9.00g 및 폴리인산 90.0g의 혼합물을 80-85℃로 1시간 가열 교반하였다. 반응 후 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 이 추출물은 물로 세척하여 탈수하였으며 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔사에 18% 염산수용액 90㎖ 및 에탄올 45㎖을 가하고, 1.5시간 가열 환류하였다. 침전물을 여과하고, 에탄올에 의하여 세척하여 본 발명의 화합물 1.40g을 얻었으며, 이것을 클로로포름 및 에탄올의 혼합액에 의하여 재결정하여 융점 261-262.5℃의 담갈색 침상결정을 얻을 수 있었다.
원소분석치 C13H10F3NO3
이론치(%) : C, 54.74 ; H, 3.53 ; N, 4.91
실험치(%) : C, 54.64 ; H, 3.47 ; N, 4.93
[실시예 8]
(R)-(+)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.00g,(R)-(-)-2-메틸피페라진
1.50g 및 피리딘 1 5㎖의 혼합물을 15분간 가열 환류한다. 반응 후 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 10% 염산수용액에 용해하였다. 용액을 중탄산나트륨수용액을 가하여 중화하였다. 침전물을 여과하고, 건조 후, 클로로포름 및 메탄올의 혼합액에 용해하였다. 용액은 에탄올성 염산을 가하여 산성으로 하였다. 침전물을 여과하고, 물에 용해하였다. 용액은 중탄산나트륨수용액으로 중화하였으며, 침전물은 여과하여, 본 발명의 화합물 1.72g을 얻었으며, 이것을 클로로포름 및 에탄올의 혼합액에 의하여 재결정하여, 융점 244.5-245.5℃,
(c=1, 클로로포름)의 무색침상결정을 얻었다.
원소분석치 C17H19F2N3O3
이론치(%) : C, 58.11 ; H, 5.45 ; N, 11.96
실험치(%) : C, 58.12 ; H, 5.72 ; N, 12.07
[실시예 9]
6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
7-클로로-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.50g, 2-메틸피페라진 1.60g 및 피리딘 8㎖의 혼합물을 11시간 가열 환류하였다. 반응 후 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 더운물에 용해하였다. 용액을 냉각한 후, 침전물을 여과하고, 결정을 에탄올에 의하여 재결정하여, 융점 226-227℃의 무색침상결정으로서 본 발명의 화합물 0.62g을 얻었다.
원소분석치 C17H19F2N3O3
이론치(%) : C, 58.11 ; H, 5.45 ; N, 11.66
실험치(%) : C, 58.14 ; H, 5.80 ; N, 11.61
실시예 1-9에 기술된 것과 같은 방법에 의하여, 아래의 실시예 10-29의 화합물을 제조하였다.
[실시예 30]
7-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-6,8-디히드로-1,4-디히드로-1-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 700mg, 1,2-디메틸피페라진 930mg 및 피리딘 5㎖의 혼합물을 20분간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 증발시키고, 얻어진 잔사를 클로로포름 및 메탄올의 혼합물에 용해하였다. 용액을 에탄올성 염산을 가하여 산성으로 하였다. 그리고 침전물을 여과하고, 물에 용해하였다. 용액을 중탄산나트륨으로 중화하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조되어 증발하였다. 얻어진 잔사에 메탄올을 첨가하였으며, 침전물을 여과하여 목표화합물 730mg을 얻었다. 이것을 클로로포름 및 에탄올에 의하여 재결정하여 융점 231-232.5℃의 무색침상결정을 얻을 수 있었다.
원소분석치 C17H19F2N3O3
이론치(%) : C, 58.11 ; H, 5.45 ; N, 11.96
실험치(%) : C, 58.13 ; H, 5.54 ; N, 11.99
그 다음, 아래 화합물은 실시예 30에 기술된 것과 같은 방법으로 얻었다.
[실시예 31]
7-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-비닐퀴놀린-3-카르복실산
황색침상 융점 178-179℃(EtOH)
원소분석치 C18H19F2N3O3
이론치(%) : C, 59.50 ; H, 5.27 ; N, 11.56
실험치(%) : C, 59.20 ; H, 5.57 ; N, 11.58
[실시예 32]
7-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-6-플루로로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 담황색침상 융점 238.5-239.5℃(CHCl3-EtOH)
원소분석치 C18H21F2N3O3
이론치(%) : C, 59.17 ; H, 5.79 ; N, 11.50
실험치(%) : C, 58.99 ; H, 5.97 ; N, 11.49
[실시예 33]
7-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
무색침적물 융점 224.5-225℃(CHCl3-EtOH)
원소분석치 C18H20F3N3O3
이론치(%) : C, 56.39 ; H, 5.26 ; N, 10.96
실험치(%) : C, 56.41 ; H, 5.38 ; N, 10.98
Claims (5)
- 아래의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법에 있어서,
(식중, R1은 탄소수 1-4의 저급알킬기, 비닐기, 2-플루오로에틸기 또는 2-히드록시에틸기이며, R2,R3및 R4는 각각 수소원자 또는 탄소수 1-4의 저급알킬기이며, R5는 탄소수 1-4의 저급알킬기이며, R6은 수소원자 또는 불소원자임), 아래의 일반식으로 표시되는 6-플루오로-7-할로게노-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을,
(식중, R1및 R6은 각각 상기와 같으며, X는 염소원자 또는 불소원자임),아래의 일반식으로 표시되는 피페라진 유도체와,
(식중, R2,R3,R4및 R5는 각각 상기와 같음), 반응시키는 것을 특징으로 하는 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법. - 아래의 일반식(I)로 표시되는 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법에 있어서,
(식중, R1은 탄소수 1-4의 저급알킬기, 비닐기, 2-플루오로에틸기 또는 2-히드록시에틸기이며, R2,R3및 R4는 각각 수소원자 또는 탄소수 1-4의 저급알킬기이며, R5는 탄소수 1-4의 저급알킬기이며, 그리고 R6은 수소원자 또는 불소원자임), 아래의 일반식으로 표시되는 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린 -3-카르복실산 에스테르 유도체를,
(식중, R1,R2,R3,R4,R5및 R6은 각각 상기와 같으며, R7은 탄소수 1-4의 저급알킬기임) , 가수분해제로 가수분해하는 것을 특징으로 하는 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법. - 아래의 일반식(I)로 표시되는 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법에 있어서,
(식중, R1은 탄소수 1-4의 저급알킬기, 비닐기, 2-플루오로에틸기 또는 2-히드록시에틸기이며, R2,R3및 R4는 각각 수소원자 또는 탄소수 1-4의 저급알킬기이며, R5는 탄소수 1-4의 저급알킬기이며, R6은 수소원자 또는 불소원자임), 아래의 일반식으로 표시되는 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체를,
(식중, R1,R2,R4,R5및 R6은 각각 상기와 같음), 알킬화제에 의하여 알킬화하는 것을 특징으로 하는 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법. - 제3항에 있어서, 알킬화에 아래의 일반식으로 표시되는 카르보닐화합물을 개미산의 존재하에 사용하는 것을 특징으로 하는 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법.
(식중, R8은 수소원자 또는 탄소수 1-3의 저급알킬기임) - 제3항에 있어서, 알킬화제로서 아래의 일반식으로 표시되는 할로겐화 알킬을 사용하는 것을 특징으로 하는 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법.
(식중, R3은 탄소수 1-4의 저급알킬기이며, A는 할로겐원자임)
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