JP2621292B2 - 抗菌化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、改良された抗菌活性を有する新規キノロン
カルボン酸化合物、その製造方法ならびにその新規化合
物を有効成分とする抗菌剤に関する。

［従来の技術］ キノロンカルボン酸系抗菌剤はナリジクス酸にはじま
り、ピリミド酸更にピペミド酸が開発されてきた。これ
らはグラム陰性菌に有効な尿路感染症治療薬として臨床
上用いられている。近年、開発されたノルフロキサシ
ン，エノキサシン及びオフロキサシンが現在ニューキノ
ロン系抗菌剤として臨床に汎用されている。これら市販
品や開発品では、７位にピペラジニル基をもつものが主
流であるが、これらの市販品とは異なる新しい系統の化
合物として、７位に縮合ピペラジニル基を持つキノロン
カルボン酸系化合物についても、研究がなされ、特許出
願も何件かなされている。これらの特許出願としては、
例えば、特開昭61−205258、同59−204193、同59−2041
94、同59−222494、同60−23381及び同60−23382等が挙
げられる。これらの特許出願に具体的に開示されている
キノロンカルボン酸系化合物が、７位に持つピペラジニ
ル環に縮合している環はいずれも飽和した環である。一
方不飽和の環が縮合した複素環基を７位に有するキノロ
ン化合物は、特開昭60−166681に開示されている。

［発明が解決しようとする課題］ ノルフロキサシン及びエノキサシンは、緑膿菌を含む
グラム陰性菌に対して著しい抗菌活性を示すが、グラム
陽性菌に対する活性はグラム陰性菌に対するほど強くな
い。更に動物あるいはヒトに経口投与した場合の、経口
吸収性あるいはバイオアベラビリティ（生物学的利用
率）の点でさらに改善が望まれる。オフロキサシンはこ
れらの問題がある程度改善された抗菌剤と考えられてい
るが、なお、抗菌活性の面においては、必ずしも満足で
きるものでない。第三世代セフェム系に高度耐性を示す
メチシリン・セフェム耐性黄色ブドウ球菌，表皮ブドウ
球菌等のブドウ球菌、および腸球菌，溶連菌等のグラム
陽性菌への抗菌活性が改善され、かつ副作用（特に中枢
性）の少ない抗菌剤の登場が望まれている。

本発明の目的は、このような従来のキノロン系化合物
に比べより抗菌力が改良された新しい構造のキノロン系
化合物を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、よりすぐれた抗菌力を有するキノロン
系化合物を得るべく鋭意研究を行った結果、７位に置換
基を有する5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］
ピラジン−７−イル基という特定の縮合複素環基を有す
るキノロン系化合物の創製に成功するとともに、これら
特定縮合複素環基を７位に持つ化合物のうち、特に１位
に特定の基を持つ本発明のキノロン系化合物またはその
塩は、意外にも、従来具体的に公知のキノロン系化合物
に比べグラム陰性菌のみならずグラム陽性菌に対しても
格段優れた抗菌力を発揮することを知見し、本発明を完
成させるに至った。

すなわち、本発明は 式［Ｉ］ （式中、Ｘはハロゲン原子を、R₁はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を、R₂およびR₃は、独立して、
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基また
は、置換されていてもよいフェニル基を示す。但し、R₂
およびR₃が同時に水素原子である場合を除く。）で表わ
されるキノロン化合物またはその塩およびその製造法お
よびそれらを有効成分とする抗菌剤に関する。

式［Ｉ］で表わされる化合物において、R₁で表わされ
るエステル化されたカルボキシル基のエステル部分とし
ては、例えば、置換されていてもよい低級アルキル、低
級アルケニル、アリール、複素環基及びシリル基が挙げ
られる。さらにその具体例としては、例えばメチルエス
テル，エチルエステル,n−プロピルエステル，ベンジル
エステル,4−ニトロベンジルエステル，フェニルエステ
ル，ピバロイルオキシメチルエステル，アセトキシメチ
ルエステル等が挙げられる。

すなわち、R₁は式［Ｉ］で示される化合物がカルボン
酸またはその薬理学的に許容しうるエステルであっても
よいことを示す。

Ｘで表わされるハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭
素及びヨウ素が含まれる。R₂及びR₃で表わされる低級ア
ルキル基としては、メチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル基等のC_1-3アルキルが好ましい。置換アルキル基
としては、例えばメトキシメチル,2−メトキシエチル基
等の低級アルコキシ置換アルキル基、例えばトリフルオ
ロメチル基等のハロゲン置換アルキル基が含まれる。R₂
およびR₃で表わされる置換されていてもよいフェニル基
の置換分としては、塩素及びフッ素等のハロゲン原子、
メトキシ，エトキシ等の低級アルコキシ基及び、メチ
ル，エチル等の低級アルキル基等が含まれる。

本化合物のうち、とりわけＸがフッ素原子、または塩
素原子で、R₁がカルボキシル基、R₂がメチル，エチル，
メトキシメチルまたはフェニル、R₃が水素原子またはメ
チルである化合物が好ましい。とりわけＸがフッ素原子
でR₁がカルボキシル基であり、R₂がメチル，エチルまた
はフェニルでR₃が水素原子である化合物は、すぐれた抗
菌作用を示す実施態様である。

式［Ｉ］で示される本願発明の目的化合物は、式［I
I］ （式中、Ｙは反応性脱離基を示し、ＸおよびR₁は前義の
通りである。）で表わされる化合物またはその塩と、式
［III］ （式中、R₂およびR₃は前義の通りである。）で表わされ
る化合物とを縮合させ、要すれば加水分解することによ
り得られる。式［II］における反応性脱離基としては、
ハロゲン原子（例、フッ素，塩素），アリールスルホニ
ル（例、ベンゼンスルホニル,p−トリルスルホニル），
アリールスルフィニル（例、ベンゼンスルフィニル），
低級アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル），ア
リールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキ
シ），低級アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスル
ホニルオキシ）等が挙げられる。

本反応は、エタノールの如きアルコール類、ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタンの如き
エーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香
族炭化水素類、Ｎ−メチルピロリドン，アセトニトリ
ル，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ジ
メチルスルホキシド等の不活性溶媒中、10〜200℃、好
ましくは50〜150℃において、30分から24時間、通常は
１〜５時間行なう。

本反応は脱酸剤の存在下に原料化合物［III］を原料
化合物［II］に対して当量ないしやや過剰量好ましく
は、1.0〜４倍モル量使用して行なうのが好ましい。脱
酸剤としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の
水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の炭酸塩、
炭酸水素ナトリウム等の重炭酸塩、トリエチルアミン，
ピリジン，ピコリン等の有機塩基が挙げられる。なお、
ピリジン，ピコリン，トリエチルアミン等を過剰に用い
て脱酸剤の役割と溶媒としての役割を兼ねさせてもよ
い。脱酸剤は、通常、原料化合物［II］に対して、1.5
〜４倍モル量好ましくは２〜３倍モル量用いられる。あ
るいは、原料化合物［III］を過剰に用いて脱酸剤とし
ての役割を兼ねさせてもよい。

更にR₁がエステル化されたカルボキシル基である場
合、この縮合反応後、所望により、通常よく知られた方
法、例えば酸またはアルカリによる加水分解によりR₁が
カルボキシル基の化合物に変換することができる。この
ような加水分解は例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリ
ウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのようなアルカリ
又は例えば塩酸や硫酸のような酸によって、吸，メタノ
ール，エタノール等のアルコール類あるいはそれらの混
合溶媒中で室温から溶媒の沸点で容易に実施することが
できる。すなわち、自体公知の方法によって、加水分解
を行なうことができる。

次に式［Ｉ］で表わされる化合物は、所望ならば常法
に従ってその塩に変換することができる。本発明の塩と
しては通常用いられる無毒性塩が適しており、例えば、
塩酸，硫酸，リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン
酸、乳酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸の塩が挙げられ
る。またカルボキシル基におけるアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム等の塩が挙げられる。

このようにして得られる［Ｉ］またはその塩は、自体
公知の手段たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、
凍結乾燥、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどに
単離精製することができる。

尚、原料化合物［II］は、例えば、特開昭61−1682に
記載の方法又はそれと同様な方法に従って製造すること
ができる。

式［II］で表わされる出発化合物の塩としては、式
［Ｉ］で表わされる化合物について、上記したような塩
がそのまま適用される。

前記式［III］で表わされる化合物は、例えば式［I
V］ で示される化合物をジャーナル ケミカル リサーチ
シノップス 1984年28頁に記載の方法またはそれに準じ
た接触還元法で還元することにより得られる。

このような接触還元での、触媒としては白金，酸化白
金，パラジウム，ラネーニッケル，ロジウムが挙げら
れ、とくに白金，酸化白金，パラジウムが好ましい。反
応温度は室温もしくは加熱下で実施されるが、好ましく
は室温から150℃である。水素圧としては常圧から200気
圧で行なわれる。更に反応溶媒としては水，メタノー
ル，エタノール等のアルコール類，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン等のエーテル類，酢酸が挙げられる。好
ましくは、エタノール，水および酢酸である。

更に本発明化合物［Ｉ］もしくはそれの生理学的に許
容される塩を人に対して抗菌剤として使用する場合、そ
の投与量は、年令，体重，症状，投与経路，投与回数等
により異なるが、１日当り0.5〜500mg/kg,好ましくは５
〜100mg/kgを１日２〜３回に分割して投与するのがよ
い。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用
担体と共に調製された形で投与される。その具体例とし
ては、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロ
ップ剤，注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に
従って調製される。経口用製剤担体としては、デンプ
ン，マンニット，結晶セルロース，カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム等の製剤分野において常用されてい
る物質が用いられる。注射用担体としては、蒸留水，生
理食塩水，グルコース溶液，輸液剤等が用いられる。

［発明の効果］ 下記する本発明の代表化合物である実施例１〜８の化
合物について試験管内抗菌活性を、市販品のノルフロキ
サシン，オフロキサシンの試験管内抗菌活性とともに調
べた。その結果を、表Ｉに示す。尚、試験管内抗菌活性
は、下記の方法により、最小阻止濃度（MIC）をμg/ml
で表わした。

測定方法： 試験化合物のMIC値は寒天希釈法（agardilution meth
od）により決定した。即ち、順次薄められた試験化合物
の水溶液1.0mlをシャーレ（petri dish）に注ぎ、次に
トリプティカーゼ・ソイ・アーガー（Trypticase soy a
gar）9.0mlを注いで混ぜる。その混合寒天プレート上に
試験菌の懸濁液（約10⁸CFU/ml）塗沫する。37℃で18時
間培養（incubation）した後、試験菌の増殖を完全に阻
害する試験化合物の最低濃度を、最小阻害濃度（MIC:mi
nimal inhibitory concentration）とする。

表Ｉで示された最小阻止濃度からわかるように本発明
化合物は、市販のノルフルキサシン及びオフロキサシン
に比べグラム陰性菌のみならずグラム陽性菌に対しても
強い抗菌力を示す。従って、本発明化合物は、各種病原
菌に起因するヒトを含む動物や魚類等の疾病治療薬とし
て有用であり、農薬、食品の保存剤、あるいは手術器具
の消毒剤等としても利用可能である。

［実施例］ 以下に参考例，実施例で本発明をさらに詳しく説明す
るが、これらは単なる例であって本発明を何ら限定する
ものではない。

以下の参考例，実施例においてカラムクロマトグラフ
ィーにおける溶出はTLC（Thin Layer Chromatograph
y,薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれ
た。TLC観察においては、TLCプレートとして（Merck）
社製のキーゼルゲル60F₂₅₄（70〜230メッシュ）を、展
開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒と
して用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用し
た。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼル
ゲル60（70〜230メッシュ）を用いた。またNMRスペクト
ルは内部または外部基準としてテトラメチルシランを用
いてXL−100A（100MHz）,EM360（60MHz）,EM390（90MH
z）またはT₆₀（60MHz）型スペクトメーターで測定し、
全δ値をppmで示した。混合溶媒において（ ）内に示
した数値は各溶媒の容量混合比である。参考例、実施例
中の記号は次のような意味を有する。

s:シングレット t:トリプレット q:カルテット br:ブロード dd:ダブル ダブレツト m:マルチプレット J:カップリング定数 参考例１ ２−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−
ａ］ピラジン ２−メチルイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン2.0g（ジャ
ーナル メデシナル ケミストリー 27巻,206頁,1984
年（J.Med.Chem.,27,206,1987）の記載方法で合成）を
エタノール70mlに溶解し、酸化白金170mgの存在下、水
素気流中室温で撹拌する。計算量の水素を吸収させたの
ち、触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮すると、２−メチル
−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン
2.0gが得られる。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ:2.20（3H,s）,2.33（2H,
s）,3.18（2H,t,J＝5Hz）,3.86（2H,t,J＝5Hz）,4.03
（2H,s）,6.51（1H,s） 参考例２ ２−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−
ａ］ピラジン ａ） アミノピラジン6.4g、１−ブロモ−２−ブタノン
11.2gおよびエタノール70mlの混合液を２時間加熱還流
後、反応液を冷却し、析出した結晶をろ去する。ろ液を
減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（20:1）で溶
出すると２−エチルイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン0.6g
が得られる。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ:1.35（3H,t,J＝7Hz）,2.87
（2H,q,J＝7Hz）,7.45（1H,s）,7.80（1H,d,J＝5Hz）,
7.98（1H,dd,J＝5Hzと1.5Hz）,8.98（1H,d,J＝1.5Hz） ｂ） ２−エチルイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン0.6gを
エタノール35mlに溶解し、酸化白金100mgの存在下、水
素気流中室温で撹拌する。計算量の水素を吸収させたの
ち、触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮すると、２−エチル
−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン
0.5gが黄色油状物として得られる。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ:1.20（3H,t,J＝7Hz）,2.56
（2H,q,J＝7Hz）,3.19（2H,t,J＝5Hz）,3.43（2H,br）,
3.88（2H,t,J＝5Hz）,4.07（2H,s）,6.49（1H,s） 参考例３ ２−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ
［1,2−ａ］ピラジン ａ） アミノピラジン14.5g、１−ブロモ−３−メチル
−２−ブタノン27.7gおよびエタノール150mlの混合液を
70℃で４時間加熱撹拌する。析出不溶物をろ去後、ろ液
を減圧下濃縮し、残渣を１規定塩酸70mlで抽出する。塩
酸溶液を炭酸ナトリウムで中和後クロロホルムで抽出
し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
で溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（20:1）で
溶出すると２−イソプロピルイミダゾ［1,2−ａ］ピラ
ジン3.0gが得られる。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ:1.37（6H,d,J＝7Hz）,3.17
（1H,m）,7.45（1H,s）,7.80（1H,d,J＝5Hz）,7.98（1
H,dd,J＝5Hzと1.5Hz）,9.00（1H,d,J＝1.5Hz） ｂ） ２−イソプロピルイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン
1.8gを参考例１と同様の条件下で接触還元を行なうと２
−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2
−ａ］ピラジン1.7gが得られる。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ:1.25（6H,d,J＝7Hz）,2.90
（1H,m）,3.25（2H,t,J＝5Hz）,3.97（2H,t,J＝5Hz）,
4.15（2H,s）,5.6（1H,br）,6.57（1H,s） 参考例４ ２−メトキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ
［1,2−ａ］ピラジン ａ） ２−クロロメチルイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン
2.3g（ジャーナル メデシナル ケミストリー 27巻,2
06頁,1984年（J.Med.Chem.,27,206,1984）に記載の方法
で合成）をメタノールに溶かし、28％ナトリウムメチラ
ート メタノール溶液3mlを加えて６時間加熱還流す
る。減圧下溶媒を留去後、残渣に水50mlを加え、塩酸で
中和後クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥後減圧下
で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（20:1）で溶出す
ると２−メトキシメチルイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン
2.3gが得られる。

融点 71−72℃ NMRスペクトル（CDCl₃）δ:3.49（3H,s）,4.69（2H,
s）,7.67（1H,s）,7.84（1H,d,J＝5Hz）,8.03（1H,dd,J
＝5Hzと1.5Hz）,9.03（1H,d,J＝1.5Hz） ｂ） ２−メトキシメチルイミダゾ［1,2−ａ］ピラジ
ン1.6gを参考例１と同様の条件下で接触還元を行なうと
２−メトキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ
［1,2−ａ］ピラジン1.7gが得られる。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ:3.21（2H,t,J＝5Hz）,3.42
（3H,s）,3.93（2H,t,J＝5Hz）,4.09（2H,s）,4.38（2
H,s）,6.80（1H,s） 参考例５ ３−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−
ａ］ピラジン ａ） アミノピラジン12.8gをエタノール200mlに溶解
し、２−ブロモプロピオンアルデヒド30gを加えて60℃
で６時間加熱撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物
を水にとかし、炭酸ナトリウムでアルカリ性としたの
ち、ジクロルメタンで抽出する。抽出液を水洗，乾燥後
減圧下で溶媒を留去すると３−メチルイミダゾ［1,2−
ａ］ピラジン9.4gが得られる。

融点 155−157℃ NMRスペクトル（CDCl₃）δ:2.52（3H,s）,7.57（1H,
s）,7.87（2H,s）,9.06（1H,s） ｂ） ３−メチルイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン5.1gを
参考例と同様の条件下で接触還元を行なうと３−メチル
−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン
5.2gが得られる。

融点 38−41℃ NMRスペクトル（CDCl₃）δ:2.13（3H,s）,2.27（1H,
s）,3.21（2H,t,J＝5Hz）,3.73（2H,t,J＝5Hz）,4.01
（2H,s）,6.67（1H,s） 参考例６ ３−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−
ａ］ピラジン ａ） アミノピラジン20.1gをエタノール200mlに溶解
し、２−ブロモブチルアルデヒド35.2gを加えて70−80
℃で1.5時間加熱撹拌する。反応液を減圧下で濃縮し析
出した結晶をろ取し、これを水にとかし、炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和後クロロホルムで抽出する。抽出液
を水洗，乾燥後減圧下で濃縮乾固し、残渣をエーテルか
ら再結晶すると３−エチルイミダゾ［1,2−ａ］ピラジ
ン22gが得られる。

融点 127−128℃ NMRスペクトル（CDCl₃）δ:1.41（3H,t,J＝7.5Hz）,2.8
9（2H,q,J＝7.5Hz）,7.60（1H,s）,7.87（2H,s）,9.06
（1H,s） ｂ） ３−エチルイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン3.0gを
参考例１と同様の条件下で接触還元すると３−エチル−
5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン3.
2gが得られる。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ:1.23（3H,t,J＝7.5Hz）,2.1
3（1H,br）,2.50（2H,q,J＝7.5Hz）,3.22（2H,d,J＝5H
z）,3.76（2H,d,J＝5Hz）,4.05（2H,s）,6.70（1H,s） 参考例７ ２−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−
ａ］ピラジン ａ） アミノピラジン9.4gをエタノール200mlに溶解
し、２−ブロモアセトフェノン20gを加えて４時間加熱
還流する。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮し、残
渣を水にとかし、炭酸ナトリウムでアルカリ性としたの
ち、ジクロルメタンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（2
0:1）で溶出すると２−フェニルイミダゾ［1,2−ａ］ピ
ラジン2.0gが得られる。

融点 155−157℃ NMRスペクトル（CDCl₃）δ:7.3〜7.6（3H,m）,7.8〜8.2
（5H,m）,9.12（1H,s） ｂ） ２−フェニルイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン2.0g
を参考例１と同様の条件下で接触還元を行なうと２−フ
ェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピ
ラジン1.4gが得られる。

融点 50−53℃ NMRスペクトル（CDCl₃）δ:2.17（1H,br）,3.18（2H,t,
J＝5Hz）,3.91（2H,t,J＝5Hz）,4.10（2H,s）,7.03（2
H,s）,7.1〜7.5（3H,m）,7.6〜7.85（2H,m） 参考例８ ２−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミ
ダゾ［1,2−ａ］ピラジン ２−トリフルオロメチルイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン
1.0g（ジャーナル ヘテロサイクリック ケミストリ
ー,23巻,1031頁,1986年（J.Heterocyclic Chemistry
23,1031,1986）の記載方法で合成）を参考例１と同様の
条件下で接触還元を行なうと２−トリフルオロメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン0.
9gが得られる。

融点 54.5−56.5℃ NMRスペクトル（CDCl₃）δ:1.94（1H,s）,3.23（2H,t,J
＝6Hz）,3.97（2H,t,J＝6Hz）,4.07（2H,s）,7.13（1H,
s） 実施例１ １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（２−メ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラ
ジン−７−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（特開
昭61−1682に従って得た）0.28gと２−メチル−5,6,7,8
−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン0.53gとを
ピリジン5mlに溶解して70〜90℃で6.5時間加熱撹拌す
る。減圧下に溶媒を留去後残渣をクロロホルムに溶解
し、0.1規定塩酸で抽出する。抽出液をアンモニア水で
中和後クロロホルム300mlで抽出し、抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残渣
をメタノールから再結晶すると１−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−７−（２−メチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン−７−イル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸0.15
gが得られる。

融点 261−263℃ 元素分析 C₂₀H₁₈F₂N₄O₃ 計算値:C,60.01; H,4.59; N,14.00 実測値:C,59.61; H,4.53; N,13.76 NMRスペクトル（CDCl₃）δ:1.0−1.4（4H,m）,2.23（3
H,s）,3.80（2H,t,J＝5Hz）,3.96（1H,m）,4.13（2H,t,
J＝5Hz）,4.67（2H,s）,6.64（1H,s）,7.95（1H,dd,J＝
12Hzと2Hz）,8.81（1H,s） 実施例２ １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（２−エ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラ
ジン−７−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸0.28g
と２−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−
ａ］ピラジン0.49gとをピリジン4mlに溶解し、110−120
℃で６時間加熱撹拌する。冷後反応液にエチルエーテル
100mlを加え析出する不溶物をろ去する。ついでろ液を
室温に放置後析出結晶をろ取し、メタノールとエチルエ
ーテルの混合溶媒から再結晶すると１−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−７−（２−エチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン−７−イル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸0.1gが得られる。

融点 226−227℃ 元素分析 C₂₁H₂₀F₂N₄O₃・1/2H₂O 計算値:C,59.57; H,5.00; N,13.23 実測値:C,59.76; H,4.82; N,13.40 NMRスペクトル（CDCl₃−CD₃OD）δ:1.1−1.4（4H,m）,
1.23（3H,t,J＝7Hz）,2.58（2H,q,J＝7Hz）,3.83（2H,
t,J＝5Hz）,4.17（2H,t,J＝5Hz）,3.9−4.1（1H,m）,4.
41（2H,s）,4.65（2H,s）,6.70（1H,s）,7.93（1H,dd,J
＝12Hzと2Hz）,8.81（1H,s） 実施例３ １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（２−イ
ソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−
ａ］ピラジン−７−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−キノリン−３カルボン酸0.43gと２
−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2
−ａ］ピラジン1.0gとをＮ−メチルピロリドン6mlに溶
解し、100−120℃で８時間加熱撹拌する。冷後反応液に
エチルエーテル200mlを加えて不溶物をろ去する。ろ液
を濃縮後、再度クロロホルムにとかし、0.1規定塩酸120
mlで抽出する。酸性溶液をアンモニア水で中和し、析出
結晶をろ取、水洗、乾燥後、メタノールから再結晶する
と標記化合物0.15gが得られる。

融点 236−237℃ 元素分析 C₂₂H₂₂F₂N₄O₃・1/2H₂O 計算値:C,60.41; H,5.30; N,12.81 実測値:C,60.41; H,5.03; N,13.00 NMRスペクトル（CDCl₃）δ:1.1−1.4（4H,m）,1.25（6
H,d,J＝7Hz）,2.87（1H,m）,3.78（2H,t,J＝5Hz）,3.97
（1H,m）,4.13（2H,t,J＝5Hz）,4.68（2H,s）,6.60（1
H,s）,7.93（1H,dd,J＝12Hzと2Hz）,8.76（1H,s） 実施例４ １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−メ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラ
ジン−７−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸0.74g
と３−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−
ａ］ピラジン1.07gとをＮ−メチルピロリドン4mlに溶解
し、60−70℃で２時間加熱撹拌する。冷後、反応液にメ
タノールを加え、析出結晶をろ取し、メタノールついで
エチルエーテルで洗浄し、乾燥すると１−シクロプロピ
ル−6,8−ジフルオロ−７−（３−メチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン−７−イル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸0.21gが得られる。

融点 240−241℃ 元素分析 C₂₀H₁₈F₂N₄O₃・1/2H₂O 計算値:C,58.68; H,4.68; N,13.68 実測値:C,58.51; H,4.64; N,13.28 NMRスペクトル（d₆−DMSO−CF₃CO₂D）δ:1.0−1.4（4H,
m）,2.34（3H,s）,3.8−4.4（4H,m）,4.94（2H,s）,7.4
3（1H,s）,7.90（1H,dd,J＝12Hzと1.5Hz）,8.74（1H,
s） 実施例５ １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−エ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラ
ジン−７−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−カルボン酸0.57gと３−エチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジ
ン1.24gとをＮ−メチルピロリドン8mlに溶解し、60−70
℃で２時間加熱撹拌する。冷後、反応液にエチルエーテ
ル100mlを加えて不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣
をクロロホルムに溶解し、0.1規定塩酸100mlで抽出す
る。酸性溶液をアンモニア水で中和後クロロホルム（10
0ml×２）で抽出し、抽出後を乾燥後減圧下で溶媒を留
去し、残渣をメタノールとエチルエーテルの混合溶媒か
ら再結晶すると１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−７−（３−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ
［1,2−ａ］ピラジン−７−イル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸0.16gが得られ
る。

融点 250−252℃ 元素分析 C₂₁H₂₀F₂N₄O₃・1/2H₂O 計算値:C,59.55; H,5.00; N,13.23 実測値:C,59.21; H,4.97; N,13.13 NMRスペクトル（CDCl₃−CD₃OD）δ:1.1−1.45（4H,m）,
1.29（3H,t,J＝7.5Hz）,2.60（2H,q,J＝7.5Hz）,3.75−
4.2（5H,m）,4.67（2H,s）,6.74（1H,s）,7.95（1H,dd,
J＝12Hzと2Hz）,8.81（1H,s） 実施例６ １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（２−フ
ェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピ
ラジン−７−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸0.57g
と２−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2
−ａ］ピラジン1.2gとをＮ−メチルピロリドン3mlに溶
解し、100−105℃で３時間加熱撹拌する。冷後、反応液
にメタノール2mlとエチルエーテル100mlを加え、析出結
晶をろ取し、メタノールで洗浄後、乾燥すると１−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（２−フェニル−
5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン−
７−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸0.34gが得られる。

融点 277−279℃ 元素分析 C₂₅H₂₀F₂N₄O₃・H₂O 計算値:C,62.50; H,4.62; N,11.66 実測値:C,62.61; H,4.44; N,12.05 NMRスペクトル（CF₃COOD）δ:1.3−1.7（4H,m）,3.6−
4.1（1H,m）,4.1−4.3（2H,m）,4.4−4.7（2H,m）,5.23
（2H,br）,7.59（6H,s）,8.24（1H,dd,J＝12Hzと1.5H
z）,9.30（1H,s） 実施例７ １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（２−ト
リフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ
［1,2−ａ］ピラジン−７−イル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸0.57g
と２−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイ
ミダゾ［1,2−ａ］ピラジン1.16gとをＮ−メチルピロリ
ドン3mlに溶解し、100〜105℃で５時間加熱撹拌する。
減圧下に溶媒を留去し、残渣にエチルエーテルを加え、
析出物をろ取し、メタノールついでエチルエーテルで洗
浄、乾燥すると１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−７−（２−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン−７−イル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸0.24
gが得られる。

融点 280−282℃ 元素分析 C₂₀H₁₅F₅N₄O₃・3/2H₂O 計算値:C,49.90; H,3.77; N,11.64 実測値:C,49.90; H,3.47; N,12.07 NMRスペクトル（CF₃COOD）δ:1.3−1.7（4H,m）,4.00−
4.30（2H,m）,4.35−4.90（3H,m）,5.24（2H,br）,7.86
（1H,s）,8.20（1H,dd,J＝12Hzと1.5Hz）,9.37（1H,s） 実施例８ １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（２−メ
トキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−
ａ］ピラジン−７−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸0.43g
と２−メトキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダ
ゾ［1,2−ａ］ピラジン1.0gとをＮ−メチルピロリドン6
mlに溶解し、100−110℃で4.5時間加熱撹拌する。反応
液にクロロホルム100mlを加え、水洗後、0.1規定塩酸12
0mlで抽出する。酸性溶液をアンモニア水で中和後、ク
ロロホルム200mlで抽出し、抽出液を乾燥後減圧下に溶
媒を留去する。残留物をクロロホルムとメタノールの混
合溶媒から結晶化させると１−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−７−（２−メトキシメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピラジン−７−イル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸0.22gが得られる。

融点 222−224℃ 元素分析 C₂₁H₂₀F₂N₄・1/2H₂O 計算値:C,57.39; H,4.83; N,12.75 実測値:C,57.84; H,4.67; N,12.88 NMRスペクトル（CDCl₃−CD₃OD）δ:1.10−1.40（4H,
m）,3.41（3H,s）,3.80（2H,d,J＝5Hz）,4.00（1H,m）,
4.17（2H,d,J＝5Hz）,4.37（2H,s）,4.67（2H,s）,6.88
（1H,s）,7.92（1H,dd,J＝12Hzと2Hz）,8.75（1H,s）

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式［Ｉ］ （式中、Ｘはハロゲン原子を、R₁はエステル化されてい
   てもよいカルボキシル基を、R₂およびR₃は、独立して、
   水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基また
   は、置換されていてもよいフェニル基を示す。但し、R₂
   およびR₃が同時に水素原子である場合を除く。）で表わ
   されるキノロン化合物またはその塩。
2. 【請求項２】式［II］ （式中、X,R₁は請求項１に定義した通りで、Ｙは反応性
   脱離基を示す。）で表わされる化合物またはその塩と、
   式［III］ （式中、R₂およびR₃は請求項１に定義した通り。）で表
   わされる化合物とを縮合させ、要すれば、加水分解する
   ことを特徴とする請求項１記載のキノロン化合物または
   その塩の製造方法。
3. 【請求項３】請求項１記載のキノロン化合物またはその
   塩を含有することを特徴とする抗菌剤。