JPS5845426B2 - 置換キノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌活性を有する新規な置換キノリンカルボン
酸誘導体に関する。

さらに詳しくは下記の式（Ｉ） で示される化合物又はその薬理的に許容される塩に関す
る。

前記の式（Ｉ）の薬理的に許容される塩の例として、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの
金属塩、エタノールアミン塩、ジェタノールアミン塩な
どの有機塩基の塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無
機酸の塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、
乳酸塩などの有機酸塩などがあげられる。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物はグラム陽性菌およ
び緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を有
するために各種感染症の治療薬として非常に有用である
。

式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｙは
水素又は低級アルキル、 ンを示す。

）で示される化合物と、式叫 Ｗはハロゲ で示されるピペラジン誘導体とを無溶媒下又は水、アル
・コール類、ピリジン、ピリコン、ルチジン、コリジン
、トリエチルアミンのような不活性の有機塩基、Ｎ−Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのよう
な非プロトン性極性溶媒、モノグライム、ジグライム、
トリグライムのようなエーテル類などの不活性の溶媒中
で室温〜２００”Ｃ，好ましくは１００〜１８０℃に加
熱して反応させ、Ｙが低級アルキルである化合物が得ら
れる場合は、これを加水分解することにより、あるいは
式□□□ で示される化合物と、式（７） （式中、Ｒ１はメチル基を示し、２は塩素、臭素、沃素
又はスルホニルオキシなどの基を表わす。

）で示される化合物とを、トリエチルアミン、ピリジン
、炭酸アルカリ、水酸化アルカリなどの塩基の存在下又
は不存在下、水、アルコール類、エーテル類、Ｎ−Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような
非プロトン性極性溶媒、ジクロルメタン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素などの不活性の溶媒中で反
応させることによっても製造される。

また、式（Ｉ）で示される化合物は式四で示される化合
物に還元剤（ＨＣＯＯＨ，ＮａＢＨ４，、接触還元剤な
ど）の存在下、ホルムアルデヒドを反応させることによ
っても製造できる。

次に、本発明の化合物の製造法および物性を実施例をも
って説明する。

参考例 １ （１）７−クロロ−６−フルオロ−１・４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルの合成 ３−Ｊ’ロロー４−フルオロアニリン１．４６Ｓ’トシ
エチルエトキシメチレンマロネート２．１６１を１２０
〜１３０℃で２時間加熱した。

その間生じたエタノールは留去した。

冷接３０ｍ１のジフェニルエーテルを加えて１時間環流
した。

冷接結晶を濾取、ベンゼンで洗い、ジメチルホルムアミ
ドから再結晶して、１．９Ｐ（７０％）の７−クロロ−
６−フルオロ−１・４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチル、融点３００℃以上を得た。

（２）７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−１・４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸の合成 １．３５１の７−クロロ−６−フルオロ−１・４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル、１
．７３Ｓ’の炭酸カリウム、４．３５ｆの２−フルオロ
ヨードエタン及び２０解のジメチルホルムアミドの混合
物を８０〜９０℃で９．５時間加熱攪拌した。

のち、反応混合物を減圧下に乾固し、少量の水を加え塩
化メチレンで抽出した。

塩化メチレン層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣に
１８％塩酸２０ｒｒＬｌを加えて３時間加熱還流した。

冷接、結晶を濾取水洗し、ジメチルホルムアミドから再
結晶して白色針状晶０．９１（６４％）の目的物、融点
２６２〜２６４℃、を得た。

参考例 ２ ｌ−（２−フルオロエチル）−６−フルオロツークロロ
−４−オキソート４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸ｏ、５７Ｐ（３ミリモル）、ピペラジン１．３ｆ（１
５ミリモル）及びピリジン４ｍｌの混合物を１３５〜１
４５℃で１２時間加熱還流した。

冷接、減圧乾固し、残渣を酢酸酸性にし、不溶物を濾去
し、濾液をカセイソーダ水溶液で中和し、析出晶を濾取
し、水洗し、乾燥した。

これを希塩酸に熱時とかし、エタノールを加え氷冷した
。

析出晶を濾取し、エタノールで洗い乾燥した。

水−エタノールから再結し０．３０ｆ（２７％）の１−
（２−フルオロエチル）−６−フルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−４−オキソト４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸塩酸塩を得た。

無色粉末。融点２９２℃（分解）。元素分析値（Ｃ１ａ
Ｈｔ□０３Ｎ３Ｆ２・ＨＣＩ・Ｈ２Ｏとして） ＨＮ 計算値（％） ４９．０５ ５．１５ １０．７２実
測値（％） ４８．９１ ４．９７ １０．６８実施
例 １−（２−フルオロエチル）−６−フルオロツークロロ
−４−オキソート４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸０．７２ｆ（２，５ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジ
ン１．２５♂（１２，５ミリモル）及びピリジン２ｍｌ
の混合物を１３５〜１４５℃で１０時間加熱還流した。

冷接、減圧乾固し、残渣を酢酸酸性にし、不溶物を濾去
し、濾液をカセイソーダ水溶液で中和し、析出晶を濾取
し、水洗し乾燥した。

ＤＭＦ・エタノールから再結し０．５０５’（５７％）
の１−（２−フルオロエチル）−６−フルオロ−７−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソート４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を得た。

無色針状晶。融点２５６〜２５８℃。

元素分析値（ｃ、７ Ｈ２Ｏｏ３Ｎ３ Ｆ２として）Ｈ
Ｎ 計算値（％） ５８．１１ ５．４５ １１．９６実
測値（％） ５８．１３ ５．４７ １１．９５本発
明化合物の抗菌スペクトルを次の試験例で示す。

試験例 ｌ この抗菌試験は日本化学寮法学会指定の方法に準じて実
施した。

その結果を第１表に示す。試験例 ２ 本発明化合物のｉｎ ｖｉｖｏ における抗菌活性を
マウス実験全身感染で調べ１−エチル−６−フルオロ−
１・４−ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（以下ＡＭ−７１５とい
う）、１−エチル−６−フルオロ−１・４−ジヒドロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸（以下λＭ−７２５という）、
ナリジクス酸、ピペミド酸およびミロキサンの活性と比
較した。

結果は第２表に示した。全身感染マウスは雄性マウス（
体重２０±２１）の腹腔内に滅菌した５％ムチンを含む
ブレンハートインフュージョンブイヨン０．５ ｍｌに
シュウトモナス・アエルギノーサＧＮ １１１８７株を
３．３×※※１０５個、セラチア・マルセツセンス ＧＮ７５７７株を２．２Ｘ１０５個、スタフィロコッカ
ス・アウレウス・スミス株を３．０Ｘ１０５個および滅
菌生理食塩液０．５ｍｌにエシェリヒア・コリーＭＬ
４７０７株を８Ｘ１０６個懸濁したものをそれぞれＱ、
５ ｍｌ腹腔内に注射し作製した。

薬剤は感染直後と４時間後の２回経口投与し、１週間観
察、その効果は、５０％を救うのに有効な投与量（ＥＤ
、。

）をプロビット法により計算し判定した。

実施例の化合物はマウスにおける大腸菌、緑膿菌、セラ
チアおよびブドウ球菌による全身感染防禦効果において
比較化合物に比べ著しく優れていた。

試験例 ３ 実施例の化合物およびＡＭ−７１５を０．５％カルボキ
シメチルセルロースに懸濁し、非絶食マウスに５０ｍ９
／ｋｇ経口投与した。

化合物を投与したマウスを経時的に断頭採血し、生物学
的定量法 ＊＊（検定菌：Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂ
ｔｉｌｉｓ ＡＴＣＣ６６３３）により血清中濃度を測
定した（一群５匹）。

ソノ結果、第３表に示したように実施例の化合物は明ら
かにＡＭ−７１５よりも高い濃度を示した 試験例 ４ 実施例の化合物およびＡＭ−７１５をそれぞれ０．５％
カルボキシメチルセルロースに懸濁し、非絶食マウスに
５０■／ｋｇ経口投与し採尿ケージに入れた。

化合物を投与したマウスから排泄される尿を経時的に採
取し、生理学的定量法（検定菌：※※Ｂａｃｉｌｌｕｓ
５ｕｂｔｉｌｉｓ ＡＴＣＣ６６３３）により尿
中濃度を測定し、２４時間までの排泄率を求めた（−Ｗ
３匹）。

その結果、第４表に示す如〈実施例の化合物はＡＭ−７
１５より明らかに高い濃度と排泄率を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の式 で示される化合物又はその薬理的に許容される塩。