DE60128102T2 - Imidazolderivate - Google Patents
Imidazolderivate Download PDFInfo
- Publication number
- DE60128102T2 DE60128102T2 DE60128102T DE60128102T DE60128102T2 DE 60128102 T2 DE60128102 T2 DE 60128102T2 DE 60128102 T DE60128102 T DE 60128102T DE 60128102 T DE60128102 T DE 60128102T DE 60128102 T2 DE60128102 T2 DE 60128102T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- imidazol
- phenyl
- benzyl
- heptanamine
- biphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- -1 2,6-dichlorobenzyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 30
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 28
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 17
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 8
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 7
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GTEXTHNEQJVFPE-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 GTEXTHNEQJVFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HXBSQJZPAFCWLU-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-[[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]methanamine Chemical compound N=1C(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CNC=1CNCC1=CC=CC=C1 HXBSQJZPAFCWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052097 Dawn phenomenon Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- SJRGBJWZPDBYFC-UHFFFAOYSA-N n-[1-[5-(3-bromophenyl)-1h-imidazol-2-yl]-5-methylhexyl]cyclohexanamine Chemical compound N=1C(C=2C=C(Br)C=CC=2)=CNC=1C(CCCC(C)C)NC1CCCCC1 SJRGBJWZPDBYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MUFCOGIHWXWPLM-UHFFFAOYSA-N n-[1-[5-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-2-yl]heptyl]cyclohexanamine Chemical compound N=1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CNC=1C(CCCCCC)NC1CCCCC1 MUFCOGIHWXWPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZVVCAJHCTAIIEZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]methanamine Chemical compound N1C(CNC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZVVCAJHCTAIIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- DBLBVZGJDHSHCG-LLVKDONJSA-N (1r)-1-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)butan-1-amine Chemical compound N1C([C@H](N)CCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 DBLBVZGJDHSHCG-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- XQFMQMXJXWTGON-MRVPVSSYSA-N (1r)-1-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)ethanamine Chemical compound N1C([C@H](N)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XQFMQMXJXWTGON-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 3
- NHYSVYAMYLRPLT-QGZVFWFLSA-N (1r)-1-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]butan-1-amine Chemical compound N1C([C@H](N)CCC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NHYSVYAMYLRPLT-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- BULDTQGYYWMWHI-GOSISDBHSA-N (1r)-n-benzyl-1-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)butan-1-amine Chemical compound N([C@H](CCC)C=1NC=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BULDTQGYYWMWHI-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- NTSPIGWULRSHOZ-CQSZACIVSA-N (1r)-n-benzyl-1-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)ethanamine Chemical compound N([C@H](C)C=1NC=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 NTSPIGWULRSHOZ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- LXIYFUGXYCMCHW-XMMPIXPASA-N (1r)-n-benzyl-1-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]butan-1-amine Chemical compound N([C@H](CCC)C=1NC=C(N=1)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 LXIYFUGXYCMCHW-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 3
- VOOXGDLWUQZKCC-GDLZYMKVSA-N (1r)-n-benzyl-3-phenyl-1-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]propan-1-amine Chemical compound C([C@@H](NCC=1C=CC=CC=1)C=1NC=C(N=1)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VOOXGDLWUQZKCC-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 3
- XGVLGEQKVPMVJT-INIZCTEOSA-N (1s)-1-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]propan-1-amine Chemical compound N1C([C@@H](N)CC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 XGVLGEQKVPMVJT-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- PNSVTPKUIWQSLL-LBPRGKRZSA-N (1s)-3-methyl-1-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)butan-1-amine Chemical compound N1C([C@@H](N)CC(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PNSVTPKUIWQSLL-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- MMSRFOBJMPUFGE-QHCPKHFHSA-N (1s)-n-benzyl-1-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]propan-1-amine Chemical compound N([C@@H](CC)C=1NC=C(N=1)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MMSRFOBJMPUFGE-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- HRELUUJYACRYGH-UHFFFAOYSA-N (5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)methanamine Chemical compound N1C(CN)=NC=C1C1=CC=CC=C1 HRELUUJYACRYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWSBGZYNXISBLV-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 JWSBGZYNXISBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JNLSNOWPBCNSOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)heptan-1-amine Chemical compound N1C(C(N)CCCCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 JNLSNOWPBCNSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OTDQSXKJUGQUBG-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-[(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)methyl]methanamine Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CNC=1CNCC1=CC=CC=C1 OTDQSXKJUGQUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056658 Pseudocyst Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041101 Small intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- HDQFOMDFBNDVSX-UHFFFAOYSA-N [1-benzyl-4-(4-phenylphenyl)imidazol-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 HDQFOMDFBNDVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNJBPYXLVPCOQM-UHFFFAOYSA-N [1-methyl-4-(4-phenylphenyl)imidazol-2-yl]methanamine Chemical compound N1=C(CN)N(C)C=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZNJBPYXLVPCOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ORFCQIIRINXSRB-UHFFFAOYSA-N [5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]methanamine Chemical compound N1C(CN)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ORFCQIIRINXSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 3
- FQHRHANBYLJCLS-MRXNPFEDSA-N butyl n-[(1r)-1-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]ethyl]carbamate Chemical group N1C([C@@H](C)NC(=O)OCCCC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 FQHRHANBYLJCLS-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- FQHRHANBYLJCLS-INIZCTEOSA-N butyl n-[(1s)-1-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]ethyl]carbamate Chemical group N1C([C@H](C)NC(=O)OCCCC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 FQHRHANBYLJCLS-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- 206010060865 duodenogastric reflux Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- YJSLEMJUVISYQF-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1CNCC1=CC=CC=C1 YJSLEMJUVISYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JKVMHEXOBQXTBJ-GOSISDBHSA-N n-[(1r)-1-[5-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl]cyclohexanamine Chemical compound N([C@H](C(C)C)C=1NC=C(N=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C1CCCCC1 JKVMHEXOBQXTBJ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- XNNLYZMQHRBHBM-FQEVSTJZSA-N n-[(1s)-1-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]propyl]butan-1-amine Chemical compound N1C([C@H](CC)NCCCC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 XNNLYZMQHRBHBM-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- FUAAMQAMYDSPKW-UHFFFAOYSA-N n-[[5-(3-bromophenyl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]cyclohexanamine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C(CNC3CCCCC3)NC=2)=C1 FUAAMQAMYDSPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUUYMQSGXIKVPU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-[[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCCCC)CC(NC=1)=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JUUYMQSGXIKVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKNGJISFWRUHBK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenyl-n-[[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]methanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(NC=1)=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DKNGJISFWRUHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028893 postprandial hypotension Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 3
- LZBCBTANKCOTAZ-HXUWFJFHSA-N tert-butyl n-[(1r)-1-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]butyl]carbamate Chemical group N1C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LZBCBTANKCOTAZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- YIPUWMSPQLYINU-IBGZPJMESA-N tert-butyl n-[(1s)-1-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]propyl]carbamate Chemical group N1C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 YIPUWMSPQLYINU-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- KURLCQZNASHWJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[1-benzyl-4-(4-phenylphenyl)imidazol-2-yl]methyl]carbamate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NCC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 KURLCQZNASHWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QICDCCGRWFZMIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[1-methyl-4-(4-phenylphenyl)imidazol-2-yl]methyl]carbamate Chemical group N1=C(CNC(=O)OC(C)(C)C)N(C)C=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 QICDCCGRWFZMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYJLOGAEABLBQF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]carbamate Chemical group N1C(CNC(=O)OC(C)(C)C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 JYJLOGAEABLBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- USINPNMJWJJQNE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-benzyl-n-[[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]carbamate Chemical group C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC(NC=1)=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 USINPNMJWJJQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RQVBMYXJWQXLOL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]carbamate Chemical group N1C(CN(C)C(=O)OC(C)(C)C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 RQVBMYXJWQXLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000006784 Cutaneous Fistula Diseases 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 122
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 122
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 71
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Natural products O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 6
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 5
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- 0 *C(c1nc(*)c[n]1)N Chemical compound *C(c1nc(*)c[n]1)N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- AMAFOMIBEAFCPF-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]heptanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C AMAFOMIBEAFCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 101000632994 Homo sapiens Somatostatin Proteins 0.000 description 3
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 3
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 102000045305 human SST Human genes 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- IYRZPPBAZFVIHA-LJQANCHMSA-N (1r)-n-benzyl-3-methyl-1-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)butan-1-amine Chemical compound N([C@H](CC(C)C)C=1NC=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IYRZPPBAZFVIHA-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXZJXKPTEKBKTF-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(3-bromophenyl)-1h-imidazol-2-yl]-5-methylhexan-1-amine Chemical compound N1C(C(N)CCCC(C)C)=NC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 DXZJXKPTEKBKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKDINLKWZBENKQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-2-yl]heptan-1-amine Chemical compound N1C(C(N)CCCCCC)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 BKDINLKWZBENKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IWCKTDWOJGXHDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NCNC2=N1 IWCKTDWOJGXHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZBXSQBQPJWECM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 MZBXSQBQPJWECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- LYQFWZFBNBDLEO-UHFFFAOYSA-M caesium bromide Chemical compound [Br-].[Cs+] LYQFWZFBNBDLEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 150000005235 imidazopyrazines Chemical class 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- LGIHGUFKCXSRKG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(5-methyl-4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)methanamine Chemical compound N1C(CNC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C LGIHGUFKCXSRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-UHFFFAOYSA-N srif Chemical compound N1C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(C)N)CSSCC(C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MDLBNMPBLYYQOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[5-(3-bromophenyl)-1h-imidazol-2-yl]-5-methylhexyl]carbamate Chemical compound N1C(C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCCC(C)C)=NC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 MDLBNMPBLYYQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RCXFSBRMWBFWMH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Br RCXFSBRMWBFWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNBLYRSWTWCNRD-UHFFFAOYSA-N 1-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-n-propylheptan-1-amine Chemical compound N1C(C(NCCC)CCCCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 HNBLYRSWTWCNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQVHHHYPJUYZEZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(4-chlorophenoxy)-3-methylbutan-2-one Chemical compound BrCC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 LQVHHHYPJUYZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylpentane Chemical compound CC(C)CCCBr XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFDPCVMXSXYDQA-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyridin-1-ium;hydrobromide Chemical compound Br.C=C[N+]1=CC=CC=C1 LFDPCVMXSXYDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=NC2=N1 ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIPXZUULKFLFHD-UHFFFAOYSA-N 2,4,7,7a-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound N1C=CNC2=NCNC21 JIPXZUULKFLFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKWCBXQHMECLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl bromide Chemical compound COC1=CC(CC(Br)=O)=CC(OC)=C1OC WBKWCBXQHMECLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGJIJHNIIQRRGV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]octanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PGJIJHNIIQRRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC(OC)=C1OC VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMCMPYSRJBOXBL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(O)=O)Oc(cc1)ccc1O Chemical compound CC(C)(C(O)=O)Oc(cc1)ccc1O AMCMPYSRJBOXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000633010 Rattus norvegicus Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;heptane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCC MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZCUXZFISUUPR-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;oxolane Chemical compound CC#N.C1CCOC1 WGZCUXZFISUUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(II) bromide Substances [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WTVNABTWDZCYCN-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCC WTVNABTWDZCYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- JZWXUCFEVWHNKB-UHFFFAOYSA-N indole-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C=O)C=CC2=C1 JZWXUCFEVWHNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical class [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die selektiv an Somatostatin-Rezeptor-Subtypen binden, sowie diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von medizinischen Störungen, die von Somatostatin-Rezeptor-Subtypen vermittelt werden. Es ist gezeigt worden, dass Somatostatin (Somatotropin-Freisetzungs-inhibierender Faktor, SRIF), ein Tetradecapeptidhormon, welches ursprünglich aus dem Hypothalamus von Rindern isoliert worden ist (Brazeau, P. et al., Science 179, 77–79, 1973), eine Vielzahl von regulatorischen Wirkungen auf die Freisetzung von verschiedenen Hormonen, wie beispielsweise Wachstumshormon, Prolaktin, Glucagon, Insulin, Gastrin (Bloom, S. R. und Poldack, J. M., Brit. Med. J. 295, 288–289, 1987), ausübt. Darüber hinaus wurden mit Somatostatin-Analoga antiproliferative Eigenschaften (Reichlin, S., N. Engl. J. Med. 309, 1495–1501, 1983) bei metastatischem Prostatakrebs (Parmar, H. et al., Clin. Exp. Metastatis, 10, 3–11, 1992) und bei einigen anderen neuroendokrinen Neoplasmen beim Menschen erzielt (Anthony, L. et al., Acta Oncol., 32, 217–223, 1993). Der Metabolismus von Somatostatin durch Aminopeptidasen und Carboxypeptidasen führt zu einer kurzen Dauer der Wirkung.
- Die Wirkungen von Somatostatin werden über Membrangebundene Rezeptoren vermittelt. Die Heterogenität seiner biologischen Funktionen veranlaßte Untersuchungen zur Identifizierung von Struktur-Aktivitätsbeziehungen von Peptid-Analoga an den Somatostatin-Rezeptoren, die zur Entdeckung von fünf Rezeptor-Subtypen führte (Yamada, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 251–255, 1992; Raynor, K. et al., Mol. Pharmacol., 44, 385–392, 1993). Die funktionellen Rollen dieser Rezeptoren werden intensiv erforscht. Die Bindung an die unterschiedlichen Typen der Somatostatin-Subtypen wurde mit der Behandlung der nachfolgenden Bedingungen und/oder Erkran kungen in Zusammenhang gebracht. Die Aktivierung der Typen 2 und 5 wurde mit der Suppression von Wachstumshormon, und insbesondere mit GH-ausscheidenden Adenomen (Akromegalie) und TSH-ausscheidenden Adenomen in Zusammenhang gebracht. Die Aktivierung von Typ 2, jedoch nicht von Typ 5, wurde mit der Behandlung von Prolaktin-ausscheidenden Adenomen in Zusammenhang gebracht. Weitere Indikationen, die mit der Aktivierung von Somatostatin-Subtypen in Zusammenhang gebracht wurden, sind Restenose, Inhibierung von Insulin und/oder Glucagon, und insbesondere Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Insulin-Insensitivität, Syndrom X, Angiopathie, proliferative Retinopathie, Dawn-Phänomen und Nephropathie; die Inhibierung der Ausschüttung von Magensäure, und insbesondere Magengeschwüre, enterokutane und pankreatikokutane Fisteln, Reizdarm-Syndrom, Dumping-Syndrom, Wasserdurchfall-Syndrom, AIDS-bedingter Durchfall, Chemotherapie-bedingter Durchfall, akute oder chronische Pankreatitis und Gastrointestinalhormon-sekretierende Tumore; die Behandlung von Krebs, wie beispielsweise von Hepatomen; die Inhibierung der Angiogenese, die Behandlung von entzündlichen Störungen, wie beispielsweise von Arthritis; chronische Allotransplantat-Abstoßung; Angioplastie; die Vermeidung von Transplantatgefäßblutungen und gastrointestinalen Blutungen. Somatostatin-Agonisten können ferner für die Verringerung des Körpergewichts bei einem Patienten verwendet werden.
- In der Wirkstoffforschung ist es ein Hauptanliegen, Nebenwirkungen bei der Entwicklung von hochpotenten und selektiven Wirkstoffmolekülen zu minimieren. Kürzliche Arbeiten bei der Entwicklung von nicht-peptidischen Strukturen (Hirschmann, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 115, 12550–12568, 1993; Papageorgiou, C. und Borer, X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267–272, 1996) haben zur Beschreibung von Verbindungen mit geringer Somatostatin-Rezeptoraffinität geführt.
- Imidazolyl-Derivate, die als Agonisten oder Antagonisten von Somatostatin-Rezeptoren nützlich sind, werden in
WO 99/64401 - Die vorliegende Erfindung betrifft eine Familie von nicht-peptidischen Verbindungen, die selektive und wirksame Somatostatin-Rezeptor-Liganden sind.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl}-N-cyclohexylamin;
N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}cyclohexanamin;
(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
(1S)-3-Methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin;
N-Benzyl(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat;
(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
(R,S)-N-Benzyl-(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
N-Benzyl-N-((4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methyl)-1-hexanamin;
N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin;
(R,S)-4-(2-{1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)pentyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin;
(R,S)-N,N-Dihexyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)hexylcarbamat;
(R,S)-N-Hexyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)hexylamin;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-N-(2,6-Dichlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptananmin;
(R,S)-N-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-1-(4-(3-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin;
(R,S)-N-(2-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-N-(2-Fluorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-N-Butyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-N-Isopentyl-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)amin;
(R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-N-hexyl-1-heptanamin;
(R,S)-N-Pentyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclohexanamin;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3,4-dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
Butyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat;
(R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclopentanamin;
(R,S)-N-{1-(4-(2-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyclohexanamin;
(R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyolobutanamin;
tert-Butyl(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methylocarbamat;
tert-Butyl(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat;
(1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
N-Benzyl(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
tert-Butyl(1R)-3-methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butylcarbamat;
(1R)-N-Benzyl-3-methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-butanamin;
4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
(1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-N,N-dimethylmethanamin;
4-(1-Benzyl-2-{((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
(R,S)1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylamin;
(1-Benzyl-4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)amino)methyl}-1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
tert-Butylmethyl((5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-methyl)carbamat;
(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin;
N-Methyl-(5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
4-(2-{(Benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
(1R)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-3-phenyl-1-propanamin;
tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)pentylcarbamat;
(R,S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin;
(R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)pentylamin;
tert-Butyl(R,S)-1-(4-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat;
tert-Butyl(R,S)-1-(4-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat;
(R,S)-1-(4-(4-Methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-1-(4-(2-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin;
tert-Butyl(R,S)-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat;
(R,S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
tert-Butyl(R,S)-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat;
(R,S)-1-(4-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin;
(R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-4-(2-{1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)heptyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
4-(2-{(1S)-1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)propyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(1S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-propanamin;
(1S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-propanamin;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanam;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-hexanamin;
(R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)benzonitril;
(R,S)-1-(4-(4-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
tert-Butyl(1R)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butylcarbamat;
4-(2-{(1R)-1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)butyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
(1R)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin;
(R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)-2,6-di(tert-butyl)-phenol;
(1R)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(1R)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin;
(1R)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin;
(R,S)-N-(3-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-4-{2-(1-(Benzylamino)heptyl)-1H-imidazol-4-yl}benzonitril;
(R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)-N,N-diethylanilin;
(1R)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamin;
(R,S)-1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-1-(4-(2-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
N-((1S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)propyl)-1-butanamin;
(1R)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamin;
(R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)-N-propylamin;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-4-{2-(1-(Benzylamino)heptyl)-1H-imidazol-4-yl}benzonitril;
(R,S)-N-(4-Methoxybenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-(2-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-N-Benzyl-N-(1-{4-(4-(diethylamino)phenyl)-1H-imidazol-2-yl}heptyl)amin;
(R,S)-1-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
tert-Butyl(R,S)-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexylcarbamat;
(R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin;
(R,S)-N-Isobutyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin;
(R,S)-Benzyl-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclobutanamin;
4-(2-{(1S)-1-((Butoxycarbonyl)amino)ethyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
4-(2-{(1R)-1-((Butoxycarbonyl)amino)ethyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
(R,S)-N-Isopropyl-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)amin;
(R,S)-N-{1-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}cyclohexanamin;
(R,S)-N-(1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclohexanamin;
N-{(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl}cyclohexanamin;
(R,S)-N-{2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)ethyl}-cyclobutanamin;
(R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-4-methylpentyl}-cyclohexanamin;
(R,S)-N-(Cyclohexylmethyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
(R,S)-N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl}cyclohexanamin und
N-{(1R)-1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-2-methylpropyl}-cyclohexanamin;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. - In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere der oben genannten Verbindungen umfasst, sowie ein pharmazeutisch akzeptablen Träger.
- In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung oder ei nes pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zum Hervorrufen einer Agonisten-Wirkung von einem oder mehreren Rezeptoren des Somatostatin-Subtyps in einem Subjekt, das dies benötigt.
- In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zum Hervorrufen einer Antagonisten-Wirkung von einem oder mehreren Rezeptoren des Somatostatin-Subtyps in einem Subjekt, das dies benötigt.
- In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes für die Bindung von einem oder mehreren Rezeptoren des Somatostatin-Subtyps in einem Subjekt, das dies benötigt.
- In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Akromegalie, Restenose, Morbus Crohn, systemischer Sklerose, externer und interner Pseudozysten der Bauchspeicheldrüse und Aszites, VIPomen, Nesidoblastose, Hyperinsulinismus, Gastrinomen, Zollinger-Ellison-Syndrom, Durchfall, AIDS-bedingtem Durchfall, Chemotherapiebedingtem Durchfall, Skleroderma, Reizdarm-Syndrom, Pankreatitis, Dünndarmverschluss, Gastroösophagus-Reflux, duodenogastrischem Reflux, Cushing-Syndrom, Gonadotropinomen, Hyperparathyreoidismus, Basedow-Erkrankung, diabetischer Neuropathie, Paget-Erkrankung, polyzystischer Eierstockerkrankung, Krebs, Krebskachexie, Hypotonie, postprandialer Hypotonie, Panikattacken, GH-sekretierenden Adenomen oder TSH-sekretierenden Adenomen in einem Patienten, der dies benötigt.
- In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Insulin-Insensitivität, Syndrom X, Angiopathie, proliferativer Retinopathie, Dawn-Phänomen, Nephropathie, Magengeschwüren, enterokutanen und pankreatikokutanen Fisteln, Dumping-Syndrom, Wasserdurchfall-Syndrom, akuter oder chronischer Pankreatitis, Gastrointestinalhormon-sekretierenden Tumoren, Angiogenese, entzündlichen Störungen, chronischer Allotransplantatabstoßung, Angioplastie, Transplantatgefäßblutung oder gastrointestinalen Blutungen in einem Subjekt, das dies benötigt.
- In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung der Vermehrung von Helicobacter pylori in einem Subjekt, das dies benötigt.
- AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Der Fachmann wird erkennen, dass bestimmte Substituenten, die im Rahmen dieser Erfindung aufgeführt werden, eine verringerte chemische Stabilität aufweisen, wenn sie miteinander oder mit Heteroatomen in den Verbindungen kombiniert werden. Solche Verbindungen mit verringerter chemischer Stabilität sind nicht bevorzugt.
- Im Allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verfahren hergestellt werden, die Verfahren umfassen, welche im Stand der Technik auf dem Gebiet der Chemie für die Herstellung von Verbindungen bekannt sind. Bestimmte Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und sind durch die nachfolgenden Reaktionsschemata und Beispiele veranschaulicht.
- In der obigen Strukturformel und im Rahmen der vorliegenden Anmeldung weisen die nachfolgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen auf, sofern nicht ausdrücklich auf anderes verwiesen wird:
Die Alkylgruppen sollen solche Alkylgruppen der jeweiligen Länge in entweder geradliniger oder verzweigter Konfiguration umfassen. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und Ähnliche. - Sofern die Definition "C0-Alkyl" in der Definition auftritt, bedeutet dies eine einzelne kovalente Bindung.
- Die oben spezifizierten Alkoxygruppen sollen solche Alkoxygruppen der jeweiligen Länge in entweder geradliniger oder verzweigter Konfiguration umfassen. Beispiele für solche Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tertiäres Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy und Ähnliche.
- Der Begriff Halogen oder Halo soll die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen.
- Der Begriff Cycloalkyl soll eine dem Fachmann bekannte mono-Cycloalkylgruppe oder eine bi-Cycloalkylgruppe der angegebenen Kohlenstoffzahl umfassen.
- Der Begriff Aryl soll im Stand der Technik bekannte aromatische Ringe umfassen, die monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch sein können, wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Anthrazen.
- Der Begriff Heterocyclus umfasst monocyclische, bicyclische und tricyclische Systeme mit einem oder mit mehreren Heteroatomen, wie beispielsweise Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel. Die Ringsysteme können aromatisch sein, beispielsweise Pyridin, Indol, Chinolin, Pyrimidin, Thiophen (auch als Thienyl bekannt), Furan, Benzothiophen, Tetrazol, Dihydroindol, Indazol, N-Formylindol, Benzimidazol, Thiazol und Thiadiazol. Die Ringsysteme können nicht-aromatisch sein, beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Ähnliche.
- Der Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der Chemie wird erkennen, dass bestimmte Kombinationen aus Heteroatom-enthaltenden Substituenten, die im Rahmen dieser Erfindung aufgeführt werden, Verbindungen definieren, die weniger stabil unter physiologischen Bedingungen sein werden. Demgemäß sind solche Verbindungen weniger bevorzugt.
- Wenn eine wie vorliegend verwendete chemische Struktur einen Pfeil aufweist, der von dieser entspringt, verweist der Pfeil auf den Punkt der Anheftung. Beispielsweise ist die Struktur eine Pentylgruppe. Wenn der Pfeil durch eine cyclische Gruppe gezeichnet ist, verweist der Pfeil darauf, dass die cyclische Gruppe an jedem der verfügbaren Bindungspunkte angeheftet sein kann, beispielsweise bedeutet dass das Phenol in ortho- meta- oder para-Stellung zu der X-Gruppe gebunden sein kann. Wenn ein Pfeil durch eine bicyclische oder eine tricyclische Gruppe gezeichnet ist, verweist der Pfeil darauf, dass der bicyclische oder tricyclische Ring an jedem der verfügbaren Verbindungspunkte in jedem der Ringe angeheftet sein kann, beispielsweise bedeutet dass das Indol entweder über den Phenylteil des Rings oder über den stickstoffhaltigen Teil des Rings gebunden ist.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben mindestens ein asymmetrisches Zentrum, wie durch die Sternchen in den obigen Strukturformeln (I), (Ia) und (Ib) angemerkt ist. Zusätzliche asymmetrische Zentren können an den Molekülen abhängig von der Art der verschiedenen Substituenten an dem Molekül vorhanden sein. Jedes dieser asymmetrischen Zentren wird zwei optische Isomere erzeugen, und es ist beabsichtigt, dass all diese optischen Isomere, wie gereinigte, reine oder teilweise aufgereinigte optische Isomere, racemische Gemische oder diastereomere Mischungen derselben von der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
- Die vorliegenden Verbindungen können im Allgemeinen in der Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze isoliert werden, wie beispielsweise in Form der Salze, die unter Verwendung von anorganischen und organischen Säuren erhalten werden. Beispiele für solche Säuren sind Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Bersteinsäure, D-Weinsäure, L-Weinsäure, Malonsäure, Methansäure, Sulfonsäure und Ähnliche. Darüber hinaus können bestimmte Verbindungen, die eine Säurefunktion wie beispielsweise ein Carboxygruppe umfassen, in der Form ihrer anorganischen Salze isoliert werden, wobei das Gegen-Ion ausgewählt sein kann aus Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und Ähnlichem, sowie auch aus organischen Basen.
- Die pharmazeutisch akzeptablen Salze werden gebildet, indem man etwa 1 Äquivalent einer erfindungsgemäßen Verbindung nimmt und dieses mit etwa 1 Äquivalent der geeigneten korrespondierenden Säure des angestrebten Salzes in Kontakt bringt. Die Aufarbeitung und Isolierung des resultierenden Salzes ist dem Fachmann hinreichend bekannt.
- Wie im Stand der Technik bekannt ist, sind Agonisten und Antagonisten von Somatostatin nützlich bei der Behandlung einer Vielzahl von medizinischen Störungen und Erkrankungen, wie beispielsweise der Inhibierung der Vermehrung von H. pylori, Akromegalie, Restenose, Morbus Crohn, systemischer Sklerose, externer und interner Pseudozysten der Bauchspeicheldrüse und Aszites, VIPomen, Nesidoblastose, Hyperinsulinismus, Gastrinomen, Zollinger-Ellison-Syndrom, Durchfall, AIDS-bedingtem Durchfall, Chemotherapie-bedingtem Durchfall, Skleroderma, Reizdarm-Syndrom, Pankreatitis, Dünndarmverschluss, Gastroösophagus-Reflux, duodenogastrischem Reflux, Cushing-Syndrom, Gonadotropinomen, Hyperparathyreoidismus, Basedow-Erkrankung, diabetischer Neuropathie, Paget-Erkrankung, polyzystischer Eierstockerkrankung; bei der Behandlung von verschiedenen Arten von Krebs, wie beispielsweise Schilddrüsenkrebs, Hepatomen, Leukämien, Meningiomen und Bedingungen, die mit Krebs in Verbindung stehen, wie beispielsweise Krebskachexie; bei der Behandlung von solchen Bedingungen wie Hypotonie, wie beispielsweise orthostatische Hypotonie und postprandiale Hypotonie und Panikattacken; GH-sekretierenden Adenomen (Akromegalie) und TSH-sekretierenden Adenomen. Die Aktivierung des Typ 2-, jedoch nicht des Typ 5-Subtyp-Rezeptors ist mit der Behandlung von Prolaktin-sekretierenden Adenomen in Verbindung gebracht worden. Andere Indikationen, die mit der Aktivierung der Somatostatin-Subtypen in Verbindung stehen, sind die Inhibierung von Insulin und/oder Glucagon und insbesondere Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Insulin-Insensitivität, Syndrom X, Angiopathie, proliferative Retinopathie, Dawn-Phänomen und Nephropathie; die Inhibierung der Ausschüttung von Magensäure und insbesondere Magengeschwüre, enterokutane und pankreatikokutane Fisteln, Dumping-Syndrom, Wasserdurchfall, akute oder chronische Pankreatitis und Gastrointestinalhormon-sekretierende Tumoren; die Inhibierung der Angiogenese, die Behandlung von entzündlichen Störungen, wie beispielsweise Arthritis; chronische Allotransplantatabstoßung; Angioplastie; die Vermeidung von Transplantatgefäßblutung und gastrointestinalen Blutungen. Somatostatin-Agonisten können ferner für die Verringerung des Körpergewichts in einem Patienten verwendet werden. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die zuvor genannten Verfahren nützlich.
- Demgemäß umfasst die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen gemeinsam mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch orale, parenterale (z.B. intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse oder subkutane Injektion oder durch ein Implantat), nasale, vaginale, rektale, sublinguale oder topische Verabreichungswege verabreicht werden, und sie können mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert sein, um Dosierungsformen bereitzustellen, die für den jeweiligen Verabreichungsweg geeignet sind.
- Feste Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder und Granulat. In solchen festen Dosierungsformen ist der Wirkstoff mit mindestens einem inerten pharmazeutisch akzeptablen Träger, wie beispielsweise Sucrose, Laktose oder Stärke vermischt. Solche Dosierungsformen können gemäß üblicher Praxis zusätzliche Substanzen umfassen, bei denen es sich nicht um solche inerten Verdünnungsmittel handelt, z.B. Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit Magensaft-resistenten Beschichtungen (enteric coatings) hergestellt werden.
- Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, welche im Stand der Technik üblich sind, wie beispielsweise Wasser. Neben solchen inerten Verdünnungsmitteln können die Zusammensetzungen ferner Hilfsstoffe, wie beispielsweise Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel sowie Süßstoffe, Aromastoffe und Duftstoffe umfassen.
- Erfindungsgemäße Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nichtwässrige Lösungsmittel oder Vehikel sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie beispielsweise Olivenöl oder Maisöl, Gelatine und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Ethyloleat. Solche Dosierungsformen können ferner. Hilfsstoffe, wie beispielsweise Konservierungsstoffe, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel umfassen. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration mittels eines Bakterien zurückhaltenden Filters, durch Einbringung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung der Zusammensetzungen oder durch Erhit zen der Zusammensetzungen. Sie können darüber hinaus in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die unmittelbar vor ihrer Verwendung in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können.
- Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichungen sind vorzugsweise Zäpfchen, die neben dem Wirkstoff Hilfsstoffe, wie beispielsweise Kakaobutter oder ein Zäpfchenwachs umfassen können.
- Zusammensetzungen für die nasale oder sublinguale Verabreichungen sind ebenfalls bevorzugt, mit Standardhilfsmitteln, die im Stand der Technik bekannt sind.
- Ferner kann eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Zusammensetzung mit retardierter Freisetzung (sustained release composition) verabreicht werden, wie es in den nachfolgenden Patenten beschrieben ist.
US-Patent Nr. 5,672,659 lehrt Zusammensetzungen für die retardierte Freisetzung, die ein bioaktives Mittel und einen Polyester umfassen.US-Patent Nr. 5,595,760 lehrt Zusammensetzungen für die retardierte Freisetzung, die ein bioaktives Mittel in einer gelierbarer Form umfasst.US-Anmeldung Nr. 08/929,363 , die am 9. September 1997 eingereicht wurde, lehrt polymere Zusammensetzungen für die retardierte Freisetzung, die ein bioaktives Mittel und Chitosan umfassen.US-Anmeldung Nr. 08/740,778 , die am 1. November 1996 eingereicht wurde, lehrt Zusammensetzungen für die retardierte Freisetzung, die ein bioaktives Mittel und Cyclodextrin umfassen.US-Anmeldung Nr. 09/015,394 - Im Allgemeinen kann eine wirksame Dosis eines aktiven Bestandteils der erfindungsgemäßen Zusammensetzung variiert werden; es ist jedoch notwendig, dass die Menge des aktiven Bestandteils so gewählt ist, dass eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Die ausgewählte Dosierung hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Weg der Verabreichung und der Dauer der Behandlung ab, wobei diese Faktoren dem Fachmann bekannt sind. Üblicherweise werden Dosierungsbereiche von zwischen 0,0001 bis 100 mg/kg Körpergewicht täglich an Menschen und andere Tiere, z.B. Säugetiere, verabreicht.
- Ein bevorzugter Dosierungsbereich ist 0,01 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei dieser als Einzeldosis oder geteilt in mehrere Dosen verabreicht werden kann.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß der folgenden Assays auf ihre Fähigkeit untersucht werden, an einen Somatostatin-Subtyp-Rezeptor zu binden, und dies wurde untersucht.
- Bindungsstudien mit humanem Somatostatin-Subtyp-Rezeptor:
- Die Affinität einer Verbindung für die humanen Somatostatin-Subtyp-Rezeptoren 1 bis 5 (sst1, sst2, sst3, sst4 bzw. sst5) wird durch Messung der Inhibierung der [I125-Tyr11]SRIF-14-Bindung an CHO-K1-transfizierte Zellen bestimmt.
- Das humane sst1-Rezeptorgen wurde als genomisches Fragment kloniert. Ein PstI-XmnI-Segment von 1,5 kb, das 100 bp aus der 5'–untranslatierten Region, 1,17 kb der gesamten kodierenden Region und 230 bp aus der 3'-untranslatierten Region umfasste, wurde durch Zusatz des BglII-Verbindungsmoleküls modifiziert. Das resultierende DNA-Fragment wurde in die BamHI-Schnittstelle eines pCMV-81 subkloniert, wobei das Säugetier-Expressionsplasmids erzeugt wurde (von Dr. Graeme Bell, Univ.
- Chicago, zur Verfügung gestellt). Eine klonale Zelllinie, die den sst1-Rezeptor stabil exprimierte, wurde durch Transfektion in CHO-K1-Zellen (ATCC) unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode (1) erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wurde als selektiverer Marker eingeschlossen. Klonale Zelllinien wurden in RPMI 1640-Medien selektiviert, die 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthielten, ringkloniert und in Kultur expandiert.
- Das humane sst2-Somatostatin-Rezeptorgen, das als genomisches BamHI-HindIII-DNA-Fragment von 1,7 kb isoliert und in den Plasmidvektor pGEM3Z (Promega) kloniert worden war, wurde freundlicherweise von Dr. G. Bell (Univ. Chicago) bereitgestellt. Der Säugetiervektor für die Zellexpression wird durch Einbringen des BamHI-HindII-Fragments von 1,7 kb in kompatible Restriktionsendonuklease-Schnittstellen des Plasmids pCMV5 konstruiert. Eine klonale Zelllinie wird durch Transfektion in CHO-K1-Zellen unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode erhalten. Das Plasmid pRSV-neo wird als selektierbarer Marker eingeschlossen.
- Das humane sst3 wurde als genomisches Fragment isoliert, und die vollständige kodierende Sequenz war in einem BamHI-HindIII-Fragment von 2,4 kb enthalten. Das Säugetierexpressionsplasmid pCMV-h3 wurde durch Einbringen eines NcoI-HindIII-Fragments von 2,0 kb in die EcoRI-Schnittstelle des pCMV-Vektors nach Modifikation der Enden und Zugabe von EcoRI-Verbindungsmolekülen konstruiert. Eine klonale Zelllinie, die den sst3-Rezeptor stabil exprimierte, wurde durch Transfektion in CHO-K1-zellen (ATCC) unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wurde als selektierbarer Marker eingeschlossen. Die klonalen Zelllinien wurden in RPMI 1640-Medien selektiert, die 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthielten, ringkloniert und in Kultur expandiert.
- Das Expressionsplasmid für den humanen sst4-Rezeptor, pCMV-HX wurde von Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago) bereitgestellt. Der Vektor enthält das genomische NheI-NheI-Fragment von 1,4 kb, welches für das humane sst4 kodiert, 456 bp der 5'-untranslatierten Region und 200 bp der 3'-untranslatierten Region, die in die XbaI/EcoRI-Schnittstellen von PCMV-HX kloniert sind. Eine klonale Zelllinie, die den sst4-Rezeptor stabil exprimierte, wurde durch Transfektion in CHO-K1-Zellen (ATCC) unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wurde als selektierbarer Marker eingeschlossen. Klonale Zelllinien wurden in RPMI 1640-Medien selektiert, die 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthielten, ringkloniert und in Kultur expandiert.
- Das humane sst4-Gen wurde durch PCR unter Verwendung eines λ-Klons als Matrize erhalten, und es wurde freundlicherweise von Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago) zur Verfügung gestellt. Das resultierende PCR-Fragment von 1,2 kb enthielt 21 Basenpaare der 5'-untranslatierten Region, die vollständige kodierende Region und 55 bp der 3'-untranslatierten Region. Der Klon wurde in die EcoRI-Schnittstelle des Plasmids pBSSK(+) eingebracht. Das Insert wurde als 1,2 kb-HindIII-XbaI-Fragment für die Subklonierung in den Säugetier-Expressionsvektor pCMV5 gewonnen. Eine klonale Zelllinie, die den sst5-Rezeptor stabil exprimierte, wurde durch Transfektion in CHO-K1-Zellen (ATCC) unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wurde als selektierbarer Marker eingeschlossen. Klonale Zelllinien wurden in RPMI 1640-Medien selektiert, die 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthielten, ringkloniert und in Kultur expandiert. CHO-K1-Zellen, die eines der humanen sst-Rezeptoren stabil exprimierten, wurden in RPMI 1640 angezüchtet, das 10% fötales Kälberserum und 0,4 mg/ml Geneticin enthielt. Die Zellen wurden mit 0,5 mM EDTA gesammelt und bei 500 g für etwa 5 Minuten bei etwa 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird in 50 mM Tris pH 7,4 resuspendiert und zweimal bei 500 g für etwa 5 Minuten bei etwa 4°C zentrifugiert. Die Zellen werden durch Beschallen lysiert und bei 39000 g für etwa 10 Minuten bei etwa 4°C zentrigufiert. Das Pellet wird in demselben Puffer resuspendiert und bei 50000 g für etwa 10 Minuten bei etwa 4°C zentrifugiert, und die Membranen im resultierenden Pellet werden bei –80°C gelagert.
- Kompetitive Inhibierungssexperimente einer [125I-Tyr11]SRIF-14-Bindung werden in Zweifachansätzen in Polypropylenplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Zellmembranen (10 μg Protein/Vertiefung) werden mit [125I-Tyr11]SRIF-14 (0,05 nM) für etwa 60 Minuten bei 37°C in 50 mM HEPES (pH 7,4), 0,2 BSA, 5 mM MgCl2, 200 KIU/ml Trasylol, 0,02 mg/ml Bacitracin und 0,02 mg/ml Phenylmethylsulfonylfluorid inkubiert.
- Gebundenes [125I-Tyr11]SRIF-14 wird von freiem [125I-Tyr11]SRIF-14 durch sofortige Filtration durch GF/C-Glasfaserfilterplatten (Unifilter, Packard), die mit 0,1 Polyethylenimin (P.E.I.) getränkt sind, durchgeführt, wobei ein Filtermate 196 (Packard) Zellernter verwendet wird. Die Filter werden mit 50 mM HEPES bei etwa 0–4°C für etwa 4 Sekunden gewaschen und hinsichtlich einer Radioaktivität unter Verwendung des Packard Top Count gemessen.
- Eine spezifische Bindung wird erhalten, indem man die nicht-spezifische Bindung (bestimmt in Gegenwart von 0,1 μM SRIF-14) von der Gesamtbindung subtrahiert. Die Bindungsdaten werden durch Computer-gestützte nichtlineare Regressionsanalyse (MDL) analysiert, und die Werte für die Inhibitionskonstante (Ki) werden bestimmt.
- Die Bestimmung ob eine erfindungsgemäße Verbindung ein Agonist oder ein Antagonist ist, wird durch folgenden Assay bestimmt.
- Funktioneller Assay: Inhibierung der intrazellulären Produktion von cAMP
- CHO-K1-Zellen, die humane Somatostatin (SRIF-14)-Subtypen-Rezeptoren exprimieren, werden in Gewebekulturplatten mit 24 Vertiefungen in RPMI 1640 Medien mit 10% FCS und 0,4 mg/ml Geneticin ausgesät. Das Medium wird am Tag vor dem Experiment ausgewechselt.
- Die Zellen werden bei 105 Zellen/Vertiefung zweimal mit 0,5 ml frischem RPMI mit 0,2% BSA, supplementiert mit 0,5 mM (1) 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX), gewaschen und für etwa 5 Minuten bei etwa 37°C inkubiert.
- • Die Produktion von cyclischen AMP wird durch Zugabe von 1 mM Forskolin (FSK) für etwa 15–30 Minuten bei etwa 37°C stimuliert.
- • Die agonistische Wirkung einer Verbindung wird durch gleichzeitige Zugabe von FSK (1 μM), SRIF-14 (10–12 M bis 10–5 M) und einer Testverbindung (10–10 M bis 10–5 M) gemessen.
- • Die antagonistische Wirkung einer Verbindung wird durch gleichzeitige Zugabe von FSK (1 μM), SRIF-14 (1 bis 10 nM) und einer Testverbindung (10–10 M bis 10–5 M) gemessen.
- Das Reaktionsmedium wird entfernt, und 200 ml 0,1 N HCl werden zugegeben. cAMP wird unter Verwendung der Radioimmunzählmethode (Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear) gemessen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß der nachfolgenden Methoden und Beispiele synthetisiert.
- SYNTHESE VON BROMKETONEN:
- Allgemeine Vorgehensweise: Zwei verschiedene Verfahren können angewendet werden: man beginnt entweder von einer Carboxylsäure oder von einem Arylketon.
-
- Erstes Verfahren: Ausgehend von einer Carboxylsäure (Macholan, L; Skursky. L, Chem listy, 1955, 49, 1385–1388. Bestman, H. J., Seng, F., Chem. Ber., 1963, 96, 465–469).
- Eine Carboxylsäure wird zunächst unter Verwendung von Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in ein Acylchlorid umgewandelt, oder sie wird als gemischtes Anhydrid mit einem Alkylchlorformiat (Isobutylchlorformiat) (Krantz, A., Copp. L. J., Biochemistry, 1991, 30, 4678–4687) oder mit einem Ethylchlorformiat (Podlech, J., Seebach, D., Liebigs Ann., 1995, 1217–1228)) in Gegenwart einer Base (Triethylamin oder N-Methylmorpholin) aktiviert.
- Die aktivierte Carboxylgruppe wird dann unter Verwendung von ätherischem (ethereal) Diazomethan oder Trimethylsilyldiazomethan in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, in ein Diazoketon umgewandelt (Aoyama, T., Shiori. T., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3249–3255).
- Die Bromierung wird anschließend unter Verwendung eines bromierenden Mittels, wie beispielsweise HBr in Essigsäure, Bromwasserstoffsäure in Wasser oder in Diethylether, durchgeführt.
- Zubereitung 1
- Zu einer Lösung von Chlor-4-phenoxy-2-isobuttersäure (2,15 g, 10 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei etwa 0°C Oxalylchlorid (5,5 ml, 11 mM einer 2 M-Lösung in Dichlormethan) und DMF (2 Tropfen, katalytische Menge) über ein Septum unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde gerührt, und es wurde ihr erlaubt, sich über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden auf Raumtemperatur zu erwärmen. Eine Konzentrierung unter verringertem Druck führte zum ungereinigten Säurechlorid, welches direkt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
- Das Acylchlorid wurde tropfenweise bei etwa 0°C zu einer Lösung von TMSCHN2 (11 ml, 22 mmol) in THF-Acetonitril (1:1, 10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei etwa 25°C für 1 Stunde gerührt und anschließend in vacuo verdampft.
- Eine Lösung des Diazoketons in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise über etwa 10 Minuten zu einer stark gerührten Mischung aus konzentrierter Bromwasserstoffsäure (5 ml) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Es bildete sich Stickstoff und eine leichte Temperaturerhöhung trat auf. Nach Rühren für etwa weitere 10 Minuten wurde die Mischung verdünnt und die organi sche Schicht wurde mit Wasser (3 × 20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Eine Flash-Chromatographie des Restes, der mit AcOEt/Heptan (1:4) eluierte, führte zum gewünschten Produkt mit einer Ausbeute von 79% (2,3 g). 1H-NMR in CDCl3 (100 MHz) δ: 7,05 (m, 4H, arom. H), 4,41 (s, 2H, CH2), 1,53 (s, 6H, 2CH3).
- Zubereitungen 2 bis 6
-
- * Verbindungen sind bereits in der Literatur beschrieben.
-
- Zweites Verfahren: Ausgehend von einem Methylketon
- Ein Methylketon wird unter Verwendung verschiedener Bromierungsmittel zu einem Bromketon umgewandelt:
- – CuBr2 (King, L. C., Ostrum, G. K., J. Org. Chem., 1964, 29, 3459–3461), das in AcOEt oder Dioxan erhitzt wird.
- – N-Bromsuccinimid in CCl4.
- – Brom in Eisessig oder Schwefelsäure.
- – Phenyltrimethyl-Ammoniumtribromid (Sanchez, J. P., Parcell, R. P., J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 469–474) bei 20 bis 80°C in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise THF.
- – Verwendung eines Polymer-gestützten Bromierungsmittels, wie beispielsweise Perbromid auf Amberlyst A-26, Poly(vinylpyridinium-hydrobromid-perbromid)-Harz (Frechet, J. M. J., Farrall, M. J., J. Macromol. Sci. Chem., 1977, 507–514) in erotischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol bei etwa 20 bis 35°C für etwa 2 bis 100 Stunden.
- Zubereitung 7
- Zu einer Lösung von 3,4,5-Trimethoxyacetophenon (2,1 g, 10 mmol) in Methanol (30 ml) wurde Pyridinhydrobromidperbromid-Polymer (1,4 eq) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden geschüttelt, und die Reaktion wurde durch Filtration gestoppt. Das Polymer wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat wurde in vacuo verdampft. Das Produkt wurde anschließend durch Flash-Chromatographie (AcOEt/Heptan, 1:4) gereinigt, was zu 1,5 g (53%) eines weißen Feststoffs führte. 1H-NMR in CDCl3 (100 MHz) δ: 7,2 (s, 2H, H arom.), 4,4 (s, 2H, CH2), 3,9 (m, 9H, 3OCH3).
- Zubereitungen 8 bis 17
-
- * Verbindung bereits in der Literatur beschrieben.
- SYNTHESE VON IMIDAZOLYL-VERBINDUNGEN:
- Allgemeine Vorgehensweise: Eine Aminosäure wird unter Verwendung von Cäsumcarbonat in einem polaren Lösungsmittel wie beispielsweise DMF/H2O (1:1) oder EtOH/H2O (1:1) in ihr Cäsiumsalz umgewandelt. Ein Ester wird anschließend unter Verwendung eines geeigneten Bromketons in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise trockenem DMF, erhalten. Das gebildete Cäsiumbromid wird abfiltriert, und es wird Ammoniumacetat in einem aprotischen Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise Xylol oder Toluol, oder in einem erotischen sauren Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäure, zugegeben. Die Mischung wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Trap für etwa 0,5 bis 10 Stunden zurückgeführt. Im nachfolgend aufgeführten Schema ist PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise ein Carbamat, wie beispielsweise t-Boc oder Benzylcarbamat.
- SYNTHESE VON AMIDEN AUS IMIDAZOLYL-INTERMEDIATEN
- Allgemeine Vorgehensweise: Carboxylsäuren werden über Nacht bei Raumtemperatur mit Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, THF oder THF/DMF aktiviert, bevor ein wie oben gezeigtes Aminoausgangsmaterial zugegeben wird, gefolgt von weiteren 12 bis 15 Stunden Rühren. Das überschüssige acylierende Mittel wird mit aminomethyliertem Harz für etwa 12 bis 15 Stunden abgefangen und anschließend auf Silicagelpads mit Dichlormethan oder Ethylacetat als Eluent gereinigt.
- Für geschützte basische Derivate (R3 = (CH2)4NHBoc und/oder X2, das eine NHBoc-Gruppe enthält) wurden die korrespondierenden, vom Schutz befreiten Verbindungen nach Behandlung unter sauren Bedingungen (DCM/TFA 10%) zur Entfernung der Boc-Gruppe erhalten.
- SYNTHESE VON HARNSTOFFEN UND THIOHARNSTOFFEN AUS IMIDAZOLYL-INTERMEDIATEN
- Allgemeine Vorgehensweise: Isocyanate und Isothiocyanate werden über Nacht bei Raumtemperatur mit einem Imidazolyl-Intermediat in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform oder Chloroform/DMF, geschüttelt. Die Reaktion wird durch Zugabe von aminomethyliertem Harz für etwa 12 bis 15 Stunden abgestoppt, und es wird eine Aufreinigung auf Silicagelpads mit Ethylacetat als Eluent durchgeführt.
- Für geschützte basische Derivate (R3 = (CH2)4NHBoc) wurden die korrespondierenden, vom Schutz befreiten Verbindungen nach Behandlung unter sauren Bedingungen (DCM/TFA 10%) zur Entfernung der Boc-Gruppe erhalten.
- Aus Carbamat-Intermediaten und primären und sekundären Aminen:
-
- Allgemeine Vorgehensweise: Die Herstellung von Carbamat-Intermediaten wird in der Literatur (Takeda, K. et al., Tetrahedron Letters 1983, 24, 4569–4572; Nimura, N. et al., Anal. Chem. 1986, 58, 2372–2375) ausgehend von Aminoderivaten und N,N'-Disuccinimidylcarbonat in Acetonitril bei Raumtemperatur beschrieben.
- SYNTHESE VON SEKUNDÄREN AMINEN DURCH REDUKTIVE AMINIERUNGEN VON IMIDAZOLYL-INTERMEDIATEN
-
- (Kaldor, S. W.; Siegel, M. G.; Fritz, J. E.; Dressman, B. A.; Hahn, P. J. Tetrahedron Letters 1996, 37, 7193–7196).
- Allgemeine Vorgehensweise: Kondensation von Aldehyden mit einem Imidazolyl-Intermediat in einem erotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, führt zu Iminen, die in Gegenwart. von AMBERLIT® IRA-400 Borhydrid reduziert werden. Die wässrige Masse wird anschließend über Nacht geschüttelt, und das überschüssige Aminointermediat wird durch Zugabe von Dichlormethan und Aldehyd-Wang-Harz abgefangen. Nach weiterem Rühren über Nacht wird die Mischung gefiltert, verdampft und auf Silicagelpads mit Ethylacetat als Eluent gereinigt.
- Für geschützte basische Derivate (R3 = (CH2)4NHBoc) wurden die korrespondierenden, vom Schutz befreiten Verbindungen nach Behandlung unter sauren Bedingungen (DCM/TFA 10%) zur Entfernung der Boc-Gruppe erhalten.
- SYNTHESE VON AMIDINEN DURCH KONDENSATION EINES IMIDAZOLYLS MIT THIOIMIDATEN
- Eine Reihe von Thioimidaten wurden zuvor durch Kondensation von Thioamiden und Iodmethan in Aceton bei Raumtemperatur synthetisiert. Das Präzipitat wurde gesammelt und mit Aceton gespült. Auf diese Weise gebildete Thioimidate wurden ohne weitere Aufreinigung verwendet.
- Allgemeine Vorgehensweise: Thioimidate werden über Nacht bei Raumtemperatur mit einem Aminointermediat in 2-Propanol oder 2-Propanol/DMF vor Zugabe von Tetrahydrofuran und aminomethyliertem Harz gerührt. Ein weiteres Rühren über Nacht gefolgt von Filtration und Waschen mit Ethylacetat führt nach Verdampfen in vacuo zu einem Iodwasserstoff-Amidin.
- Für geschützte basische Derivate (R3 = (CH2)4NHBoc wurden die korrespondierenden, vom Schutz befreiten Verbindungen nach Behandlung unter sauren Bedingungen (DCM/TFA 10%) zur Entfernung der Boc-Gruppe erhalten.
- SYNTHESE VON AMIDINEN DURCH KONDENSATION EINES ANILINS MIT THIOIMIDATEN
- N-ALKYLIERUNG VON IMIDAZOL-DERIVATEN
- Allgemeine Vorgehensweise: Eine Lösung eines Imidazol-Intermediats, eines alkylierenden Mittels, wie beispielsweise α-Bromketon, eines α-Bromesters, eines Aryl- oder Alkylbromids oder eines Sulfonylchlorids wird in Gegenwart einer organischen oder nicht-organischen Base, die auf einem Harz aufgebracht sein kann oder nicht, wie beispielsweise auf einem Polystyrolharz, in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise THF, CH3CN, DMF bei 20 bis 80°C für 2–48 Stunden erhitzt. Die resultierende, N-alkylierte Verbindung kann entweder durch wässrige Aufarbeitung gefolgt von Flash-Chromatographie auf Silicagel oder durch Zugabe eines Nukleophils, das auf einem Polymer vorliegt (um den Überschuss des Elektrophils abzufangen), wie beispielsweise Aminomethyl- oder Thiomethyl-Polystyrolharz, zur Reaktionsmischung isoliert werden, gefolgt von Filtration und anschließender schneller Aufreinigung des resultierenden Restes auf einem Silicagelpad (unter Verwendung einer Alltech-Silicakartusche und des Alltech-Sammlers).
- IMIDAZO-PYRAZINE
- Allgemeine Vorgehensweise: Intermediat (a) wird mit einer sauren Lösung behandelt, vorzugsweise TFA in DCM, bei etwa 20–30°C, etwa 1 bis 4 Stunden. Die Mischung wird anschließend unter verringertem Druck aufkonzentriert, wobei ein Dihydroimidazo-Pyrazin gebildet wird.
- IMIDAZO-PYRAZINE
- Allgemeine Vorgehensweise: Intermediat (b) wird mit einer sauren Lösung behandelt, vorzugsweise TFA in DCM bei etwa 20–30°C, für 1 bis 4 Stunden. Die Mischung wird anschließend unter verringertem Druck aufkonzentriert, was zu Verbindung (c) führt, die zu dem entsprechenden vollständig aromatisierten Imidazopyrazin oxidiert wird, entweder indem sie für 5 Stunden bis 3 Tage bei etwa 20°C in Lösung in Methanol oder DMSO gehalten wird, oder durch Verwendung eines oxidativen Mittels, wie beispielsweise Mangandioxid in einem erotischen oder aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise MeOH, Toluol oder Chloroform, bei 20–70°C für 2 bis 10 Stunden, oder Chromsäure, die auf einem Harz vorliegt (oder nicht), in einem erotischen Lösungsmittel wie Methanol bei 40–70°C für 3 bis 15 Stunden.
- TETRAHYDRO-IMIDAZO-PYRAZINE
- Allgemeine Vorgehensweise: Intermediat (d) wird mit einer sauren Lösung, vorzugsweise TFA in DCM, bei 20–30°C für 1 bis 4 Stunden behandelt. Diese Mischung wird anschließend unter verringertem Druck aufkonzentriert, wobei das intermediäre Dihydro-Imidazopyrazin (e) erhalten wird. Die Reduktion von (e) zum entsprechenden Tetrahydro-Imidazopyrazin wird durch katalytische Hydrierung oder durch Verwendung eines beliebigen Reduktionsmittels, wie beispielsweise NaBH4 (das auf einem Harz vorliegen kann), NaBH(OAc)3, NaBH3CN, in einem erotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise MeOH bei einem pH-Wert, der durch Zugabe von Essigsäure oder TFA im schwachsauren Bereich gehalten wird (etwa pH 5).
- N-SUBSTITUIERTE TETRAHYDRO-IMIDAZO-PYRAZINE
- Allgemeine Vorgehensweise: Eine Verbindung der Formel (f) kann mit Isocyanaten, Isothiocyanaten, N-Succinimidylcarbamaten, Acylchloriden oder aktivierten Carboxylsäuren in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt bei 20–70°C für 2 bis 18 Stunden reagieren. Das resultierende Derivat kann durch Verdampfen der Mischung gefolgt von Flash-Chromatographie auf Silicagel oder durch Zugabe eines Nukleophils, das auf einem Polymer vorliegt, wie beispielsweise Aminomethyl- oder Thiomethylpolystyrolharz, zu der Mischung gefolgt von einer Filtration isoliert werden.
- Beispiel 13777: N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl)-N-cyclohexylamin
- 13777.1) 2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-6-methylheptansäure
- Eine Lösung von Diisopropylamin (13,2 ml; 0,094 mol) in 130 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde bis auf etwa –40°C abgekühlt. n-Butyllithium (37 ml einer 2,5 M-Lösung in Hexan; 0,094 mol) wurde tropfenweise zugefügt. Es wurde gewartet, bis die Temperatur etwa 0°C erreichte. Bei dieser Temperatur wurde Boc-Glycin (5 g; 0,028 mol) gelöst in 30 ml THF in die Mischung eingebracht. Nach 10 Minuten bei dieser Temperatur wur de 1-Brom-4-methylpentan (7,9 ml; 0,056 mol) gelöst in 20 ml THF schnell zugefügt. Anschließend wurde gewartet, bis die Temperatur 23°C erreichte, und die Mischung wurde für etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur geschüttelt. Nach der Hydrolyse mit 100 ml Wasser und einer Ansäuerung mit 150 ml einer gesättigten Kaliumhydrogensulfatlösung wurde die erhaltene Mischung zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 100 ml Wasser gefolgt von 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen auf Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rest mit einer Silicasäule (Eluent: Ethylacetat-Heptan/6-4) gereinigt, wobei ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 50% erhalten wurde. MH+ = 260.3.
- 13777.2) tert-Butyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexylcarbamat
- Eine Mischung aus 2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-6-methylheptansäure (3,5 g; 0,0135 mol) und Cäsiumcarbonat (4,89 g; 0,015 mol) in 100 ml Ethanol wurde bei etwa 23°C für etwa 1 Stunde geschüttelt. Das Ethanol wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck in einem Rotationsverdampfer beseitigt. Die erhaltene Mischung wurde in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und es wurde anschließend 3-Bromphenacylbromid (3,75 g; 0,0135 mol) zugefügt. Nach etwa 16 Stunden Schütteln wurde die Lösung unter verringertem Druck verdampft. Die erhaltene Mischung wurde in Ethylacetat aufgenommen, und das Cäsiumbromid wurde anschließend abgefiltert. Das Ethylacetat des Filtrats wurde verdampft, und das Reaktionsöl wurde in einer Mischung aus Xylol (100 ml) und Ammoniumacetat (46,2 g; 0,6 mol) aufgenommen. Die Mischung wurde anschließend für den Reflux für etwa 1,5 Stunden erhitzt, und (nach Abkühlen) wurde eine Mischung aus Eiswasser und Ethylacetat in das Reaktionsmedium geschüttet. Nach der Phasentrennung wurde die organische Phase mit einer Natrium-gesättigten Bicarbonatlösung ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter Vakuum verdampft. Der erhaltene Feststoff wurde gefiltert und anschließend mit Ether gewaschen, wobei ein weißes Pulver (Ausbeute von 63%) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 134–136°C. MH+ = 436.2.
- 13777.3) 1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin
- tert-Butyl-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexylcarbamat (erhalten in Stufe 13777.2; 3,5 g; 0,008 mol) wurde in 120 ml einer gesättigten Ethylacetatlösung in Salzsäure für etwa 2,5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 55°C geschüttelt. Der erhaltene Feststoff wurde gefiltert und mit Ether gewaschen. Ein weißes Pulver wurde mit einer Ausbeute von 97 erhalten. Schmelzpunkt: 200–202°C. MH+ = 336.2.
- 13777.4) N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl)-N-cyclohexylamin
- Eine Mischung, die 1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin (erhalten in Stufe 13777.3; 0,8 g; 0,0019 mol), Triethylamin (0,4 ml; 0,003 mol) und Cyclohexanon (0,32 ml; 0,0023 mol) in 10 ml Methanol enthielt, wurde für etwa 30 Minuten bei etwa 23°C geschüttelt. Natriumtriacetoxyborhydrid (630 mg; 0,003 mol) wurde anschließend zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für etwa 16 Stunden geschüttelt und anschließend in Wasser geschüttet. Nach einer Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase mit eine gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der verbleibende Rest wurde über eine Silicasäule gereinigt (Eluent: Mischung CH2Cl2-MeOH/95-05). Ein weißes Pulver wurde mit einer Ausbeutet von 38 erhalten. Schmelzpunkt: 236–238°C. MH+ = 418.2.
- Beispiel 13778: N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclohexanamin
- 13778.1) tert-Butyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat
- Diese Verbindung wurde nach einem Protokoll erhalten, das analog zu dem von Stufe 13777.2 aus Beispiel 13777 ist, wobei 2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)octansäure (6,2 g; 0,024 mol) anstelle von 2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-6-methylheptansäure, und 2-Brom-4-fluoracetophenon (5,2 g; 0,024 mol) anstelle von 3-Bromphenacylbromid verwendet wurde. Ein weißes Pulver wurde erhalten (Ausbeute: 58%), das ausreichend sauber war, um in der nachfolgenden Stufe verwendet zu werden.
- 13778.2) 1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
- Diese Verbindung wurde nach einem Protokoll erhalten, das analog zu dem von Stufe 13777.3 von Beispiel 13777 ist, wobei tert-Butyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat (5,2 g; 0,014 mol) als Ausgangsverbindung verwendet wurde. Nach Aufreinigung über eine Silicasäule (Eluent: CH2Cl2-MeOH-NH4OH/89-10-1) wurde ein graues Pulver (Ausbeute von 72%) erhalten. Schmelzpunkt: 148–150°C. MH+ = 276.2.
- 13778.3) N-(1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}cyclohexanamin
- Diese Verbindung wurde nach einem Protokoll erhalten, das analog zu dem von Stufe 13777.4 von Beispiel 13777 war, wobei 1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin (0,5 g; 0,0014 mol) als Ausgangsamin und Cyclohexanon (0,17 ml; 0,0014 mol) als Ausgangsketon verwendet wurde. Ein weites Pul ver wurde mit einer Ausbeute von 15 erhalten. Schmelzpunkt: 190–192°C. MH+ = 358.2.
- Beispiel 13780: (R,S)-N-Benzyl-1-(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
- (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylamin (1 g; 0,003 mol; hergestellt nach experimentellen Bedingungen, die analog zu denen in den vorhergehenden Beispielen sind, wobei geeignete Ausgangsverbindungen und Reaktionsprodukte verwendet wurden) wurde in 20 l Dimethylformamid verdünnt. Kaliumcarbonat (2,2 g; 0,016 mol) wurde bei etwa 23°C zugegeben, und anschließend wurde Benzylbromid (1,2 ml; 0,010 mol) verhältnismäßig langsam zugesetzt, d.h. tröpfchenweise. Die Mischung wurde etwa 72 Stunden bei etwa 23°C geschüttelt, bevor sie in Eiswasser geschüttet wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten Lösung Natriumchlorid gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wurden die Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Nach Reinigung über eine Silicasäule (Eluent: Ethylacetat-Heptan/10-90) wurde ein weißes Pulver erhalten (Ausbeute von 31%). Freie Base. Schmelzpunkt: 94–96°C. MH+ = 438.3.
- Beispiel 13781: N-Benzyl-N-((4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methyl)-1-hexanamin
- N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin (1 g; 0,0024 mol; hergestellt nach experimentellen Bedingungen, die analog zu denen in den vorhergehenden Beispielen sind, wobei geeignete Ausgangsverbindungen und Reaktionsprodukte verwendet wurden) wurde in 15 ml Dimethylformamid verdünnt. Kaliumcarbonat (1 g; 0,0073 mol) wurde bei etwa 23°C zugesetzt, und anschließend wurde Hexanbromid (0,34 ml; 0,0024 mol) verhältnismäßig langsam zugegeben. Die Reaktions mischung wurde für 3 Stunden auf eine Temperatur im Bereich von etwa 70°C gebracht, bevor sie in Eiswasser geschüttet wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurden die Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Nach der Reinigung über eine Silicasäule (Eluent: Ethylacetat-Heptan/7-3) wurde ein leicht gelber Feststoff in Form einer klebrigen Substanz erhalten (Ausbeute von 13%). Freie Base. Schmelzpunkt: 120–122°C. MH+ = 424.3.
- Beispiel 13782: N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin
- (4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin (1 g; 0,003 mol; hergestellt nach den experimentellen Bedingungen, die analog zu denen in den vorhergehenden Beispielen sind, wobei geeignete Ausgangsverbindungen und Reaktionsprodukte verwendet wurden) wurde in 20 ml Dimethylformamid verdünnt. Kaliumcarbonat (1,23 g; 0,009 mol) wurde bei etwa 23°C zugesetzt, und anschließend wurde Benzylbromid (0,34 ml; 0,003 mol) verhältnismäßig langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für etwa 48 Stunden geschüttelt und anschließend in Eiswasser geschüttet. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurden die Lösungsmittel unter Verwendung eins Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Nach Reinigung über eine Silicasäule (Eluent: Ethylacetat-Heptan/8-2) wurde ein weißer Feststoff in Form einer klebrigen Substanz erhalten (Ausbeute von 16%). Freie Base. Schmelzpunkt: 106–108°C. MH+ = 354.2.
- Beispiel 13783: (R,S)-N,N-Dihexyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
- (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin (1 g; 0,003 mol; hergestellt nach experimentellen Bedingungen, die analog zu denen in den vorhergehenden Beispielen sind, wobei geeignete Ausgangsverbindungen und Reaktionsprodukte verwendet wurden) wurde in 10 ml Methanol verdünnt. Triethylamin (0,9 ml; 0,006 mol) wurde tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde für etwa 30 Minuten bei etwa 23°C geschüttelt. Hexanal (0,45 ml; 0,0036 mol) wurde anschließend zugegeben, und die Mischung wurde für etwa 1 Stunde bei etwa 23°C geschüttelt. Natriumtriacetoxyborhydrid (1,3 g; 0,006 mol) wurde schließlich zugegeben. Nach etwa 2 Stunden Schütteln bei etwa 23°C wurde Wasser zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor die Lösungsmittel verdampft wurden. Nach Reinigung über eine Silicasäule (Eluent: Ethylacetat-Heptan/6-4) wurde ein kastanienfarbener Feststoff in der Form einer klebrigen Substanz erhalten (Ausbeute von 3%). Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt). MH+ = 426.4.
- Acetat-Heptan/7-3), eine leicht beiger Feststoff wurde in Form einer klebrigen Substanz erhalten (Ausbeute von 4%). Freie Base. Schmelzpunkt: 110–112°C. MH+ = 407.3.
- Beispiel 13786: (1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-N,N-dimethylmethanamin
- (1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin (0,6 g; 0,0018 mol; hergestellt nach experimentellen Bedingungen, die analog zu denen in den vorhergehenden Beispielen sind, wobei geeignete Ausgangsverbindungen und Reaktionsprodukte verwendet wurden) wurde in 15 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Triethylamin (1,12 ml; 0,008 mol) und anschließend Methyl-4-Toluolsulfonat (0,75 g; 0,004 mol) wurden tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde etwa 48 Stunden bei etwa 23°C geschüttelt und anschließend in Eiswasser geschüttet. Nach einer Extraktion mit Ether und Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Nach Aufreinigung über eine Silicasäule (Eluent: Ethylacetat-Heptan/7-3 gefolgt von CH2Cl2-MeOH/95-5) wurde ein weißer Feststoff erhalten (Ausbeute von 44%). Freie Base. Schmelzpunkt: 78–80°C. MH+ = 292.2.
- Die folgenden Beispiele wurden gemäß den in den Beispielen 13777 bis 13786 beschriebenen Vorgehensweisen sowie gemäß den allgemeinen Vorgehensweise, die im Rahmen der Anmeldung dargelegt werden, durchgeführt.
- Beispiel 13788: (4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 228–230°C.
- Beispiel 13790: tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 102–104°C.
- Beispiel 13791: (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 279–280°C.
- Beispiel 13792: (1S)-3-Methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 150–152°C.
- Beispiel 13795: (R,S)-4-(2-{1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)pentyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 172–176°C.
- Beispiel 13796: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 201–203°C.
- Beispiel 13798: tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)hexylcarbamat
-
- Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
- Beispiel 13799: (R,S)-N-Hexyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
- Freie Base. Schmelzpunkt: 140–142°C.
- Beispiel 13800: (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)hexylamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 146–148°C.
- Beispiel 13801: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: beginnend bei 115°C.
- Beispiel 13802: (R,S)-N-(2,6-Dichlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
- Beispiel 13803: (R,S)-N-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
- Beispiel 13804: (R,S)-1-(4-(3-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 110–112°C.
- Beispiel 13805: (R,S)-N-(2-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
- Beispiel 13806: (R,S)-N-(2-Fluorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
- Beispiel 13807: (R,S)-N-Butyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
- Beispiel 13808: (R,S)-N-Isopentyl-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)amin
-
- Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
- Beispiel 13809: (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-N-hexyl-1-heptanamin
-
- Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
- Beispiel 13810: (R,S)-N-Pentyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 118–120°C.
- Beispiel 13811: (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclohexanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 68–70°C.
- Beispiel 13812: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3,4-dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 192–194°C.
- Beispiel 13813: Butyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 130–132°C.
- Beispiel 13814: (R,S)-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclopentanamin
-
- Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
- Beispiel 13815: (R,S)-N-{1-(4-(2-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyclohexanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 155–157°C.
- Beispiel 13816: (R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyclobutanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 144–146°C.
- Beispiel 13828: tert-Butyl(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 170–172°C.
- Beispiel 13829: tert-Butyl(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 140–142°C.
- Beispiel 13832: (1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 248–250°C.
- Beispiel 13835: N-Benzyl(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 60–62°C.
- Beispiel 13839: tert-Butyl(1R)-3-methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butylcarbamt
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 88–90°C.
- Beispiel 13840: (1R)-N-Benzyl-3-methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 134–135°C.
- Beispiel 13847: 4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)amino)methyl}-1Himidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 100–102°C.
- Beispiel 13848: N-Benzyl(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
-
- Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
- Beispiel 13849: 4-(1-Benzyl-2-{((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 167–169°C.
- Beispiel 13850: (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 240–242°C.
- Beispiel 13851: (R,S)1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 131–134°C.
- Beispiel 13852: (1-Benzyl-4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 170–174°C.
- Beispiel 13853: (R,S)N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 160–162°C.
- Beispiel 13854: 4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)amino)methyl}-1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 208–210°C.
- Beispiel 13856: 4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 72–74°C.
- Beispiel 13858: tert-Butylmethyl((5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-methyl)carbamat
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 70–72°C.
- Beispiel 13859: (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 218–220°C.
- Beispiel 13860: N-Methyl-(5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 218–220°C.
- Beispiel 13861: 4-(2-{(Benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 130–132°C.
- Beispiel 13863: N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: > 250°C.
- Beispiel 13864: (1R)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-3-phenyl-1-propanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 210–213°C.
- Beispiel 13865: tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)pentylcarbamat
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 126°C.
- Beispiel 13866: (R,S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 197–200°C.
- Beispiel 13867: (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)pentylamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 178–180°C.
- Beispiel 13868: tert-Butyl(R,S)-1-(4-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 77–80°C.
- Beispiel 13869: tert-Butyl(R,S)-1-(4-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat
-
- Freie Base. Schmelzpunkt 64–65°C.
- Beispiel 13870: (R,S)-1-(4-(4-Methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 157–160°C.
- Beispiel 13871: (R,S)-1-(4-(2-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 238–240°C.
- Beispiel 13872: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 200–202°C.
- Beispiel 13873: tert-Butyl(R,S)-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 125–127°C.
- Beispiel 13874: (R,S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 182–184°C.
- Beispiel 13875: tert-Butyl(R,S)-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 141–143°C.
- Beispiel 13876: (R,S)-1-(4-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 231–232°C.
- Beispiel 13877: (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 230–231°C.
- Beispiel 13878: (R,S)-4-(2-{1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)heptyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
-
- Freie Base. Schmelzpunkt 142–144°C.
- Beispiel 13879: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Acetat. Schmelzpunkt: 115–116°C.
- Beispiel 13880: 4-(2-{(1S)-1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)propyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
-
- Freie Base. Schmelzpunkt 138–140°C.
- Beispiel 13881: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 100–102°C.
- Beispiel 13882: (1S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-propanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: > 250°C.
- Beispiel 13883: (1S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-propanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 220–222°C.
- Beispiel 13884: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 185–188°C.
- Beispiel 13885: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 155–157°C.
- Beispiel 13886: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-hexanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 192–194°C.
- Beispiel 13887: (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)benzonitril
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 218–220°C.
- Beispiel 13888: (R,S)-1-(4-(4-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: beginnend bei 126°C.
- Beispiel 13889: tert-Butyl(1R)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butylcarbamat
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 156–158°C.
- Beispiel 13890: 4-(2-{(1R)-1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)butyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 145,6°C.
- Beispiel 13891: (1R)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 155,4°C.
- Beispiel 13892: (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)-2,6-di(tert-butyl)-phenol
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 204–206°C.
- Beispiel 13893: (1R)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 182–184°C.
- Beispiel 13894: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: beginnt bei etwa 130°C zu kleben.
- Beispiel 13895: (1R)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 78,6°C.
- Beispiel 13896: (1R)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 218–220°C.
- Beispiel 13897: (R,S)-N-(3-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
- Beispiel 13898: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 141–142°C.
- Beispiel 13899: (R,S)-4-{2-(1-(Benzylamino)heptyl)-1H-imidazol-4-yl}benzonitril
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 188–189°C.
- Beispiel 13900: (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)-N,N-diethylanilin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 192°C.
- Beispiel 13901: (1R)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 178–181°C.
- Beispiel 13902 (R,S)-1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 148–150°C.
- Beispiel 13903: (R,S)-1-(4-(2-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 138–140°C.
- Beispiel 13904: N-((1S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)propyl)-1-butanamin
-
- Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
- Beispiel 13905: (1R)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamin
-
- Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
- Beispiel 13906: (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)-N-propylamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt 94–98°C.
- Beispiel 13907: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: beginnend bei 120°C.
- Beispiel 13908: (R,S)-4-{2-(1-(Benzylamino)heptyl)-1H-imidazol-4-yl}benzonitril
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: beginnend bei 185°C.
- Beispiel 13909: (R,S)-N-(4-Methoxybenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 126–128°C.
- Beispiel 13910: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: beginnend bei 110°C.
- Beispiel 13911: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(2-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: beginnend bei 90°C.
- Beispiel 13912: (R,S)-N-Benzyl-N-(1-{4-(4-(diethylamino)phenyl)-1H-imidazol-2-yl}heptyl)amin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 170°C.
- Beispiel 13913: (R,S)-1-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 148–150°C.
- Beispiel 13914: tert-Butyl(R,S)-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexylcarbamat
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 134–136°C.
- Beispiel 13915: (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 200–202°C.
- Beispiel 13916: (R,S)-N-Isobutyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Acetat. Schmelzpunkt: 70–72°C.
- Beispiel 13917: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 92–94°C.
- Beispiel 13918: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Freie Base. Öl.
- Beispiel 13919: (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclobutanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt 148–150°C.
- Beispiel 13920: 4-(2-{(1S)-1-((Butoxycarbonyl)amino)ethyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 118–122°C.
- Beispiel 13921: 4-(2-{(1R)-1-((Butoxycarbonyl)amino)ethyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 114–116°C.
- Beispiel 13922: (R,S)-N-Isopropyl-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)amin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt 114–116°C.
- Beispiel 13923: (R,S)-N-{1-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyclohexanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 194°C.
- Beispiel 13924: (R,S)-N-(1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)-cyclohexanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 168–170°C.
- Beispiel 13926: N-{(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl}cyclohexanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 202–204°C.
- Beispiel 13927: (R,S)-N-{2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)ethyl}cyclobutanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 180–190°C.
- Beispiel 13928: (R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-4-methylpentyl}-cyclohexanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 230–232°C.
- Beispiel 13929: (R,S)-N-(Cyclohexylmethyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 142–144°C.
- Beispiel 13930: (R,S)-N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl}-cyclohexanamin
-
- Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 216,7°C.
- Beispiel 13931: N-{(1R)-1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-2-methylpropyl}-cyclohexanamin
-
- Freie Base. Schmelzpunkt: 224–226°C.
Claims (8)
- Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl}-Ncyclohexylamin; N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}cyclohexanamin; (4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; (1S)-3-Methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin; N-Benzyl(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat; (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; (R,S)-N-Benzyl-(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; N-Benzyl-N-((4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methyl)-1-hexanamin; N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin; (R,S)-4-(2-{1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)pentyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin; (R,S)-N,N-Dihexyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)hexylcarbamat; (R,S)-N-Hexyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)hexylamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-(2,6-Dichlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptananmin; (R,S)-N-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-1-(4-(3-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin; (R,S)-N-(2-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-(2-Fluorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Butyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Isopentyl-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)amin; (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-N-hexyl-1-heptanamin; (R,S)-N-Pentyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclohexanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3,4-dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; Butyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat; (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclopentanamin; (R,S)-N-{1-(4-(2-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyclohexanamin; (R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyclobutanamin; tert-Butyl(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat; tert-Butyl(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat; (1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; N-Benzyl(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; tert-Butyl(1R)-3-methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butylcarbamat; (1R)-N-Benzyl-3-methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butanamin; 4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-N,N-dimethylmethanamin; 4-(1-Benzyl-2-{((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; (R,S)1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylamin; (1-Benzyl-4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; 4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)amino)methyl}-1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; 4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; tert-Butylmethyl((5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methyl)carbamat; (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin; N-Methyl-(5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; 4-(2-{(Benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; (1R)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-3-phenyl-1-propanamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)pentylcarbamat; (R,S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin; (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)pentylamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat; tert-Butyl(R,S)-1-(4-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat; (R,S)-1-(4-(4-Methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-1-(4-(2-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat; (R,S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat; (R,S)-1-(4-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin; (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-4-(2-{1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)heptyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; 4-(2-{(1S)-1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)propyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (1S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-propanamin; (1S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-propanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-hexanamin; (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)benzonitril; (R,S)-1-(4-(4-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; tert-Butyl(1R)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butylcarbamat; 4-(2-{(1R)-1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)butyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (1R)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin; (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)-2,6-di(tertbutyl)-phenol; (1R)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (1R)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin; (1R)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin; (R,S)-N-(3-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-4-{2-(1-(Benzylamino)heptyl)-1H-imidazol-4-yl}benzonitril; (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)-N,N-diethylanilin; (1R)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamin; (R,S)-1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-1-(4-(2-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; N-((1S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)propyl)-1-butanamin; (1R)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamin; (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)-N-propylamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-4-{2-(1-(Benzylamino)heptyl)-1H-imidazol-4-yl}benzonitril; (R,S)-N-(4-Methoxybenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1- heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(2-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-N-(1-{4-(4-(diethylamino)phenyl)-1H-imidazol-2-yl}heptyl)amin; (R,S)-1-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexylcarbamat; (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin; (R,S)-N-Isobutyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin; (R,S)-Benzyl-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclobutanamin; 4-(2-{(1S)-1-((Butoxycarbonyl)amino)ethyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; 4-(2-{(1R)-1-((Butoxycarbonyl)amino)ethyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (R,S)-N-Isopropyl-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)amin; (R,S)-N-{1-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}cyclohexanamin; (R,S)-N-(1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)-cyclohexanamin; N-{(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl}cyclohexanamin; (R,S)-N-{2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)ethyl}-cyclobutanamin; (R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-4-methylpentyl}-cyclohexanamin; (R,S)-N-(Cyclohexylmethyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl}-cyclohexanamin und N-{(1R)-1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-2-methylpropyl}-cyclohexanamin; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
- Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zum Hervorrufen einer Agonisten-Wirkung von einem oder mehreren Rezeptoren des Somatostatin-Subtyps in einem Subjekt, das dies benötigt.
- Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, bei der Herstellung eines Medikamentes zum Hervorrufen einer Antagonisten-Wirkung von einem oder mehreren Rezeptoren des Somatostatin-Subtyps in einem Subjekt, das dies benötigt.
- Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes für die Bindung von einem oder mehreren Rezeptoren des Somatostatin-Subtyps in einem Subjekt, das dies benötigt.
- Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Akromegalie, Restenose, Morbus Crohn, systemischer Sklerose, externer und interner Pseudozysten der Bauchspeicheldrüse und Aszites, VIPomen, Nesidoblastose, Hyperinsulinismus, Gastrinomen, Zollinger-Ellison-Syndrom, Durchfall, AIDS-bedingtem Durchfall, Chemotherapie-bedingtem Durchfall, Skleroderma, Reizdarm-Syndrom, Pankreatitis, Dünndarmverschluss, Gastroösophagus-Reflux, duodenogastrischem Reflux, Cushing-Syndrom, Gonadotropinomen, Hyperparathyreoidismus, Basedow-Erkrankung, diabetischer Neuropathie, Paget-Erkrankung, polyzystischer Eierstockerkrankung, Krebs, Krebskachexie, Hypotonie, postprandialer Hypotonie, Panikattacken, GH-sekretierenden Adenomen oder TSH-sekretierenden Adenomen in einem Patienten, der dies benötigt.
- Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Insulin-Insensitivität, Syndrom X, Angiopathie, proliferativer Retinopathie, Dawn-Phänomen, Nephropathie, Magengeschwüren, enterokutanen und pankreatikokutanen Fisteln, Dumping-Syndrom, Wasserdurchfall-Syndrom, akuter oder chronischer Pankreatitis, Gastrointestinalhormon-sekretierenden Tumoren, Angiogenese, entzündlichen Störungen, chronischer Allotransplantatabstoßung, Angioplastie, Transplantatgefäßblutung oder gastrointestinalen Blutungen in einem Subjekt, das dies benötigt.
- Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung der Vermehrung von Helicobacter pylori in einem Subjekt, das dies benötigt.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22258400P | 2000-08-01 | 2000-08-01 | |
US222584P | 2000-08-01 | ||
PCT/US2001/023959 WO2002010140A2 (en) | 2000-08-01 | 2001-07-31 | Imidazolyl derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE60128102D1 DE60128102D1 (en) | 2007-06-06 |
DE60128102T2 true DE60128102T2 (de) | 2008-01-03 |
Family
ID=22832817
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE60128102T Expired - Fee Related DE60128102T2 (de) | 2000-08-01 | 2001-07-31 | Imidazolderivate |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7566734B2 (de) |
EP (1) | EP1305294B1 (de) |
JP (1) | JP2004518613A (de) |
KR (1) | KR20030020960A (de) |
CN (1) | CN1444566A (de) |
AR (1) | AR035040A1 (de) |
AT (1) | ATE360620T1 (de) |
AU (2) | AU7909801A (de) |
CA (1) | CA2417204A1 (de) |
DE (1) | DE60128102T2 (de) |
ES (1) | ES2282275T3 (de) |
IL (1) | IL154222A0 (de) |
NO (1) | NO20030473L (de) |
NZ (1) | NZ523774A (de) |
WO (1) | WO2002010140A2 (de) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7291641B2 (en) * | 1999-10-11 | 2007-11-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments |
WO2003057214A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Somatocor Pharmaceuticals, Inc. | Imidazolidin-2,4-dione derivatives as non-peptide somatostatin receptor ligands |
US7220862B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
US7842808B2 (en) | 2002-06-05 | 2010-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-migraine spirocycles |
AU2003275404A1 (en) * | 2002-10-07 | 2004-05-04 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors |
US20060052382A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-03-09 | Duffy Joseph L | 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US20040186151A1 (en) * | 2003-02-12 | 2004-09-23 | Mjalli Adnan M.M. | Substituted azole derivatives as therapeutic agents |
US7569578B2 (en) * | 2003-12-05 | 2009-08-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | Heterocyclic anti-migraine agents |
WO2005077373A2 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
TW200533398A (en) | 2004-03-29 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Novel therapeutic agents for the treatment of migraine |
US7453002B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
AU2005258135B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-09-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | N- (1- (1-benzyl -4-phenyl-1H-imidazol-2-YL) -2,2-dymethylpropyl) benzamide derivatives and related compounds as kinesin spindle protein (KSP) inhibitors for the treatment of cancer |
AU2005301133A1 (en) | 2004-10-19 | 2006-05-11 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Indole and benzimidazole derivatives |
US7384931B2 (en) | 2004-11-03 | 2008-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists |
US7384930B2 (en) | 2004-11-03 | 2008-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists |
US7449586B2 (en) | 2004-12-03 | 2008-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof |
JP5197014B2 (ja) * | 2004-12-10 | 2013-05-15 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ | ヒストンデアセチラーゼ(hdac)阻害剤としての複素環誘導体 |
GB0515323D0 (en) | 2005-07-26 | 2005-08-31 | Electrophoretics Ltd | Mass labels |
MY147188A (en) * | 2005-08-09 | 2012-11-14 | Novartis Ag | Substituted imidazole compounds as ksp inhibitors |
US7834007B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | CGRP antagonists |
JP2009507032A (ja) | 2005-09-02 | 2009-02-19 | アボット・ラボラトリーズ | 新規なイミダゾ系複素環 |
GB0522130D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
WO2007070826A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors |
US7622593B2 (en) * | 2006-06-27 | 2009-11-24 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
NZ577727A (en) | 2007-01-05 | 2012-03-30 | Novartis Ag | Imidazole derivatives as kinesin spindle protein inhibitors (eg-5) |
WO2010119264A1 (en) | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Centro Nacional De Investigaciones Oncólogicas (Cnio) | Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors |
JO3156B1 (ar) | 2009-07-09 | 2017-09-20 | Novartis Ag | ايميدازولات مدمجة والتركيبات التي تشملها لعلاج الأمراض الطفيلية على مثال الملاريا |
EP2444084A1 (de) | 2010-10-21 | 2012-04-25 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Verwendung von PI3K Inhibitoren zur Behandlung der Fettleibigkeit |
WO2012052745A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent |
WO2013005798A1 (ja) * | 2011-07-06 | 2013-01-10 | 持田製薬株式会社 | 新規含窒素複素環誘導体 |
CN104230912B (zh) * | 2014-09-03 | 2017-06-06 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 喹啉衍生物、其制备方法及其用途 |
IS2977B (is) * | 2015-02-23 | 2017-07-15 | Actavis Group Ptc Ehf. | Aðferð til framleiðslu á milliefnum sem eru nytsamleg við nýsmíði á elúxadólíni |
MX2019012758A (es) | 2017-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Regimen terapeutico de 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)-3-(4-fluorofen ilamino)-8,8-dimetil-5,6-dihidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8h)-il)et anona y combinaciones de la misma. |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2132632A1 (en) | 1971-04-07 | 1972-11-24 | Berlin Chemie Veb | Prepn of 2-aminomethyl imidazole derivs - hypotensives mao inhibitors anticonvulsant s, antiphlogistics, choleretics and ant |
GB8416295D0 (en) | 1984-06-27 | 1984-08-01 | Wellcome Found | Bicyclic compounds |
MC1673A1 (fr) | 1984-06-27 | 1986-06-03 | Wellcome Found | Derives aryliques de composes imidazoliques,leur preparation et leur emploi pour la preparation des medicaments |
US5138069A (en) | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
JP2621292B2 (ja) | 1988-02-05 | 1997-06-18 | 武田薬品工業株式会社 | 抗菌化合物 |
CA2140640A1 (en) | 1992-08-13 | 1994-03-03 | David C. Horwell | Tachykinin antagonists |
WO1995008550A1 (en) | 1993-09-24 | 1995-03-30 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
US5733882A (en) | 1994-01-17 | 1998-03-31 | Smithkline Beecham Corporation | Retroviral protease inhibitors |
PL318199A1 (en) | 1994-06-29 | 1997-05-26 | Smithkline Beecham Corp | Antagonists of vitronectin receptors |
WO1996011927A1 (en) | 1994-10-12 | 1996-04-25 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
JP2941950B2 (ja) | 1994-11-23 | 1999-08-30 | ニューロゲン コーポレイション | 或る種の4−アミノメチル−2−置換イミダゾール誘導体および2−アミノメチル−4−置換イミダゾール誘導体;新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド |
EP0869787A4 (de) | 1995-12-29 | 1999-03-24 | Smithkline Beecham Corp | Vitronectinrezeptorantagonisten |
US6673927B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-01-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Farnesyl transferase inhibitors |
WO1997043278A1 (en) | 1996-05-14 | 1997-11-20 | Novo Nordisk A/S | Somatostatin agonists and antagonists |
EP0914322A1 (de) | 1996-05-27 | 1999-05-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Neue indolyl und benzofuranylcarboxamide als inhibitoren der stickoxidproduktion |
WO1998027108A2 (en) | 1996-12-16 | 1998-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors |
WO1999064401A2 (en) | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands |
JP2002518409A (ja) * | 1998-06-16 | 2002-06-25 | ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス | サイクリックソマトスタチン類似体 |
BR9911701A (pt) * | 1998-06-30 | 2001-03-20 | Pfizer Prod Inc | Inibidores não peptidila da ligação à célula dependente de vla-4 úteis no tratamento de doenças inflamatórias, auto-imunes e respiratórias |
-
2001
- 2001-07-31 NZ NZ523774A patent/NZ523774A/en unknown
- 2001-07-31 CA CA002417204A patent/CA2417204A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-31 AT AT01957342T patent/ATE360620T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-31 EP EP01957342A patent/EP1305294B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 AR ARP010103657A patent/AR035040A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-31 DE DE60128102T patent/DE60128102T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-31 WO PCT/US2001/023959 patent/WO2002010140A2/en active IP Right Grant
- 2001-07-31 CN CN01813618A patent/CN1444566A/zh active Pending
- 2001-07-31 US US10/333,556 patent/US7566734B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-31 ES ES01957342T patent/ES2282275T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 AU AU7909801A patent/AU7909801A/xx active Pending
- 2001-07-31 AU AU2001279098A patent/AU2001279098B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-31 IL IL15422201A patent/IL154222A0/xx unknown
- 2001-07-31 JP JP2002516272A patent/JP2004518613A/ja active Pending
- 2001-07-31 KR KR10-2003-7001501A patent/KR20030020960A/ko not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-30 NO NO20030473A patent/NO20030473L/no unknown
-
2007
- 2007-10-29 US US11/927,104 patent/US7638546B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20030473D0 (no) | 2003-01-30 |
ATE360620T1 (de) | 2007-05-15 |
NO20030473L (no) | 2003-01-30 |
EP1305294B1 (de) | 2007-04-25 |
EP1305294A2 (de) | 2003-05-02 |
IL154222A0 (en) | 2003-07-31 |
AU2001279098B2 (en) | 2005-04-14 |
AR035040A1 (es) | 2004-04-14 |
NZ523774A (en) | 2004-09-24 |
CN1444566A (zh) | 2003-09-24 |
WO2002010140A3 (en) | 2002-08-08 |
WO2002010140A2 (en) | 2002-02-07 |
US20070032653A1 (en) | 2007-02-08 |
US7638546B1 (en) | 2009-12-29 |
US7566734B2 (en) | 2009-07-28 |
DE60128102D1 (en) | 2007-06-06 |
ES2282275T3 (es) | 2007-10-16 |
AU7909801A (en) | 2002-02-13 |
JP2004518613A (ja) | 2004-06-24 |
CA2417204A1 (en) | 2002-02-07 |
KR20030020960A (ko) | 2003-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60128102T2 (de) | Imidazolderivate | |
DE69921124T2 (de) | Imidazolderivate und ihre verwendung als somatostatin rezeptorliganden | |
DE69834842T2 (de) | Hemmung von raf-kinase unter verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten heterocyclischen harnstoffen | |
US6348480B1 (en) | Pharmaceutical compound comprising a pyrazole derivative and methods of using the same for the treatment of calcium release-activated calcium channel associated diseases | |
DE69830403T2 (de) | Inhibitoren des faktors xa mit einer neutralen gruppe mit p1-spezifität | |
DE60022386T2 (de) | Substituierte imidazole als neuropeptide y y5 rezeptor antagonisten | |
AU2007292155B2 (en) | Imidazole derivative | |
DE60218340T2 (de) | 5,6-diaryl-pyrazineamidderivate als cb1 antagonisten | |
DE69929704T2 (de) | Tetrahydrobenzazepin-derivate verwendbar als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel) | |
JP6117999B2 (ja) | テトラヒドロシクロペンタピロール誘導体およびその製造方法 | |
JP2002542245A (ja) | 置換イミダゾール、それらの製造および使用 | |
US20030232860A1 (en) | Medicine comprising dicyanopyridine derivative | |
JP2007525482A (ja) | イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用 | |
DE3634066A1 (de) | Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel | |
JP2002517500A (ja) | β−カルボリン化合物 | |
US20150266822A1 (en) | Amide Compounds, Compositions And Uses Thereof | |
DE60023747T2 (de) | Hydantoin-, thiohydantoin-, pyrimidinedion- und thioxopyrimidinon-derivate, verfahren zur ihrer herstellung und ihre anwendung als arztneimittel | |
AU2001279098A1 (en) | Imidazolyl derivatives | |
EP0352581A2 (de) | Aethylendiaminmonoamid-Derivate | |
DE4036645A1 (de) | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung | |
JP3351748B2 (ja) | 2,3−ジ置換−(5,6)−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−4−オンの新規なアトロプ異性体 | |
DE602004009211T2 (de) | Indazol-3-one und analoga und derivate davon, die die funktion des vanilloid-1-rezeptors (vr1) modulieren | |
CZ278198A3 (cs) | 2-(Arylfenyl)aminoimidazolinové deriváty | |
JPH05140161A (ja) | 窒素誘導体 | |
DE60205717T2 (de) | 2-arylimino-2,3-dihydrothiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |