FI80033C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituerat piperazinylkinolin-3-karboxylderivat. foer dess framstaellning. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituerat piperazinylkinolin-3-karboxylderivat. foer dess framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80033C FI80033C FI843620A FI843620A FI80033C FI 80033 C FI80033 C FI 80033C FI 843620 A FI843620 A FI 843620A FI 843620 A FI843620 A FI 843620A FI 80033 C FI80033 C FI 80033C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- fluoro
- carboxylic acid
- general formula
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Description
1 80033
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-substituoitua piperatsinyylikinoliini-3-karbok-syylihappojohdosta - Förfarande för framställning av farma-kologiskt värdefalla 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituerat piperazinylkinolin-3-karboxylderivat
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-substituoi-tua piperatsinyylikinoliini-3-karboksyylihappojohdosta, jonka kaava on
O
r2 ^C00H (I> R-j - N N N ' R4 R5 jossa on 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä, vinyyliryhmä, 2-fluorietyyliryhmä tai 2-hydroksietyyliryhmä; r2» r3 3a R4 ovat kukin vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä; R5 on 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä ja
Rg on vetyatomi tai fluoriatomi, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, joilla yhdisteillä on erinomainen bakteereiden vastainen vaikutus.
Toistaiseksi on pyridonikarboksyylihappoja käytetty laajalti bakteereiden vastaisina lääkkeinä. Esimerkiksi nalidiksiini-happo, piromidiinihappoa, pipemidiinihappoa ja kinoksakiinia on markkinoitu virtsatiehyeiden infektion, suolistoinfektion 2 80033 ja kolangia-infektion kliiniseen hoitoon. Näistä tehokkain ja laajimmin käytetty bakteereiden vastainen aine on pipe-miidinihappo (The Merck Index, 10. painos, 7332), jolla on seuraava kaava (II):
^ ncV00H
HN N (II) >N"/ ch2ch^ Äskettäin on syntetisoitu norfloksasiini (The Merck Index, 10. painos, 6541) parantamaan pipemidiinihapon bakteereiden vastaista vaikutusta ja sen antimikrobiaalisen kirjon laajentamiseksi. Sillä on seuraava kemiallinen kaava (III) ja sitä on käytetty infektioiden, märkäruven, ajotulehduksen, ihonalaisen märkäpesäkkeen tai kitarisan tulehduksen kliiniseen hoitoon.
F\^y^yC00H (III) ch2ch5 Tällaiset markkinoidut bakteerinvastaiset aineet ovat kuitenkin olleet epätyydyttäviä, koska niitä on ollut käytettävä suuria määriä, jolloin niiden jatkuva ja pitkäaikainen antaminen saattaa aiheuttaa haitallisia sivuvaikutuksia, esimerkiksi ruoansulatuskanavan toimintahäiriöitä.
Tämän keksinnön keksijät ovat sen vuoksi etsineet tehokkaampaa bakteereidenvastaista ainetta ja havainneet, että edellä mainitun yleiskaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat baktee-reidenvastaisena lääkkeenä tehokkaampia kuin pipemidiinihappo (11) ja norfloksasiini (III), ja että niillä on erinomainen
II
s 80033 erittymiskyky virtsaan sekä alhainen toksisuus.
F.sillä oleva keksintö perustuu tähän havaintoon. Tässä keksinnössä alemmat alkyyliryhmät R^ - R<. yleiskaavassa 1 ovat esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyy1i-, butyyli-, isobutyyli- ja tert-butyyliryhmä, erityisesti metyyli- ja etyyliryhmä. Yleiskaavan (I) yhdisteen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat tai alkaliadditiosuolat. Edellisiin kuuluvat mineraalihap-posuolat, kuten hydrokloridi, sulfaatti, nitraatti, hydro-bromidi, hydrojodidi, fosfaatti jne.; tai orgaanisen hapon suolat, kuten setaatti, maleaatti, fumaraatti, sitraatti tai tartraatti jne. Jälkimäisiin kuuluvat epäorgaaniset alkalisuolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai ammonium-suola jne.; tai orgaanisen emäksen suolat, kuten etanoli-amiinisuola tai Ν,Ν-dialkyylietanoliamiinisuola jne.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti voidaan uudet yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet eli 6-fluori-l ^-dihydro^-okso-Z-substituoidut pipe ratsinyylikinoliini-3-karboksyylihapot valmistaa eri menetelmillä.
Ensimmäisessä menetelmässä saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste saattamalla yleiskaavan (IV) mukainen 6-fluori- 7-halogeeni-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo
Ipcix™’ r6 jossa ja R^ tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, kun taas X on klooriatomi tai fluoriatomi, reagoimaan yleiskaavan (V) mukaisen piperatsiinijohdoksen kanssa 4 80033 r2 O ^ (V) r3 — _/ 1 ; «4 \5 jossa R^, R-j, R^ ja R<. tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty liuotin on esimerkiksi vesi, alkoholi, kuten butanoli, 3-metoksi-butanoli tai isoamyylialkoholi; eetteri, kuten etyleeni-glykolidimetyylieetteri (monoglyymi), dietyleeniglykolidi-metyylieetteri (diglyymi), trietyleeniglykoiidimetyy1ieetteri (triglyymi); aproottinen polaarinen liuotin, kuten dimetyyli-formamidi, dimetyylisulf oksidi tai heksametyylifosforihappo-triamidi; aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni ; tai orgaaninen emäs, kuten pyridiini, pikoliini, lutidiini, kollidiini tai tr ietyy1 ismiini.
Edellä mainittu reaktio suoritetaan lämpötilavälillä, joka ulottuu huoneen lämpötilasta 20Q°C:een, parhaiten 0 - 180°C:ssa.
Tässä menetelmässä käytetty lähtöaine, so. yleiskaavan (IV) mukainen 6-fluori-7-halogeeni-l,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo on esimerkiksi jo esitetty japanilaisessa patenttijulkaisussa (tutkimaton) n:o 141286/1970, japanilaisessa patenttijulkaisussa (tutkimaton) n:o 47658/1980 ja japanilaisessa patenttijulkaisussa (tutkimaton) n:o 30964/1981.
Yleiskaavan (V) mukaiset piperatsiinijohdokset ovat myös tunnettuja aineita ja ne on esitetty esimerkiksi US-patentissa
II
5 80033 2,780,625 ja eteläafrikkalaisessa patentissa 6,807,552.
Toisessa menetelmässä valmistetaan keksinnön mukainen yleiskaavan I yhdiste hydrolysoimalla yleiskaavan (VI) mukainen 6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-substituoitu piperatsinyyli-kinoliini-3-karboksyylihappoesterijohdos 0 R2 v F R? r3 - (vi) R4 r6 r1 r5 jossa R , R , R_, R , Rc ja R tarkoittavat kukin samaa 1 Z j9 4 2 6 kuin edellä ja R^ on 1-4-hiiliatominen alempi alkyyliryhmä.
Hydrolyysi suoritetaan tunnetulla menetelmällä käyttämällä happoa, kuten suolahappoa tai rikkihappoa tai alkalia, kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia.
Näitä happoja tai alkaleita voidaan hydrolyysissä käyttää vesiliuoksina, etanoli- tai metanoliliuoksina tai vesipitoisten orgaanisten liuottimen liuoksina.
Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka ulottuu huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen refluksointilämpötilaan.
Tässä menetelmässä lähtöaineena käytetty 6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-7-substituoitu piperatsinyylikinoliini-3-karboksyy-lihappoesterijohdos on uusi yhdiste. Sen valmistusmenetelmä on kuvattu myöhemmissä esimerkeissä.
Kolmannessa esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä valmistetaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste käyttämällä yleiskaavan (VII) mukaista 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7- < 80033 substituoitua piperatsinyylikinoliini-3-karboksyylihappo-johdosta 0 R2 . CQ0H >-\ IT Jl (VII) ..-x ~ 1, jossa R^, R^f R^, R,. ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä. Tämä kaava on sama kuin kaava (I) paitsi, että Rj on korvattu vetyatomilla. Tämä johdos saatetaan reagoimaan muurahaishapon läsnäollessa yleiskaavan (VIII) mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa
O
R8 - C - H (VIII) jossa Rg on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia.
Kaavan (VIII) mukaisesta karbonyyliyhdisteestä ovat esimerkkejä formaldenydi, asetaldehydi ja propionialdehydi. Formaldehydiä käytetään parhaiten vesiliuoksenaan (formaliinina). Asetaldehydin tai propionialdehydin tapauksessa on toivottavaa käyttää reaktion liuottimena nitrobentseeniä.
Reaktio suoritetaan lämpötilavälillä 100 - 200°C, parhaiten käytetyn reaktioliuottimen refluksointilämpötilassa.
Esillä olevan keksinnön neljännessä menetelmässä valmistetaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste saattamalla yleiskaavan (VII) mukainen 6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-substituoitu piperatsinyylikinoliini-3-karboksyylihappojohdos reagoimaan yleiskaavan (IX) mukaisen alkyylihalogenidin kanssa 11 ’ 80033 R - A (IX) jo,ssa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja A on halogeeniatomi, liuottimessa, kun mukana on happoa sitovana aineena käytettyä emästä tai ilman tätä.
Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla laadultaan mikä tahansa edellyttäen, että se ei inhiboi reaktiota. Esimerkkejä ovat asetoni, etanoli, eetteri, tetrahydrofuraani, dimetyy1iformamidi, dioksaani, bentseeni, tolueeni tai klorof ormi.
Esillä olevassa keksinnössä käyttökelpoinen happoa sitova aine on esimerkiksi trietyyliamiini, pyridiini tai kalium-karbonaatti .
Reaktio suoritetaan 1ampötila vaii1lä, joka ulottuu huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen reflu-ksointilämpötilaan, parhaiten 50 - lUO°C:ssa.
Yleiskaavan I mukaisella uudella yhdisteellä, so. 6-fluori- l,4-dihydro-okso-7-substituoidulla piperatsinyylikino-liini-3-karboksyylihappojohdoksella ja sen farmakologisesti hyväksyttävällä suolalla, jotka on saatu tähän mennessä kuvatuilla menetelmillä, on antibakteerinen vaikutus sekä grampositiivisia että gramnegatiivisia mikro-organismeja vastaan, ja ne ovat erittäin hyödyllisiä lääkeaineina.
Mikrobienvastainen aktiivisuus, bakteereiden vastainen kirjo ja erittyminen virtsaan on esitetty vastaavasti seuraavissa taulukoissa 1 ja 2, jotka kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologista tehokkuutta.
Akuutti toksisuus on määritetty tauukossa (III) esitetyllä tavalla, jolloin vertailulääkkeenä on esitetty kaavan (111) mukaista markkinatuotetta eli norfloksasiima.
β 80033
Testatut yhdisteet:
Keksinnön mukainen yhdiste (esimerkki 1)
O
Il COOH
HN N I
y~s ch2ch3 ch5
Keksinnön mukainen esimerkki (esimerkki 4) ^oir~ CII3
Keksinnön mukainen yhdiste (esimerkki 16)
O
I-' ^Jl S' C00H
hn*
w li I
/ CH-CHoF
CH3 2 *
Keksinnön mukainen yhdiste (esimerkki 20)
CH* Jk>COOH
ch3
II
9 80033
Vertailulääke (norfloksasiini) CH2CH3 1. Bakteereiden vastainen kirjo Koe:
Pienimmät inhiboivat konsentraatiot (MIC) määritettiin kaksinkertaisella agar-laimennusmenetelmällä (Chemotherapy, 2_9( 1), 76(1981)). Yön yli vanhat viljelmät Mueller-Hinton · in liemessä suspendoitiin puskuroituun suolaliuos-gelatiiniin. Bakteerisuspensiota inkuboitiin yksi silmukallinen (10^ g tai 10 pesäkkeen muodostavaa yksikköä/ml) testattavaa yhdistettä sisältävillä maljoilla. Maljoja inkuboitiin 18 tuntia 37°C:ssa. MlC-arvo oli alhaisin lääkkeen konsentraatio, joka inhiboi näkyvän kasvun. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
10 80033
Taulukko 1. Bakteereiden vastainen kirjo (kasvun estävä pienin konsentraatio , /Jg/m 1, 106 solua/ml) i „ ,, Esim. Esim. Esim. Esim. Vert.
Bakteeri Gram ' , ,.¾.
1 4 i6 20 lääke
Bacillus subtills ATCC 6655 *· + 0.10 0.10 °·»0 I ----r—,--:-----
Uicrococcus luteus ATCC?341 I + 1 25 I 6.25 —ΓζΤ2ζ~Γ_Γ-ί·Γ£τ—I 6.25 j f S tapt\ylococcus aureus FAD209PJC-I + 0.20 0.J? —\crif— —er7i~— 0.20 ! S tapnylococcus aureus Terajima + 0.3? 0.7 8 T'7'· 0 57 S tapliylococcus aureus MS-353 + 0.3? 0.7 8 —ί/ί'ί'ά" Ί~ϋ~
Streptococcus pyogenes Cook 4 3.13 3.1 3 --1.56
EsciiericJiia coli NIIIJ-JC-2. - 0.1 0 0.05 -—~e~ID— —#t-Jf—; 0.05 I EscJierichia coli K_12 C600 - 0.1 0 0.05 -—o~at--βηο~^ 0.05
Klebsiella pieumoniae PCI-6 0 2 - 0.025 0.01 25 —ozoit--·~βτύβ~~~ 0.025
Salmonella typhimurlue IID?71 — 0.10 0.05 ' --0.05
Salmonella typhl ? 0 1 - 0.05 0.01 25 b:'/0-- p. j.Q~ ~ 0.025
Salmonella paratyphi 1 0 1 5 - 0.01 25 0.02 5 —p:0t--£·.-/£— 0.025
Salmonella scbotUxi lieri 8 0 0 6 - 0.025 . 0.025 —(XTfO---pr/ (h—’, 0.025
Salmonella enteritidis G14 - 0.1 0 0 05 -ί?Γ?0;--— 0.05
Serratia maicescens IAM 1 1 8 4 - 0.20 0.10 —¢:/30--t~79— 0.10 .
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9 0 2 7 — 0.1 0 0.05 —o:it--orao- 0.05
Pseudomonas aeruginosa IFO 3 4 4 5 - .0.7 8 0.78 —OTjt— —jr/i- 0.78
Pseudomonas aeruginosa NCTC 1 n4?0 — 0.3? 0.78 i/if D~78 0.78
Pseudomonas aeruginosa PAO/ — 0.78 1.56 TTS'f--3 7T3~~~ 0.3?
Proteus oorganii IP03 8 4 8 - 0.0 2 5 0.02 5 —--J73P- 0.02 5
Proteus mirabilis ΙΓ03 8 4 ? - 0.3? 0.20 —VTj'f--TTiV— 0.10
Proteus vulgalls OX-1 ? “ 0.05 0.05 —tno or/o 0.05
Proteus vulgalis IIX -1 ? - 0.025 0.025 —VzD&--t&O- 0.025
Proteus rettgeri. IFO 5 8 5 0 “ 0.1 0 0.05 —0730--tTt'f'— 0.05
Enterobacter aerqgenes ATCC 1 5 0 4 8 - 0.10 0.1 0 "0.2O— 0.10
Enterobacter cloaceae 9 6 3^ - 0.10 0.10 —7700--0~. 15'# 0.05 * vapaa
II
n 80033 2. Erittyminen virtsaan Koe : SD-kannan koirasrottiä, joiden paino oli 180 - 210 g, käytettiin ryhmässä 8. Testattavat yhdisteet, jotka oli suspendoitu 0,5-prosenttiseen karboksimetyyliselluloosaan, annettiin per os 20 mg/kg annoksella rotille, joita oli paastotettu 24 tuntia. Virtsa kerättiin yhteen aikavälillä 0-6 tuntia ja 6 - 24 tuntia. Erittyminen virtsaan määritettiin biomäärityksen avulla käyttämällä Escherichia coli NIHJ-JC-2 bakteeria. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Biomääritys: Käytetty määritysmenetelmä oli cup-plate-menetelmä, jossa käytettiin Escherichia coli NIHJ-JC-2 bakteeria. Tarvittaessa virtsa laimennettiin ennen määritystä 1/15M fosfaattipuskurilla, pH 7,0. Standardikalibrointikäyrät tehtiin 1/15M fosfaattipuskurissa, pH 7,0.
laulukko 2. Erittyminen virtsaan Lääkkeen konsentraatio Virtsaan erit-virtsassa (uq/ml)_tvnvt määrä (¾) Läake 0-6 6-24 (h) 0-24 (h) tsimerkki 1 514 28 30 * * Esimerkki 4 659 87 75 vapaa
Esimerkki 16 344 46 41
Vertailulääke 63 9 10 12 80033 3. Akuutti toksisuus Koe :
Yhdessä ryhmässä käytettiin 10 ddY-kannan koirashiirtä, jotka olivat 4 viikkoa vanhoja. Testatut yhdisteet, jotka oli suspendoitu 0,5-prosenttiseen karboksimetyyliselluloosaan, annettiin hiirille per os (p.o.). Kun antaminen tapahtui intravenöösisi (i,v.), testattavat yhdisteet liuotettiin 0,1N suolahappoliuokseen ja neutraloitiin 0,1N natriumhyd-roksidiliuoksella. LD,.^ määritettiin Probit-menetelmällä 10 päivän kuluessa kuolleista eläimistä. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3. Akuutti toksisuus
Laake LD50 (mg/kg) p.o. i.v.
Esimerkki 1 >4000 348,5(326,6 - 372,0)*1
Esimerkki 4*2 >4000 245,6(223,7 - 269,6)
Vertailulääke >4000 229,5(211,1 - 252,7) *1 () = luotettavuusraja 95 % *2. vapaa
Edellisistä tuloksista havaitaan, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet erittyvät tehokkaasti virtsaan ja että niillä on alhaisempi toksisuus kuin vertailulääkkeellä.
Bakteereiden vastainen kirjo osoittaa lisäksi, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat suurin piirtein yhtä hyviä kuin vertailulääke.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siten hyvin hyödyllisiä lääkeaineina kliinisessä käytössä, koska niillä on parempi
II
farmaseuttinen teho, erinomainen absorboituvuus ja alhaisempi toksisuus.
13 80033
Esillä olevat yhdisteet ovat siten paljon turvallisempia kuin traditionaalisesti markkinoitu lääke ja niitä on sen vuoksi pidettävä erittäin hyödyllisinä kliinisinä lääkkeinä.
Hoidossa tarvittava Tavallisesti annetaan yhteensä määrä: 150 - 100 mg oraalisesti jaettuna 2-4 annokseen päivässä aikuisille.
Keksinnön mukaisen yhdisteen valmistusta on edelleen jäljempänä selitetty esimerkkien avulla, jotka on annettu vain havainnollisuuden vuoksi ja joita ei tule pitää rajoittavina.
Esimerkki 1 1- etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)- 4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo
Seosta, joka sisälsi 15,00 q 7-kloori-l-etyyli-6-fluori-
1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa, 16,70 Q
2- metyylipiperatsiinia ja 70 ml pyridiiniä, kuumennettiin 14 tuntia re fluksoiden. Reaktioseoksen liuotin haihdutettiin ja jäännös tehtiin happameksi 50-prosenttisella vesipitoisella etikkahapolla. Liuos käsiteltiin aktiivihiilellä ja neutraloitiin 20-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla. 5en jälkeen liuos käsiteltiin jälleen aktiivihiilellä ja väkevöitiin. Sakka suodatettiin ja liuotettiin etanoliin. Liuos tehtiin happameksi etanolipitoiäella kloorivedyllä ja väkevöitiin. Sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 0,19 g otsikko-yhdisteen hydrokloridia vaaleankeltaisina neulasina, sp. ;► 300°C.
14 80 033
Analyysi, C^H^FN^ . HU
L; sk. %: C, 55,21; H, 5,72; N, 11,36
Saatu %: C, 55,13; H, 5,72; N, 11,17
Esimerkki 2 7-(3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-l-etyyll-6-fluori- 1.4- dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylinappo
Seosta, joka sisälsi 2,69 g 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokinoliini-3-karboksyy-lihappo-hydrokloridia, 5,4 ml 90-prosenttista m"urahaishappoa, 3,5 ml 37-prosenttista formaliinia ja 0,70 g kaliumkarbonaattia, kuumennettiin 5 tuntia refluksoiden. Reaktioseos neutraloitiin 20-prosenttisella vesipitoisella natrium-nydroksidilla. Sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen kloroformin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin 1,70 g otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina, sp. 244-246°C.
Analyysi, C18H22FN3°3
Lask. %·. C, 62,24; H, 6,38; N, 12,10 Saatu Si: C, 62,02; H, 6,37; N, 12,05
Esimerkki 3 l-etyyli-7-(4-etyyli-3-roetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori- 1.4- dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo
Liuosta, joka sisälsi 1,00 g l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokinoliirii-3-karboksyy-lihappo-hydrokloridia, 1,29 g etyylijodidia ja 1,09 g trletyyliamiiia 20 ml:ssa N,N-dimetyy1 iformamidia, kuumennettiin 1,5 tuntia 70 - 80°C:ssa. Reaktioseoksen liuotin haihdutettiin ja jäännös tehtiin happameksi 50-prosenttisella vesipitoisella etikkahapo1la. Liuos neutraloitiin 20-pro-senttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja sakka suodatettiin. Sakka kromatografoitiin silikageelillä käyttä-
II
15 80033 mällä eluointiaineena kloroformi-metanolia (9:1), jolloin saatiin 0,47 q otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, jotka kiteytettiin uudelleen kloroformin ja metanolin seoksesta värittöminä neulasina, sp. 203-205°C.
Analyysi, C19H24FN3°3
Lask. %: C, 63,14; H, 6,69; N, 11,63 Saatu %·. C, 62,82; H, 6,78; N, 11,66
Esimerkki 4 l-etyyli-6.8-difluori-1.4-dihydro-7-(3-metyyli-l-piperatsi- nyyli)-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo
Seosta, joka sisälsi 1,00 g 1-etyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-oksikinoliini-3-karboksyylihappoa, 1,10 g 2-metyylipiperatsiinia ja 10 ml pyridiiniä, kuumennettiin 15 minuuttia refluksoiden. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin metanolia. Sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,36 g otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina, sp. 239-240,5°C.
Analyysi, C17H19F2N3°3
Lask. %: C, 58,11; H, 5,45; N, 11,96
Saatu %: C, 57,98; H, 5,47; N, 12,18
Hydrokloridi valmistettiin tavalliseen tapaan ja kiteytettiin uudelleen vedestä värittöminä neulasina, sp. 290-300°C
(haj . ) .
Analyysi, C17H19N303 · HC1
Lask. %: C, 52,65; H, 5,20; N, 10,84
Saatu %: C, 52,78; H, 5,32; N, 10,65
Esimerkki 5 7-(3.4-dimetyyli-l-piperatsinyvli)-l-etyyli-6.8-difluori- 1.4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo ιό 80033
Seosta, joka sisälsi 1,40 g 1-etyyli-6,8-difluori-1,4-di-nydro-7-(3-metyyl:.-l-piperatsinyyli)-4-oksokinoliini-karboksyylihappoa, 2,8 ml 90-prosenttista muurahaishappoa ja 2,2 ml 37-prosenttista formaliinia, kuumennettiin 4 tuntia refluksoiden. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos neutraloitiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,32 g otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina, sp. 211,5-212°C.
Analyysi, C18H2iF2N3°3
Lask. %·. C, 39,17; H, 3,79; N, 11,30 Saatu S: C, 59,29; H, 5,87; N, 11,55
Esimerkki 6 l-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(3-metyyli-l-piperat- sinyyli)-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo a) Liuokseen, joka sisälsi 0,55 g etyyli l-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia 5,5 ml:ssa etanolia, lisättiin 11 ml 18-prosenttista suolahappoa ja seosta kuumennettiin 4 tuntia refluksoiden. Sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla ja eetterillä. Kiteyttämällä uudelleen vedestä saatiin 0,43 g otsikkoyhdisteen hydrokloridia värittöminä neulasina. NMR- ja IR-spektrien perusteella tämä yhdiste oli identtinen esimerkissä 4 valmistetun tuotteen kanssa.
b) Etyyli 1-etyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-oksokinoliini-3-karboksylaatti, jota edellä käytettiin, valmistettiin seuraavasti.
Seosta, joka sisälsi 1,50 g etyyli l-etyyli-6,7,8-tri-fluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia, 1,50 g 2-metyylipiperatsiinia ja 5 ml pyridiiniä, kuumenit i? 80033 nettiin 3 tuntia refluksoiden. Reaktioseoksen liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen bentseenin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina, sp. 126,5-127,5°C.
Analyysi, C19H23F2N303
Lask. SS: C, 60,15; H, 6,11; N, 11,08 Saatu £: C, 60,30; H, 6,34; N, 10,84
Lsimerkki 7 6.8-difluori-1.4-dihydro-l-isopropyyi-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo a) Seos, joka sisälsi 0,68 q 6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-l-isopropyyli-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa, 0,72 q 2-metyylipiperatsiinia ja 10 ml pyridiiniä, käsiteltiin samalla tavoin kuin mitä esimerkissä 4 on kuvattu, jolloin saatiin 0,42 g otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, sp. 217-218°C.
Analyysi, C18H21F2N3°3 * 1/2H2°
Lask. %: C, 57,75; H, 5,92; N, 11,22 Saatu %i C, 57,53; H, 5,97; N, 11,13 b) Edellä käytetty 6,7,8-tr ifluori-1,4-dihydro-l-isopro-pyyli-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo valmistettiin seuraavasti.
Seokseen, joka sisälsi 3,70 q 2,3,4-trifluorianiliinia, 10,30 g natriumasetaattia, 20 ml asetonia, 19,6 ml etikka-happoa ja 39 ml vettä, lisättiin sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 7,70 g natirumboorihydridiä. 2 tunnin kuluttua reaktioseos tehtiin alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja 1(j 80033 uutettiin bentseenillä. Uute pestiin natriumkloridilla kyllästetyllä vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 3,17 g 2,3,4-trifluori-N-isopropyylianiliinia värittömänä öljynä.
ipkaivo cm-l (NH) max
Seosta, joka sisälsi 2,50 q 2,3,4-trifluori-N-isopropyylianiliinia ja 2,80 g dietyyli-2-etoksimetyleenimalonaattia, kuumennettiin 1 tunti 160-170°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin heksaania ja sen jälkeen jäähdytettiin. Kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 2,45 g dietyyli 2-(2,3,4-trifluori-N-iso-propyylianilino)metyleenimalonaattia, joka kiteytettiin uudelleen heksaanista värittöminä neulasina, sp. 92,5-93°C.
Analyysi c17H2oF3N04 task. %: C, 56,82; H, 5,61; N, 3,90 ^atu %·. C, 56,83; H, 5,67; N, 3,91
Seosta, joka sisälsi 9,00 g dietyyli 2-(2,3,4-trifluori-N-isopropyylianilino)metyleenimalonaattia ja 90,0 g p o 1 y -fosforihappoa, kuumennettiin 1 tunti sekoittaen 80-85°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jäaveteen ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin seos, joka sisälsi 90 ml 18-prosenttista suolahappoa ja 45 ml etanolia, ja refluksoitiin 1,5 tuntia.
Sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 1,40 g otsikkoyhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen kloroformin ja etanolin seoksesta vaaleanruskeina neulasina, sp. 261-262,5°C.
Analyysi,
Lask. %·. C, 54,74; H, 3,53; N, 4,91 Saatu S: C, 54,64; H, 3,47; N, 4,93
II
Esimerkki 8 is 80033 (R)-(+)-l-etyyli-6,8-difluori-l, 4-dihydro-7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli )-4-oksokinoliini-3-karboksy ylihappo
Seosta, joka sisälsi 2,00 g l-etyyli-6,7,8-trifluori- 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboks^ylihappoa, 1,50 g (R)_(_)_2-roetyylipiperatsiinia (/ot/^p -6,4° (c = l, etanoli)) ja 15 ml pyridiiniä, kuumennettiin 15 minuuttia refluksoiden.
Reaktion tapahduttua loppuun liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 10-prosenttiseen suolahappoon. Liuos neutraloitiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Sakka suodatettiin, kuivattiin ja liuotettiin kloroformin ja metanolin seokseen. Liuos tehtiin happameksi etanolipitoisella kloorivedyllä. Sakka suodatettiin ja liuotettiin veteen.
Liuos neutraloitiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja sakka suodatettiin, jolloin saatiin 1,72 g otsikkoyh- distettä, joka kiteytettiin uudelleen kloroformin ja etanolin ^ i o seoksesta värittöminä neulasina, sp. 244,5-245,5°C, /a/ p + 39,5 (c=l, kloroformi).
Analyysi, c17H19F2N303
Lask. %: C, 58,11; H, 5,45; N, 11,96 Saatu C, 58,12; H, 5,72; N, 12,07
Esimerkki 9 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-l.4-dihydro-7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-oksinoliini-3-karboksyylihappo
Seosta, joka sisälsi 1,50 g 7-kloori-6-fluori-1-(2-fluori-etyyli )-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa, 1,60 g 2-metyylipiperatsiinia ja 8 ml pyridiiniä, kuumennettiin 11 tuntia refluksoiden. Reaktioseoksen liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kuumaan veteen. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,62 g otsikkoyhdistettä 2U 80033 värittöminä neulasina, sp. 226-227°C.
Analyysi, C17H19F2N3°3
Lask. S: C, 58,11; H, 5,45; N, 11,96 Saatu %i C, 58,14; H, 5,80; N, 11,61
Esimerkeissä 1-9 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat esimerkkien 10 - 29 yhdisteet.
Il 21 80033 1 *“»* I χ „ Τ' Λ ο ^ ·Η
X «I ·Η C
1 I _ S I % I % s I S 1 ? 1
T ί ΐ o ϋ I Ϊ u = " W k, if ^ ^ ‘V
C M i i) I in | CM CJ I
H «ή w n ^ n x 0 όοάαχ-ο-^ουοοο^οχ χοο Ξ i u ie u ^ n o >r*} niuuwwuuiuuuw N-X · · · _ · * m W — OI ° 'Ί ^ • « . ^ , · « o * 0.2; · · · o> % «n o. «n ocutnncoo <»· w ® « *5 ^ 00 m ·-* in | in ίο οι ίο ηιΟ^«ο»ο<Λΐ.-« ι 01 . (vi . ru ιό <\i ni <m oj ιμιλλιΙ cj^rtinrviin "λ i o i . i i I I O I »IvO Iti · I ·
OroOoraviMincoOneor^rH
Or-iflv^miooiinPiPiOOcM io ui in tn .-i o ^ w /\ m cm <v (M f\J cm m m <v m n n rt ru --U. -S -H CO -H :C0 .a -S .S":« : * « ^ -H « « « « 7,
3 S S 7 S S S S S 3 S -H » S S3 « « « » G
• | 3 § - 3 3 'S “ " * " S
- - 5 5 3 3 J S 3 3 3 3 3 J Ϊ S £ i i i i .~ " :θ :l :o :θ :o β :θ :o :θ :o :Q -O <D -O :o « O OJ ω ^ 3 ίϊ ^ · 3 ·2 3 3 t « 3 *2 *2 2 2 2 2 2 * · 2 2 2 3 5> 1:g :g :2 :2 :2 2 :2 :2 :g :g :g :g S > > 5 I 5 " > - ί* g XXXU.U.U.U.XXXlMXIvi l-XXX^t*-'1*^ ^ ΗΜΣΣΣΣΣΣΣΧΧΣ******"-* (,, - -" '"— D D v . , 7 xxxxxxxxxxxx21*1111·^™ K --------· "ti -. v (J II u u •Ό £ χχχχχΧΧΧΧ ΧΧΧΧ2**2*1 g £ <D __ ___________________ ^ 2 k xxxxxxxxxxxxx2311·1·'1-3-·1' ° C_________—— -- _* C ------X X π a u-. o o ^ Φ tC *"·* u WUlXXWXUOUWUlWUiWXO··1·^*1'0* O W s— «— I I I · I________________ .
r, . II Ή -H (M —· ·-· Γ Q · U ju a φ $ $ _ • ill t c *1 QiH N <j ιΛ Ό Γ-·00 Φ\ΟΉ N ^ ^ νΟΓ^ΟΟ “·Τβ3 3 3 3 3 7-Η-Ι -I ·—I H N Ν νΝΝΝΝΝΝΝ
X
ο ο ο V—-ν rl
rv/ Χ — X
^ \=( ιο
o Q-K
JX. )—\ χ ui Νζ ^ f SiC.
ra Λ I χ |_ « te 22 80 033 οι ·η n ^ n o n öinin^Nvvr^^eovio | o m e** <0 -4 n σι .·**'“*·^»···,>·«.»·»«. I·. — Ζ0<-4·Η(Μ,-)^^0*-ΙΟ·-4^ |.-ltM-4.4-4-4 0 -4-4-4 -4-4-4-4f4.4-4.H-4 -4-4-4-4-4-4 -4 HHinic^sjiVNci^lflN OI CD CO CD tn «T -4 oot^oiDrHOr'ncMCftco I v n m m n «h ro • ·.*· I A «k » p k « » ^Xiot^inininininmioiointo u> 10 10 >e u m 10 4-1 tn_______ 10 „ w) ο^^ιο^ττοΡ'^’ιηηο σ» m· o co o ιο in ·Η·Η(Π.<οοο·-ιιη·Ηθ(Μ^ I o σι cm oi o co cd .-lOforoiocor^incMcniooin» | O O -4 <\ι o~ αΓ σΓ
Qinioininminininmininio to to to to to m m mnioioioncocnio · in OQ coo^rncoOco
oicoiovoir^cneocnoiinr-t | O co oi co o in O
ΖΟηηνηηηΟηΟην | h im h h η h h -4-4-4-4-4-4-4-4-4-4-4-4 -4-4-4-4-4-4 .-4 v<7iineoiniDf-4<7>OTfo>co -4 in ττ σι -4 σι -4 ,H "O^CO^^O^OOiVrHOf'n I —4 O M ID -4 r- «π ^ ^ ιοβιηιηιηιη'Τιηιοιοιηιο ιο to ιο ιο <o m >o >s ------
1-4 ID
to -X oi'V'Vccwcoeorjocii t'n m m to m c^ m cco η·4Γ)σ»^4σ><Μοι Ί co -4 cu I -4 cnj v -4 -4 -4 -4 < (g “**»»·*·>·«·ι····« I > ·· ·> S · ·. >.
, --lonniocDioinnioiiocTicj | o »4 -4 n O tn O
cjintoinminminin m in into ιο ιο <β io *o m to Q - - * cm: I ΜΙ ^ ° i rsi , · x o I CM cm
I —4 —4 v— r—i ,—I 2C
i U U .4 0 0 m· 1== x x m I · ^ I · · · · · co n en m CO ro ro ro ro n ro n o o o O o· ro o ro o n n n o o o _ 000«oroo>too00 ro O CO O O O co ro ro ™ co to ro z 2 2 z coco to 2 ro 2 co o ro 2 2 2
-*2 2 2 CM CM CM CO 2 2 2 CM2 CM 2 2 2 CM CM CM
COUdtub-tixlAjUeUeUtfcuUtlbb* I*. U. U. 1*. U. U.
CO tMVOfs.<nr«CJO<MC\l-4f\l CO O <M M· CO -4 CO
v te (V H H H *4 -4 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
= X = 2 = 2IX = = 2= X X X X X X X
λ σι . <o io r- r- r- r> co cd cd co o> f» cd oi oi cd en •4 *4 »4 —4 *4 »4 *4 *4 —4 *4 r4 r4 *4 »4 —4 *4 —4 —4 *4
UUOUUUUUCJO- OCJ U U O U U X X
H Ή CM Ή IH
o:u o H *N Ki % ΙΛ K) r* CO CJ\ O Ή cm ιλ ό r- co σ\
r-ί ι-c .-4-4 -4-4-4 -4 -4-4 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
•UiT53 ___________
II
23 80033
Esimerkki 30 7-(3.4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-6.8-dihydro-lt4-dihydro-1-metyyli-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo
Seosta, joka sisälsi 700 mg 6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-l-metyyli-4-okSokinoliini-3-karboksyylihappoa, 930 mg 1,2-dime-tyylipiperatsiinia ja 5 ml pyridiiniä, kuumennettiin 20 minuuttia refluksoiden. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kloroformin ja metänolin seokseen. Liuos tehtiin happameksi etanolipitoisella kloorivedyllä. Sen jälkeen sakka suodatettiin ja liuotettiin veteen. Liuos neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin metanolia ja sakka suodatettiin, jolloin saatiin 730 mg haluttua yhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen kloroformin ja etanolin seoksesta värittöminä neulasina, sp. 231-232,5°C.
Analyysi, C17H19F2N303
Lask. C, 58,11; H, 5,45; N, 11,96
Saatu %: C, 58,13; H, 5,54; N, 11,99
Seuraavat yhdisteet saadaan esimerkissä 30 kuvatulla tavalla. Esimerkki 31 7-(3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-6.8-difluori-1.4-dihydro- 4-okso-l-vinyylikinoliini-3-karboksyylihappo
Keltaisia neulasia, sp. 178-179°C (EtOH)
Analyysi, C1BH19F2N3°3
Lask. %i C, 59,50; H, 5,27; N, 11,56
Saatu %: C, 59,20; H, 5,57; N, 11,58
Esimerkki 32 24 80033 7-(3.4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-l-(2-fluori-etyyli )-1, 4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo
Vaaleankeltaisia neulasia, sp. 238,5-239,5°C (CHCl^-EtOH)
Analyysi, c18h2iF2N3°3
Lask. »: C, 59,17; H, 5,79; N, 11,50
Saatu %: C, 58,99; H, 5,97; N, 11,49
Esimerkki 33 7-(3.4_dimetyyli-l-piperatsinyyli)-6.8-difluori-l-(2- fluorietyyli)-1.4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar- boksyylihappo Värittömiä neulasia, sp. 224,5-225°C (CHCl^-EtOH) Analyysi, c18H2oF3N3°3
Lask. %t C, 56,39; H, 5,26; N, 10,96
Saatu %: C, 56,41; H, 5,38; N, 10,98 il
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-substituoitua piperatsinyylikinoliini-3-karbok-syylihappojohdosta, jonka kaava on O COOH r2>-\ 1 U II / ' (D R-j-N N V Λ-7 *6 A1 R4 R5 jossa Rl on 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä, vinyyliryhmä, 2-fluorietyyliryhmä tai 2-hydroksietyyliryhmä? R2, R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä; R5 on 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä ja Rg on vetyatomi tai fluoriatomi, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että a) 6-fluori-7-halogeeni-1,4-dihydro-4-oksi-kinoliini-3-karbok-syylihappo, jonka yleiskaava on O F COOH R6 R1 jossa Rl ja Rg tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä ja X on klooriatomi tai fluoriatomi, saatetaan reagoimaan piperat-siinijohdoksen kanssa, jolla on seuraava kaava 26 8 0 0 3 3 2>^ R — N N-H BV
4 R5 jossa 1*2/ R3, R4 ja R5 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, b) hydrolysoidaan hydrolysointiaineella 6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-7-substituoitu piperatsinyylikinoliini-3-karboksyyli-happoesterijohdos, jonka yleiskaava on O R„ —COO-R7 /λ X. il J R,—N ? R Rl R4 R5 jossa Rl, R2, R3/ R4, R5 ja R6 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä ja R7 on 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä, c) alkyloidaan 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-substituoitu pipe-ratsinyylikinoliini-3-karboksyylihappojohdos, jonka yleiskaava on 0 R2WXljrcooH HN N . „v ** l· R4 XR5 jossa Rl, R2, R4, R5 ja Rg tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, alkylointlaineella. 11 27 80033
2. Patenttivaatimuksen le mukainen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että alkyloinnissa käytetään muurahaishapon läsnäollessa karbonyyliyhdistettä, jonka yleiskaava on O fl R8 - C - H jossa Rq on vetyatomi tai 1-3 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen le mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkylointiaineena käytetään alkyylihalogenidia, jonka yleiskaava on R3 - A jossa R3 on 1-4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä ja X on halogeeniatomi. 28 80033
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17127183 | 1983-09-19 | ||
| JP17127183A JPS6064979A (ja) | 1983-09-19 | 1983-09-19 | ７−ピペラジン置換−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JP4566484 | 1984-03-12 | ||
| JP4566484A JPS60190777A (ja) | 1984-03-12 | 1984-03-12 | 光学活性な６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−置換ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JP12378084A JPS615075A (ja) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−置換ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JP12378084 | 1984-06-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843620A0 FI843620A0 (fi) | 1984-09-17 |
| FI843620L FI843620L (fi) | 1985-03-20 |
| FI80033B FI80033B (fi) | 1989-12-29 |
| FI80033C true FI80033C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=27292329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843620A FI80033C (fi) | 1983-09-19 | 1984-09-17 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituerat piperazinylkinolin-3-karboxylderivat. foer dess framstaellning. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528287A (fi) |
| EP (1) | EP0140116B1 (fi) |
| KR (1) | KR870001016B1 (fi) |
| AU (1) | AU553415B2 (fi) |
| CA (1) | CA1238638A (fi) |
| DE (1) | DE3433924A1 (fi) |
| DK (1) | DK157997C (fi) |
| ES (2) | ES8604565A1 (fi) |
| FI (1) | FI80033C (fi) |
| FR (1) | FR2555584B1 (fi) |
| HK (1) | HK62191A (fi) |
| HU (1) | HU193226B (fi) |
| YU (1) | YU45204B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| EP0191185B1 (en) * | 1984-12-14 | 1990-03-07 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Quinoline-carboxylic acid derivatives |
| US4755513A (en) * | 1985-01-30 | 1988-07-05 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| ATE72668T1 (de) * | 1985-09-24 | 1992-03-15 | Hoffmann La Roche | Chinolinderivate. |
| HU196782B (en) * | 1985-12-09 | 1989-01-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of quinoline carbonic acid |
| CA1306750C (en) * | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
| DE3641312A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| JPH0696533B2 (ja) * | 1987-01-14 | 1994-11-30 | 北陸製薬株式会社 | キノロンカルボン酸の水性組成物 |
| WO1989005150A1 (en) * | 1987-12-10 | 1989-06-15 | La Jolla Cancer Research Foundation | Conformationally stabilized cell adhesion peptides |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| IL90635A0 (en) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Abbott Lab | Process for the preparation of quinoline antibacterial compounds |
| FR2655545B1 (fr) * | 1989-12-11 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones. |
| DE4019023A1 (de) * | 1990-06-14 | 1991-12-19 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| US5476854A (en) * | 1991-11-27 | 1995-12-19 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating bacterial infection using optically pure (R)-lomefloxacin |
| AU3147493A (en) * | 1991-11-27 | 1993-06-28 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating infection using optically pure (s)-lomefloxacin |
| US6075024A (en) * | 1991-11-27 | 2000-06-13 | Sepracor Inc. | Methods for treating infection using optically pure (S)-lomefloxacin |
| DE69231423T2 (de) * | 1991-11-27 | 2001-01-04 | Sepracor Inc | Verfahren und Zusammensetzung zur Behandlung von Infektionen unter Verwendung von optisch reinem (R) - Lomefloxacin |
| US5430152A (en) * | 1993-02-16 | 1995-07-04 | Hoechst Celanese Corporation | Method for preparing quinoline carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
| US5668134A (en) * | 1994-01-28 | 1997-09-16 | G. D. Searle & Co. | Method for preventing or reducing photosensitivity and/or phototoxicity reactions to medications |
| US6114531A (en) * | 1998-07-28 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids |
| ES2264266T3 (es) * | 1998-08-21 | 2006-12-16 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparaciones liquidas acuosas. |
| FR2797874B1 (fr) * | 1999-08-27 | 2002-03-29 | Adir | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| SE9904108D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | New Pharma Research Ab | Nya föreningar |
| TW584632B (en) | 2000-01-12 | 2004-04-21 | Pharmaceutical Ind Tech & Dev | 6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyiminoethyl)-1-piperazinyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions |
| DE102005006827A1 (de) * | 2004-11-04 | 2006-05-24 | Huhtamaki Ronsberg, Zweigniederlassung Der Huhtamaki Deutschland Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung eines flaschen- oder schlauchartigen Behälters, insbesondere Schlauchbeutels, mit einem eingesiegelten Boden sowie entsprechend hergestellter Schlauchbeutel |
| US7973022B2 (en) | 2006-02-17 | 2011-07-05 | Idexx Laboratories, Inc. | Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions |
| US20070197548A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone compositions |
| US20080139574A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-12 | Cadila Healthcare Limited | Novel quinoline derivatives |
| FR2916446B1 (fr) | 2007-05-24 | 2009-08-21 | Biocodex Sa | Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| CA1175836A (en) * | 1977-09-20 | 1984-10-09 | Marcel Pesson | Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS5762259A (en) * | 1980-09-05 | 1982-04-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
| SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
| JPS57145862A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative |
| JPS5910580A (ja) * | 1982-07-09 | 1984-01-20 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−フエニル置換ピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JPS5929685A (ja) * | 1982-08-11 | 1984-02-16 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−置換フエニルピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
-
1984
- 1984-09-12 AU AU32984/84A patent/AU553415B2/en not_active Expired
- 1984-09-15 KR KR1019840005625A patent/KR870001016B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-09-15 DE DE19843433924 patent/DE3433924A1/de active Granted
- 1984-09-15 EP EP84111035A patent/EP0140116B1/en not_active Expired
- 1984-09-17 FI FI843620A patent/FI80033C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 US US06/651,423 patent/US4528287A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-18 HU HU843498A patent/HU193226B/hu unknown
- 1984-09-18 ES ES536004A patent/ES8604565A1/es not_active Expired
- 1984-09-18 DK DK445084A patent/DK157997C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 YU YU1603/84A patent/YU45204B/xx unknown
- 1984-09-18 FR FR8414294A patent/FR2555584B1/fr not_active Expired
- 1984-09-19 CA CA000463652A patent/CA1238638A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-07-31 ES ES545756A patent/ES8609303A1/es not_active Expired
-
1991
- 1991-08-08 HK HK621/91A patent/HK62191A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3433924A1 (de) | 1985-04-04 |
| DK445084A (da) | 1985-03-20 |
| FR2555584B1 (fr) | 1987-10-23 |
| DE3433924C2 (fi) | 1988-07-28 |
| DK445084D0 (da) | 1984-09-18 |
| YU45204B (en) | 1992-05-28 |
| ES8604565A1 (es) | 1986-02-01 |
| HK62191A (en) | 1991-08-16 |
| ES536004A0 (es) | 1986-02-01 |
| CA1238638A (en) | 1988-06-28 |
| KR850002481A (ko) | 1985-05-13 |
| ES545756A0 (es) | 1986-07-16 |
| DK157997B (da) | 1990-03-12 |
| HUT35666A (en) | 1985-07-29 |
| DK157997C (da) | 1990-08-06 |
| FI843620L (fi) | 1985-03-20 |
| AU3298484A (en) | 1985-03-28 |
| FI843620A0 (fi) | 1984-09-17 |
| YU160384A (en) | 1987-02-28 |
| HU193226B (en) | 1987-08-28 |
| FR2555584A1 (fr) | 1985-05-31 |
| EP0140116B1 (en) | 1988-05-25 |
| FI80033B (fi) | 1989-12-29 |
| EP0140116A1 (en) | 1985-05-08 |
| KR870001016B1 (ko) | 1987-05-23 |
| AU553415B2 (en) | 1986-07-17 |
| ES8609303A1 (es) | 1986-07-16 |
| US4528287A (en) | 1985-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80033C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituerat piperazinylkinolin-3-karboxylderivat. foer dess framstaellning. | |
| US4292317A (en) | 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them | |
| CA1214465A (en) | Substituted quinoline carboxylic acid derivatives | |
| KR920005112B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법 | |
| GB2057440A (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives | |
| FI77855C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| CS215139B2 (en) | Method of making the new 1,8-naphtyridine derivatives | |
| US4429127A (en) | Quinoline carboxylic acid derivative | |
| US4806541A (en) | Quinoline derivatives | |
| HU195954B (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
| US4980353A (en) | 1-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| US5527910A (en) | Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria | |
| EP0090424A1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| IE61624B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| GB1598915A (en) | 1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives process for their preparation and composition containing them | |
| CS270600B2 (en) | Method of new quinoline derivatives production | |
| EP0610896A1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives as antibacterials | |
| KR900009024B1 (ko) | 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도 | |
| EP0339406A1 (en) | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| FI89045C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat | |
| KR960001919B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그의 제조방법 | |
| JPS6256151B2 (fi) | ||
| JPH0413355B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: HOKURIKU PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |